Jakafi

Formas de dosificación y fortalezas

Comprimidos de 5 mg: redondos y blancos con "INCY" en un lado y "5" en el otro.

Comprimidos de 10 mg: redondos y blancos con "INCY" en un lado y "10" en el otro.

Comprimidos de 15 mg: ovales y blancos con "INCY" en un lado y "15" en el otro.

Comprimidos de 20 mg en forma de cápsula y blancos con "INCY" en un lado y "20" en el otro.

Comprimidos de 25 mg: ovales y blancos con "INCY" en un lado y "25" en el otro.

Almacenamiento y manejo

Las tabletas de Jakafi (ruxolitinib) están disponibles de la siguiente manera:

Presentaciones comerciales de Jakafi

Almacenar a temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitidas entre 15 ° C y 30 ° C (59 ° F y 86 ° F).

Fabricado para: Incyte Corporation Wilmington, DE 19803. Revisado: diciembre de 2017

Mielofibrosis

Jakafi está indicado para el tratamiento de pacientes con mielofibrosis intermedia o de alto riesgo (MF), incluyendo MF primario, MF posterior a la policitemia vera y trombocitemia postesencial MF

Policitemia Vera

Jakafi está indicado para el tratamiento de pacientes con policitemia vera (PV) que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a la hidroxiurea.

Mielofibrosis

La dosis inicial recomendada de Jakafi se basa en el recuento de plaquetas (Tabla 1). Se debe realizar un recuento sanguíneo completo (CBC) y un recuento de plaquetas antes de iniciar la terapia, cada 2 a 4 semanas hasta que las dosis se estabilicen y luego según esté clínicamente indicado. Las dosis pueden valorarse en función de la seguridad y la eficacia.

Tabla 1: Dosis iniciales de Jakafi para mielofibrosis

Pautas de modificación de dosis para toxicidad hematológica para pacientes con tratamiento inicial de mielofibrosis con un recuento de plaquetas de 100 X 10⁹/ L o mayor

Interrupción del tratamiento y reinicio de la dosificación

Tratamiento interrumpido para recuentos de plaquetas inferiores a 50 X 10⁹/ L o recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 0,5 X 10⁹/ L .

Después de la recuperación de recuentos de plaquetas por encima de 50 X 10⁹/ L y ANC por encima de 0.75 X 10⁹/ L, la dosificación puede reiniciarse. La Tabla 2 ilustra la dosis máxima permitida que se puede usar para reiniciar Jakafi después de una interrupción previa.

Tabla 2: Mielofibrosis: dosis máximas de reinicio para Jakafi después de la interrupción de la seguridad para la trombocitopenia para pacientes que comienzan el tratamiento con un recuento de plaquetas de 100 X 10⁹/ L o mayor

Después de la interrupción del tratamiento para ANC por debajo de 0.5 X 10⁹/ L, después de que ANC se recupere 0,75 X 10⁹/ L o superior, reinicie la dosificación a más de 5 mg una vez al día o 5 mg dos veces al día por debajo de la dosis más grande en la semana anterior a la interrupción del tratamiento.

Reducciones de dosis

Se deben considerar las reducciones de dosis si los recuentos de plaquetas disminuyen como se describe en la Tabla 3 con el objetivo de evitar interrupciones de dosis para trombocitopenia.

Tabla 3: Mielofibrosis: recomendaciones de dosificación para trombocitopenia para pacientes que comienzan el tratamiento con un recuento de plaquetas de 100 X 10⁹/ L o mayor

Modificación de la dosis basada en una respuesta insuficiente para pacientes con tratamiento inicial de mielofibrosis con un recuento de plaquetas de 100 X 10⁹/ L o mayor

Si la respuesta es insuficiente y los recuentos de plaquetas y neutrófilos son adecuados, las dosis pueden aumentarse en incrementos de 5 mg dos veces al día hasta un máximo de 25 mg dos veces al día. Las dosis no deben aumentarse durante las primeras 4 semanas de tratamiento y no con mayor frecuencia que cada 2 semanas.

Considere los aumentos de dosis en pacientes que cumplen con todas las siguientes condiciones:

1. No lograr una reducción desde el inicio del pretratamiento en la longitud del bazo palpable del 50% o una reducción del 35% en el volumen del bazo medido por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (MRI);
2. Recuento de plaquetas superior a 125 X 10⁹/ L a las 4 semanas y recuento de plaquetas nunca por debajo 100 X 10⁹/ L ;
3. Niveles ANC superiores a 0.75 X 10⁹/ L .

Según datos clínicos limitados, el mantenimiento a largo plazo con una dosis de 5 mg dos veces al día no ha mostrado respuestas y el uso continuo con esta dosis debe limitarse a los pacientes en los que los beneficios superan los riesgos potenciales. Suspenda Jakafi si no hay reducción del tamaño del bazo o mejora de los síntomas después de 6 meses de tratamiento.

Modificaciones de dosis para toxicidad hematológica para pacientes con tratamiento inicial de mielofibrosis con recuentos de plaquetas de 50 X 10⁹/ L a menos de 100 X 10⁹/L

Esta sección se aplica solo a pacientes con recuentos de plaquetas de 50 X 10⁹/ L a menos de 100 X 10⁹/ L antes de cualquier tratamiento con Jakafi. Consulte la Sección 2.1.1 para ver las modificaciones de la dosis para conocer la toxicidad hematológica en pacientes cuyos recuentos de plaquetas fueron 100 X 10⁹/ L o más antes de comenzar el tratamiento con Jakafi.

Interrupción del tratamiento y reinicio de la dosificación

Tratamiento interrumpido para recuentos de plaquetas inferiores a 25 X 10⁹/ L o ANC menos de 0.5 X 10⁹/ L .

Después de la recuperación de recuentos de plaquetas por encima de 35 X 10⁹/ L y ANC por encima de 0.75 X 10⁹/ L, la dosificación puede reiniciarse. Reinicie la dosificación a un máximo de 5 mg una vez al día o 5 mg dos veces al día por debajo de la dosis más grande en la semana anterior a la disminución en el recuento de plaquetas por debajo de 25 X 10⁹/ L o ANC por debajo de 0.5 X 10⁹/ L que condujo a la interrupción de la dosis.

Reducciones de dosis

Reduzca la dosis de Jakafi para recuentos de plaquetas de menos de 35 X 10⁹/ L como se describe en la Tabla 4.

Tabla 4: Mielofibrosis: Modificaciones de dosificación para trombocitopenia para pacientes con Recuento inicial de plaquetas de 50 X 10⁹/ L a menos de 100 X 10⁹/L

Modificaciones de dosis basadas en una respuesta insuficiente para pacientes con mielofibrosis y recuento inicial de plaquetas de 50 X 10⁹/ L a menos de 100 X 10⁹/L

No aumente las dosis durante las primeras 4 semanas de tratamiento y no aumente la dosis con más frecuencia que cada 2 semanas.

Si la respuesta es insuficiente como se define en la Sección 2.1.2, las dosis pueden aumentarse en incrementos de 5 mg diarios a un máximo de 10 mg dos veces al día si:

1. El recuento de plaquetas se ha mantenido al menos 40 X 10⁹/ L, y
2. el recuento de plaquetas no ha disminuido en más del 20% en las 4 semanas anteriores, y
3. el ANC es más de 1 X 10⁹/ L, y
4. la dosis no se ha reducido o interrumpido por un evento adverso o hematológico toxicidad en las 4 semanas anteriores.

La continuación del tratamiento durante más de 6 meses debe limitarse a los pacientes en quienes los beneficios superan los riesgos potenciales. Suspenda Jakafi si no hay reducción del tamaño del bazo o mejora de los síntomas después de 6 meses de tratamiento.

Modificación de dosis para sangrado

Tratamiento interrumpido para sangrado que requiere intervención independientemente del recuento plaquetario actual. Una vez que el evento de sangrado se haya resuelto, considere reanudar el tratamiento a la dosis previa si se ha controlado la causa subyacente de sangrado. Si el evento de sangrado se ha resuelto pero la causa subyacente persiste, considere reanudar el tratamiento con Jakafi en una dosis más baja.

Policitemia Vera

La dosis inicial recomendada de Jakafi es de 10 mg dos veces al día. Las dosis pueden valorarse en función de la seguridad y la eficacia.

Pautas de modificación de dosis para pacientes con policitemia Vera

Se debe realizar un recuento sanguíneo completo (CBC) y un recuento de plaquetas antes de iniciar la terapia, cada 2 a 4 semanas hasta que las dosis se estabilicen y luego según esté clínicamente indicado.

Reducciones de dosis

Se deben considerar las reducciones de dosis para las disminuciones de hemoglobina y recuento de plaquetas como se describe en la Tabla 5.

Tabla 5: Policitemia Vera: Reducciones de dosis

Interrupción del tratamiento y reinicio de la dosificación

Tratamiento interrumpido para hemoglobina inferior a 8 g / dL, recuentos de plaquetas inferiores a 50 X 10⁹/ L o ANC menos de 1.0 X 10⁹/ L .

Después de la recuperación de los parámetros hematológicos a niveles aceptables, se puede reiniciar la dosificación.

La Tabla 6 ilustra la dosis que se puede usar para reiniciar Jakafi después de una interrupción previa.

Tabla 6: Policitemia Vera: reinicio de dosis para Jakafi después de la interrupción de seguridad para parámetros hematológicos

Usa el categoría más severa de la hemoglobina, el recuento de plaquetas o la anormalidad de ANC de un paciente para determinar la dosis máxima de reinicio correspondiente.

Pacientes que habían requerido interrupción de la dosis mientras recibían una dosis de 5 mg dos veces al día, puede reiniciarse a una dosis de 5 mg dos veces al día o 5 mg una vez al día, pero no más alto, una vez que la hemoglobina es mayor o igual a 10 g / dL, el recuento de plaquetas es mayor o igual a 75 X 10⁹/ L, y ANC es mayor o igual a 1.5 X 10⁹/ L .

Manejo de dosis después de reiniciar el tratamiento

Después de reiniciar Jakafi después de la interrupción del tratamiento, las dosis pueden ajustarse, pero la dosis diaria total máxima no debe exceder los 5 mg menos que la dosis que resultó en la interrupción de la dosis. Una excepción a esto es la interrupción de la dosis después de la anemia asociada a la flebotomía, en cuyo caso la dosis diaria total máxima permitida después de reiniciar Jakafi no sería limitada.

Modificaciones de dosis basadas en una respuesta insuficiente para pacientes con policitemia Vera

Si la respuesta es insuficiente y los recuentos de plaquetas, hemoglobina y neutrófilos son adecuados, las dosis pueden aumentarse en incrementos de 5 mg dos veces al día hasta un máximo de 25 mg dos veces al día. Las dosis no deben aumentarse durante las primeras 4 semanas de tratamiento y no con mayor frecuencia que cada dos semanas.

Considere los aumentos de dosis en pacientes que cumplen con todas las siguientes condiciones:

1. Eficacia inadecuada como lo demuestra uno o más de los siguientes:
   • Necesidad continua de flebotomía
   • CMB mayor que el límite superior del rango normal
   • Recuento de plaquetas mayor que el límite superior del rango normal
   • Bazo palpable que se reduce en menos del 25% desde la línea de base
2. Recuento de plaquetas mayor o igual a 140 X 10⁹/L
3. Hemoglobina mayor o igual a 12 g / dL
4. ANC mayor o igual a 1.5 X 10⁹/L

Modificaciones de dosis para uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 o fluconazol

Modifique la dosis de Jakafi cuando se coadministre con inhibidores potentes de CYP3A4 y dosis de fluconazol de menos de 200 mg o iguales, de acuerdo con la Tabla 7.

Se deben realizar modificaciones de dosis adicionales con un monitoreo frecuente de la seguridad y la eficacia.

Evite el uso de dosis de fluconazol de más de 200 mg diarios con Jakafi.

Tabla 7: Modificaciones de dosis para uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 o fluconazol

Modificaciones de dosis para deterioro de órganos

Deterioro renal

Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave

Modifique la dosis de Jakafi para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave de acuerdo con la Tabla 8.

Tabla 8: Modificaciones de dosis para deterioro renal

Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis

La dosis inicial recomendada para pacientes con MF con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en diálisis es de 15 mg una vez después de una sesión de diálisis para pacientes con un recuento de plaquetas entre 100 X 10⁹/ L y 200 X 10⁹/ L o 20 mg una vez después de una sesión de diálisis para pacientes con un recuento de plaquetas superior a 200 X 10⁹/ L .

La dosis inicial recomendada para pacientes con PV con ESRD en diálisis es de 10 mg.

Realice modificaciones de dosis adicionales con un monitoreo frecuente de la seguridad y la eficacia. Evite el uso de Jakafi en pacientes con ESRD (CLcr menos de 15 ml / min) que no requieren diálisis.

Insuficiencia hepática

Modifique la dosis de Jakafi para pacientes con insuficiencia hepática de acuerdo con la Tabla 9.

Tabla 9: Modificaciones de dosis por insuficiencia hepática

Método de administración

Jakafi se dosifica por vía oral y se puede administrar con o sin alimentos.

Si se omite una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino que debe tomar la siguiente dosis prescrita habitual.

Al suspender la terapia con Jakafi por razones distintas a la trombocitopenia, se puede considerar una disminución gradual de la dosis de Jakafi, por ejemplo, en 5 mg dos veces al día cada semana.

Para pacientes que no pueden ingerir tabletas, Jakafi puede administrarse a través de un tubo nasogástrico (8 franceses o mayores) de la siguiente manera:

• Suspenda una tableta en aproximadamente 40 ml de agua con agitación durante aproximadamente 10 minutos.
• Dentro de las 6 horas posteriores a la dispersión de la tableta, la suspensión se puede administrar a través de un tubo nasogástrico utilizando una jeringa adecuada.

El tubo debe enjuagarse con aproximadamente 75 ml de agua. No se ha evaluado el efecto de las preparaciones para alimentación de tubos sobre la exposición a Jakafi durante la administración a través de un tubo nasogástrico.

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Trombocitopenia, anemia y neutropenia

El tratamiento con Jakafi puede causar trombocitopenia, anemia y neutropenia..

Administre la trombocitopenia reduciendo la dosis o interrumpiendo temporalmente a Jakafi. Las transfusiones de plaquetas pueden ser necesarias.

Los pacientes que desarrollan anemia pueden requerir transfusiones de sangre y / o modificaciones de dosis de Jakafi.

Neutropenia grave (ANC inferior a 0,5 X 10⁹/ L) fue generalmente reversible reteniendo a Jakafi hasta la recuperación.

Realice un recuento sanguíneo completo previo al tratamiento (CBC) y monitoree los CBC cada 2 a 4 semanas hasta que las dosis se estabilicen, y luego como clínicamente indicado..

Riesgo de infección

Serio bacteriano, micobacteriano, fúngico y viral Se han producido infecciones. Retrasar la terapia de inicio con Jakafi hasta que esté activo Las infecciones graves se han resuelto. Observe a los pacientes que reciben Jakafi para detectar signos y síntomas de infección y manejo puntual.

Tuberculosis

Se ha informado infección tuberculosa en pacientes recibiendo a Jakafi. Observe a los pacientes que reciben Jakafi para detectar signos y síntomas de tuberculosis activa y manejar con prontitud.

Antes de iniciar Jakafi, los pacientes deben ser evaluados para los factores de riesgo de tuberculosis, y aquellos con mayor riesgo deben ser evaluados infección latente. Los factores de riesgo incluyen, entre otros, la residencia previa en o viajar a países con alta prevalencia de tuberculosis, contacto cercano con una persona con tuberculosis activa y antecedentes de actividad o latente tuberculosis donde no se puede confirmar un tratamiento adecuado.

Para pacientes con evidencia de activo o latente tuberculosis, consulte a un médico con experiencia en el tratamiento de tuberculosis antes de comenzar Jakafi. La decisión de continuar con Jakafi durante El tratamiento de la tuberculosis activa debe basarse en el riesgo-beneficio general determinación.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) tiene ocurrió con el tratamiento de Jakafi. Si se sospecha PML, detenga a Jakafi y evalúe.

Herpes Zoster

Asesorar a los pacientes sobre los primeros signos y síntomas del herpes zoster y buscar tratamiento lo antes posible si se sospecha.

Hepatitis B

La carga viral de hepatitis B (tímero de ADN del VHB) aumenta, con o sin elevaciones asociadas en alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, se ha informado en pacientes con infecciones crónicas por VHB tomando Jakafi. El efecto de Jakafi sobre la replicación viral en pacientes con La infección crónica por el VHB es desconocida. Los pacientes con infección crónica por VHB deben serlo tratado y monitoreado de acuerdo con las pautas clínicas.

Síntoma Exacerbación Después de la interrupción o interrupción De tratamiento con Jakafi

Después de la interrupción de Jakafi, síntomas de Las neoplasias mieloproliferativas pueden volver a los niveles de pretratamiento durante un período de aproximadamente una semana. Algunos pacientes con MF han experimentado uno o más de Los siguientes eventos adversos después de suspender Jakafi: fiebre, respiratoria angustia, hipotensión, DIC o falla de múltiples órganos. Si uno o más de estos ocurrir después de la interrupción o al disminuir la dosis de Jakafi, evaluar para y tratar cualquier enfermedad intercurrente y considerar reiniciar o aumentar La dosis de Jakafi. Indique a los pacientes que no interrumpan o descontinúen a Jakafi terapia sin consultar a su médico. Al descontinuar o interrumpir terapia con Jakafi por razones distintas a la trombocitopenia o la neutropenia, considere reducir la dosis de Jakafi gradualmente en lugar de descontinuar abruptamente.

Cáncer de piel no melanoma

Cánceres de piel no melanoma, incluidas las células basales, escamosas células y carcinoma de células de Merkel se han producido en pacientes tratados con Jakafi. Realice exámenes periódicos de la piel.

Elevaciones lipídicas

El tratamiento con Jakafi se ha asociado con aumentos en parámetros lipídicos que incluyen colesterol total, lipoproteína de baja densidad (LDL) colesterol y triglicéridos. El efecto de estas elevaciones de parámetros lipídicos en morbilidad y mortalidad cardiovascular no se ha determinado en pacientes tratado con Jakafi. Evaluar los parámetros lipídicos aproximadamente 8-12 semanas después inicio de la terapia con Jakafi. Monitorear y tratar según la clínica Pautas para el manejo de la hiperlipidemia.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Paciente aprobado por la FDA etiquetado (INFORMACIÓN DE PACIENTES).

Discuta lo siguiente con pacientes antes y durante el tratamiento con Jakafi :

Trombocitopenia, anemia y neutropenia

Informe a los pacientes que es Jakafi asociado con trombocitopenia, anemia y neutropenia, y de la necesidad de hacerlo controlar los recuentos sanguíneos completos antes y durante el tratamiento. Asesorar a los pacientes a observar e informar sangrado.

Infecciones

Informar a los pacientes de los signos y síntomas de infección y para informar dichos signos y síntomas con prontitud.

Informar a los pacientes sobre el signos y síntomas tempranos del herpes zoster y multifocales progresivos leucoencefalopatía y aconseje a los pacientes que busquen el consejo de un médico si es así Se observan síntomas.

Síntoma de exacerbación después Interrupción o interrupción del tratamiento con Jakafi

Informe a los pacientes que después de la interrupción del tratamiento, Se espera que los signos y síntomas de las neoplasias mieloproliferativas regresen. Indique a los pacientes que no interrumpan o interrumpan la terapia con Jakafi sin ella consultando a su médico.

Cáncer de piel no melanoma

Informe a los pacientes que Jakafi puede aumentar su riesgo ciertos cánceres de piel no melanoma. Aconseje a los pacientes que informen a su atención médica proveedor si alguna vez han tenido algún tipo de cáncer de piel o si lo observan lesiones cutáneas nuevas o cambiantes.

Elevaciones lipídicas

Informe a los pacientes que Jakafi puede aumentar la sangre colesterol y la necesidad de controlar los niveles de colesterol en la sangre.

Interacciones farmacológicas

Asesorar a los pacientes para que informen a sus proveedores de atención médica todos los medicamentos que están tomando, incluidos los medicamentos de venta libre, a base de hierbas productos y suplementos dietéticos.

Diálisis

Informe a los pacientes en diálisis que su dosis no debe ser tomado antes de la diálisis pero solo después de la diálisis.

Lactancia

Informe a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con ellas Jakafi y durante dos semanas después de la dosis final.

Cumplimiento

Aconseje a los pacientes que continúen tomando Jakafi todos los días siempre y cuando su médico les diga y que este es un tratamiento a largo plazo. Los pacientes no deben cambiar la dosis ni dejar de tomar Jakafi sin consultar primero su médico. Los pacientes deben tener en cuenta que después de la interrupción de Se espera que el tratamiento, los signos y síntomas de las neoplasias mieloproliferativas lo hagan regreso.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Ruxolitinib no fue cancerígeno en el Tg.rasH2 de 6 meses modelo de ratón transgénico o en un estudio de carcinogenicidad de 2 años en la rata.

Ruxolitinib no fue mutagénico en una mutagenicidad bacteriana ensayo (prueba de Ames) o clastogénico en ensayo de aberración cromosómica in vitro (linfocitos de sangre periférica humana cultivados) o in vivo en una médula ósea de rata ensayo de micronúcleos.

En un estudio de fertilidad, se administró ruxolitinib ratas macho antes y durante todo el apareamiento y ratas hembras antes del apareamiento y hasta el día de la implantación (día de gestación 7). Ruxolitinib no tuvo efecto fertilidad o función reproductiva en ratas macho o hembra a dosis de 10, 30 o 60 mg / kg / día. Sin embargo, en ratas hembras dosis mayores o iguales a 30 mg / kg / día resultó en una mayor pérdida posterior a la implantación. La exposición (AUC) en la dosis de 30 mg / kg / día es aproximadamente el 34% de la exposición clínica en el dosis máxima recomendada de 25 mg dos veces al día.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Cuando se administraron ratas y conejos preñados ruxolitinib durante el período de organogénesis resultados adversos del desarrollo ocurrió a dosis asociadas con toxicidad materna (ver Datos). Allí no hay estudios con el uso de Jakafi en mujeres embarazadas para informar riesgos asociados a las drogas.

El riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y Se desconoce el aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Resultados adversos en el embarazo ocurre independientemente de la salud de la madre o del uso de medicamentos. El riesgo de fondo en la población general de nacimientos mayores de EE. UU defectos es del 2% al 4% y el aborto espontáneo es del 15% al 20% de los reconocidos clínicamente embarazos.

Datos

Datos animales

Ruxolitinib se administró por vía oral a ratas preñadas o conejos durante el período de organogénesis, a dosis de 15, 30 o 60 mg / kg / día pulg ratas y 10, 30 o 60 mg / kg / día en conejos. No hubo tratamiento relacionado malformaciones. Resultados adversos del desarrollo, como disminuciones de aproximadamente el 9% en pesos fetales se observó en ratas en el más alto y dosis tóxica para la madre de 60 mg / kg / día. Esta dosis da como resultado una exposición (AUC) eso es aproximadamente 2 veces la exposición clínica al máximo recomendado dosis de 25 mg dos veces al día. En conejos, pesos fetales inferiores de aproximadamente el 8% y se observaron resorciones tardías aumentadas en los más altos y tóxicos para la madre dosis de 60 mg / kg / día. Esta dosis es aproximadamente del 7% de la exposición clínica a La dosis máxima recomendada.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, los animales preñados se dosificaron con ruxolitinib a partir de la implantación a través de la lactancia a dosis de hasta 30 mg / kg / día. No hubo hallazgos adversos relacionados con las drogas en cachorros para índices de fertilidad o para supervivencia materna o embriofetal, crecimiento y parámetros de desarrollo a la dosis más alta evaluada (34% de la exposición clínica a la dosis máxima recomendada de 25 mg dos veces al día).

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos disponibles sobre la presencia de ruxolitinib en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre producción de leche. Ruxolitinib y / o sus metabolitos estaban presentes en la leche de ratas lactantes (ver Datos). Porque muchas drogas están presentes en humanos leche y debido al potencial de trombocitopenia y anemia que se muestra Jakafi en estudios en humanos, suspenda la lactancia materna durante el tratamiento con Jakafi y durante dos semanas después de la dosis final.

Datos

Datos animales

A las ratas lactantes se les administró una dosis única de [¹⁴C] etiquetado ruxolitinib (30 mg / kg) en el día 10 postnatal, después de lo cual muestras de plasma y leche fueron recolectados por hasta 24 horas. El AUC para la radiactividad total en la leche fue aproximadamente 13 veces el AUC de plasma materno. Análisis adicional mostró el presencia de ruxolitinib y varios de sus metabolitos en la leche, todos a niveles más alto que los del plasma materno.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad de Jakafi en pediatría los pacientes no han sido establecidos.

Uso geriátrico

Del número total de pacientes con MF en clínica estudios con Jakafi, el 52% tenían 65 años o más, mientras que el 15% tenían 75 años y mayor. No hubo diferencias generales en seguridad o efectividad de Jakafi observado entre estos pacientes y pacientes más jóvenes.

Deterioro renal

Reduzca la dosis de Jakafi al administrar Jakafi pacientes con MF y moderado (CLcr 30 ml / min a 59 ml / min según lo estimado Cockcroft-Gault) o insuficiencia renal grave (CLcr 15 ml / min a 29 ml / min) con un recuento de plaquetas entre 50 X 10⁹/ L y 150 X 10⁹/ L .

Reduzca la dosis de Jakafi para pacientes con PV y insuficiencia renal moderada (CLcr 30 a 59 ml / min) o grave (CLcr 15 a 29 ml / min).

Reduzca la dosis de Jakafi para todos los pacientes con ESRD activada diálisis.

Insuficiencia hepática

Reduzca la dosis de Jakafi al administrar Jakafi pacientes con MF y cualquier grado de insuficiencia hepática (Child-Pugh Clase A, B y C) y con un recuento de plaquetas entre 50 X 10⁹/ L y 150 X 10⁹/ L .

Reduzca la dosis de Jakafi para pacientes con PV y hepático deterioro (Child-Pugh Clase A, B y C).

Fluconazol

Las simulaciones sugieren que el fluconazol (un inhibidor dual de CYP3A4 y CYP2C9) aumenta el AUC de ruxolitinib en estado estacionario en aproximadamente un 100% a 300% después de la administración concomitante de 10 mg de Jakafi dos veces al día con 100 mg a 400 mg de fluconazol una vez al día.

Inhibidores fuertes de CYP3A4

El ketoconazol (un inhibidor fuerte de CYP3A4) aumentó la Cmáx de ruxolitinib en un 33% y el AUC en un 91%. El ketoconazol también prolongó la vida media de ruxolitinib de 3.7 horas a 6 horas.

Inhibidores moderados de CYP3A4

La eritromicina (un inhibidor moderado de CYP3A4) aumentó la Cmáx de ruxolitinib en un 8% y el AUC en un 27%.

Inductores CYP3A4 fuertes

La rifampicina (un inductor fuerte de CYP3A4) disminuyó la Cmáx de ruxolitinib en un 32% y el AUC en un 61%. Los La exposición relativa a los metabolitos activos de ruxolitinib aumentó aproximadamente un 100%.

Estudios in vitro

Ruxolitinib y su metabolito M18 no inhibieron CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Ruxolitinib no indujo CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentraciones clínicamente relevantes.

Ruxolitinib y su metabolito M18 no inhibieron los sistemas de transporte P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 u OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Ruxolitinib no es un sustrato para el transportador P-gp.

Resumen de riesgos

Cuando se administraron ratas y conejos preñados ruxolitinib durante el período de organogénesis resultados adversos del desarrollo ocurrió a dosis asociadas con toxicidad materna (ver Datos). Allí no hay estudios con el uso de Jakafi en mujeres embarazadas para informar riesgos asociados a las drogas.

El riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y Se desconoce el aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Resultados adversos en el embarazo ocurre independientemente de la salud de la madre o del uso de medicamentos. El riesgo de fondo en la población general de nacimientos mayores de EE. UU defectos es del 2% al 4% y el aborto espontáneo es del 15% al 20% de los reconocidos clínicamente embarazos.

Datos

Datos animales

Ruxolitinib se administró por vía oral a ratas preñadas o conejos durante el período de organogénesis, a dosis de 15, 30 o 60 mg / kg / día pulg ratas y 10, 30 o 60 mg / kg / día en conejos. No hubo tratamiento relacionado malformaciones. Resultados adversos del desarrollo, como disminuciones de aproximadamente el 9% en pesos fetales se observó en ratas en el más alto y dosis tóxica para la madre de 60 mg / kg / día. Esta dosis da como resultado una exposición (AUC) eso es aproximadamente 2 veces la exposición clínica al máximo recomendado dosis de 25 mg dos veces al día. En conejos, pesos fetales inferiores de aproximadamente el 8% y se observaron resorciones tardías aumentadas en los más altos y tóxicos para la madre dosis de 60 mg / kg / día. Esta dosis es aproximadamente del 7% de la exposición clínica a La dosis máxima recomendada.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, los animales preñados se dosificaron con ruxolitinib a partir de la implantación a través de la lactancia a dosis de hasta 30 mg / kg / día. No hubo hallazgos adversos relacionados con las drogas en cachorros para índices de fertilidad o para supervivencia materna o embriofetal, crecimiento y parámetros de desarrollo a la dosis más alta evaluada (34% de la exposición clínica a la dosis máxima recomendada de 25 mg dos veces al día).

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado:

• Trombocitopenia, anemia y neutropenia
• Riesgo de infección
• Exacerbación del síntoma después de la interrupción o interrupción del tratamiento con Jakafi
• Cáncer de piel no melanoma

Experiencia en ensayos clínicos en mielofibrosis

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de Jakafi se evaluó en 617 pacientes en seis estudios clínicos con una mediana de seguimiento de 10,9 meses, incluidos 301 pacientes con MF en dos estudios de Fase 3.

En estos dos estudios de Fase 3, los pacientes tuvieron una mediana de exposición a Jakafi de 9.5 meses (rango 0.5 a 17 meses), con el 89% de los pacientes tratados durante más de 6 meses y el 25% tratados durante más de 12 meses. Ciento once (111) pacientes comenzaron el tratamiento a 15 mg dos veces al día y 190 pacientes comenzaron a 20 mg dos veces al día. En pacientes que comienzan el tratamiento con 15 mg dos veces al día (recuentos de plaquetas de pretratamiento de 100 a 200 X 10⁹/ L) y 20 mg dos veces al día (recuentos de plaquetas de pretratamiento superiores a 200 X 10⁹/ L), el 65% y el 25% de los pacientes, respectivamente, requirieron una reducción de la dosis por debajo de la dosis inicial dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento.

En un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de Jakafi, entre los 155 pacientes tratados con Jakafi, las reacciones adversas más frecuentes a los medicamentos fueron trombocitopenia y anemia. La trombocitopenia, la anemia y la neutropenia son efectos relacionados con la dosis. Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron hematomas, mareos y dolor de cabeza.

Se observó interrupción por eventos adversos, independientemente de la causalidad, en el 11% de los pacientes tratados con Jakafi y el 11% de los pacientes tratados con placebo.

La Tabla 10 presenta las reacciones adversas más comunes que ocurren en pacientes que recibieron Jakafi en el estudio doble ciego, controlado con placebo durante el tratamiento aleatorizado.

Tabla 10: Mielofibrosis: reacciones adversas que ocurren en pacientes con Jakafi en el estudio doble ciego, controlado con placebo durante el tratamiento aleatorio

Descripción de las reacciones adversas a medicamentos seleccionadas

Anemia

En los dos estudios clínicos de Fase 3, el tiempo medio hasta el inicio de la primera anemia CTCAE Grado 2 o superior fue de aproximadamente 6 semanas. Un paciente (<1%) interrumpió el tratamiento debido a la anemia. En pacientes que recibieron Jakafi, las disminuciones medias en la hemoglobina alcanzaron un punto más bajo de aproximadamente 1.5 a 2.0 g / dL por debajo del valor inicial después de 8 a 12 semanas de tratamiento y luego se recuperaron gradualmente para alcanzar un nuevo estado estacionario que fue aproximadamente 1.0 g / dL por debajo del valor inicial. Este patrón se observó en pacientes independientemente de si habían recibido transfusiones durante la terapia.

En el estudio aleatorizado, controlado con placebo, el 60% de los pacientes tratados con Jakafi y el 38% de los pacientes que recibieron placebo recibieron transfusiones de glóbulos rojos durante el tratamiento aleatorizado. Entre los pacientes transfundidos, el número medio de unidades transfundidas por mes fue de 1.2 en pacientes tratados con Jakafi y 1.7 en pacientes tratados con placebo.

Trombocitopenia

En los dos estudios clínicos de Fase 3, en pacientes que desarrollaron trombocitopenia de Grado 3 o 4, el tiempo medio de inicio fue de aproximadamente 8 semanas. La trombocitopenia fue generalmente reversible con reducción de dosis o interrupción de la dosis. La mediana del tiempo hasta la recuperación de recuentos de plaquetas por encima de 50 X 10⁹/ L fue de 14 días. Se administraron transfusiones de plaquetas al 5% de los pacientes que recibieron Jakafi y al 4% de los pacientes que recibieron regímenes de control. La interrupción del tratamiento debido a la trombocitopenia ocurrió en <1% de los pacientes que recibieron Jakafi y <1% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Pacientes con un recuento de plaquetas de 100 X 10⁹/ L a 200 X 10⁹/ L antes de comenzar, Jakafi tenía una frecuencia más alta de trombocitopenia de grado 3 o 4 en comparación con pacientes con un recuento de plaquetas superior a 200 X 10⁹/ L (17% versus 7%).

Neutropenia

En los dos estudios clínicos de Fase 3, el 1% de los pacientes redujo o detuvo a Jakafi debido a la neutropenia.

La Tabla 11 proporciona la frecuencia y gravedad de las anomalías de hematología clínica informadas para pacientes que reciben tratamiento con Jakafi o placebo en el estudio controlado con placebo.

Tabla 11: Mielofibrosis: peores anomalías en el laboratorio de hematología en el estudio controlado con placebo^a

Datos adicionales del estudio controlado por placebo

El 25% de los pacientes tratados con Jakafi y el 7% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron anormalidades de grado 1 que ocurrieron recientemente o empeoraron en la transaminasa alanina (ALT). La incidencia de elevaciones de Grado 2 mayores o iguales fue del 2% para Jakafi con elevaciones de ALT de Grado 3 del 1% y sin Grado 4.

El 17% de los pacientes tratados con Jakafi y el 6% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron anormalidades de grado 1 que ocurrieron recientemente o empeoraron en la aspartato transaminasa (AST). La incidencia de elevaciones AST de grado 2 fue <1% para Jakafi sin elevaciones AST de grado 3 o 4.

El 17% de los pacientes tratados con Jakafi y <1% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron elevaciones de grado 1 de nuevo o empeoramiento en el colesterol. La incidencia de elevaciones de colesterol de grado 2 fue <1% para Jakafi sin elevaciones de colesterol de grado 3 o 4.

Experiencia en ensayos clínicos en policitemia Vera

En un estudio aleatorizado, abierto, controlado activo, 110 pacientes con PV resistente o intolerante a la hidroxiurea recibieron Jakafi y 111 pacientes recibieron la mejor terapia disponible. La reacción adversa al fármaco más frecuente fue la anemia. La Tabla 12 presenta los eventos adversos emergentes más frecuentes sobre el tratamiento no hematológico que ocurren hasta la Semana 32.

Se observó interrupción por eventos adversos, independientemente de la causalidad, en el 4% de los pacientes tratados con Jakafi.

Tabla 12: Policitemia Vera: Tratamiento Eventos adversos emergentes que ocurren en ≥ 6% de los pacientes en Jakafi en el estudio abierto, controlado por activos hasta la semana 32 de tratamiento aleatorio

Otros eventos adversos emergentes del tratamiento clínicamente importantes observados en menos del 6% de los pacientes tratados con Jakafi fueron:

Aumento de peso, hipertensión e infecciones del tracto urinario

Las anomalías de laboratorio clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 13.

Tabla 13: Policitemia Vera: Anomalías de laboratorio seleccionadas en el estudio abierto, controlado activo hasta la semana 32 de tratamiento aleatorio^a

No se conoce antídoto para sobredosis con Jakafi. Se han recibido dosis únicas de hasta 200 mg administrado con tolerabilidad aguda aceptable. Se asocian dosis repetidas más altas de lo recomendado con aumento de la mielosupresión, incluida la leucopenia, la anemia y la trombocitopenia. Se debe administrar un tratamiento de apoyo adecuado.

No se espera que la hemodiálisis mejore la eliminación de Jakafi.

Jakafi inhibe la fosforilación STAT3 inducida por citocinas en sangre completa de pacientes con MF y PV. La administración de Jakafi resultó en una inhibición máxima de la fosforilación STAT3 2 horas después de la dosificación, que volvió a estar cerca del valor inicial en 10 horas en pacientes con MF y PV

Electrofisiología cardíaca

A una dosis de 1.25 a 10 veces la dosis inicial más alta recomendada, Jakafi no prolonga el intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante.

La concentración plasmática máxima media de ruxolitinib (Cmáx) y el AUC aumentaron proporcionalmente en un rango de dosis única de 5 mg a 200 mg. La Cmax media de ruxolitinib varió de 205 nM a 7100 nM y el AUC varió de 862 nM * h a 30700 nM * h en un rango de dosis única de 5 mg a 200 mg.

Absorción

Ruxolitinib alcanza la Cmáx dentro de 1 hora a 2 horas después de la dosis. La absorción oral de ruxolitinib se estima en al menos el 95%.

Efecto alimenticio

No se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de ruxolitinib tras la administración de Jakafi con una comida rica en grasas y calorías (aproximadamente 800 a 1000 calorías, de las cuales el 50% se derivaron de la grasa).

Distribución

El volumen medio de distribución en estado estacionario es de 72 L (coeficiente de variación [CV] 29%) en pacientes con MF y 75 L (23%) en pacientes con PV

La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 97%, principalmente a la albúmina.

Eliminación

La vida media de eliminación de ruxolitinib es de aproximadamente 3 horas y la vida media de ruxolitinib + metabolitos es de aproximadamente 5,8 horas.

El aclaramiento de ruxolitinib fue de 17.7 L / h en mujeres y 22.1 L / h en hombres con MF (39% de variabilidad entre sujetos).

El aclaramiento de ruxolitinib fue de 12.7 L / h en pacientes con PV (42% de variabilidad entre sujetos).

Metabolismo

Ruxolitinib es metabolizado por CYP3A4 y, en menor medida, por CYP2C9.

Excreción

Después de una dosis oral única de ruxolitinib radiomarcado, la eliminación fue predominantemente a través del metabolismo con un 74% de radiactividad excretada en la orina y un 22% de excreción a través de las heces. El fármaco inalterado representó menos del 1% de la radiactividad total excretada.