Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Ipralin está indicado para su uso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en un broncodilatador de aerosol regular que continúan teniendo evidencia de broncoespasmo y que requieren un segundo broncodilatador.
COMBIVENTE Inhalación Aerosol está indicado para su uso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en un broncodilatador de aerosol regular que continúan teniendo evidencia de broncoespasmo y que requieren un segundo broncodilatador.
La rimalina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está indicada para el tratamiento del broncoespasmo asociado con la EPOC en pacientes que requieren más de un broncodilatador.
La dosis recomendada de Ipralin es una inhalación cuatro veces al día. Los pacientes pueden tomar inhalaciones adicionales según sea necesario; sin embargo, el número total de inhalaciones no debe exceder de seis en 24 horas.
Antes del primer uso, el cartucho Ipralin se inserta en el inhalador Ipralin y la unidad está cebada. Cuando se usa la unidad por primera vez, los pacientes deben accionar el inhalador hacia el suelo hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más. La unidad se considera preparada y lista para usar. Si no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben accionar el inhalador una vez para preparar el inhalador para su uso. Si no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben accionar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más para preparar el inhalador para su uso.
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de Ipralin más allá de seis inhalaciones / 24 horas. Además, no se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de ipratropio o albuterol además de las dosis recomendadas de Ipralin.
La dosis de COMBIVENT® Inhalation Aerosol es dos inhalaciones cuatro veces al día. Los pacientes pueden tomar inhalaciones adicionales según sea necesario; sin embargo, el número total de inhalaciones no debe exceder 12 en 24 horas. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de aerosol de inhalación COMBIVENTE más allá de 12 inhalaciones / 24 horas. Además, no se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de ipratropio o albuterol además de las dosis recomendadas de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación de aerosol. Se recomienda "probar-rocarse" tres veces antes de usarlo por primera vez y en los casos en que el aerosol no se haya utilizado durante más de 24 horas. Evite rociar en los ojos.
La dosis recomendada de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) es un vial de 3 ml administrado 4 veces al día a través de nebulización con hasta 2 dosis adicionales de 3 ml permitidas por día, si es necesario. Seguridad y eficacia de dosis adicionales o mayor frecuencia de administración de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) más allá de estas pautas no se ha estudiado y la seguridad y eficacia de dosis adicionales de sulfato de albuterol o bromuro de ipratropio además de las dosis recomendadas de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) No han sido estudiados.
El uso de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) puede continuarse según lo indicado médicamente para controlar los episodios recurrentes de broncoespasmo. Si un régimen previamente efectivo no proporciona el alivio habitual, se debe buscar asesoramiento médico de inmediato, ya que esto a menudo es una señal de empeoramiento de la EPOC, lo que requeriría una reevaluación de la terapia.
Se usó un nebulizador Pari-LC-Plus ™ (con máscara facial o boquilla) conectado a un compresor PRONEB ™ para administrar Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) a cada paciente en un estudio clínico de EE. UU. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) administrado por otros nebulizadores y compresores.
La rimalina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe administrarse a través de un nebulizador de chorro conectado a un compresor de aire con un flujo de aire adecuado, equipado con una boquilla o una máscara facial adecuada.
Ipralin está contraindicado en las siguientes condiciones:
- Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes en Ipralin
- Hipersensibilidad a la atropina o cualquiera de sus derivados
COMBIVENTE Inhalación El aerosol está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la lecitina de soja o productos alimenticios relacionados como la soja y el maní. COMBIVENTE Inhalación Aerosol también está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquier otro componente del medicamento o a la atropina o sus derivados.
La rimalina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes, o a la atropina y sus derivados.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Broncoespasmo paradójico
La rimalina puede producir broncoespasmo paradójico que puede poner en peligro la vida. Si ocurre, la terapia con Ipralin debe suspenderse inmediatamente e instituirse una terapia alternativa.
Efecto cardiovascular
El sulfato de albuterol contenido en la Ipralina, como otros agonistas beta-adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Si se presentan estos síntomas, es posible que deba suspenderse el RESPIMAT COMBIVENTE. Existe alguna evidencia de datos posteriores a la comercialización y literatura publicada de casos raros de isquemia miocárdica asociada con albuterol. Además, se ha informado que los agentes beta-adrenérgicos producen cambios en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, la prolongación del intervalo QTc y la depresión del segmento ST. Por lo tanto, la ipralina debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares; especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión.
Efectos oculares
El bromuro de ipratropio, un componente de la Ipralina, es un anticolinérgico y puede aumentar la presión intraocular. Esto puede provocar precipitaciones o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho. Por lo tanto, la Ipralin debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.
Los pacientes deben evitar rociar Ipralin en los ojos. Si un paciente rocía Ipralina en sus ojos, puede causar dolor o molestias agudas en los ojos, desenfoque temporal de la visión, midriasis, halos visuales o imágenes de colores en asociación con los ojos rojos por congestión conjuntival o corneal. Informe a los pacientes que consulten a su médico de inmediato si alguno de estos síntomas se desarrolla mientras usan RESPIMAT COMBIVENTE
Retención urinaria
El bromuro de ipratropio, un componente de la Ipralina, es un anticolinérgico y puede causar retención urinaria. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar este medicamento a pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.
No exceda la dosis recomendada
Se han informado muertes en asociación con el uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos inhalados en pacientes con asma. Se desconoce la causa exacta de la muerte, pero se sospecha un paro cardíaco después de un desarrollo inesperado de una crisis asmática aguda grave y la hipoxia posterior.
Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad que incluyen urticaria, angioedema, erupción cutánea, broncoespasmo, anafilaxia y edema orofaríngeo después de la administración de bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol. En ensayos clínicos y experiencia posterior a la comercialización con productos que contienen ipratropio, reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, prurito, angioedema de lengua, labios y cara, urticaria (incluyendo urticaria gigante) se han informado laringospasmo y reacciones anafilácticas si se produce tal reacción, la terapia con RESPIMAT COMBIVENTE debe suspenderse de inmediato y se debe considerar un tratamiento alternativo.
Condiciones coexistentes
La rimalina contiene sulfato de albuterol, una amina simpaticomimética beta-adrenérgica y, por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus, y en pacientes que responden inusualmente a las aminas simpaticomiméticas.
Hipocalemia
Los agentes beta-adrenérgicos pueden producir hipocalemia significativa en algunos pacientes (posiblemente a través de derivación intracelular) que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución en el potasio sérico suele ser transitoria, no requiere suplementos.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA
Efectos oculares
Precaución a los pacientes para evitar rociar el aerosol en sus ojos y se les debe informar que esto puede provocar precipitaciones o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, midriasis, aumento de la presión intraocular, dolor o molestias oculares agudos, desenfoque temporal de la visión, halos visuales o imágenes de colores en asociación con ojos rojos de congestión conjuntival y corneal. También se debe informar a los pacientes que si se desarrolla alguna combinación de estos síntomas, deben consultar a su médico de inmediato.
Dado que los mareos, el trastorno del alojamiento, la midriasis y la visión borrosa pueden ocurrir con el uso de Ipralin, se debe advertir a los pacientes sobre la realización de actividades que requieran equilibrio y agudeza visual, como conducir un automóvil u operar electrodomésticos o maquinaria.
Retención urinaria
Informe a los pacientes que la Ipralina puede causar retención urinaria y se les debe recomendar que consulten a su médico si tienen dificultades para orinar.
Frecuencia de uso
La acción de Ipralin debería durar de 4 a 5 horas o más. La imralina no debe usarse con más frecuencia de lo recomendado. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de Ipralin más allá de seis inhalaciones en 24 horas. Se debe decir a los pacientes que no aumenten la dosis o la frecuencia de Ipralin sin consultar a un médico. Se debe indicar a los pacientes que si encuentran que el tratamiento con Ipralin se vuelve menos efectivo para el alivio sintomático, sus síntomas empeoran y / o necesitan usar el producto con más frecuencia de lo habitual, se debe buscar atención médica de inmediato.
Preparación para uso y cebado
Indique a los pacientes que cebar Ipralin es esencial para garantizar el contenido apropiado del medicamento en cada actuación.
Cuando se usa la unidad por primera vez, el cartucho COMBIVENT RESPIMAT se inserta en el inhalador Ipralin y la unidad está cebada. Los pacientes con Ipralin deben accionar el inhalador hacia el suelo hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más. La unidad se considera preparada y lista para usar. Si no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben accionar el inhalador una vez para preparar el inhalador para su uso. Si no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben accionar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más para preparar el inhalador para su uso..
Uso concomitante de drogas
Recuerde a los pacientes que mientras toman Ipralin, otros medicamentos inhalados deben tomarse solo según las indicaciones de un médico.
Broncoespasmo paradójico
Informe a los pacientes que la Ipralina puede producir broncoespasmo paradójico que puede ser potencialmente mortal. Si se produce broncoespasmo paradójico, los pacientes deben suspender el uso de Ipralin.
Efectos adversos asociados con los agonistas Beta2
Informe a los pacientes sobre los efectos adversos asociados con los agonistas beta2, como palpitaciones, dolor en el pecho, frecuencia cardíaca rápida, temblor o nerviosismo.
Embarazo
Las pacientes embarazadas o en enfermería deben comunicarse con su médico sobre el uso de Ipralin.
Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA
Instrucciones de uso se suministra como un despegue después de la información de prescripción completa.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Bromuro de ipratropio
Los estudios de carcinogenicidad oral de dos años en ratas y ratones no han revelado actividad carcinogénica a dosis de hasta 6 mg / kg / día (aproximadamente 400 y 200 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria humana de bromuro de ipratropio (MRHDID) en adultos con mg / m² base, respectivamente).
Los resultados de varios estudios de mutagenicidad / clastogenicidad (prueba de Ames, prueba letal dominante del ratón, prueba de micronúcleos del ratón y aberración cromosómica de la médula ósea en hámsters chinos) fueron negativos.
La fertilidad de ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 50 mg / kg / día (aproximadamente 3400 veces el MRHDID en adultos en mg / m²) no se vio afectada por la administración de bromuro de ipratropio. A una dosis oral de 500 mg / kg / día (aproximadamente 34,000 veces el MRHDID en adultos en mg / m²), el bromuro de ipratropio produjo una disminución en la tasa de concepción.
Albuterol
Al igual que otros agentes de su clase, el albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomomas benignos del mesovario en un estudio de 2 años en la rata a dosis dietéticas de 2, 10 y 50 mg / kg / día (aproximadamente 20, 110 y 560 veces el MRHDID en mg / m²). En otro estudio, este efecto fue bloqueado por la administración conjunta de propranolol. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos. Un estudio de 18 meses en ratones a dosis dietéticas de hasta 500 mg / kg / día (aproximadamente 2800 veces el MRHDID en mg / m²) y un estudio de 99 semanas en hámsters a dosis orales de hasta 50 mg / kg / día (aproximadamente 470 veces el MRHDID en mg / m²) no reveló evidencia de tumorigenica. Los estudios con albuterol no revelaron evidencia de mutagénesis.
Los estudios de reproducción en ratas con sulfato de albuterol no revelaron evidencia de fertilidad deteriorada.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría C .
Pulverización por inhalación de Ipralin
No existen estudios adecuados y bien controlados de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Pulverización por inhalación, bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con Ipralin. Sin embargo, se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones y conejos. El aerosol de inhalación de ipralina debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Bromuro de ipratropio
Se realizaron estudios de reproducción oral en ratones, ratas y conejos a dosis de aproximadamente 340, 68,000 y 17,000 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada de inhalación diaria humana (MRHDID) en adultos (en mg / m² a dosis maternas en cada especie de 10, 1000 y 125 mg / kg / día, respectivamente). Se realizaron estudios de reproducción por inhalación en ratas y conejos aproximadamente a las 100 y 240 veces, respectivamente, el MRHDID en adultos (en mg / m² a dosis maternas de 1.5 y 1.8 mg / kg / día, respectivamente). Estos estudios no demostraron evidencia de efectos teratogénicos como resultado del bromuro de ipratropio. Se observó embriotoxicidad como aumento de la resorción en ratas a dosis orales aproximadamente 6100 veces MRHDID en adultos (en mg / m² a dosis maternas de 90 mg / kg / día y superiores). Este efecto no se considera relevante para el uso humano debido a las grandes dosis a las que se observó y la diferencia en la vía de administración.
Albuterol
Se ha demostrado que el albuterol es teratogénico en ratones y conejos. Un estudio de reproducción en ratones CD-1 que recibieron albuterol por vía subcutánea mostró la formación de paladar hendido en 5 de 111 (4.5%) fetos aproximadamente equivalentes al MRHDID en adultos (en mg / m² a una dosis materna de 0.25 mg / kg / día) y en 10 de 183 (9.3%) fetos a aproximadamente 14 veces el MRHDID en adultos (sobre una base de mg / m², una dosis materna de 2.5 mg / kg / día). Ninguno se observó a menos de MRHDID en adultos (en mg / m² a una dosis materna de 0.025 mg / kg / día). El paladar hendido también ocurrió en 22 de 72 fetos (30.5%) tratados con 2.5 mg / kg / día de isoproterenol (control positivo). Un estudio reproductivo con albuterol oral en conejos Stride Dutch reveló craneoschisis en 7 de 19 (37%) fetos a aproximadamente 1,100 veces el MRHDID en adultos (en mg / m² a una dosis materna de 50 mg / kg / día).
Trabajo y entrega
Debido a la posibilidad de interferencia beta-agonista con la contractilidad uterina, el uso de Ipralin para el tratamiento de la EPOC durante el parto debe limitarse a aquellos pacientes en quienes los beneficios superan claramente el riesgo.
Madres lactantes
No se sabe si los componentes de COMBIVENT RESPIMAT se excretan en la leche humana.
Bromuro de ipratropio
Debido a que los cationes cuaternarios insolubles en lípidos pasan a la leche materna, se debe tener precaución cuando se administra Ipralin a una madre lactante.
Albuterol
Debido al potencial de tumorigenicidad que se muestra para el albuterol en estudios con animales, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la Ipralina en pacientes pediátricos. Ipralin está indicado para su uso en pacientes con EPOC en un broncodilatador de aerosol regular que continúan teniendo evidencia de broncoespasmo y que requieren un segundo broncodilatador. Esta enfermedad normalmente no ocurre en niños.
Uso geriátrico
En el ensayo de 12 semanas en EPOC, el 48% de los pacientes con ensayos clínicos con Ipralin tenían 65 años de edad o más. En general, no hubo diferencias marcadas entre la proporción de pacientes con reacciones adversas para los pacientes tratados con Erosol de inhalación COMBIVENTE impulsada por Ipralin y CFC. Los trastornos cardíacos y de las vías respiratorias inferiores ocurrieron con menos frecuencia en los pacientes menores de 65 años y se equilibraron entre los grupos de tratamiento.
No se observaron diferencias generales en la efectividad entre los grupos de tratamiento. Según los datos disponibles, no se justifica ningún ajuste de la dosis de RESPIMAT COMBIVENTE en pacientes geriátricos.
ADVERTENCIAS
- Broncoespasmo paradójico : COMBIVENTE Inhalación El aerosol puede producir broncoespasmo paradójico que puede ser potencialmente mortal. Si ocurre, la preparación debe suspenderse inmediatamente e instituirse una terapia alternativa. Debe reconocerse que el broncoespasmo paradójico, cuando se asocia con formulaciones inhaladas, ocurre con frecuencia con el primer uso de un nuevo bote.
- Efecto cardiovascular: El sulfato de albuterol contenido en el aerosol de inhalación COMBIVENTE, como otros agonistas beta-adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Si se presentan estos síntomas, puede estar indicada la interrupción del medicamento. Existe alguna evidencia de datos posteriores a la comercialización y literatura publicada de casos raros de isquemia miocárdica asociada con albuterol. Además, se ha informado que los agentes beta-adrenérgicos producen cambios en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, la prolongación del intervalo QTc y la depresión del segmento ST. Por lo tanto, la inhalación COMBIVENTE Aerosol debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión.
- No exceda la dosis recomendada: Se han informado muertes en asociación con el uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos inhalados, en pacientes con asma. Se desconoce la causa exacta de la muerte, pero se sospecha un paro cardíaco después de un desarrollo inesperado de una crisis asmática aguda grave y la hipoxia posterior.
- Reacciones de hipersensibilidad inmediata : Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata después de la administración de bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol, como lo demuestran la urticaria, el angioedema, la erupción cutánea, el broncoespasmo, la anafilaxia y el edema orofaríngeo. Si se produce tal reacción, la terapia con aerosol de inhalación COMBIVENTE debe suspenderse de inmediato y se debe considerar un tratamiento alternativo.
- Condiciones de almacenamiento: El contenido de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación Aerosol está bajo presión. No pinchar. No use ni almacene cerca del calor o a fuego abierto. La exposición a temperaturas superiores a 120 ° F puede causar estallidos. Nunca arroje el contenedor al fuego ni al incinerador. Mantener fuera del alcance de los niños.
PRECAUCIONES
General
- Efectos vistos con medicamentos anticolinérgicos : COMBIVENTE Inhalación El aerosol contiene bromuro de ipratropio y, por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.
- Efectos vistos con medicamentos simpaticomiméticos : Las preparaciones que contienen aminas simpaticomiméticas como el sulfato de albuterol deben usarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus y en pacientes que responden inusualmente a las aminas simpaticomiméticas. Los agentes beta-adrenérgicos también pueden producir hipocalemia significativa en algunos pacientes (posiblemente a través de derivación intracelular) que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución en el potasio sérico suele ser transitoria, no requiere suplementos.
- Uso en enfermedad hepática o renal: COMBIVENTE Inhalación Aerosol no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Debe usarse con precaución en esas poblaciones de pacientes.
Información para pacientes
Se debe advertir a los pacientes que eviten rociar el aerosol en sus ojos y se les debe informar que esto puede provocar precipitaciones o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, midriasis, aumento de la presión intraocular, dolor o molestias oculares agudos, desenfoque temporal de la visión, halos visuales o imágenes de colores en asociación con ojos rojos de congestión conjuntival y corneal. También se debe informar a los pacientes que si se desarrolla alguna combinación de estos síntomas, deben consultar a su médico de inmediato.
La acción del aerosol de inhalación COMBIVENTE debe durar de 4 a 5 horas o más. COMBIVENTE Inhalación Aerosol no debe usarse con más frecuencia de lo recomendado. No aumente la dosis o frecuencia de aerosol de inhalación COMBIVENTE sin consultar a su médico. Si encuentra que el tratamiento con aerosol de inhalación COMBIVENTE se vuelve menos efectivo para el alivio sintomático, sus síntomas empeoran y / o necesita usar el producto con más frecuencia de lo habitual, se debe buscar atención médica de inmediato. Mientras esté tomando aerosol de inhalación COMBIVENTE, otros medicamentos inhalados deben tomarse solo según las indicaciones de su médico. Si está embarazada o amamantando, comuníquese con su médico sobre el uso de aerosol de inhalación COMBIVENTE. Uso apropiado de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) La inhalación de aerosol incluye una comprensión de la forma en que debe administrarse (ver Instrucciones de uso del paciente).
Dado que los mareos, el trastorno del alojamiento, la midriasis y la visión borrosa pueden ocurrir con el uso de COMBIVENT, se debe advertir a los pacientes sobre la realización de actividades que requieran equilibrio y agudeza visual, como conducir un automóvil u operar electrodomésticos o maquinaria.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Bromuro de ipratropio
Los estudios de carcinogenicidad oral de dos años en ratas y ratones no han revelado actividad carcinogénica a dosis de hasta 6 mg / kg. Esta dosis corresponde en ratas y ratones a aproximadamente 230 y 110 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria de bromuro de ipratropio en adultos, respectivamente, en mg / m². Los resultados de varios estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, prueba letal dominante del ratón, prueba de micronúcleos del ratón y aberración cromosómica de la médula ósea en hámsters chinos) fueron negativos.
La fertilidad de ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 50 mg / kg (aproximadamente 1900 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²) no se vio afectada por la administración de bromuro de ipratropio. A una dosis oral de 500 mg / kg (aproximadamente 19,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²), el bromuro de ipratropio produjo una disminución en la tasa de concepción.
Albuterol
Como otros agentes de su clase, el albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomomas benignos del mesovario en un estudio de 2 años en la rata a dosis dietéticas de 2, 10), y 50 mg / kg (aproximadamente 15, 65), y 330 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²). En otro estudio, este efecto fue bloqueado por la administración conjunta de propranolol. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos. Un estudio de 18 meses en ratones a dosis dietéticas de hasta 500 mg / kg (aproximadamente 1600 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²) y un estudio de 99 semanas en hámsters a dosis orales de hasta 50 mg / kg (aproximadamente 220 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²) no reveló evidencia de tumorigenicidad. Los estudios con albuterol no revelaron evidencia de mutagénesis.
Los estudios de reproducción en ratas con sulfato de albuterol no revelaron evidencia de fertilidad deteriorada.
Embarazo
COMBIVENTE Inhalación Aerosol
Efectos teratogénicos: embarazo Categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación de aerosol, bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol, en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con aerosol de inhalación COMBIVENTE. Sin embargo, se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones y conejos. COMBIVENTE Inhalación El aerosol debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Bromuro de ipratropio
Efectos teratogénicos
Se realizaron estudios de reproducción oral a dosis de 10 mg / kg en ratones, 1000 mg / kg en ratas y 125 mg / kg en conejos. Estas dosis corresponden en cada especie, respectivamente, a aproximadamente 190, 38,000 y 9400 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m². Se realizaron estudios de reproducción por inhalación en ratas y conejos a dosis de 1.5 y 1.8 mg / kg (aproximadamente 55 y 140 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²). Estos estudios no demostraron evidencia de efectos teratogénicos como resultado del bromuro de ipratropio. A dosis orales de 90 mg / kg y superiores en ratas (aproximadamente 3.400 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²) se observó embriotoxicidad como aumento de la resorción. Este efecto no se considera relevante para el uso humano debido a las grandes dosis a las que se observó y la diferencia en la vía de administración.
Albuterol
Efectos teratogénicos
Se ha demostrado que el albuterol es teratogénico en ratones y conejos. Un estudio de reproducción en ratones CD-1 que recibieron albuterol por vía subcutánea (0.025, 0.25, y 2.5 mg / kg) mostró formación de paladar hendido en 5 de 111 (4.5%) fetos a 0.25 mg / kg (equivalente a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²) y en 10 de 108 (9.3%) fetos a 2.5 mg / kg (aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²). Ninguno se observó a 0.025 mg / kg (menos de la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos). El paladar hendido también ocurrió en 22 de 72 fetos (30.5%) tratados con 2.5 mg / kg de isoproterenol (control positivo). Un estudio de reproducción con albuterol oral en conejos Stride Dutch reveló craneoschisis en 7 de 19 (37%) fetos a 50 mg / kg (aproximadamente 660 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²).
Trabajo y entrega
Debido a la posibilidad de interferencia beta-agonista con la contractilidad uterina, el uso de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación Aerosol para el tratamiento de la EPOC durante el parto debe limitarse a aquellos pacientes en quienes los beneficios superan claramente el riesgo.
Madres lactantes
No se sabe si los componentes de COMBIVENT Inhalation Aerosol se excretan en la leche humana.
Bromuro de ipratropio
Debido a que los cationes cuaternarios insolubles en lípidos pasan a la leche materna, se debe tener precaución cuando se administra Erosol de inhalación COMBIVENTE a una madre lactante.
Albuterol
Debido al potencial de tumorigenicidad que se muestra para el albuterol en estudios con animales, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica.
ADVERTENCIAS
Broncoespasmo paradójico
En el estudio clínico de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), no se observó broncoespasmo paradójico. Sin embargo, se ha observado broncoespasmo paradójico con bromuro de ipratropio inhalado y productos de albuterol y puede ser potencialmente mortal. Si esto ocurre, la Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe suspenderse inmediatamente e instituirse una terapia alternativa.
No exceda la dosis recomendada
Se han informado muertes en asociación con el uso excesivo de productos inhalados que contienen aminas simpaticomiméticas y con el uso doméstico de nebulizadores.
Efecto cardiovascular
La rimalina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), como otros agonistas beta adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Aunque tales efectos son poco frecuentes para la Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) a las dosis recomendadas, si ocurren, es posible que deba suspenderse el medicamento. Además, se ha informado que los agonistas beta producen cambios en el ECG, como el aplanamiento de la onda T, la prolongación del intervalo QTc y la depresión del segmento ST. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Por lo tanto, la rimalina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), como otras aminas simpaticomiméticas, debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata al bromuro de albuterol y / o ipratropio después de la administración de Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) como lo demuestran casos raros de urticaria, angioedema, erupción cutánea, prurito, edema orofaríngeo, broncoespasmo y anafilaxia.
PRECAUCIONES
General
- Efectos vistos con medicamentos simpaticomiméticos : Al igual que con todos los productos que contienen aminas simpaticomiméticas, la Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión; en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus; y en pacientes que responden inusualmente a las aminas simpatomiméticas. Se ha informado que grandes dosis de albuterol intravenoso agravan la diabetes mellitus y la cetoacidosis preexistentes. Además, los agonistas β pueden causar una disminución en el potasio sérico en algunos pacientes, posiblemente a través de la derivación intracelular. La disminución suele ser transitoria, no requiere suplementos.
- Efectos vistos con medicamentos anticolinérgicos : Debido a la presencia de bromuro de ipratropio en Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.
- Uso en enfermedad hepática o renal: La rimalina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Debe usarse con precaución en estas poblaciones de pacientes.
Información para pacientes
La acción de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe durar hasta 5 horas. La rimalina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) no debe usarse con más frecuencia de la recomendada. Se debe indicar a los pacientes que no aumenten la dosis o frecuencia de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) sin consultar a su proveedor de atención médica. Si los síntomas empeoran, se debe indicar a los pacientes que busquen consulta médica.
Los pacientes deben evitar exponer sus ojos a este producto como dilatación papilar temporal, visión borrosa, dolor o precipitación o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho y, por lo tanto, se debe garantizar la técnica adecuada de nebulizador, especialmente si se usa una máscara.
Si una paciente queda embarazada o comienza a amamantar mientras está tomando Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), debe comunicarse con su proveedor de atención médica sobre el uso de Ipralina.
Ver lo ilustrado Instrucción del paciente para su uso en el prospecto del producto.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Sulfato de albuterol
En un estudio de 2 años en ratas Sprague-Dawley, el sulfato de albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomomas benignos del mesovario a dosis dietéticas y superiores de 2 mg / kg (aproximadamente igual a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²). En otro estudio, este efecto fue bloqueado por la administración conjunta de propranolol, un antagonista beta-adrenérgico no selectivo.
En un estudio de 18 meses en ratones CD-1, el sulfato de albuterol no mostró evidencia de tumorigenicidad a dosis dietéticas de hasta 500 mg / kg (aproximadamente 140 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²). En un estudio de 22 meses en hámsters dorados, el sulfato de albuterol no mostró evidencia de tumorigenicidad a dosis dietéticas de hasta 50 mg / kg (aproximadamente 20 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²).
El sulfato de albuterol no fue mutagénico en la prueba de Ames o en una prueba de mutación en levadura. El sulfato de albuterol no fue clastogénico en un ensayo de linfocitos periféricos humanos o en un ensayo micronucleoso de ratón de cepa AH1.
Los estudios de reproducción en ratas no demostraron evidencia de deterioro de la fertilidad a dosis orales de sulfato de albuterol de hasta 50 mg / kg (aproximadamente 25 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²).
Bromuro de ipratropio
En estudios de 2 años en ratas Sprague-Dawley y ratones CD-1, el bromuro de ipratropio no mostró evidencia de tumorigenicidad a dosis orales de hasta 6 mg / kg (aproximadamente 15 veces y 8 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en ratas y ratones respectivamente, en mg / m²).
El bromuro de ipratropio no fue mutagénico en la prueba de Ames y la prueba letal dominante del ratón. El bromuro de ipratropio no fue clastogénico en un ensayo micronucleoso de ratón.
Un estudio de reproducción en ratas demostró una disminución de la concepción y un aumento de las resorciones cuando el bromuro de ipratropio se administró por vía oral a una dosis de 90 mg / kg (aproximadamente 240 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²). Estos efectos no se observaron con una dosis de 50 mg / kg (aproximadamente 140 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²).
Embarazo
Efectos teratogénicos: embarazo Categoría C
Sulfato de albuterol
Embarazo Categoría C Se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones. Un estudio en ratones CD-1 que recibieron sulfato de albuterol por vía subcutánea mostró la formación de paladar hendido en 5 de 111 .4.5%( fetos a 0.25 mg / kg )menos de la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²( y en 10 de 108 )9.3%( fetos a 2.5 mg / kg )aproximadamente igual a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²( El medicamento no indujo la formación de paladar hendido cuando se administró por vía subcutánea a una dosis de 0.025 mg / kg (menos de la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²)). La formación de paladar hendido también se produjo en 22 de 72 fetos (30.5%) de mujeres tratadas por vía subcutánea con 2.5 mg / kg de isoproterenol (control positivo).
Un estudio de reproducción en conejos Stride reveló craneosquisis en 7 de 19 (37%) fetos cuando se administró albuterol por vía oral a una dosis de 50 mg / kg (aproximadamente 55 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²).
Un estudio en el que las ratas preñadas fueron dosificadas con sulfato de albuterol radiomarcado demostró que el material relacionado con las drogas se transfiere de la circulación materna al feto.
Durante la experiencia de marketing mundial, se han informado varias anomalías congénitas, incluidos paladar hendido y defectos en las extremidades, en la descendencia de pacientes tratados con albuterol. Algunas de las madres estaban tomando múltiples medicamentos durante sus embarazos. Debido a que no se puede discernir un patrón consistente de defectos, no se ha establecido una relación entre el uso de albuterol y las anomalías congénitas.
Bromuro de ipratropio
Embarazo Categoría B. Los estudios de reproducción en ratones CD-1, ratas Sprague-Dawley y conejos de Nueva Zelanda no demostraron evidencia de teratogenicidad a dosis orales de hasta 10, 100 y 125 mg / kg, respectivamente (aproximadamente 15, 270 y 680 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²). Los estudios de reproducción en ratas y conejos no demostraron evidencia de teratogenicidad a dosis de inhalación de hasta 1.5 y 1.8 mg / kg, respectivamente (aproximadamente 4 y 10 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²). No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), sulfato de albuterol o bromuro de ipratropio en mujeres embarazadas. La rimalina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Trabajo y entrega
Se ha demostrado que el sulfato de albuterol oral retrasa el trabajo prematuro en algunos informes. Debido al potencial del albuterol para interferir con la contractilidad uterina, el uso de Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) durante el parto debe limitarse a aquellos pacientes en quienes los beneficios superan claramente los riesgos.
Madres lactantes
No se sabe si los componentes de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se excretan en la leche humana. Aunque las bases cuaternarias insolubles en lípidos pasan a la leche materna, es poco probable que el bromuro de ipratropio llegue al bebé en un grado importante, especialmente cuando se toma como una solución nebulizada. Debido al potencial de tumorigenicidad que se muestra para el sulfato de albuterol en algunos animales, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en pacientes menores de 18 años.
Uso geriátrico
Del número total de sujetos en estudios clínicos de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), el 62 por ciento tenía 65 años o más, mientras que el 19 por ciento tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
El uso de albuterol, un agonista beta-adrenérgico, puede estar asociado con lo siguiente:
- Broncoespasmo paradójico
- Efectos cardiovasculares
- Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia
- Hipocalemia
El albuterol es un componente de la Ipralina.
El uso de bromuro de ipratropio, un anticolinérgico, puede dar como resultado lo siguiente:
- Efectos oculares
- Retención urinaria
El bromuro de ipratropio es un componente de la Ipralina.
Experiencia en ensayos clínicos
Ensayos clínicos de 12 semanas de Ipralin
Los datos de seguridad descritos en la Tabla 1 a continuación se derivan de una semana 12, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble tonto, prueba de grupo paralelo que comparó Ipralin (20/100 mcg) Aerosol de inhalación COMBIVENTE propulsado por CFC (36/206 mcg) y bromuro de ipratropio entregado por el inhalador RESPIMAT (20 mcg) administrado cuatro veces al día en 1460 pacientes adultos con EPOC (955 machos y 505 hembras) 40 años de edad y mayores. De estos pacientes, 486 fueron tratados con Ipralin. El grupo Ipralin estaba compuesto principalmente por pacientes caucásicos (88.5%) con una edad media de 63.8 años, y un porcentaje medio pronosticó FEV1 en el cribado del 41,5%. Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática sintomática u obstrucción del cuello de la vejiga fueron excluidos del ensayo.
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La Tabla 1 muestra todas las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia de ≥ 2% en el grupo de tratamiento con Ipralin en el ensayo de EPOC de 12 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas correspondientes en el aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC y el bromuro de ipratropio entregados por los grupos de inhaladores RESPIMAT se incluye para la comparación. Las tasas se derivan de todas las reacciones adversas informadas de ese tipo que no están presentes al inicio del estudio, ya sea que el investigador clínico las considere relacionadas con el fármaco o no.
Tabla 1: Reacciones adversas en ≥ 2% de los pacientes en el grupo de Ipralin en un ensayo clínico de EPOC de 12 semanas
Sistema del cuerpo (evento) | Prueba controlada de 12 semanas con ipratropio | ||
Ipralin (20/100 mcg) [n = 486] | Aerosol de inhalación COMBIVENTE propulsado por CFC (36/206 mcg) [n = 491] | Bromuro de ipratropio por el inhalador RESPIMAT (20 mcg) [n = 483] | |
Pacientes con cualquier reacción adversa | 46 | 52 | 45 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |||
Tos | 3 | 2 | 2 |
Disnea | 2 | 2 | 3 |
Trastornos del sistema nervioso | |||
Dolor de cabeza | 3 | 2 | 3 |
Infecciones e infestaciones | |||
Bronquitis | 3 | 3 | 1 |
Nasofaringitis | 4 | 3 | 4 |
Infección respiratoria superior | 3 | 4 | 3 |
Las reacciones adversas que ocurrieron en <2% en el grupo Ipralin (20/100 mcg) observado en este ensayo de 12 semanas incluyen: Trastornos vasculares: hipertensión; Trastornos del sistema nervioso: mareos y temblores; Trastorno musculoesquelético y del tejido conectivo: espasmos musculares y mialgia; Trastornos gastrointestinales : diarrea, náuseas, boca seca, estreñimiento y vómitos; Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: astenia, enfermedad similar a la gripe e incomodidad en el pecho; Trastornos oculares: dolor ocular; Trastornos del metabolismo y nutricionales: hipocalemia; Trastornos cardíacos : palpitaciones y taquicardia; Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito y erupción cutánea; Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos; dolor faringolaríngeo y sibilancias.
Un ensayo separado de 12 semanas evaluó una dosis más alta que la aprobada de Ipralin en 1118 pacientes con EPOC. Los pacientes fueron asignados al azar a Ipralin (40/200 mcg) (n = 345), aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC (36/206 mcg) (n = 180), ipratropio entregado por RESPIMAT (40 mcg) (n = 252) o .4 . La incidencia general y la naturaleza de las reacciones adversas observadas fueron similares a las reacciones adversas observadas con Ipralin 20/100 mcg.
Ipralin Prueba de seguridad a largo plazo (48 semanas)
Los datos de seguridad de uso crónico a largo plazo para Ipralin se obtuvieron de una semana de 48 semanas, aleatorizado, multicéntrico, abierto, prueba de grupo paralelo que comparó Ipralin (20/100 mcg) Aerosol de inhalación COMBIVENTE propulsado por CFC (36/206 mcg) y la combinación libre de bromuro de ipratropio (34 mcg) y albuterol (180 mcg) Aerosoles de inhalación de HFA administrados 4 veces al día en 465 pacientes adultos con EPOC (273 machos y 192 hembras) 40 años de edad y mayores. De estos pacientes, 157 fueron tratados con Ipralin. El grupo Ipralin estaba compuesto principalmente por pacientes caucásicos (93.5%) con una edad media de 62.9 años, y un porcentaje medio pronosticó FEV1 en el cribado del 47.0%. Una evaluación de los datos de seguridad del ensayo reveló que la mayoría de las reacciones adversas fueron similares en tipo y tasa entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, la tos se produjo con mayor frecuencia en pacientes inscritos en el grupo de Ipralin (7.0%) en comparación con los de los grupos de aerosol de inhalación COMBIVENTES propulsados por CFC (2.6%) o la combinación libre de bromuro de ipratropio y aerosoles de inhalación de HFA de albuterol (3.9%).
Además de las reacciones adversas informadas en el ensayo clínico controlado con Ipralina, la información sobre reacciones adversas relacionadas con la inhalación COMBIVENTE impulsada por CFC Aerosol se deriva de dos ensayos clínicos controlados de 12 semanas (N = 358 para aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC). Reacciones adversas notificadas en ≥ 2% de los pacientes en el grupo de tratamiento de aerosol por inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC incluyen: bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, disnea, tos, dolor, trastorno respiratorio, sinusitis, faringitis y náuseas. Reacciones adversas notificadas en <2% de los pacientes en el grupo de tratamiento de aerosol por inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC incluyen: edema, fatiga, hipertensión, mareos, nerviosismo, temblor, disfonía, insomnio, diarrea, boca seca, dispepsia, vómitos, arritmia, palpitación, taquicardia, distralgia, angina, aumento del esputo,.
Experiencia posterior a la comercialización
Además de las reacciones adversas informadas durante los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Erosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC. Dado que el aerosol de inhalación combinada impulsado por CFC y la Ipralina contienen los mismos ingredientes activos, uno debe tener en cuenta el hecho de que las reacciones adversas observadas con el aerosol de inhalación combinada impulsado por CFC también podrían ocurrir con la Ipralina. Debido a que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos oculares: glaucoma, visión borrosa, midriasis, hiperemia conjuntival, visión halo, trastorno del alojamiento irritación ocular y edema corneal
Trastornos gastrointestinales : trastorno de motilidad gastrointestinal, secado de secreciones, estomatitis y edema bucal
Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad;
Investigaciones : aumento de la presión intraocular, disminución de la presión arterial diastólica y aumento de la presión arterial sistólica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: debilidad muscular
Trastornos psiquiátricos : Estimulación del SNC, trastorno mental
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: irritación de garganta, broncoespasmo paradójico, sibilancias, congestión nasal y edema faríngeo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, hiperhidrosis y reacción cutánea
Trastornos urinarios: retención urinaria
Trastornos cardíacos : isquemia miocárdica
También se han informado reacciones de tipo alérgico, como reacciones cutáneas, como erupción cutánea, prurito y urticaria (incluida la urticaria gigante), angioedema, incluido el de la lengua, los labios y la cara, laringospasmo y reacción anafiláctica con aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC, con positivo. -desafío en algunos casos.
En un ensayo de 5 años controlado con placebo, se produjeron hospitalizaciones por taquicardia supraventricular y / o fibrilación auricular con una tasa de incidencia del 0,5% en pacientes con EPOC que recibieron Atrovent® (bromuro de ipratropio) impulsado por CFC Inhalación Aerosol.
Se ha informado de acidosis metabólica con el uso de productos que contienen albuterol.
Información de reacción adversa sobre Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación El aerosol se deriva de dos ensayos clínicos controlados de 12 semanas (N = 358 para el aerosol de inhalación COMBIVENTE) como se ve en la Tabla 1.
Tabla 1: Todos los eventos adversos (en porcentajes), de dos grandes estudios doble ciego, paralelos, de 12 semanas de pacientes con EPOC *
COMBIVENTE Ipratropium Bromide 36 mcg / Albuterol Sulfato 206 mcg QID N = 358 | Bromuro de ipratropio 36 mcg QID N = 362 | Sulfato de albuterol 206 mcg QID N = 347 | |
El cuerpo como trastornos generales completos | |||
Dolor de cabeza | 5.6 | 3.9 | 6.6 |
Dolor | 2.5 | 1.9 | 1.2 |
Influenza | 1.4 | 2.2 | 2.9 |
Dolor en el pecho | 0.3 | 1.4 | 2.9 |
Trastornos del sistema gastrointestinal | |||
Náuseas | 2.0 | 2.5 | 2.6 |
Trastornos del sistema respiratorio (inferior) | |||
Bronquitis | 12.3 | 12,4 | 17,9 |
Disnea | 4.5 | 3.9 | 4 |
Tos | 4.2 | 2.8 | 2.6 |
Trastornos respiratorios | 2.5 | 1.7 | 2.3 |
Neumonía | 1.4 | 2.5 | 0.6 |
Broncoespasmo | 0.3 | 3.9 | 1.7 |
Trastornos del sistema respiratorio (superior) | |||
Infección del tracto respiratorio superior | 10.9 | 12,7 | 13 |
Faringitis | 2.2 | 3.3 | 2.3 |
Sinusitis | 2.3 | 1.9 | 0.9 |
Rinitis | 1.1 | 2.5 | 2.3 |
* Todos los eventos adversos, independientemente de la relación con el fármaco, informados por dos por ciento o más pacientes en uno o más grupos de tratamiento en los ensayos clínicos controlados de 12 semanas. |
Reacciones adversas adicionales, informadas en menos del dos por ciento de los pacientes en el grupo de tratamiento de aerosol por inhalación COMBIVENTE incluyen edema, fatiga, hipertensión, mareos, nerviosismo, parestesia, temblor, disfonía, insomnio, diarrea, boca seca, dispepsia, vómitos, arritmia, palpitación, taquicardia, artralgia, angina, aumento de la esputa,.
Se han notificado reacciones de tipo alérgico, como reacciones cutáneas, como erupción cutánea, prurito y urticaria (incluida la urticaria gigante), angioedema, incluido el de lengua, labios y cara, laringospasmo y reacción anafiláctica con Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación Aerosol, con recalengamiento positivo en algunos casos. Muchos de estos pacientes tenían antecedentes de alergias a otros medicamentos y / o alimentos, incluida la soja (ver CONTRAINDICACIONES).
Experiencia posterior a la comercialización
En un ensayo de 5 años controlado con placebo, se produjeron hospitalizaciones por taquicardia supraventricular y / o fibrilación auricular con una tasa de incidencia del 0,5% en pacientes con EPOC que recibieron Atrovent® (bromuro de ipratropio) Inhalación Aerosol CFC
Efectos secundarios adicionales identificados a partir de la literatura publicada y / o la vigilancia posterior a la comercialización sobre el uso de productos que contienen bromuro de ipratropio (individualmente o en combinación con albuterol) incluir: hipersensibilidad, edema faríngeo, edema bucal, retención urinaria, midriasis, broncoespasmo (incluyendo broncoespasmo paradójico) casos de precipitación o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, glaucoma, La presión intraocular aumentó, dolor ocular agudo, visión halo, visión borrosa, trastorno de alojamiento, irritación ocular, edema corneal, hiperemia conjuntival, congestión nasal, secado de secreciones, úlceras de la mucosa, estomatitis, irritación por aerosol, irritación de garganta, garganta seca, sibilancias, exacerbación de los síntomas de la EPOC, ronquera, palpitaciones, acidez estomacal, somnolencia, Estimulación del SNC, dificultad de coordinación, sonrojado, alopecia, hipotensión, edema, angustia gastrointestinal (diarrea, náuseas, vómitos) trastorno de motilidad gastrointestinal, estreñimiento, hipocalemia, trastorno mental, hiperhidrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, mialgia, astenia, isquemia miocárdica, la presión arterial diastólica disminuyó, y la presión arterial sistólica aumentó.
Se ha informado de acidosis metabólica con el uso de productos que contienen albuterol.
La información de reacción adversa sobre Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se derivó del ensayo clínico controlado de 12 semanas.
EVENTOS ADVERSOS QUE OCURREN EN ≥ 1% DE ≥ 1 GRUPO (S) DE TRATAMIENTO Y DONDE EL TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN MOSTRÓ EL PORCENTAMIENTO MÁS ALTO
Sistema del cuerpo COSTART Término | Albuterol n (%) | Ipratropio n (%) | Ipralin n (%) |
NÚMERO DE PACIENTES | 761 | 754 | 765 |
N (%) Pacientes con EA | 327 (43,0) | 329 (43,6) | 367 (48,0) |
CUERPO COMO AGUJERO | |||
Dolor | 8 (1.1) | 4 (0.5) | 10 (1.3) |
Paisaje | 11 (1.4) | 14 (1.9) | 20 (2.6) |
DIGESTIVO | |||
Diarrea | 5 (0.7) | 9 (1.2) | 14 (1.8) |
Dispepsia | 7 (0.9) | 8 (1.1) | 10 (1.3) |
Náuseas | 7 (0.9) | 6 (0.8) | 11 (1.4) |
MUSCULO-SKELETAL | |||
Calambres en la pierna | 8 (1.1) | 6 (0.8) | 11 (1.4) |
RESPIRACIÓN | |||
Bronquitis | 11 (1.4) | 13 (1.7) | 13 (1.7) |
Enfermedad pulmonar | 36 (4.7) | 34 (4.5) | 49 (6.4) |
Faringitis | 27 (3.5) | 27 (3.6) | 34 (4.4) |
Neumonía | 7 (0.9) | 8 (1.1) | 10 (1.3) |
UROGENITAL | |||
Infección del tracto urinario | 3 (0.4) | 9 (1.2) | 12 (1.6) |
Las reacciones adversas adicionales informadas en más del 1% de los pacientes tratados con Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) incluyeron estreñimiento y alteraciones de la voz.
En el ensayo clínico, hubo una incidencia del 0.3% de posibles reacciones de tipo alérgico, incluyendo erupción cutánea, prurito y urticaria.
La información adicional derivada de la literatura publicada sobre el uso de sulfato de albuterol y bromuro de ipratropio individualmente o en combinación incluye la precipitación o el empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, dolor ocular agudo, visión borrosa, broncoespasmo paradójico, sibilancias, exacerbación de los síntomas de la EPOC, somnolencia, dolor, sonrojado, infección del tracto respiratorio superior, palpitaciones, perversión del gusto, frecuencia cardíaca elevada, sinusitis, dolor de espalda, dolor de garganta, y acidosis metabólica. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Se espera que los efectos de la sobredosis estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol. La sobredosis aguda con bromuro de ipratropio por inhalación es poco probable ya que el bromuro de ipratropio no se absorbe bien sistémicamente después de la inhalación o la administración oral. Las manifestaciones de sobredosis con albuterol pueden incluir dolor anginal, hipertensión, hipocalemia, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos por minuto, acidosis metabólica y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en la sección Reacciones adversas. Al igual que con todos los medicamentos en aerosol beta-adrenérgicos, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso. La diálisis no es un tratamiento apropiado para la sobredosis de albuterol como aerosol por inhalación; Se puede indicar el uso juicioso de un bloqueador cardiovascular del beta-receptor, como el tartrato de metoprolol.
Se espera que los efectos de la sobredosis estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol. La sobredosis aguda con bromuro de ipratropio por inhalación es poco probable ya que el bromuro de ipratropio no se absorbe bien sistémicamente después de la administración en aerosol u oral. Las dosis letales medias orales de bromuro de ipratropio fueron mayores a 1001 mg / kg en ratones (aproximadamente 19,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²) 1663 mg / kg en ratas (aproximadamente 62,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²) y 400 mg / kg en perros (aproximadamente 50,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos, en mg / m² base). Mientras que la dosis letal media oral de sulfato de albuterol en ratones y ratas fue mayor a 2000 mg / kg (aproximadamente 6600 y 13,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria, respectivamente, en adultos en mg / m²), la dosis letal media por inhalación No se pudo determinar. Las manifestaciones de sobredosis con albuterol pueden incluir dolor anginal, hipertensión, hipocalemia, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos por minuto, acidosis metabólica y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en las REACCIONES ADVERSAS. Como con todos los medicamentos simpaticomiméticos en aerosol, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso. La diálisis no es un tratamiento apropiado para la sobredosis de albuterol como aerosol por inhalación; Se puede indicar el uso juicioso de un bloqueador cardiovascular del beta-receptor, como el tartrato de metoprolol.
Se espera que los efectos de la sobredosis con Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol, ya que el bromuro de ipratropio no se absorbe bien sistémicamente después de la administración oral o en aerosol. Los síntomas esperados con sobredosis son los de estimulación beta-adrenérgica excesiva y / o aparición o exageración de síntomas como las convulsiones, angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia con velocidades de hasta 200 latidos por minuto, arritmia, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, boca seca, palpitación, náuseas, mareo, fatiga, malestar general, insomnio, y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en REACCIONES ADVERSAS. La hipocalemia también puede ocurrir. Al igual que con todos los medicamentos simpaticomiméticos para aerosoles, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso de Ipralin (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol). El tratamiento consiste en la interrupción de la Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) junto con la terapia sintomática adecuada. Se puede considerar el uso juicioso de un bloqueador cardioselectivo del beta-receptor, teniendo en cuenta que dicho medicamento puede producir broncoespasmo. No hay pruebas suficientes para determinar si la diálisis es beneficiosa para la sobredosis de Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol).
La dosis letal media oral de sulfato de albuterol en ratones es superior a 2000 mg / kg (aproximadamente 540 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria de Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en mg / m²). La dosis letal media subcutánea de sulfato de albuterol en ratas maduras y ratas jóvenes pequeñas es de aproximadamente 450 y 2000 mg / kg respectivamente (aproximadamente 240 y 1100 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria de Ipralina (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en mg / m² base, respectivamente). La dosis letal media de inhalación no se ha determinado en animales. La dosis letal media oral de bromuro de ipratropio en ratones, ratas y perros es mayor que 1000 mg / kg, aproximadamente 1700 mg / kg y aproximadamente 400 mg / kg, respectivamente (aproximadamente 1400, 4600 y 3600 veces la dosis diaria máxima recomendada de inhalación en adultos en mg / m², respectivamente).
Bromuro de ipratropio
Efectos cardiovasculares
A las dosis recomendadas, el bromuro de ipratropio no produce cambios clínicamente significativos en la frecuencia del pulso o la presión arterial.
Efectos oculares
En estudios sin un control positivo, el bromuro de ipratropio no alteró el tamaño de la pupila, el alojamiento o la agudeza visual.
Despeje Mucociliar y Secreciones Respiratorias
Los estudios clínicos controlados han demostrado que el bromuro de ipratropio no altera ni el aclaramiento mucociliar ni el volumen ni la viscosidad de las secreciones respiratorias.
Sulfato de albuterol
Efectos cardiovasculares
Los ensayos clínicos controlados y otra experiencia clínica han demostrado que el albuterol inhalado, como otros fármacos agonistas beta-adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial, los síntomas y / o los cambios electrocardiográficos.
Bromuro de ipratropio
El bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria y, por lo tanto, no se absorbe fácilmente en la circulación sistémica ni desde la superficie del pulmón ni desde el tracto gastrointestinal, como lo confirman los estudios de nivel sanguíneo y excreción renal.
La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 horas después de la inhalación o la administración intravenosa. El bromuro de ipratropio se une mínimamente (0% a 9% in vitro) a la albúmina plasmática y a la α1-glicoproteína ácida. Se metaboliza parcialmente a productos de hidrólisis de éster inactivo. Después de la administración intravenosa, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta sin cambios en la orina.
Sulfato de albuterol
El albuterol actúa más tiempo que el isoproterenol en la mayoría de los pacientes porque no es un sustrato para los procesos de absorción celular de catecolaminas, ni para el metabolismo por catecol-O-metil transferasa. En cambio, el fármaco se metaboliza conjugativamente a albuterol 4'-O-sulfato.
Se estudió la farmacocinética intravenosa de albuterol en un grupo comparable de 16 voluntarios varones sanos; La vida media terminal media después de una infusión de 30 minutos de 1,5 mg fue de 3,9 horas con un aclaramiento medio de 439 ml / min / 1,73 m².
Pulverización por inhalación de Ipralin
En un ensayo grupal paralelo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulado de 12 semanas, 108 pacientes estadounidenses con EPOC que recibieron Ipralin (20/100 mcg) o COMBIVENTE impulsado por CFC Inhalation Aerosol (36/206 mcg) cuatro veces al día participó en evaluaciones farmacocinéticas. Las concentraciones plasmáticas de ipratropio fueron bajas con una concentración plasmática máxima promedio de 33.5 pg / ml de Ipralin. La mayoría de los participantes del estudio exhibieron niveles por debajo del límite inferior de cuantificación (<10 pg / ml) entre 4 y 6 horas después de la dosificación. La exposición sistémica en estado estacionario obtenida para el bromuro de ipratropio después de Ipralin fue comparable a la del aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC. El AUC plasmático de ipratropio y la cantidad total de fármaco excretado sin cambios en las proporciones de orina (Ae) para el COMBIVENTE RESPIMAT / COMBIVENTE propulsado por CFC Inhalation Aerosol fueron 1.04 y 1.18, respectivamente. Para el albuterol, la exposición sistémica en estado estacionario fue menor que la de Ipralina en comparación con la del aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC. AUC plasmático de albuterol y orina Las relaciones Ae para RESPIMAT COMBIVENTE / COMBIVENTE propulsado por CFC Inhalación Aerosol fueron 0.74 y 0.86, respectivamente.
La interacción farmacocinética fármaco-fármaco entre el bromuro de ipratropio y el sulfato de albuterol se evaluó en un estudio cruzado en 12 voluntarios varones sanos que recibieron aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC y los dos componentes activos por separado como tratamientos individuales. Los resultados de este estudio indicaron que la administración conjunta de estos dos componentes de un solo recipiente no alteró significativamente la absorción sistémica de ninguno de los componentes, lo que indica la falta de interacción farmacocinética entre estos dos medicamentos.
Bromuro de ipratropio
Gran parte de una dosis administrada se ingiere como lo demuestran los estudios de excreción fecal. El bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria. No se absorbe fácilmente en la circulación sistémica ni desde la superficie del pulmón ni desde el tracto gastrointestinal, como lo confirman los estudios de nivel sanguíneo y excreción renal. Los niveles plasmáticos de bromuro de ipratropio estaban por debajo del límite de sensibilidad del ensayo de 100 pg / ml
La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 horas después de la inhalación o la administración intravenosa. El bromuro de ipratropio se une mínimamente (0 a 9% in vitro) a la albúmina plasmática y a la glucoproteína ácida α1. Se metaboliza parcialmente a productos de hidrólisis de éster inactivo. Después de la administración intravenosa, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Los estudios autorradiográficos en ratas han demostrado que el bromuro de ipratropio no penetra en la barrera hematoencefálica.
Sulfato de albuterol
El albuterol actúa más tiempo que el isoproterenol en la mayoría de los pacientes porque no es un sustrato para los procesos de absorción celular de catecolaminas ni para el metabolismo por catecol-O-metil transferasa. En cambio, el fármaco se metaboliza conjugativamente a albuterol 4'-O-sulfato.
En un estudio farmacocinético en 12 voluntarios varones sanos de dos inhalaciones de sulfato de albuterol, dosis de 103 mcg / inhalación a través de la boquilla, se obtuvieron concentraciones máximas de albuterol en plasma que van desde 419 a 802 pg / ml (media 599 ± 122 pg / ml) dentro de las tres horas posteriores a la administración. Después de esta administración de dosis única, 30.8 ± 10.2% de la dosis estimada de la boquilla se excretó sin cambios en la orina de 24 horas. Dado que el sulfato de albuterol se absorbe rápida y completamente, este estudio no pudo distinguir entre absorción pulmonar y gastrointestinal.
Se estudió la farmacocinética intravenosa de albuterol en un grupo comparable de 16 voluntarios varones sanos; La vida media terminal media después de una infusión de 30 minutos de 1,5 mg fue de 3,9 horas con un aclaramiento medio de 439 ml / min / 1,73 m².
Los estudios de albuterol intravenoso en ratas demostraron que el albuterol cruzó la barrera hematoencefálica y alcanzó concentraciones cerebrales que representan aproximadamente el 5% de las concentraciones plasmáticas. En estructuras fuera de la barrera hematoencefálica (glándulas pineales y pituitarias), el fármaco alcanzó concentraciones más de 100 veces mayores que en todo el cerebro.
Los estudios en ratas preñadas con albuterol tritiado demostraron que aproximadamente el 10% de la droga materna circulante se transfirió al feto. La disposición en los pulmones fetales fue comparable a los pulmones maternos, pero la disposición del hígado fetal fue del 1% de los niveles del hígado materno.
Los estudios en animales de laboratorio (minipigs, roedores y perros) han demostrado la aparición de arritmias cardíacas y muerte súbita (con evidencia histológica de necrosis miocárdica) cuando se administraron beta-agonistas y metilxantinas simultáneamente. Se desconoce la importancia de estos hallazgos cuando se aplica a humanos.
COMBIVENTE Inhalación Aerosol
En un estudio farmacocinético cruzado en 12 voluntarios varones sanos que comparan el patrón de absorción y excreción de dos inhalaciones de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación de aerosol a los dos componentes activos individualmente, La administración conjunta de bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol de un solo recipiente no alteró significativamente la absorción sistémica de ninguno de los componentes.
Los niveles de bromuro de ipratropio se mantuvieron por debajo de los límites detectables (<100 pg / ml). El nivel máximo de albuterol obtenido dentro de las 3 horas posteriores a la administración fue de 492 ± 132 pg / ml. Después de esta administración única, 27.1 ± 5.7% de la dosis estimada de la boquilla se excretó sin cambios en la orina de 24 horas. Desde una perspectiva farmacocinética, es probable que la eficacia sinérgica de COMBIVENT Inhalation Aerosol se deba a un efecto local sobre la muscarínica y la beta2-receptores adrenérgicos en el pulmón.