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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 01.04.2022
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Breva
Bromuro De Ipratropio, Salbutamol
Breve está indicado para su uso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tratados regularmente con un broncodilatador en aerosol que sigan teniendo evidencia de broncoespasmo y que requieren un segundo broncodilatador.
El Aerosol para inhalación de COMBIVENT está indicado para su uso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que reciben un broncodilatador regular en aerosol y que siguen teniendo evidencia de broncoespasmo y requieren un segundo broncodilatador.
Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está indicado para el tratamiento del broncoespasmo asociado a EPOC en pacientes que requieren más de un broncodilatador.
La dosis recomendada de breve es una inhalación cuatro veces al día. Los pacientes pueden tomar inhalaciones adicionales según sea necesario, sin embargo, el número total de inhalaciones no debe exceder de seis en 24 horas.
Antes del primer uso, se inserta el cartucho breve en el inhalador breve y se prepara la unidad. Al usar la unidad por primera vez, los pacientes deben accionar el inhalador hacia el suelo hasta que una nube de aerosol sea visible y luego repetir el proceso tres veces más. La unidad se considera preparada y lista para su uso. Si no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben accionar el inhalador una vez para preparar el inhalador para su uso. Si no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben accionar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más para preparar el inhalador para su uso
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de Breve más allá de seis inhalaciones/24 horas. Tampoco se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de ipratropio o albuterol además de las dosis recomendadas de breve.
La dosis del Aerosol para inhalación COMBIVENT ® es de dos inhalaciones cuatro veces al día. Los pacientes pueden tomar inhalaciones adicionales según sea necesario, sin embargo, el número total de inhalaciones no debe exceder de 12 en 24 horas. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de aerosol para inhalación de COMBIVENT más allá de 12 inhalaciones / 24 horas. Además, no se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de ipratropio o albuterol además de las dosis recomendadas de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) aerosol para inhalación. Se recomienda "probar-rociar" tres veces antes de usar por primera vez y en los casos en que el aerosol no se ha utilizado durante más de 24 horas. Evitar rociar en los ojos
La dosis recomendada de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) es un vial de 3 mL administrado 4 veces al día mediante nebulización con hasta 2 dosis adicionales de 3 mL permitidas al día, si es necesario. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales o el aumento de la frecuencia de administración de Breva (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) más allá de estas directrices y no se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de sulfato de albuterol o bromuro de ipratropio además de las dosis recomendadas de Breva (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol).
El uso de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) puede continuar según esté médicamente indicado para controlar episodios recurrentes de broncoespasmo. Si un régimen previamente efectivo no proporciona el alivio habitual, se debe buscar consejo médico inmediatamente, ya que esto es a menudo un signo de deterioro de la EPOC, lo que requeriría una reevaluación del tratamiento.
Se utilizó un nebulizador Pari-LC-Plus™ (con mascarilla o boquilla) conectado a un compresor PRONEB™ para administrar breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) a cada paciente en un estudio clínico en los Estados Unidos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) administrado por otros nebulizadores y compresores.
Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe administrarse mediante nebulizador de chorro conectado a un compresor de aire con un flujo de aire adecuado, equipado con una boquilla o mascarilla facial adecuada.
Breve está contraindicado en las siguientes condiciones :
- Hipersensibilidad a alguno de los componentes de Breva
- Hipersensibilidad a la atropina o a cualquiera de sus derivados
El Aerosol para inhalación de COMBIVENT está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la lecitina de soja o a productos alimenticios relacionados, como la soja y el cacahuete. El Aerosol para inhalación de COMBIVENT también está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquier otro componente del medicamento o a la atropina o sus derivados.
Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes, o a la atropina y sus derivados.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Broncoespasmo Paradójico
Breve puede producir broncoespasmo paradojico que puede ser potencialmente mortal. Si esto ocurre, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con Breve e instaurarse un tratamiento alternativo.
Efecto Cardiovascular
El sulfato de albuterol contenido en breve, al igual que otros agonistas beta-adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Si aparecen estos síntomas, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con COMBIVENT RESPIMAT. Hay alguna evidencia de los datos post-comercialización y la literatura publicada de casos raros de isquemia miocárdica asociada con albuterol. Además, se ha notificado que los agentes beta-adrenérgicos producen cambios en el electrocardiograma (ECG), como aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QTc y depresión del segmento ST. Por lo tanto, breve debe utilizarse con anticipación en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión
Efectos Oculares
El bromuro de ipratropio, un componente de breve, es un anticolinérgico y puede aumentar la presión intraocular. Esto puede provocar precipitación o deterioro del glaucoma de ángulo estrecho. Por lo tanto, breve debe utilizarse con anticipación en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.
Los pacientes deben evitar rociar breve en los ojos. Si un paciente se rocía breve en los ojos, puede causar dolor o malestar agudo en los ojos, visión borrosa temporal, midriasis, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación con ojos rojos por congestión conjuntival o corneal. Aconseja a los pacientes que consulten a su médico inmediatamente si se desarrolla alguno de estos síntomas durante el uso de COMBIVENT RESPIMAT.
Retencion Urinaria
El bromuro de ipratropio, un componente de breve, es un anticolinérgico y puede causar retención urinaria. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar este medicamento a pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción vesical-cuello.
No Sobrepasa La Dosis Recomendada
Se han notificado casos mortales asociados al uso excesivo de medicamentos simpatizomiméticos inhalados en pacientes con asma. Se desconoce la causa exacta de la muerte, pero se sospecha un paro cardiaco tras un desarrollo inesperado de una crisis asmática aguda grave y posterior hipoxia.
Reacciones De Hipersensibilidad Incluyendo Anafilaxia
Después de la administración de bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol pueden producirse reacciones de hipersensibilidad como urticaria, angioedema, erupción cutánea, broncoespasmo, anafilaxia y edema orofaríngeo. En los ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización de productos que contienen ipratropio, se han notificado reacciones de hipersensibilidad tales como erupción cutánea, prurito, angioedema de lengua, labios y cara, urticaria (incluyendo urticaria gigante), laringoespasmo y reacciones anafilácticas.
Condiciones Coexistentes
Breve contiene Sulfato de albuterol, una amina simpaticomimética beta-adrenérgica y, por lo tanto, debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus, y en pacientes que responden habitualmente a las aminas simpaticomiméticas.
Hipopotasemia
Los agentes beta-adrenérgicos pueden producir hipopotasemia significativa en algunos pacientes (posiblemente a través de derivación intracelular) que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución del potasio sérico es generalmente transitoria, no requiere suplementación.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA
Efectos Oculares
Se debe advertir a los pacientes que eviten rociar el aerosol en sus ojos y que esto puede dar lugar a precipitación o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, midriasis, aumento de la presión intraocular, dolor agudo o malestar ocular, visión borrosa temporal, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación con ojos rojos por congestión conjuntival y corneal. También se debe advertir a los pacientes que si se desarrolla cualquier combinación de estos síntomas, deben consultar a su médico inmediatamente.
Dado que con el uso de Breve pueden aparecer mareos, trastornos de la acomodación, midriasis y visión borrosa, se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de realizar actividades que requieran equilibrio y agudeza visual, como conducir un coche o utilizar aparatos o maquinaria.
Retencion Urinaria
Informe a los pacientes de que Breve puede causar retención urinaria y se les debe aconsejar que consulten a su médico si experimentan dificultad para orinar.
Frecuencia De Uso
La acción de breve debe durar de 4 a 5 horas o más. Breve no debe utilizarse con más frecuencia de la recomendada. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de Breve más allá de seis inhalaciones en 24 horas. Se debe advertir a los pacientes que no aumenten la dosis o la frecuencia de breve sin consultar a un médico. Se debe indicar a los pacientes que si consideran que el tratamiento con Breve es menos eficaz para el alivio sintomático, sus síntomas empiezan y/o necesitan utilizar el producto con más frecuencia de lo habitual, se debe buscar atención médica inmediatamente.
Preparación Para El Uso Y Cebado
Indique a los pacientes que el cebado de breve es esencial para garantizar el contenido adecuado del medicamento en cada actuación.
Cuando se utiliza la unidad por primera vez, el cartucho Respimat de COMBIVENT se inserta en el inhalador breve y se prepara la unidad. Los pacientes de breve deben accionar el inhalador hacia el suelo hasta que una nube de aerosol sea visible y luego repetir el proceso tres veces más. La unidad se considera preparada y lista para su uso. Si no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben accionar el inhalador una vez para preparar el inhalador para su uso. Si no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben accionar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más para preparar el inhalador para su uso
Uso Concomitante De Medicamentos
Recuerda a los pacientes que mientras toman breve, otros medicamentos inhalados deben tomarse solo según las indicaciones de un médico.
Broncoespasmo Paradójico
Informar a los pacientes que Breve puede producir broncoespasmo paradojico que puede ser potencialmente mortal. Si se produce broncoespasmo paradojico, los pacientes deben interrumpir el tratamiento con Breve.
Efectos adversos asociados con agonistas Beta2
Informar a los pacientes de los efectos adversos asociados con beta2-agonistas, tales como palpitaciones, dolor en el pecho, ritmo cardíaco rápido, temblor, o nerviosismo.
Embarazo
Las pacientes embarazadas o en periodo de lactancia deben consultar a su médico sobre el uso de breve.
Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA
Instrucciones de uso se suministra como un desgarro después de la información de prescripción completa.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración de la Fertilidad
Bromuro De Ipratropio
Estudios de carcinogenicidad oral de dos años de duración en ratas y ratones no han revelado actividad carcinogénica a dosis de hasta 6 mg/kg/día (aproximadamente 400 y 200 veces La dosis máxima diaria recomendada en humanos para inhalación de bromuro de ipratropio (MRHDID) en adultos en base a mg/m2, respectivamente).
Los resultados de varios estudios de mutagenicidad/clastogenicidad (prueba de Ames, prueba letal dominante en ratón, prueba de micronúcleos en ratón y aberración cromosómica de la médula ósea en hámsters chinos) fueron negativos.
La fertilidad de ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día (aproximadamente 3400 veces la MRHDID en adultos en base a mg/m2) no se vio afectada por la administración de bromuro de ipratropio. A una dosis oral de 500 mg/kg/día (aproximadamente 34.000 veces la MRHDID en adultos en base a mg/m2), el bromuro de ipratropio produjo una disminución en la tasa de Concepción.
Albuterol
Al igual que otros agentes de su clase, el albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomiomas benignos del mesovario en un estudio de 2 años en ratas a dosis dietéticas de 2, 10 y 50 mg/kg/día (aproximadamente 20, 110 y 560 veces el MRHDID en mg / m2). En otro estudio este efecto fue bloqueado por la coadministración de propranolol. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos. Un estudio de 18 meses en ratones a dosis dietéticas de hasta 500 mg / kg / día (aproximadamente 2800 veces el MRHDID en mg/m2) y un estudio de 99 semanas en hámsters a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día (aproximadamente 470 veces el MRHDID en mg/m2) no revelaron evidencia de tumores. Los estudios con albuterol no revelaron evidencia de mutagénesis
Los estudios de reproducción en ratas con sulfato de albuterol no revelaron evidencia de deterioro de la fertilidad.
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Efectos Teratogénicos
Embarazo Categoría C.
Breve Aerosol Para Inhalación
No hay estudios adecuados y bien controlados de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en aerosol para inhalación, bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción Animal con Breve. Sin embargo, se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones y conejos. El aerosol para inhalación de breve debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Bromuro de ipratropio
Se realizaron estudios de reproducción Oral en ratones, ratas y conejos a dosis aproximadamente 340, 68.000 y 17.000 veces, respectivamente, la dosis máxima diaria recomendada en humanos por inhalación (MRHDID) en adultos (en mg / m2 a dosis maternas en cada especie de 10, 1.000 y 125 mg / kg / día, respectivamente). Los estudios de reproducción por inhalación se llevaron a cabo en ratas y conejos a aproximadamente 100 y 240 veces, respectivamente, el MRHDID en adultos (en base a mg / m2 a dosis maternas de 1.5 y 1.8 mg / kg / día, respectivamente). Estos estudios no demostraron evidencia de efectos teratogénicos como resultado del bromuro de ipratropio. Se observó embriotoxicidad como aumento de la absorción en ratas a dosis orales de aproximadamente 6100 veces La MRHDID en adultos (en base a mg / m2 a dosis maternas de 90 mg / kg / día y superiores). Este efecto no se considera relevante para el uso humano debido a las grandes dosis a las que se observó y la diferencia en la vía de administración
Albuterol
Albuterol ha demostrado ser teratogénico en ratones y conejos. Un estudio de reproducción en ratones CD-1 que recibieron albuterol subcutáneamente mostró la formación de paladar hendido en 5 de 111 (4.5%) fetos aproximadamente equivalentes al MRHDID en adultos (sobre una base de mg / m2 a una dosis materna de 0.25 mg / kg / día) y en 10 de 183 (9.3%) fetos aproximadamente 14 veces el MRHDID en adultos (en base a mg / m2 una dosis materna de 2.5 mg / kg / día). No se observó ninguna dosis menor que MRHDID en adultos (en mg / m2 a una dosis materna de 0.025 mg / kg / día). Paladar hendido también ocurrió en 22 de 72 (30.5%) fetos tratados con 2.5 mg / kg / día de isoproterenol (control positivo). Un estudio reproductivo con albuterol oral en conejos holandeses de Stride reveló craneosquisis en 7 de 19 fetos (37%) a aproximadamente 1.100 veces el MRHDID en adultos (sobre una base de mg / m2 a una dosis materna de 50 mg / kg / día)
Trabajo De Parto Y Parto
Debido a la posible interferencia de los agonistas beta con la contractilidad uterina, el uso de breve para el tratamiento de la EPOC durante el parto debe restringirse a aquellos pacientes en los que los beneficios superen claramente al riesgo.
Madres Lactantes
Se desconoce si los componentes de COMBIVENT RESPIMAT se excretan en la leche materna.
Bromuro de ipratropio
Dado que los cationes cuaternarios insolubles en lípidos pasan a la leche materna, se debe tener anticipación cuando se administre breve a una madre en periodo de lactancia.
Albuterol
Debido al potencial de tumorigenicidad demostrado para el albuterol en estudios en animales, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de breve en pacientes pediátricos. Breve está indicado para su uso en pacientes con EPOC en tratamiento regular con broncodilatador en aerosol que sigan teniendo evidencia de broncoespasmo y que requieren un segundo broncodilatador. Esta enfermedad normalmente no ocurre en niños.
Uso Geriátrico
En el ensayo de 12 semanas en EPOC, el 48% de los pacientes del ensayo clínico de breve tenían 65 años o más. En general, no hubo diferencias marcadas entre la proporción de pacientes con reacciones adversas para los pacientes tratados con aerosoles de inhalación de breve y COMBIVENT propulsados con CFC. Los trastornos cardíacos y respiratorios inferiores ocurrieron con menos frecuencia en los pacientes menores de 65 años y fueron equilibrados entre los grupos de tratamiento.
No se observaron diferencias globales en la eficacia entre los grupos de tratamiento. En base a los datos disponibles, no se justifica un ajuste de la dosis de COMBIVENT RESPIMAT en pacientes geriátricos.
ADVERTENCIA
- Broncoespasmo Paradójico: El Aerosol para inhalación de COMBIVENT puede producir broncoespasmo paradojico que puede poner en peligro la vida. Si esto ocurre, la preparación debe interrumpirse inmediatamente e instituirse un tratamiento alternativo. Debe reconocerse que el broncoespasmo paradojico, cuando se asocia con formulaciones inhaladas, ocurre frecuentemente con el primer uso de un nuevo recipiente.
- Efecto Cardiovascular: El sulfato de albuterol contenido en el Aerosol de inhalación COMBIVENT, al igual que otros agonistas beta-adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Si se presentan estos síntomas, puede estar indicada la interrupción del medicamento. Hay alguna evidencia de los datos post-comercialización y la literatura publicada de casos raros de isquemia miocárdica asociada con albuterol. Además, se ha notificado que los agentes beta-adrenérgicos producen cambios en el electrocardiograma (ECG), como aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QTc y depresión del segmento ST. Por lo tanto, el Aerosol para inhalación de COMBIVENT debe utilizarse con anticipación en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión
- No Sobrepasa La Dosis Recomendada: Se han notificado casos de muerte asociados al uso excesivo de medicamentos simpatizomiméticos inhalados en pacientes con asma. Se desconoce la causa exacta de la muerte, pero se sospecha un paro cardiaco tras un desarrollo inesperado de una crisis asmática aguda grave y posterior hipoxia.
- Reacciones De Hipersensibilidad Inmediata: Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediatas tras la administración de bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol, como lo demuestran la urticaria, el angioedema, la erupción, el broncoespasmo, la anafilaxia y el edema orofaríngeo. Si se produce una reacción de este tipo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con el Aerosol para inhalación de COMBIVENT y debe considerarse un tratamiento alternativo.
- Condiciones De Conservación: El contenido del Aerosol para inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está bajo presión. No pinchar. No use ni almacene cerca del calor o la llama abierta. La exposición a temperaturas superiores a 120°F puede causar reventones. Nunca tire el recipiente al fuego o al incinerador. Mantener fuera del alcance de los niños.
PRECAUCIONES
General
- Efectos observados con medicamentos anticolinérgicos: El Aerosol para inhalación de COMBIVENT contiene bromuro de ipratropio y, por lo tanto, debe utilizarse con anticipación en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejez.
- Efectos observados con medicamentos simpaticomiméticos: Los preparados que contienen aminas simpaticomiméticas, como el sulfato de albuterol, deben utilizarse con anticipación en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus y en pacientes que responden habitualmente a las aminas simpaticomiméticas. Los agentes beta-adrenérgicos también pueden producir hipopotasemia significativa en algunos pacientes (posiblemente a través de derivación intracelular) que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución del potasio sérico es generalmente transitoria, no requiere suplementación.
- Uso en enfermedad hepática o Renal: No se ha estudiado el Aerosol para inhalación de COMBIVENT en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Debe utilizarse con anticipación en estas poblaciones de pacientes.
InformaciÃ3n para los pacientes
Se debe advertir a los pacientes que eviten rociar el aerosol en sus ojos y se les debe advertir que esto puede dar lugar a precipitación o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, midriasis, aumento de la presión intraocular, dolor o malestar ocular agudo, visión borrosa temporal, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación con ojos rojos por congestión conjuntival y corneal. También se debe advertir a los pacientes que si se desarrolla cualquier combinación de estos síntomas, deben consultar a su médico inmediatamente.
La acción del Aerosol para inhalación de COMBIVENT debe durar de 4 a 5 horas o más. El Aerosol para inhalación de COMBIVENT no debe utilizarse con más frecuencia de la recomendada. No aumente la dosis o frecuencia del Aerosol de inhalación COMBIVENT sin consultar a su médico. Si encuentra que el tratamiento con el Aerosol de inhalación COMBIVENT es menos eficaz para el alivio sintomático, sus síntomas empiezan y/o necesita usar el producto con más frecuencia de lo habitual, debe buscar atención médica inmediatamente. Mientras esté tomando el Aerosol de inhalación COMBIVENT, otros medicamentos inhalados deben tomarse solo según las indicaciones de su médico. Si está embarazada o amamantando, comuníquese con su médico sobre el uso del Aerosol de inhalación COMBIVENT. El uso apropiado del Aerosol para inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) incluye una comprensión de la forma en que se debe administrar (ver Instrucciones de uso del paciente).
Dado que con el uso de COMBIVENT pueden aparecer mareos, trastornos de la acomodación, midriasis y visión borrosa, se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de realizar actividades que requieran equilibrio y agudeza visual, como conducir un automóvil o utilizar aparatos o maquinaria.
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad
Bromuro de ipratropio
Los estudios de carcinogenicidad oral de dos años en ratas y ratones no han revelado actividad carcinogénica a dosis de hasta 6 mg/kg. Esta dosis corresponde en ratas y ratones a aproximadamente 230 y 110 veces La dosis máxima diaria recomendada de bromuro de ipratropio por inhalación en adultos, respectivamente, en mg / m2. Los resultados de varios estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, prueba letal dominante en ratón, prueba de micronúcleos en ratón y aberración cromosómica de la médula ósea en hámsters chinos) fueron negativos.
La fertilidad de ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 50 mg/kg (aproximadamente 1900 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en base a mg/m2) no se vio afectada por la administración de bromuro de ipratropio. A una dosis oral de 500 mg/kg (aproximadamente 19.000 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg/m2), el bromuro de ipratropio produjo una disminución en la tasa de Concepción.
Albuterol
Al igual que otros agentes de su clase, el albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomiomas benignos del mesovario en un estudio de 2 años en ratas a dosis dietéticas de 2, 10 y 50 mg / kg (aproximadamente 15, 65 y 330 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en base a mg / m2). En otro estudio este efecto fue bloqueado por la coadministración de propranolol. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos. Un estudio de 18 meses en ratones a dosis dietéticas de hasta 500 mg / kg (aproximadamente 1600 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en base a mg/m2) y un estudio de 99 semanas en hámsters a dosis orales de hasta 50 mg/kg (aproximadamente 220 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en base a mg / m2) no revelaron evidencia de tumorigenicidad. Los estudios con albuterol no revelaron evidencia de mutagénesis
Los estudios de reproducción en ratas con sulfato de albuterol no revelaron evidencia de deterioro de la fertilidad.
Embarazo
Aerosol para inhalación COMBIVENT
Efectos Teratogénicos: Embarazo Categoría C
No hay estudios adecuados y bien controlados del aerosol de inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con el Aerosol para inhalación de COMBIVENT. Sin embargo, se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones y conejos. El Aerosol para inhalación de COMBIVENT solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Bromuro de ipratropio
Efectos Teratogénicos
Se realizaron estudios de reproducción Oral a dosis de 10 mg/kg en ratones, 1000 mg / kg en ratas y 125 mg / kg en conejos. Estas dosis corresponden en cada especie, respectivamente, a aproximadamente 190, 38.000 y 9.400 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en mg / m2. Se realizaron estudios de reproducción por inhalación en ratas y conejos a dosis de 1.5 y 1.8 mg / kg (aproximadamente 55 y 140 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en base a mg / m2). Estos estudios no demostraron evidencia de efectos teratogénicos como resultado del bromuro de ipratropio. A dosis orales de 90 mg / kg y superiores en ratas (aproximadamente 3.400 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en base a mg / m2) se observó embriotoxicidad como aumento de la absorción. Este efecto no se considera relevante para el uso humano debido a las grandes dosis a las que se observó y la diferencia en la vía de administración
Albuterol
Efectos Teratogénicos
Albuterol ha demostrado ser teratogénico en ratones y conejos. Un estudio de reproducción en ratones CD-1 a los que se les administró albuterol por vía subcutánea (0.025, 0.25 y 2.5 mg/kg) mostró formación de paladar hendido en 5 de 111 (4.5%) fetos a 0.25 mg / kg (equivalente a la dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en base a mg/m2) y en 10 de 108 (9.3%) fetos a las 2.5 mg / kg (aproximadamente 8 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg / m2). No se observó Ninguno a 0.025 mg / kg (inferior a la dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos). Paladar hendido también ocurrió en 22 de 72 (30.5%) fetos tratados con 2.5 mg/kg de isoproterenol (control positivo). Un estudio de reproducción con albuterol oral en conejos holandeses de Stride reveló craneosquisis en 7 de 19 fetos (37%) a 50 mg/kg (aproximadamente 660 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en base a mg / m2)
Trabajo de parto y Parto
Debido a la posible interferencia de los agonistas beta con la contractilidad uterina, el uso del Aerosol inhalatorio Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) para el tratamiento de la EPOC durante el parto debe restringirse a aquellos pacientes en los que los beneficios superan claramente el riesgo.
Madres Lactantes
Se desconoce si los componentes del Aerosol para inhalación de COMBIVENT se excretan en la leche materna.
Bromuro de ipratropio
Dado que los cationes cuaternarios insolubles en lípidos pasan a la leche materna, se debe tener anticipación cuando se administre el Aerosol inhalatorio COMBIVENT a una madre lactante.
Albuterol
Debido al potencial de tumorigenicidad demostrado para el albuterol en estudios en animales, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica.
ADVERTENCIA
Broncoespasmo Paradójico
En el estudio clínico de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) no se observó broncoespasmo paradojico. Sin embargo, se ha observado broncoespasmo paradojico tanto con bromuro de ipratropio inhalado como con productos con albuterol y puede ser potencialmente mortal. Si esto ocurre, debe interrumpirse inmediatamente breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) e instituirse un tratamiento alternativo.
No Sobrepasa La Dosis Recomendada
Se han notificado casos mortales asociados con el uso excesivo de productos inhalados que contienen aminas simpatizomiméticas y con el uso doméstico de nebulizadores.
Efecto Cardiovascular
Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), al igual que otros agonistas beta adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Aunque tales efectos son infrecuentes para Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en las dosis recomendadas, si ocurren, el medicamento puede necesitar ser interrumpido. Además, se ha notificado que los agonistas beta producen cambios en el ECG, como aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QTc y depresión del segmento ST. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Por lo tanto, breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), al igual que otras aminas simpatizomiméticas, debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión
Reacciones De Hipersensibilidad Inmediata
Tras la administración de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) pueden producirse reacciones inmediatas de hipersensibilidad al albuterol y/o bromuro de ipratropio, como lo demuestran casos raros de urticaria, angioedema, erupción cutánea, prurito, edema orofaríngeo, broncoespasmo y anafilaxia.
PRECAUCIONES
General
- Efectos observados con medicamentos simpaticomiméticos: Al igual que con todos los productos que contienen aminas simpaticomiméticas, breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión, en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus, y en pacientes que responden normalmente a aminas simpaticomiméticas. Se ha informado que grandes dosis de albuterol intravenoso agravan la diabetes mellitus y la cetoacidosis preexistentes. Además, los agonistas β pueden causar una disminución del potasio sérico en algunos pacientes, posiblemente a través de derivación intracelular. La disminución suele ser transitoria, no requiere suplementación
- Efectos observados con medicamentos anticolinérgicos: Debido a la presencia de bromuro de ipratropio en breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) , debe usarse con anticipación en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática u obstrucción vesical-cuello.
- Uso en enfermedad hepática o Renal: Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Debe utilizarse con anticipación en estas poblaciones de pacientes.
InformaciÃ3n para los pacientes
La acción de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe durar hasta 5 horas. Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) no debe usarse con más frecuencia de la recomendada. Se debe indicar a los pacientes que no aumenten la dosis ni la frecuencia de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) sin consultar a su proveedor de atención médica. Si los síntomas empiezan, se debe indicar a los pacientes que busquen consulta médica.
Los pacientes deben evitar exponer sus ojos a este producto ya que puede ocurrir dilatación papilar temporal, visión borrosa, dolor ocular o precipitación o deterioro del glaucoma de ángulo estrecho, y por lo tanto se debe asegurar una técnica adecuada de nebulizador, particularmente si se usa una máscara.
Si una paciente queda embarazada o comienza a amamantar mientras toma breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) , debe comunicarse con su proveedor de atención médica sobre el uso de breve.
Ver el ilustrado Instrucciones de uso del paciente en el prospecto del producto.
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad
Sulfato de Albuterol
En un estudio de 2 años en ratas Sprague-Dawley, el sulfato de albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomiomas benignos del mesovario a dosis dietéticas de 2 mg/kg y superiores (aproximadamente igual a la dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg/m2). En otro estudio, este efecto fue bloqueado por la coadministración de propranolol, un antagonista beta-adrenérgico no selectivo.
En un estudio de 18 meses en ratones CD-1, El sulfato de albuterol no mostró evidencia de carcinogenicidad a dosis dietéticas de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 140 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg/m2). En un estudio de 22 meses en hámsteres dorados, El sulfato de albuterol no mostró evidencia de carcinogenicidad a dosis dietéticas de hasta 50 mg/kg (aproximadamente 20 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg/m2).
El sulfato de Albuterol no fue mutagénico en la prueba de Ames o en una prueba de mutación en levadura. El sulfato de Albuterol no fue clastogénico en un ensayo de linfocitos periféricos humanos ni en un ensayo de micronúcleos de ratón de la cepa AH1.
Los estudios de reproducción en ratas no demostraron evidencia de alteración de LA FERTILIDAD A dosis orales de sulfato de albuterol de hasta 50 mg/kg (aproximadamente 25 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en base a mg/m2).
Bromuro de ipratropio
En estudios de 2 años en ratas Sprague-Dawley y ratones CD-1, el bromuro de ipratropio no mostró evidencia de carcinogenicidad a dosis orales de hasta 6 mg/kg (aproximadamente 15 veces y 8 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en ratas y ratones, respectivamente, en base a mg/m2).
El bromuro de ipratropio no fue mutagénico en la prueba de Ames y en la prueba letal dominante en ratón. El bromuro de ipratropio no fue clastogénico en un ensayo micronúcleo de ratón.
Un estudio de reproducción en ratas demostró una disminución de la concepción y un aumento de las reabsorciones cuando se administró bromuro de ipratropio por vía oral a una dosis de 90 mg/kg (aproximadamente 240 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg/m2). Estos efectos no se observaron con una dosis de 50 mg/kg (aproximadamente 140 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg/m2).
Embarazo
Efectos Teratogénicos: Embarazo Categoría C
Sulfato de Albuterol
Embarazo Categoría C Se ha demostrado que el sulfato de Albuterol es teratogénico en ratones. Un estudio en ratones CD-1 que recibieron sulfato de albuterol subcutáneamente mostró la formación de paladar hendido en 5 de 111 (4.5%) fetos a 0.25 mg / kg (menos de la dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en base a mg/m2) y en 10 de 108 (9.3%) fetos a las 2.5 mg / kg (aproximadamente igual a la dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg / m2). El medicamento no indujo la formación de paladar hendido cuando se administró por vía subcutánea a una dosis de 0.025 mg / kg (inferior a la dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg / m2). La formación de paladar hendido también ocurrió en 22 de 72 (30.5%) fetos de mujeres tratadas por vía subcutánea con 2.5 mg/kg de isoproterenol (control positivo)
Un estudio de reproducción en conejos de zancada reveló craneosquisis en 7 de 19 fetos (37%) cuando se administró albuterol por vía oral a una dosis de 50 mg/kg (aproximadamente 55 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg/m2).
Un estudio en el que ratas preñadas recibieron dosis de sulfato de albuterol radiomarcado demostró que el material relacionado con el fármaco se transfiere de la circulación materna al feto.
Durante la experiencia de comercialización en todo el mundo, se han notificado varias anomalías congénitas, incluyendo paladar hendido y defectos en las extremidades, en la descendencia de pacientes tratados con albuterol. Algunas de las madres estaban tomando múltiples medicamentos durante sus embarazos. Debido a que no se puede discernir un patrón consistente de defectos, no se ha establecido una relación entre el uso de albuterol y las anomalías congénitas.
Bromuro de ipratropio
Embarazo Categoría B. Los estudios de reproducción en ratones CD-1, ratas Sprague-Dawley y conejos Neozelandeses no demostraron evidencia de teratogenicidad a dosis orales de hasta 10, 100 y 125 mg/kg, respectivamente (aproximadamente 15, 270 y 680 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en mg / m2). Los estudios de reproducción en ratas y conejos no demostraron evidencia de teratogenicidad a dosis inhaladas de hasta 1.5 y 1.8 mg / kg, respectivamente (aproximadamente 4 y 10 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación en adultos en base a mg / m2). No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) , sulfato de albuterol o bromuro de ipratropio en mujeres embarazadas. Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto
Trabajo de parto y Parto
Se ha demostrado que el sulfato de albuterol oral retrasa el trabajo de parto prematuro en algunos informes. Debido al potencial del albuterol para interferir con la contractilidad uterina, el uso de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) durante el trabajo de parto debe restringirse a aquellos pacientes en los que los beneficios superan claramente los riesgos.
Madres Lactantes
Se desconoce si los componentes de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se excretan en la leche materna. Aunque las bases cuaternarias insolubles en lípidos pasan a la leche materna, es poco probable que el bromuro de ipratropio llegue al bebé en una medida importante, especialmente cuando se toma como una solución nebulizada. Debido al potencial de tumorigenicidad mostrado para el sulfato de albuterol en algunos animales, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) , teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en pacientes menores de 18 años.
Uso Geriátrico
Del número total de sujetos en estudios clínicos de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) , el 62 por ciento tenía 65 años o más, mientras que el 19 por ciento tenía 75 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
El uso de albuterol, un agonista beta-adrenérgico, puede estar asociado con lo siguiente:
- Broncoespasmo paradójico
- Efectos cardiovasculares
- Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia
- Hipopotasemia
El Albuterol es un componente de breve.
El uso de bromuro de ipratropio, un anticolinérgico, puede resultar en lo siguiente:
- Efectos oculares
- Retención urinaria
El bromuro de ipratropio es un componente de breve.
Experiencia En Ensayos Clínicos
Breve Ensayos Clínicos De 12 Semanas
Los datos de seguridad descritos en la tabla 1 a continuación se derivan de un ensayo aleatorio, multicéntrico, doble ciego, doble simulado, de grupos paralelos, de 12 semanas de duración, que comparó breve (20/100 mcg), aerosol para inhalación COMBIVENT propulsado por CFC (36/206 mcg) y bromuro de ipratropio administrado por el inhalador RESPIMAT (20 mcg) administrado cuatro veces al día en 1.460 pacientes adultos con EPOC (955 hombres y 505 mujeres) de 40 años o más. De estos pacientes, 486 fueron tratados con Breve. El grupo de breve estaba compuesto en su mayoría por pacientes caucásicos (88,5%) con una edad media de 63,8 años y un porcentaje medio predicho de VEF1 en el cribado del 41,5%. Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática sintomática u obstrucción del cuello vesical fueron excluidos del ensayo.
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La tabla 1 muestra todas las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% en el grupo de tratamiento de breve en el ensayo EPOC de 12 semanas. Se incluye, a efectos de comparación, la frecuencia de las reacciones adversas correspondientes en el Aerosol para inhalación COMBIVENT propulsado por CFC y el bromuro de ipratropio administrados por los grupos de inhaladores RESPIMAT. Las tasas se derivan de todas las reacciones adversas notificadas de este tipo no presentes al inicio del estudio, independientemente de que el investigador clínico las considere relacionadas o no con el fármaco.
Tabla 1: Reacciones Adversas en ≥ 2% de los pacientes en el grupo de breve en un ensayo clínico de EPOC de 12 semanas
Sistema Corporal (Evento) | Ensayo Controlado Con Ipratropio De 12 Semanas | ||
Breva (20/100 mcg) [n = 486] | Aerosol para inhalación COMBIVENT propulsado con CFC (36/206 mcg) [n=491] | Bromuro de ipratropio por el inhalador RESPIMAT (20 mcg) [n=483] | |
Pacientes con cualquier reacción adversa | 46 | 52 | 45 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |||
Tos | 3 | 2 | 2 |
Disnea | 2 | 2 | 3 |
Trastornos del sistema nervioso | |||
Dolor | 3 | 2 | 3 |
Infecciones e infestaciones | |||
Bronquitis | 3 | 3 | 1 |
Nasofaringitis | 4 | 3 | 4 |
Infección de las vías respiratorias superiores | 3 | 4 | 3 |
Las reacciones adversas que ocurrieron en < 2% en el grupo de breve (20/100 mcg) observadas en este ensayo de 12 semanas incluyen: Trastornos vasculares: hipertensión, Trastornos del sistema nervioso: mareos y temblores, Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: espasmos musculares y mialgia, Trastornos gastrointestinales: diarrea, náuseas, sequedad de boca, estreñimiento y vómitos, Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, enfermedad pseudogripal y malestar torácico, Trastornos oculares: dolor ocular, Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipopotasemia, Trastornos cardiacos: palpitaciones y taquicardia, Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito y erupción, Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos, dolor faringolaríngeo y sibilancias.
En un ensayo independiente de 12 semanas se evaluó una dosis de breve superior a la aprobada en 1.118 pacientes con EPOC. Los pacientes fueron aleatorizados a breve (40/200 mcg) (n=345), aerosol para inhalación COMBIVENT propulsado por CFC (36/206 mcg) (n=180), ipratropio administrado por RESPIMAT (40 mcg) (n=252) o placebo (n=341). La incidencia global y la naturaleza de las reacciones adversas observadas fueron similares a las reacciones adversas observadas con Breve 20/100 mcg.
Breve prueba de seguridad a largo plazo (48 semanas)
Los datos de seguridad de uso crónico a largo plazo para Breve se obtuvieron de un ensayo aleatorio, multicéntrico, abierto y de grupos paralelos de 48 semanas de duración que comparó breve (20/100 mcg), aerosol inhalatorio COMBIVENT propulsado por CFC (36/206 mcg) y la combinación libre de bromuro de ipratropio (34 mcg) y albuterol (180 mcg) aerosoles inhalatorios de HFA administrados 4 veces al día en 465 pacientes adultos con EPOC (273 hombres y 192 mujeres) de 40 años de edad y más. De estos pacientes, 157 fueron tratados con Breve. El grupo de breve estaba compuesto en su mayoría por pacientes caucásicos (93,5%) con una edad media de 62,9 años y un porcentaje medio predicho de VEF1 en el cribado del 47,0%. Una evaluación de los datos de seguridad del ensayo reveló que la mayoría de las reacciones adversas fueron similares en tipo y tasa entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, la tos se produjo con mayor frecuencia en los pacientes incluidos en el grupo de breve (7,0%) en comparación con los de los grupos de inhalación de COMBIVENT propulsado por CFC (2,6%) o la combinación libre de bromuro de ipratropio y aerosoles de inhalación de albuterol HFA (3,9%).
Además de las reacciones adversas notificadas en el ensayo clínico controlado con breve, la información sobre reacciones adversas en relación con el Aerosol para inhalación de COMBIVENT propulsado con CFC se deriva de dos ensayos clínicos controlados de 12 semanas de duración (N = 358 para el Aerosol para inhalación de Combivent propulsado con CFC). Las reacciones adversas notificadas en ≥ 2% de los pacientes en el grupo de tratamiento con aerosol por inhalación de Combivent propulsado por CFC incluyen: bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, cefalea, disnea, tos, dolor, trastorno respiratorio, sinusitis, faringitis y náuseas. Las reacciones adversas notificadas en < 2% de los pacientes en el grupo de tratamiento con aerosol inhalatorio COMBIVENT propulsado por CFC incluyen: edema, fatiga, hipertensión, mareos, nerviosismo, temblor, disfonía, insomnio, diarrea, sequía de boca, dispepsia, vómitos, arritmia, palpitaciones, taquicardia, Artralgia, angina de pecho, aumento del esputo, alteración del gusto, infección del tracto urinario, disuria, sequía de garganta y broncoespasmo
Experiencia Postcomercialización
Además de las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación del Aerosol para inhalación de COMBIVENT propulsado por CFC. Dado que el Aerosol para inhalación de Combivent propulsado por CFC y el breve contienen los mismos principios activos, se debe tener en cuenta el hecho de que las reacciones adversas observadas con el Aerosol para inhalación de Combivent propulsado por CFC también podrían ocurrir con Breve. Debido a que estos eventos se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento
Trastornos oculares: glaucoma, visión borrosa, midriasis, hiperemia conjuntival, Halo visual, trastorno de acomodación irritación ocular y edema corneal
Trastornos gastrointestinales: trastorno de la motilidad gastrointestinal, sequía de secreciones, estomatitis y edema bucal
Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad,
Investigaciones: aumento de la presión intraocular, disminución de la presión arterial diastólica y aumento de la presión arterial sistólica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: la debilidad muscular
Trastornos psiquiátricos: Estimulación del SNC, trastorno mental
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: irritación de garganta, broncoespasmo paradójico, sibilancias, congestión nasal y edema faríngeo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, hiperhidrosis y reacción cutánea
Trastornos urinarios: retención urinaria
Trastornos cardiacos: leucemia mieloide aguda
También se han notificado reacciones de tipo alérgico como reacciones cutáneas que incluyen erupción cutánea, prurito y urticaria (incluyendo urticaria gigante), angioedema que incluye la de lengua, labios y cara, laringoespasmo y reacción anafiláctica con el Aerosol inhalatorio COMBIVENT propulsado por CFC, con re-provocación positiva en algunos casos.
En un ensayo controlado con placebo de 5 años de duración, se produjeron hospitalizaciones por taquicardia supraventricular y/o fibrilación auricular con una tasa de incidencia del 0,5% en pacientes con EPOC que recibieron el Aerosol inhalatorio atrovent® (bromuro de ipratropio) propulsado por CFC.
Se ha notificado acidosis metabólica con el uso de productos que contienen albuterol.
La información sobre reacciones adversas relativas al Aerosol para inhalación de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se deriva de dos ensayos clínicos controlados de 12 semanas de duración (N=358 para el Aerosol para inhalación de COMBIVENT), como se observa en la tabla 1.
Tabla 1: Todas las reacciones adversas (en porcentajes), de dos grandes estudios doble ciego, paralelos, de 12 semanas de duración en pacientes con EPOC*
Bromuro de ipratropio de COMBIVENT 36 mcg / sulfato de Albuterol 206 mcg QID N = 358 | Bromuro de ipratropio 36 mcg QID N = 362 | Sulfato de Albuterol 206 mcg QID N = 347 | |
El cuerpo en su conjunto-Trastornos generales | |||
Dolor | 5.6 | 3.9 | 6.6 |
Dolor | 2.5 | 1.9 | 1.2 |
Gripe | 1.4 | 2.2 | 2.9 |
Dolor En El Pecho | 0.3 | 1.4 | 2.9 |
Trastornos Del Sistema Digestivo | |||
Náuseas | 2.0 | 2.5 | 2.6 |
Trastornos Del Sistema Respiratorio) | |||
Bronquitis | 12.3 | 12.4 | 17.9 |
Disnea | 4.5 | 3.9 | 4 |
Toser | 4.2 | 2.8 | 2.6 |
Trastornos Respiratorios | 2.5 | 1.7 | 2.3 |
Neumonía | 1.4 | 2.5 | 0.6 |
Broncoespasmo | 0.3 | 3.9 | 1.7 |
Trastornos Del Sistema Respiratorio) | |||
Infección Del Tracto Respiratorio Superior | 10.9 | 12.7 | 13 |
Faringitis | 2.2 | 3.3 | 2.3 |
Sinusitis | 2.3 | 1.9 | 0.9 |
Rinitis | 1.1 | 2.5 | 2.3 |
* Todos los efectos adversos, independientemente de la relación farmacológica, notificados por dos por ciento o más pacientes en uno o más grupos de tratamiento en los ensayos clínicos controlados de 12 semanas. |
Las reacciones adversas adicionales, reportadas en menos del dos por ciento de los pacientes en el grupo de tratamiento con aerosol por inhalación de COMBIVENT incluyen edema, fatiga, hipertensión, mareos, nerviosismo, parestesia, temblor, disfonía, insomnio, diarrea, sequía de boca, dispepsia, vómitos, arritmia, palpitaciones, taquicardia, Artralgia, angina de pecho, aumento del esputo, alteración del gusto e infección/disuria del tracto urinario.
Con el aerosol inhalatorio Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se han notificado reacciones de tipo alérgico, como reacciones cutáneas que incluyen erupción cutánea, prurito y urticaria (incluida urticaria gigante), angioedema que incluye la de lengua, labios y cara, laringoespasmo y reacción anafiláctica, con una nueva exposición positiva en algunos casos. Muchos de estos pacientes tenían antecedentes de alergias a otros medicamentos y / o alimentos, incluida la soja (ver Contraindicación).
Experiencia Postcomercialización
En un ensayo controlado con placebo de 5 años de duración, se produjeron hospitalizaciones por taquicardia supraventricular y/o fibrilación auricular con una tasa de incidencia del 0,5% en pacientes con EPOC que recibieron atrovent® (bromuro de ipratropio) aerosol para inhalación CFC.
Se ha notificado acidosis metabólica con el uso de productos que contienen albuterol.
La información sobre reacciones adversas relacionada con Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se derivó del ensayo clínico controlado de 12 semanas.
REACCIONES ADVERSAS QUE OCURRIERON EN ≥ 1% DE ≥ 1 GRUPO(S) DE TRATAMIENTO Y EN LAS QUE EL TRATAMIENTO COMBINADO MOSTRÓ EL PORCENTAJE MÁS ALTO
Término COSTART del sistema del cuerpo | Albuterol n (%) | Ipratropio n (%) | Breve n (%) |
NÚMERO DE PACIENTES | 761 | 754 | 765 |
N ( % ) pacientes con EA | 327 (43.0) | 329 (43.6) | 367 (48.0) |
CUERPO COMO UN AGUJERO W | |||
Dolor | 8 (1.1) | 4 (0.5) | 10 (1.3) |
Dolor en el pecho | 11 (1.4) | 14 (1.9) | 20 (2.6) |
DIGESTIVO | |||
Diarrea | 5 (0.7) | 9 (1.2) | 14 (1.8) |
Dispepsia | 7 (0.9) | 8 (1.1) | 10 (1.3) |
Náuseas | 7 (0.9) | 6 (0.8) | 11 (1.4) |
MUSCULOESQUELÉTICO | |||
Calambres en la pierna | 8 (1.1) | 6 (0.8) | 11 (1.4) |
No se encontró la página | |||
Bronquitis | 11 (1.4) | 13 (1.7) | 13 (1.7) |
Enfermedad Pulmonar | 36 (4.7) | 34 (4.5) | 49 (6.4) |
Faringitis | 27 (3.5) | 27 (3.6) | 34 (4.4) |
Neumonía | 7 (0.9) | 8 (1.1) | 10 (1.3) |
UROGENITAL | |||
Infección del tracto urinario | 3 (0.4) | 9 (1.2) | 12 (1.6) |
Otras reacciones adversas notificadas en más del 1% de los pacientes tratados con Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) incluyeron estrechamiento y alteraciones de la voz.
En el ensayo clínico, hubo una incidencia del 0,3% de posibles reacciones de tipo alérgico, incluyendo erupción cutánea, prurito y urticaria.
La información adicional derivada de la literatura publicada sobre el uso de sulfato de albuterol y bromuro de ipratropio por separado o en combinación incluye precipitación o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, dolor ocular agudo, visión borrosa, broncoespasmo paradójico, sibilancias, exacerbación de los síntomas de la EPOC, somnolencia, dolor, enrojecimiento, infección del tracto respiratorio superior, palpitaciones, alteración del gusto, frecuencia cardínica elevada, sinusitis, Dolor de espalda, dolor de garganta y acidosis metabólica. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento
Se espera que los efectos de la sobredosis estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol. La sobredosis aguda con bromuro de ipratropio por inhalación es poco probable ya que el bromuro de ipratropio no se absorbe bien sistémicamente después de la inhalación o la administración oral. Las manifestaciones de sobredosis con albuterol pueden incluir dolor anginal, hipertensión, hipopotasemia, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos por minuto, acidosis metabólica y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en la sección reacciones adversas. Al igual que con todos los medicamentos en aerosol beta-adrenérgicos, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso. La diálisis no es el tratamiento adecuado para la sobredosis de albuterol como aerosol de inhalación, el uso jugoso de un bloqueador de los receptores beta cardiovasculares, como el tartrato de metoprolol puede estar indicado
Se espera que los efectos de la sobredosis estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol. La sobredosis aguda con bromuro de ipratropio por inhalación es poco probable ya que el bromuro de ipratropio no se absorbe bien sistémicamente después de la administración oral o en aerosol. La dosis letal media Oral de bromuro de ipratropio fue superior a 1.001 mg / kg en ratones (aproximadamente 19.000 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en mg/m2), 1.663 mg / kg en ratas (aproximadamente 62.000 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en mg / m2) y 400 mg / kg en perros (aproximadamente 50.000 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en mg / m2). Mientras que la dosis letal media oral de sulfato de albuterol en ratones y ratas fue superior a 2.000 mg / kg (aproximadamente 6.600 y 13.000 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación, respectivamente, en adultos en mg / m2), no se pudo determinar la dosis letal media por inhalación. Las manifestaciones de sobredosis con albuterol pueden incluir dolor anginal, hipertensión, hipopotasemia, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos por minuto, acidosis metabólica y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en las reacciones adversas. Al igual que con todos los medicamentos en aerosol simpatizomiméticos, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso. La diálisis no es el tratamiento adecuado para la sobredosis de albuterol como aerosol de inhalación, el uso jugoso de un bloqueador de los receptores beta cardiovasculares, como el tartrato de metoprolol puede estar indicado
Se espera que los efectos de la sobredosis con Breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol, ya que el bromuro de ipratropio no se absorba bien sistémicamente después de la administración oral o en aerosol. Los síntomas esperados con sobredosis son los de estimulación beta-adrenérgica excesiva y / o aparición o exageración de síntomas como convulsiones, angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos por minuto, arritmia, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, sequía de boca, palpitaciones, náuseas, mareos, fatiga, malestar general, insomnio y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en reacciones adversas. También puede ocurrir hipopotasemia. Al igual que con todos los medicamentos en aerosol simpatizomiméticos, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol). El tratamiento consiste en la interrupción de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) junto con la terapia sintomática adecuada. Se puede considerar el uso jugoso de un bloqueador del receptor beta cardioselectivo, teniendo en cuenta que dicho medicamento puede producir broncoespasmo. No hay pruebas suficientes para determinar si la diálisis es beneficiosa para la sobredosis de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol)
La dosis letal media oral de sulfato de albuterol en ratones es superior a 2000 mg / kg (aproximadamente 540 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en mg / m2). La dosis letal mediana subcutánea de sulfato de albuterol en ratas maduras y ratas jóvenes pequeñas es de aproximadamente 450 y 2000 mg / kg respectivamente (aproximadamente 240 y 1100 veces La dosis máxima diaria recomendada para inhalación de breve (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en mg / m2, respectivamente). No se ha determinado la dosis letal media por inhalación en animales. La dosis letal media oral de bromuro de ipratropio en ratones, ratas y perros es superior a 1.000 mg / kg, aproximadamente 1.700 mg / kg y aproximadamente 400 mg / kg, respectivamente (aproximadamente 1.400, 4.600 y 3.600 veces La dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en mg / m2, respectivamente)
Bromuro De Ipratropio
Efectos Cardiovasculares
A las dosis recomendadas, el bromuro de ipratropio no produce cambios clínicamente significativos en la frecuencia del pulso o la presión arterial.
Efectos Oculares
En estudios sin un control positivo, el bromuro de ipratropio no alteró el tamaño de la pupila, la acomodación o la agudeza visual.
Depuración mucociliar y secreciones respiratorias
Estudios clínicos controlados han demostrado que el bromuro de ipratropio no altera el aclaramiento mucociliar ni el volumen o la viscosidad de las secreciones respiratorias.
Sulfato De Albuterol
Efectos Cardiovasculares
Los ensayos clínicos controlados y otra experiencia clínica han demostrado que el albuterol inhalado, al igual que otros agonistas beta-adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial, los síntomas y/o los cambios electrocardiográficos.
Bromuro De Ipratropio
El bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria y, por lo tanto, no se absorbe fácilmente en la circulación sistémica, ya sea desde la superficie del pulmón o desde el tracto gastrointestinal, según lo confirmado por los estudios de nivel sanguíneo y excreción renal.
La semivida de eliminación es de aproximadamente 2 horas después de la inhalación o la administración intravenosa. El bromuro de ipratropio se une mínimamente (0% a 9% in vitro) a la albúmina plasmática y α1- glicoproteína ácida. Se metaboliza parcialmente a productos de hidrólisis de éster inactivos. Tras la administración intravenosa, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta inalterada en la orina.
Sulfato De Albuterol
El Albuterol es de acción más larga que el isoproterenol en la mayoría de los pacientes porque no es un sustrato para los procesos de captación celular de catecolaminas, ni para el metabolismo por catecol-o-metil transferasa. En su lugar, el fármaco se metaboliza conjugativamente a albuterol 4'-o-sulfato.
La farmacocinética intravenosa de albuterol se estudió en un grupo comparable de 16 voluntarios varones sanos, la semivida terminal media después de una perfusión de 30 minutos de 1,5 mg fue de 3,9 horas con un aclaramiento medio de 439 mL/min/1,73 m2.
Breve Aerosol Para Inhalación
En un ensayo aleatorio, multicéntrico, doble ciego y doble simulado de grupo paralelo de 12 semanas de Duración, 108 pacientes estadounidenses con EPOC que recibieron breve (20/100 mcg) o un Aerosol para inhalación COMBIVENT propulsado por CFC (36/206 mcg) cuatro veces al día participaron en evaluaciones farmacocinéticas. Las concentraciones plasmáticas de ipratropio fueron bajas, con una concentración plasmática media máxima de 33.5 pg / mL de Breva. La mayoría de los participantes del estudio mostraron niveles por debajo del límite inferior de cuantificación ( < 10 pg/mL) de 4 a 6 horas después de la administración. La exposición sistemática en estado estacionario obtenida para el bromuro de ipratropio después de breve fue comparable a la del Aerosol para inhalación de COMBIVENT propulsado por CFC. El AUC plasmático de ipratropio y la cantidad total de fármaco excretado inalterado en orina (ae) para Combivent RESPIMAT / aerosol para inhalación de COMBIVENT propulsado por CFC fueron 1.04 y 1.18, respectivamente. Para el albuterol, la exposición sistemática en estado estacionario fue menor en breve en comparación con la del Aerosol para inhalación COMBIVENT propulsado por CFC. Las proporciones de AUC plasmática y Ae en orina de Albuterol para el Aerosol para inhalación COMBIVENT RESPIMAT/Combivent propulsado con CFC fueron 0.74 y 0.86, respectivamente
La interacción farmacocinética fármaco-fármaco entre el bromuro de ipratropio y el sulfato de albuterol se evaluó en un estudio cruzado en 12 voluntarios varones sanos que recibieron el Aerosol inhalatorio COMBIVENT propulsado por CFC y los dos componentes activos por separado como tratamientos individuales. Los resultados de este estudio indicaron que la administración conjunta de estos dos componentes a partir de un solo receptor no alteró significativamente la absorción sistémica de ninguno de los componentes, lo que indica la falta de interacción farmacocinética entre estos dos fármacos.
Bromuro de ipratropio
Gran parte de una dosis administrada se ingiere como se muestra en los estudios de excreción fecal. El bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria. No se absorbe fácilmente en la circulación sistémica ni desde la superficie del pulmón ni desde el tracto gastrointestinal, según lo confirmado por los estudios de nivel sanguíneo y excreción renal. Los niveles plasmáticos de bromuro de ipratropio estuvieron por debajo del límite de sensibilidad del ensayo de 100 pg/mL.
La semivida de eliminación es de aproximadamente 2 horas después de la inhalación o la administración intravenosa. El bromuro de ipratropio se une mínimamente (del 0 al 9% in vitro) a la albúmina plasmática y a la glicoproteína ácida α1. Se metaboliza parcialmente a productos de hidrólisis de éster inactivos. Tras la administración intravenosa, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta inalterada en la orina. Los estudios autorradiográficos en ratas han demostrado que el bromuro de ipratropio no penetra la barrera hematoencefálica.
Sulfato de Albuterol
El Albuterol es de acción más larga que el isoproterenol en la mayoría de los pacientes porque no es un sustrato para los procesos de captación celular de catecolaminas ni para el metabolismo por catecol-o-metil transferasa. En su lugar, el fármaco se metaboliza conjugativamente a albuterol 4'-o-sulfato.
En un estudio farmacocinético en 12 voluntarios varones sanos de dos inhalaciones de sulfato de albuterol, dosis de 103 mcg/inhalación a través de la boquilla, se obtuvieron concentraciones plasmáticas máximas de albuterol que oscilaban entre 419 y 802 pg/mL (media 599 ± 122 pg/mL) dentro de las tres horas posteriores a la administración. Tras la administración de esta dosis única, el 30,8 ± 10,2% de la dosis estimada en la boquilla se excretó inalterada en la orina de 24 horas. Dado que el sulfato de albuterol se absorbe rápida y completamente, este estudio no pudo distinguir entre la absorción pulmonar y gastrointestinal.
La farmacocinética intravenosa de albuterol se estudió en un grupo comparable de 16 voluntarios varones sanos, la semivida terminal media después de una perfusión de 30 minutos de 1,5 mg fue de 3,9 horas con un aclaramiento medio de 439 mL/min/1,73 m2.
Los estudios con albuterol intravenoso en ratas demostraron que el albuterol atravesaba la barrera hematoencefálica y alcanzaba concentraciones cerebrales que ascendían a aproximadamente el 5% de las concentraciones plasmáticas. En estructuras fuera de la barrera hematoencefálica (glándulas pineal y pituitaria), el fármaco alcanzó concentraciones más de 100 veces las de todo el cerebro.
Los estudios en ratas preñadas con albuterol tritiado demostraron que aproximadamente el 10% de la droga materna circulante se transfirió al feto. La disposición de los pulmones fetales fue comparable a la de los pulmones maternos, pero la disposición del hígado fetal fue del 1% de los niveles del hígado materno.
Los estudios en animales de laboratorio (minipigs, roedores y perros) han demostrado la aparición de arritmias cardíacas y muerte súbita (con evidencia histológica de necrosis miocárdica) cuando se administraron simultáneamente beta-agonistas y metilxantinas. Se desconoce la importancia de estos hallazgos cuando se aplican a los seres humanos.
Aerosol para inhalación COMBIVENT
En un estudio farmacéutico cruzado en 12 voluntarios varones sanos que comparó el patrón de absorción y excreción de dos inhalaciones del Aerosol inhalatorio Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) con los dos componentes activos individualmente, la administración conjunta de bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol desde un solo recipiente no alteró significativamente la absorción sistémica de ninguno de los componentes.
Los niveles de bromuro de ipratropio permanecieron por debajo de los límites detectables ( < 100 pg/mL). El nivel máximo de albuterol obtenido dentro de las 3 horas posteriores a la administración fue de 492 ± 132 pg/mL. Tras esta administración única, el 27,1 ± 5,7% de la dosis estimada en la boquilla se excretó inalterada en la orina de 24 horas. Desde una perspectiva farmacocinética, es probable que la eficacia sinérgica del Aerosol para inhalación de COMBIVENT se deba a un efecto local sobre los agentes muscarínicos y beta.2- receptores adrenérgicos en el pulmón.
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