Combiprasal

Combiprasal está indicado para su uso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en un broncodilatador en aerosol regular que continúan teniendo evidencia de broncoespasmo y que requieren un segundo broncodilatador.

COMBIVENT Inhalation Aerosol está indicado para su uso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en un broncodilatador en aerosol regular que continúan teniendo evidencia de broncoespasmo y que requieren un segundo broncodilatador.

Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está indicado para el tratamiento del broncoespasmo asociado con EPOC en pacientes que requieren más de un broncodilatador.

La dosis recomendada de Combiprasal es una inhalación cuatro veces al día. Los pacientes pueden tomar inhalaciones adicionales según sea necesario, sin embargo, el número total de inhalaciones no debe exceder de seis en 24 horas.

Antes del primer uso, el cartucho de Combiprasal se inserta en el inhalador de Combiprasal y la unidad se imprime. Al usar la unidad por primera vez, los pacientes deben accionar el inhalador hacia el suelo hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más. La unidad se considera entonces preparada y lista para usar. Si no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben accionar el inhalador una vez para prepararlo para su uso. Si no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben accionar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más para preparar el inhalador para su uso

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de Combiprasal más allá de las seis inhalaciones/24 horas. Además, la seguridad y la eficacia de dosis adicionales de ipratropio o albuterol además de las dosis recomendadas de Combiprasal no se han estudiado.

La dosis de COMBIVENT® Inhalation Aerosol es de dos inhalaciones cuatro veces al día. Los pacientes pueden tomar inhalaciones adicionales según sea necesario, sin embargo, el número total de inhalaciones no debe exceder 12 en 24 horas. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de COMBIVENT Inhalation Aerosol más allá de 12 inhalaciones/24 horas. Además, la seguridad y la eficacia de dosis adicionales de ipratropio o albuterol además de las dosis recomendadas de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación Aerosol no se han estudiado. Se recomienda “prueba-spray” tres veces antes de usar por primera vez y en los casos en que el aerosol no se ha utilizado durante más de 24 horas. Evite rociar en los ojos

La dosis recomendada de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) es un vial de 3 ml administrado 4 veces al día mediante nebulización con hasta 2 dosis adicionales de 3 ml permitidas por día, si es necesario. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales o mayor frecuencia de administración de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) más allá de estas pautas y no se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de sulfato de albuterol o bromuro de ipratropio además de las dosis recomendadas de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol)ipratropio y sulfato de albuterol)ipratropio y sulfato de albuterol)

El uso de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) puede continuarse como se indica médicamente para controlar episodios recurrentes de broncoespasmo. Si un régimen previamente efectivo no proporciona el alivio habitual, se debe buscar consejo médico de inmediato, ya que a menudo es un signo de empeoramiento de la EPOC, lo que requeriría una reevaluación del tratamiento.

Se utilizó un nebulizador Pari-LC-Plus™ (con mascarilla facial o boquilla) conectado a un compresor PRONEB™ para administrar Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) a cada paciente en un ensayo clínico estadounidense. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) administrado por otros nebulizadores y compresores.

Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe administrarse a través de un nebulizador de chorro conectado a un compresor de aire con un flujo de aire adecuado, equipado con una boquilla o una mascarilla adecuada.

Combiprasal está contraindicado en las siguientes condiciones :

• Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes en Combiprasal
• Hipersensibilidad a la atropina o a cualquiera de sus derivados

COMBIVENT Inhalation Aerosol está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la lecitina de soja o productos alimenticios relacionados como la soja y el maní. COMBIVENT Inhalation Aerosol también está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquier otro componente del medicamento o a la atropina o sus derivados.

Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes, o a la atropina y sus derivados.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Broncoespasmo paradójico

Combiprasal puede producir broncoespasmo paradójico que puede ser potencialmente mortal. Si ocurre, el tratamiento con Combiprasal debe suspenderse inmediatamente e instituirse un tratamiento alternativo.

Efecto Cardiovascular

El sulfato de albuterol contenido en Combiprasal, al igual que otros agonistas beta-adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Si se presentan estos síntomas, puede ser necesario suspender COMBIVENT RESPIMAT. Existe alguna evidencia de los datos posteriores a la comercialización y la literatura publicada de ocurrencias raras de isquemia miocárdica asociada con albuterol. Además, se ha informado que los agentes beta-adrenérgicos producen cambios en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, la prolongación del intervalo QTc y la depresión del segmento ST. Por lo tanto, Combiprasal debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión

Efectos oculares

El bromuro de ipratropio, un componente de Combiprasal, es un anticolinérgico y puede aumentar la presión intraocular. Esto puede provocar precipitaciones o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho. Por lo tanto, Combiprasal debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

Los pacientes deben evitar rociar Combiprasal en los ojos. Si un paciente rocía Combiprasal en sus ojos, puede causar dolor o malestar ocular agudo, borrosidad temporal de la visión, midriasis, halos visuales o imágenes de color en asociación con ojos rojos debido a la congestión conjuntival o corneal. Aconseje a los pacientes que consulten a su médico inmediatamente si se presenta alguno de estos síntomas durante el uso de COMBIVENT RESPIMAT.

Retención urinaria

El bromuro de ipratropio, un componente de Combiprasal, es un anticolinérgico y puede causar retención urinaria. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar este medicamento a pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.

No exceda la dosis recomendada

Se han notificado mortalidades en asociación con el uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos inhalados en pacientes con asma. Se desconoce la causa exacta de la muerte, pero se sospecha un paro cardíaco después de un desarrollo inesperado de una crisis asmática aguda grave y posterior hipoxia.

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo urticaria, angioedema, erupción cutánea, broncoespasmo, anafilaxia y edema orofaríngeo pueden ocurrir después de la administración de bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol. En ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización con productos que contienen ipratropio, se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, prurito, angioedema de lengua, labios y cara, urticaria (incluida urticaria gigante), laringoespasmo y reacciones anafilácticas Si se produce tal reacción, se debeTambién se puede utilizar como alternativa el tratamiento con COMBIVENT RESPIMAT y se debe considerar un tratamiento alternativo

Condiciones Coexistentes

Combiprasal contiene sulfato de albuterol, una amina simpaticomimética beta-adrenérgica y, por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus, y en pacientes que son inusualmente receptivos a las aminas simpaticomiméticas.

Hipocalemia

Los agentes beta-adrenérgicos pueden producir hipocalemia significativa en algunos pacientes (posiblemente mediante derivación intracelular) que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución del potasio sérico suele ser transitoria, sin requerir suplementación.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA

Efectos oculares

Precaución a los pacientes para evitar la pulverización del aerosol en los ojos y se les advierte que esto puede provocar precipitaciones o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, midriasis, aumento de la presión intraocular, dolor o molestias oculares agudas, borrosidad temporal de la visión, halos visuales o imágenes de color en asociación con ángulo estrechoojosrojos por congestión conjuntival y corneal. Los pacientes también deben ser advertidos que si cualquier combinación de estos síntomas se desarrolla, deben consultar a su médico inmediatamente.

Dado que pueden producirse mareos, trastornos de acomodación, midriasis y visión borrosa con el uso de Combiprasal, se debe advertir a los pacientes acerca de la participación en actividades que requieran equilibrio y agudeza visual, como conducir un automóvil o manejar aparatos o maquinaria.

Retención urinaria

Informe a los pacientes que Combiprasal puede causar retención urinaria y se debe aconsejar que consulte a su médico si experimentan dificultad para orinar.

Frecuencia de uso

La acción de Combiprasal debe durar de 4 a 5 horas o más. Combiprasal no debe utilizarse con más frecuencia de la recomendada. La seguridad y la eficacia de dosis adicionales de Combiprasal más allá de seis inhalaciones en 24 horas no se han estudiado. Se debe indicar a los pacientes que no aumenten la dosis o la frecuencia de Combiprasal sin consultar a un médico. Se debe instruir a los pacientes que si encuentran que el tratamiento con Combiprasal se vuelve menos eficaz para el alivio sintomático, sus síntomas empeoran y/o necesitan usar el producto con más frecuencia de lo habitual, se debe buscar atención médica inmediatamente.

Preparación para uso y cebado

Indique a los pacientes que el cebado Combiprasal es esencial para garantizar el contenido apropiado del medicamento en cada actuación.

Cuando se utiliza la unidad por primera vez, el cartucho COMBIVENT RESPIMAT se inserta en el inhalador Combiprasal y la unidad se imprime. Los pacientes con combiprasal deben accionar el inhalador hacia el suelo hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más. La unidad se considera entonces preparada y lista para usar. Si no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben accionar el inhalador una vez para prepararlo para su uso. Si no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben accionar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más para preparar el inhalador para su uso

Uso de drogas concomitante

Recuerde a los pacientes que mientras toma Combiprasal, otros medicamentos inhalados deben tomarse solo según las indicaciones de un médico.

Broncoespasmo paradójico

Informar a los pacientes que Combiprasal puede producir broncoespasmo paradójico que puede ser potencialmente mortal. Si se produce un broncoespasmo paradójico, los pacientes deben interrumpir el uso de Combiprasal.

Efectos adversos asociados con Beta2-agonistas

Informar a los pacientes de los efectos adversos asociados con beta2-agonistas, como palpitaciones, dolor en el pecho, frecuencia cardíaca rápida, temblor o nerviosismo.

Embarazo

Las pacientes embarazadas o lactantes deben ponerse en contacto con su médico sobre el uso de Combiprasal.

Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA

Instrucciones de uso se suministra como un corte después de la información de prescripción completa.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Bromuro de ipratropio

Los estudios de carcinogenicidad oral de dos años en ratas y ratones no han revelado actividad carcinogénica a dosis de hasta 6 mg/kg/día (aproximadamente 400 y 200 veces la dosis máxima recomendada por inhalación diaria humana de bromuro de ipratropio (MRHDID) en adultos en una base de mg/m², respectivamente).

Los resultados de varios estudios de mutagenicidad / clastogenicidad (prueba de Ames, prueba letal dominante de ratón, prueba de micronúcleo de ratón y aberración cromosómica de la médula ósea en hámsters chinos) fueron negativos.

La fertilidad de ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día (aproximadamente 3400 veces el MRHDID en adultos en una base de mg/m²) no se vio afectada por la administración de bromuro de ipratropio. A una dosis oral de 500 mg/kg/día (aproximadamente 34,000 veces el MRHDID en adultos en una base de mg/m²), el bromuro de ipratropio produjo una disminución en la tasa de concepción.

Albuterol

Al igual que otros agentes de su clase, el albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomiomas benignos del mesovarium en un estudio de 2 años en la rata a dosis dietéticas de 2, 10 y 50 mg/kg/día (aproximadamente 20, 110 y 560 veces el MRHDID en una base de mg/m²). En otro estudio, este efecto fue bloqueado por la administración conjunta de propranolol. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos. Un estudio de 18 meses en ratones a dosis dietéticas de hasta 500 mg/kg/día (aproximadamente 2800 veces el MRHDID sobre una base de mg/m²) y un estudio de 99 semanas en hámsters a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día (aproximadamente 470 veces el MRHDID sobre una base de mg/m²) no reveló evidencia de tumorigenicidad. Los estudios con albuterol no revelaron evidencia de mutagénesis

Los estudios de reproducción en ratas con sulfato de albuterol no revelaron evidencia de alteración de la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C.

Combiprasal Spray de Inhalación

No hay estudios adecuados y bien controlados de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalation Spray, bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol, en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con Combiprasal. Sin embargo, se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones y conejos. Combiprasal Inhalation Spray debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Bromuro de ipratropio

Se realizaron estudios de reproducción oral en ratones, ratas y conejos a dosis aproximadas de 340, 68.000 y 17.000 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en humanos (MRHDID) en adultos (sobre una base de mg/m2 una dosis maternas en cada especie de 10, 1000 y 125 mg/kg/día, respectivamente). Se realizaron estudios de reproducción por inhalación en ratas y conejos a aproximadamente 100 y 240 veces, respectivamente, el MRHDID en adultos (en una base de mg/m² a dosis maternas de 1.5 y 1.8 mg/kg/día, respectivamente). Estos estudios no demostraron evidencia de efectos teratogénicos como resultado del bromuro de ipratropio. Se observó embriotoxicidad como aumento de la reabsorción en ratas a dosis orales aproximadamente 6100 veces MRHDID en adultos (sobre una base de mg/m² a dosis maternas de 90 mg/kg/día y superiores). Este efecto no se considera relevante para el uso humano debido a las grandes dosis a las que se observó y la diferencia en la vía de administración

Albuterol

Se ha demostrado que el albuterol es teratogénico en ratones y conejos. Un estudio de reproducción en ratones CD-1 dado albuterol por vía subcutánea mostró la formación de paladar hendido en 5 de 111 (4.5%) fetos aproximadamente equivalentes al MRHDID en adultos (en una base de mg/m² a una dosis materna de 0.25 mg/kg/día) y en 10 de 183 (9.3%) fetos a aproximadamente 14 veces el MRHDID en adultos (en una base de mg/m² una dosis materna de 2.5 mg/kg/día). No se observó ninguno con menos de MRHDID en adultos (en una base de mg/m² a una dosis materna de 0.025 mg/kg/día). El paladar hendido también ocurrió en 22 de 72 (30.5%) fetos tratados con 2.5 mg/kg/día isoproterenol (control positivo). Un estudio reproductivo con albuterol oral en conejos Stride Dutch reveló craneosquisis en 7 de 19 fetos (37%) a aproximadamente 1.100 veces el MRHDID en adultos (sobre una base de mg/m² a una dosis materna de 50 mg/kg/día)

Trabajo y entrega

Debido a la posibilidad de interferencia beta-agonista con la contractilidad uterina, el uso de Combiprasal para el tratamiento de la EPOC durante el trabajo de parto debe limitarse a aquellos pacientes en los que los beneficios claramente superan el riesgo.

Madres lactantes

Se desconoce si los componentes de COMBIVENT RESPIMAT se excretan en la leche materna.

Bromuro de ipratropio

Debido a que los cationes cuaternarios insolubles en los lípidos pasan a la leche materna, se debe tener precaución cuando Combiprasal se administra a una madre lactante.

Albuterol

Debido al potencial de tumorigenicidad mostrado para albuterol en estudios en animales, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Combiprasal en pacientes pediátricos. Combiprasal está indicado para su uso en pacientes con EPOC en un broncodilatador en aerosol regular que continúan teniendo evidencia de broncoespasmo y que requieren un segundo broncodilatador. Esta enfermedad normalmente no ocurre en niños.

Uso geriátrico

En el ensayo de 12 semanas en EPOC, el 48% de los pacientes del ensayo clínico de Combiprasal tenían 65 años o más de edad. En general, no hubo diferencias marcadas entre la proporción de pacientes con reacciones adversas para los pacientes tratados con Combiprasal y COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsados por CFC. Los trastornos cardíacos y respiratorios inferiores ocurrieron con menos frecuencia en los pacientes menores de 65 años y se equilibraron entre los grupos de tratamiento.

No se observaron diferencias generales en la efectividad entre los grupos de tratamiento. A la vista de los datos disponibles, no se justifica un ajuste de la dosis de COMBIVENT RESPIMAT en pacientes geriátricos.

ADVERTENCIA

1. Broncoespasmo paradójico: COMBIVENT Inhalation El aerosol puede producir broncoespasmo paradójico que puede ser potencialmente mortal. Si ocurre, la preparación debe suspenderse inmediatamente e instituirse una terapia alternativa. Debe reconocerse que el broncoespasmo paradójico, cuando se asocia con formulaciones inhaladas, a menudo ocurre con el primer uso de un nuevo bote.
2. Efecto Cardiovascular: El sulfato de albuterol contenido en COMBIVENT Inhalation Aerosol, al igual que otros agonistas beta-adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Si se presentan estos síntomas, puede estar indicada la interrupción del medicamento. Existe alguna evidencia de los datos posteriores a la comercialización y la literatura publicada de ocurrencias raras de isquemia miocárdica asociada con albuterol. Además, se ha informado que los agentes beta-adrenérgicos producen cambios en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, la prolongación del intervalo QTc y la depresión del segmento ST. Por lo tanto, COMBIVENT Inhalation Aerosol debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión
3. No exceda la dosis recomendada: Se han notificado mortalidades en asociación con el uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos inhalados, en pacientes con asma. Se desconoce la causa exacta de la muerte, pero se sospecha un paro cardíaco después de un desarrollo inesperado de una crisis asmática aguda grave y posterior hipoxia.
4. Reacciones de hipersensibilidad inmediatas: Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediatas después de la administración de bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol, como lo demuestran urticaria, angioedema, erupción cutánea, broncoespasmo, anafilaxia y edema orofaríngeo. Si se produce una reacción de este tipo, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con COMBIVENT Inhalation Aerosol y considerar un tratamiento alternativo.
5. Condiciones de almacenamiento: El contenido de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalation Aerosol está bajo presión. Sin perfore. No lo use ni lo guarde cerca del calor o de una llama abierta. La exposición a temperaturas superiores a 120 °F puede causar explosión. Nunca arroje el recipiente al fuego o al incinerador. Mantener fuera del alcance de los niños.

PRECAUCIONES

General

1. Efectos observados con fármacos anticolinérgicos: COMBIVENT Inhalation Aerosol contiene bromuro de ipratropio y, por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello vesical.
2. Efectos vistos con fármacos simpaticomiméticos: Las preparaciones que contienen aminas simpaticomiméticas como el sulfato de albuterol deben usarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus y en pacientes que son inusualmente receptivos a aminas simpaticomiméticas. Los agentes beta-adrenérgicos también pueden producir hipocalemia significativa en algunos pacientes (posiblemente mediante derivación intracelular) que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución del potasio sérico suele ser transitoria, sin requerir suplementación.
3. Uso en enfermedad hepática o renal: COMBIVENT Inhalation No se ha estudiado aerosol en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se debe utilizar con precaución en esas poblaciones de pacientes.

Información para pacientes

Se debe advertir a los pacientes que eviten rociar el aerosol en los ojos y que esto puede provocar precipitaciones o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, midriasis, aumento de la presión intraocular, dolor o molestias oculares agudas, borrosidad temporal de la visión, halos visuales o imágenes de color en asociación con ojos rojos debido a la congestión conjuntival y corneal. Los pacientes también deben ser advertidos que si cualquier combinación de estos síntomas se desarrolla, deben consultar a su médico inmediatamente.

La acción de COMBIVENT Inhalation Aerosol debe durar de 4 a 5 horas o más. COMBIVENT Inhalation Aerosol no debe usarse con más frecuencia de la recomendada. No aumente la dosis o la frecuencia de COMBIVENT Inhalation Aerosol sin consultar a su médico. Si encuentra que el tratamiento con COMBIVENT Inhalation Aerosol se vuelve menos efectivo para el alivio sintomático, sus síntomas empeoran y / o necesita usar el producto con más frecuencia de lo habitual, se debe buscar atención médica inmediatamente. Mientras esté tomando COMBIVENT Inhalation Aerosol, se deben tomar otros medicamentos inhalados solo según las indicaciones de su médico. Si está embarazada o amamantando, comuníquese con su médico sobre el uso de COMBIVENT Inhalation Aerosol. Uso apropiado de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalation Aerosol incluye una comprensión de la forma en que debe administrarse (ver Instrucciones de uso del paciente).

Dado que pueden producirse mareos, trastornos de acomodación, midriasis y visión borrosa con el uso de COMBIVENT, se debe advertir a los pacientes sobre la participación en actividades que requieran equilibrio y agudeza visual, como conducir un automóvil o utilizar aparatos o maquinaria.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Bromuro de ipratropio

Los estudios de carcinogenicidad oral de dos años en ratas y ratones no han revelado actividad carcinogénica a dosis de hasta 6 mg/kg. Esta dosis corresponde en ratas y ratones a aproximadamente 230 y 110 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación de bromuro de ipratropio en adultos, respectivamente, sobre una base de mg/m². Los resultados de varios estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, prueba letal dominante de ratón, prueba de micronúcleo de ratón y aberración cromosómica de la médula ósea en hámsters chinos) fueron negativos.

La fertilidad de ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 50 mg/kg (aproximadamente 1900 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos en mg/m²) no se vio afectada por la administración de bromuro de ipratropio. A una dosis oral de 500 mg/kg (aproximadamente 19.000 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos sobre una base de mg/m²), el bromuro de ipratropio produjo una disminución en la tasa de concepción.

Albuterol

Al igual que otros agentes de su clase, el albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomiomas benignos del mesovarium en un estudio de 2 años en rata a dosis dietéticas de 2, 10 y 50 mg/kg (aproximadamente 15, 65 y 330 veces la dosis diaria máxima recomendada de inhalación en adultos en una base de). En otro estudio, este efecto fue bloqueado por la administración conjunta de propranolol. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos. Un estudio de 18 meses en ratones a dosis dietéticas de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 1600 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos en mg/m²) y un estudio de 99 semanas en hámsters a dosis orales de hasta 50 mg/kg (aproximadamente 220 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos en mg/m²) no. Los estudios con albuterol no revelaron evidencia de mutagénesis

Los estudios de reproducción en ratas con sulfato de albuterol no revelaron evidencia de alteración de la fertilidad.

Embarazo

COMBIVENT Inhalación Aerosol

Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación Aerosol, bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol, en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con COMBIVENT Inhalation Aerosol. Sin embargo, se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones y conejos. COMBIVENT Inhalation Aerosol debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Bromuro de ipratropio

Efectos teratogénicos

Se realizaron estudios de reproducción oral a dosis de 10 mg/kg en ratones, 1000 mg/kg en ratas y 125 mg/kg en conejos. Estas dosis corresponden en cada especie, respectivamente, a aproximadamente 190, 38,000 y 9400 veces la dosis diaria máxima recomendada de inhalación en adultos en una base de mg / m². Se realizaron estudios de reproducción por inhalación en ratas y conejos a dosis de 1.5 y 1.8 mg/kg (aproximadamente 55 y 140 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos sobre una base de mg/m²). Estos estudios no demostraron evidencia de efectos teratogénicos como resultado del bromuro de ipratropio. A dosis orales de 90 mg/kg o más en ratas (aproximadamente 3.400 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos sobre una base de mg/m²) se observó embriotoxicidad como aumento de la reabsorción. Este efecto no se considera relevante para el uso humano debido a las grandes dosis a las que se observó y la diferencia en la vía de administración

Albuterol

Efectos teratogénicos

Se ha demostrado que el albuterol es teratogénico en ratones y conejos. Un estudio de reproducción en ratones CD-1 que recibieron albuterol por vía subcutánea (0.025, 0.25, y 2.5 mg/kg) mostraron formación de paladar hendido en 5 de 111 (4.5%) fetos a 0.25 mg/kg (equivalente a la dosis máxima de inhalación diaria recomendada en adultos en una base de mg/m²) y en 10 de 108 (9.3%) fetos a los 2.5 mg/kg (aproximadamente 8 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos sobre una base de mg/m²). No se observó ninguno en 0.025 mg/kg (menos de la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos). El paladar hendido también ocurrió en 22 de 72 (30.5%) fetos tratados con 2.5 mg/kg de isoproterenol (control positivo). Un estudio de reproducción con albuterol oral en conejos Stride Dutch reveló craneosquisis en 7 de 19 fetos (37%) a 50 mg/kg (aproximadamente 660 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos en mg/m²)

Trabajo y entrega

Debido a la posibilidad de interferencia beta-agonista con la contractilidad uterina, uso de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación Aerosol para el tratamiento de la EPOC durante el trabajo de parto debe restringirse a aquellos pacientes en los que los beneficios claramente superan el riesgo.

Madres lactantes

No se sabe si los componentes de COMBIVENT Inhalation Aerosol se excretan en la leche humana.

Bromuro de ipratropio

Debido a que los cationes cuaternarios insolubles en lípidos pasan a la leche materna, se debe tener precaución cuando COMBIVENT Inhalation Aerosol se administre a una madre lactante.

Albuterol

Debido al potencial de tumorigenicidad mostrado para albuterol en estudios en animales, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en la población pediátrica.

ADVERTENCIA

Broncoespasmo paradójico

En el estudio clínico de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), no se observó broncoespasmo paradójico. Sin embargo, se ha observado broncoespasmo paradójico con bromuro de ipratropio inhalado y productos de albuterol y puede ser potencialmente mortal. Si esto ocurre, Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe suspenderse inmediatamente e instituirse un tratamiento alternativo.

No exceda la dosis recomendada

Se han notificado mortalidades en asociación con el uso excesivo de productos inhalados que contienen aminas simpaticomiméticas y con el uso doméstico de nebulizadores.

Efecto Cardiovascular

Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), como otros agonistas beta adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Aunque tales efectos son poco frecuentes para Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) a las dosis recomendadas, si ocurren, es posible que deba suspenderse el medicamento. Además, se ha informado que los agonistas beta producen cambios en el ECG, como el aplanamiento de la onda T, la prolongación del intervalo QTc y la depresión del segmento ST. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Por lo tanto, Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) , como otras aminas simpaticomiméticas, debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión

Reacciones de hipersensibilidad inmediatas

Después de la administración de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediatas al albuterol y/o al bromuro de ipratropio, como lo demuestran los casos raros de urticaria, angioedema, erupción cutánea, prurito, edema orofaríngeo, broncoespasmoyAnafilaxia.

PRECAUCIONES

General

1. Efectos vistos con fármacos simpaticomiméticos: Al igual que con todos los productos que contienen aminas simpaticomiméticas, Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión, en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus,enpacientes que son inusualmente receptivos a aminas simpaticomiméticas. Se ha informado que grandes dosis de albuterol intravenoso agravan la diabetes mellitus y la cetoacidosis preexistentes. Además, los β-agonistas pueden causar una disminución en el potasio sérico en algunos pacientes, posiblemente a través de la derivación intracelular. La disminución suele ser transitoria, sin requerir suplementación
2. Efectos observados con fármacos anticolinérgicos: Debido a la presencia de bromuro de ipratropio en Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.
3. Uso en enfermedad hepática o renal: Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se debe utilizar con precaución en estas poblaciones de pacientes.

Información para pacientes

La acción de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe durar hasta 5 horas. Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) no debe usarse con más frecuencia de la recomendada. Se debe indicar a los pacientes que no aumenten la dosis o la frecuencia de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) sin consultar a su proveedor de atención médica. Si los síntomas empeoran, los pacientes deben recibir instrucciones para buscar consulta médica.

Los pacientes deben evitar exponer sus ojos a este producto ya que puede producirse dilatación papilar temporal, visión borrosa, dolor ocular o precipitación o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, por lo que se debe asegurar la técnica adecuada del nebulizador, especialmente si se usa una máscara.

Si una paciente queda embarazada o comienza a amamantar mientras está tomando Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), debe comunicarse con su proveedor de atención médica sobre el uso de Combiprasal.

Vea la ilustración Instrucciones de uso del paciente en el parte movible del paquete del producto.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Sulfato de Albuterol

En un estudio de 2 años en ratas Sprague-Dawley, el sulfato de albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomiomas benignos del mesovarium a dosis dietéticas superiores a 2 mg/kg (aproximadamente igual a la dosis diaria máxima recomendada de inhalación para adultos en una base de mg/m²). En otro estudio, este efecto fue bloqueado por la administración conjunta de propranolol, un antagonista beta-adrenérgico no selectivo.

En un estudio de 18 meses en ratones CD-1, el sulfato de albuterol no mostró evidencia de tumorigenicidad a dosis dietéticas de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 140 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en una base de mg/m²). En un estudio de 22 meses en Golden hamsters, el sulfato de albuterol no mostró evidencia de tumorigenicidad en dosis dietéticas de hasta 50 mg/kg (aproximadamente 20 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación para adultos en una base de mg/m²).

El sulfato de albuterol no fue mutagénico en la prueba de Ames o en una prueba de mutación en levaduras. El sulfato de albuterol no fue clastogénico en un ensayo de linfocitos periféricos humanos o en un ensayo micronucleoso de ratón de cepa AH1.

Los estudios de reproducción en ratas no demostraron evidencia de alteración de la fertilidad a dosis orales de sulfato de albuterol de hasta 50 mg/kg (aproximadamente 25 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en una base de mg/m²).

Bromuro de ipratropio

En estudios de 2 años en ratas Sprague-Dawley y ratones CD-1, el bromuro de ipratropio no mostró evidencia de tumorigenicidad a dosis orales de hasta 6 mg/kg (aproximadamente 15 veces y 8 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en ratas y ratones respectivamente, sobre una base de mg/m²).

El bromuro de ipratropio no fue mutagénico en la prueba de Ames y en la prueba letal dominante de ratón. El bromuro de ipratropio no fue clastogénico en un ensayo micronucleoso de ratón.

Un estudio de reproducción en ratas demostró una disminución de la concepción y un aumento de las reabsorciones cuando se administró bromuro de ipratropio por vía oral a una dosis de 90 mg/kg (aproximadamente 240 veces la dosis diaria máxima recomendada de inhalación para adultos en una base de mg/m²). Estos efectos no se observaron con una dosis de 50 mg/kg (aproximadamente 140 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación para adultos en base a mg/m²).

Embarazo

Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría C

Sulfato de Albuterol

Embarazo Categoría C Se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones. Un estudio en ratones CD-1 a los que se les administró sulfato de albuterol por vía subcutánea mostró formación de paladar hendido en 5 de 111 (4.5%) fetos a 0.25 mg/kg (menos de la dosis diaria máxima recomendada para inhalación para adultos en una base de mg/m²) y en 10 de 108 (9.3%) fetos a los 2.5 mg/kg (aproximadamente igual a la dosis máxima de inhalación diaria recomendada para adultos en una base de mg/m²). El fármaco no inducía la formación de paladar hendido cuando se administró por vía subcutánea a una dosis de 0.025 mg/kg (menos de la dosis diaria máxima recomendada para inhalación para adultos en una base de mg/m²). La formación del paladar hendido también ocurrió en 22 de 72 (30.5%) fetos de hembras tratadas por vía subcutánea con 2.5 mg/kg de isoproterenol (control positivo)

Un estudio de reproducción en conejos Stride reveló craneosquisis en 7 de 19 fetos (37%) cuando albuterol se administró por vía oral a una dosis de 50 mg/kg (aproximadamente 55 veces la dosis máxima recomendada para inhalación diaria para adultos en una base de mg/m²).

Un estudio en el que se dosificaron ratas preñadas con sulfato de albuterol radiomarcado demostró que el material relacionado con el fármaco se transfiere de la circulación materna al feto.

Durante la experiencia en marketing mundial, se han notificado varias anomalías congénitas, incluyendo defectos de paladar hendido y extremidades, en los descendientes de pacientes tratados con albuterol. Algunas de las madres estaban tomando múltiples medicamentos durante sus embarazos. Debido a que no se puede discernir un patrón consistente de defectos, no se ha establecido una relación entre el uso de albuterol y las anomalías congénitas.

Bromuro de ipratropio

Embarazo Categoría B. Los estudios de reproducción en ratones CD-1, ratas Sprague-Dawley y conejos de Nueva Zelanda no demostraron evidencia de teratogenicidad en dosis orales de hasta 10, 100 y 125 mg/kg, respectivamente (aproximadamente 15, 270 y 680 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en una base de mg/m²). Los estudios de reproducción en ratas y conejos no demostraron evidencia de teratogenicidad a dosis de inhalación de hasta 1.5 y 1.8 mg/kg, respectivamente (aproximadamente 4 y 10 veces la dosis máxima de inhalación diaria recomendada para adultos en una base de mg/m²). No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) , sulfato de albuterol o bromuro de ipratropio en mujeres embarazadas. Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto

Trabajo y entrega

Se ha demostrado que el sulfato de albuterol oral retrasa el parto prematuro en algunos informes. Debido al potencial del albuterol para interferir con la contractilidad uterina, el uso de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) durante el trabajo de parto debe restringirse a aquellos pacientes en los que los beneficios claramente superan los riesgos.

Madres lactantes

No se sabe si los componentes de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se excretan en la leche humana. Aunque las bases cuaternarias insolubles en lípidos pasan a la leche materna, es poco probable que el bromuro de ipratropio llegue al bebé en un grado importante, especialmente cuando se toma como una solución nebulizada. Debido al potencial de tumorigenicidad mostrado para el sulfato de albuterol en algunos animales, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en pacientes menores de 18 años de edad.

Uso geriátrico

Del número total de sujetos en estudios clínicos de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), 62 por ciento eran 65 y más, mientras que 19 por ciento eran 75 y más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.

El uso de albuterol, un agonista beta-adrenérgico, puede estar asociado con lo siguiente:

• Broncoespasmo paradójico
• Efectos cardiovasculares
• Reacciones de hipersensibilidad, incluso anafilaxia
• Hipocalemia

Albuterol es un componente de Combiprasal.

El uso de bromuro de ipratropio, un anticolinérgico, puede resultar en lo siguiente:

• Efectos oculares
• Retención urinaria

El bromuro de ipratropio es un componente de Combiprasal.

Experiencia en ensayos clínicos

Ensayos clínicos de 12 semanas de Combiprasal

Los datos de seguridad descritos en la Tabla 1 a continuación se derivan de un ensayo de 12 semanas, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulación, de grupo paralelo que comparó Combiprasal (20/100 mcg), Aerosol por inhalación COMBIVENT propulsado por CFC (36/206 mcg) y bromuro de ipratropio administrado por el inhalador RESPIMAT (20 mcg) administrado cuatro veces al día en 1460 pacientes adultos con EPOC De estos pacientes, 486 fueron tratados con Combiprasal. El grupo Combiprasal estaba compuesto por pacientes mayoritariamente caucásicos (88.5%) con una edad media de 63.8 años, y un porcentaje medio predijo FEV₁ en el cribado del 41,5%. Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática sintomática u obstrucción del cuello vesical fueron excluidos del ensayo.

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La Tabla 1 muestra todas las reacciones adversas que se produjeron con una frecuencia de ≥ 2% en el grupo de tratamiento con Combiprasal en el ensayo COPD de 12 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas correspondientes en el Aerosol de inhalación COMBIVENT propulsado por CFC y el bromuro de ipratropio administrado por los grupos de inhaladores RESPIMAT se incluye para la comparación. Las tasas se derivan de todas las reacciones adversas notificadas de ese tipo no presentes al inicio, ya sean consideradas relacionadas con el fármaco o no por el investigador clínico.

Tabla 1: Reacciones adversas en ≥ 2% de los pacientes del grupo de Combiprasal en un ensayo clínico de EPOC de 12 semanas

Las reacciones adversas que se produjeron en < 2% en el grupo de Combiprasal (20/100 mcg) observadas en este ensayo de 12 semanas incluyen: Trastornos vasculares: hipertensión, Trastornos del sistema nervioso: Mareos y temblores, Trastorno musculoesquelético y del tejido conectivo: espasmos musculares y mialgia, Trastornos gastrointestinales: diarrea, náuseas, sequedad de boca, estreñimiento y vómitos, Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: astenia, enfermedad similar a la gripe y molestias en el pecho, Trastornos oculares: dolor en los ojos, Metabolismo y trastornos nutricionales: hipopotasemia, Trastornos cardíacos: palpitaciones y taquicardia, Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito y erupción, Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos, dolor faringolaríngeo y sibilancias.

En un ensayo separado de 12 semanas de duración se evaluó una dosis de Combiprasal superior a la aprobada en 1118 pacientes con EPOC. Los pacientes fueron aleatorizados a Combiprasal (40/200 mcg) (n=345), Aerosol por inhalación COMBIVENT propulsado por CFC (36/206 mcg) (n=180), ipratropio administrado por RESPIMAT (40 mcg) (n=252) o placebo (n=341). La incidencia global y la naturaleza de las reacciones adversas observadas fueron similares a las reacciones adversas observadas con Combiprasal 20/100 mcg.

Ensayo de seguridad a largo plazo (48 semanas) de Combiprasal

Se obtuvieron datos de seguridad del uso crónico a largo plazo de Combiprasal a partir de un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y de grupos paralelos de 48 semanas de duración que comparó Combiprasal (20/100 mcg), Aerosol por inhalación COMBIVENT propulsado por CFC (36/206 mcg) y la combinación libre de bromuro de ipratropio (34mcg)y aerosoles por inhalación de HFA de albuterol De estos pacientes, 157 fueron tratados con Combiprasal. El grupo Combiprasal estaba compuesto por pacientes mayoritariamente caucásicos (93.5%) con una edad media de 62.9 años, y un porcentaje medio predijo FEV₁ en la proyección de 47.0%. Una evaluación de los datos de seguridad del ensayo reveló que la mayoría de las reacciones adversas eran similares en tipo y tasa entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, la tos se produjo con más frecuencia en pacientes incluidos en el grupo Combiprasal (7,0%) en comparación con aquellos en los grupos COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC (2,6%) o en la combinación libre de bromuro de ipratropio y aerosoles de inhalación de albuterol HFA (3,9%).

Además de las reacciones adversas notificadas en el ensayo clínico controlado con Combiprasal, la información sobre reacciones adversas relativas a COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC se obtiene de dos ensayos clínicos controlados de 12 semanas (N=358 para COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC). Las reacciones adversas notificadas en ≥ 2% de los pacientes en el grupo de tratamiento con COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC incluyen: bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, disnea, tos, dolor, trastorno respiratorio, sinusitis, faringitis y náuseas. Las reacciones adversas notificadas en < 2% de los pacientes en el grupo de tratamiento con COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC incluyen: edema, fatiga, hipertensión, mareos, nerviosismo, temblor, disfonía, insomnio, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, vómitos, arritmia, palpitaciones, taquicardia,Artralgia,Angina de pecho, aumento del esputo, perversión del gusto, infección del tracto urinario, disuria, sequedad de garganta y broncoespasmo

Experiencia post-comercialización

Además de las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC. Dado que Combivent Inhalation Aerosol propulsado por CFC y Combiprasal contienen los mismos ingredientes activos, se debe tener en cuenta el hecho de que las reacciones adversas observadas con Combivent Inhalation Aerosol propulsado por CFC también podrían ocurrir con Combiprasal. Debido a que estos eventos se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco

Trastornos oculares: glaucoma, visión borrosa, midriasis, hiperemia conjuntival, visión halo, trastorno de acomodación irritación ocular y edema corneal

Trastornos gastrointestinales: trastorno de la motilidad gastrointestinal, secado de secreciones, estomatitis y edema bucal

Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad,

Investigaciones: aumento de la presión intraocular, disminución de la presión arterial diastólica y aumento de la presión arterial sistólica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: debilidad muscular

Trastornos psiquiátricos: Estimulación del SNC, trastorno mental

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: irritación de la garganta, broncoespasmo paradójico, sibilancias, congestión nasal y edema faríngeo

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, hiperhidrosis y reacción cutánea

Trastornos urinarios: retención urinaria

Trastornos cardíacos: isquemia miocárdica

También se han notificado reacciones de tipo alérgico como reacciones cutáneas como erupción cutánea, prurito y urticaria (incluida urticaria gigante), angioedema como lengua, labios y cara, laringoespasmo y reacción anafiláctica con COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC, con re-desafío positivo en algunos casos.

En un ensayo controlado con placebo de 5 años, se produjeron hospitalizaciones por taquicardia supraventricular y/o fibrilación auricular con una tasa de incidencia de 0.5% en pacientes con EPOC que recibieron Atrovent® propulsado por CFC (bromuro de ipratropio) Inhalación Aerosol.

Se ha informado de acidosis metabólica con el uso de productos que contienen albuterol.

Información sobre las reacciones adversas relativas a Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalation Aerosol se deriva de dos ensayos clínicos controlados de 12 semanas (N=358 para COMBIVENT Inhalation Aerosol) como se ve en la Tabla 1.

Tabla 1 : Todos los eventos adversos (en porcentajes), de dos grandes estudios doble ciego, paralelos, de 12 semanas de pacientes con EPOC*

Las reacciones adversas adicionales notificadas en menos del dos por ciento de los pacientes en el grupo de tratamiento con COMBIVENT Inhalation Aerosol incluyen edema, fatiga, hipertensión, mareos, nerviosismo, parestesia, temblor, disfonía, insomnio, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, vómitos, arritmia, palpitaciones,Aumento delEsputo, perversión del gusto e infección/disuria del tracto urinario.

Se han notificado reacciones de tipo alérgico como reacciones cutáneas, como erupción cutánea, prurito y urticaria (incluida urticaria gigante), angioedema, como lengua, labios y cara, laringoespasmo y reacción anafiláctica con Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación Aerosol, con reexión positivaenalgunos casos. Muchos de estos pacientes tenían antecedentes de alergias a otros medicamentos y / o alimentos, incluida la soja (ver CONTRAINDICACIONES).

Experiencia post-comercialización

En un ensayo controlado con placebo de 5 años, se produjeron hospitalizaciones por taquicardia supraventricular y/o fibrilación auricular con una tasa de incidencia de 0.5% en pacientes con EPOC que recibieron Atrovent® (bromuro de ipratropio) por inhalación Aerosol CFC.

Se ha informado de acidosis metabólica con el uso de productos que contienen albuterol.

La información sobre las reacciones adversas relativas a Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se obtuvo del ensayo clínico controlado de 12 semanas.

EVENTOS ADVERSOS QUE OCURRAN EN ≥ 1% DE ≥ 1 GRUPO(S) DE TRATAMIENTO Y DONDE EL TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN MOSTRÓ EL PORCENTAJE MÁS ALTO

Las reacciones adversas adicionales notificadas en más del 1% de los pacientes tratados con Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) incluyeron estreñimiento y alteraciones de la voz.

En el ensayo clínico, hubo una incidencia de 0.3% de posibles reacciones de tipo alérgico, incluyendo erupción cutánea, prurito y urticaria.

La información adicional derivada de la literatura publicada sobre el uso de sulfato de albuterol y bromuro de ipratropio por separado o en combinación incluye precipitación o empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, dolor ocular agudo, visión borrosa, broncoespasmo paradójico, sibilancias, exacerbación de los síntomas de EPOC,Somnolencia,dolor, enrojecimiento, infección del tracto respiratorio superior, palpitaciones, perversión del gusto, frecuencia cardíaca elevada, sinusitis,. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco

Se espera que los efectos de la sobredosis estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol. La sobredosis aguda con bromuro de ipratropio por inhalación es poco probable ya que el bromuro de ipratropio no se absorbe bien sistémicamente después de la inhalación o la administración oral. Las manifestaciones de sobredosis con albuterol pueden incluir dolor anginal, hipertensión, hipocalemia, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos por minuto, acidosis metabólica y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en la sección Reacciones adversas. Al igual que con todos los medicamentos en aerosol beta-adrenérgicos, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso. La diálisis no es un tratamiento adecuado para la sobredosis de albuterol como aerosol de inhalación, puede estar indicado el uso juicioso de un bloqueador cardiovascular de los receptores beta, como el tartrato de metoprolol

Se espera que los efectos de la sobredosis estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol. La sobredosis aguda con bromuro de ipratropio por inhalación es poco probable ya que el bromuro de ipratropio no se absorbe bien sistémicamente después de la administración en aerosol o oral. La mediana oral de las dosis letales de bromuro de ipratropio fue superior a 1001 mg/kg en ratones (aproximadamente 19.000 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos en mg/m²), 1663 mg/kg en ratas (aproximadamente 62.000 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos en mg/m²) y 400 mg/kg en perros (aproximadamente). Mientras que la mediana oral de la dosis letal de sulfato de albuterol en ratones y ratas fue superior a 2000 mg/kg (aproximadamente 6600 y 13.000 veces la dosis máxima diaria recomendada para inhalación, respectivamente, en adultos sobre una base de mg/m²), no se pudo determinar la mediana inhalacional de la dosis letal. Las manifestaciones de sobredosis con albuterol pueden incluir dolor anginal, hipertensión, hipocalemia, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos por minuto, acidosis metabólica y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en REACCIONES ADVERSAS. Al igual que con todos los medicamentos en aerosol simpaticomiméticos, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso. La diálisis no es un tratamiento adecuado para la sobredosis de albuterol como aerosol de inhalación, puede estar indicado el uso juicioso de un bloqueador cardiovascular de los receptores beta, como el tartrato de metoprolol

Se espera que los efectos de la sobredosis con Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol, ya que el bromuro de ipratropio no se absorbe bien sistémicamente después de la administración oral o en aerosol. Los síntomas esperados con sobredosis son los de estimulación beta-adrenérgica excesiva y / o aparición o exageración de síntomas como convulsiones, angina de pecho, hipertensión o hipotensión, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos por minuto, arritmia, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, sequedad de boca,palpitaciones,náuseas, mareos, fatiga, malestar general, insomnio y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en REACCIONES ADVERSAS. La hipopotasemia también puede ocurrir. Al igual que con todos los medicamentos en aerosol simpaticomiméticos, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol). El tratamiento consiste en la interrupción de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) junto con la terapia sintomática adecuada. Se puede considerar el uso juicioso de un bloqueador cardioselectivo de los receptores beta, teniendo en cuenta que dicho medicamento puede producir broncoespasmo. No hay pruebas suficientes para determinar si la diálisis es beneficiosa para la sobredosis de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol)

La mediana oral de la dosis letal de sulfato de albuterol en ratones es superior a 2000 mg/kg (aproximadamente 540 veces la dosis máxima recomendada por inhalación diaria de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) sobre una base de mg/m²). La mediana subcutánea de la dosis letal de sulfato de albuterol en ratas maduras y ratas jóvenes pequeñas es de aproximadamente 450 y 2000 mg/kg respectivamente (aproximadamente 240 y 1100 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación de Combiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en una base de mg/m², respectivamente). No se ha determinado la mediana de la dosis letal por inhalación en animales. La mediana oral de la dosis letal de bromuro de ipratropio en ratones, ratas y perros es superior a 1000 mg/kg, aproximadamente 1700 mg/kg y aproximadamente 400 mg/kg, respectivamente (aproximadamente 1400, 4600 y 3600 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos en una base de mg/m², respectivamente)

Bromuro de ipratropio

El bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria y, por lo tanto, no se absorbe fácilmente en la circulación sistémica ni desde la superficie del pulmón ni desde el tracto gastrointestinal, según lo confirmado por los estudios de nivel sanguíneo y excreción renal.

La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 horas después de la inhalación o la administración intravenosa. El bromuro de ipratropio se une mínimamente (0% a 9% in vitro) a la albúmina plasmática y α₁-glicoproteína ácida. Se metaboliza parcialmente a los productos inactivos de la hidrólisis del éster. Después de la administración intravenosa, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta sin cambios en la orina.

Sulfato de Albuterol

El albuterol tiene una acción más prolongada que el isoproterenol en la mayoría de los pacientes porque no es un sustrato para los procesos de absorción celular de las catecolaminas, ni para el metabolismo de la catecol-O-metil transferasa. En cambio, el fármaco se metaboliza conjugativamente a albuterol 4'-O-sulfato.

Se estudió la farmacocinética intravenosa de albuterol en un grupo comparable de 16 voluntarios varones sanos, la semivida terminal media después de una perfusión de 30 minutos de 1,5 mg fue de 3,9 horas con un aclaramiento medio de 439 ml/min/1,73 m².

Combiprasal Spray de Inhalación

En un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y doble simulación de grupos paralelos de 12 semanas, 108 pacientes estadounidenses con EPOC que recibieron Combiprasal (20/100 mcg) o COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC (36/206 mcg) cuatro veces al día participaron en evaluaciones farmacocinéticas. Las concentraciones plasmáticas de ipratropio fueron bajas con una concentración plasmática máxima promedio de 33.5 pg/ml de Combiprasal. La mayoría de los participantes del estudio mostraron niveles por debajo del límite inferior de cuantificación ( < 10 pg / ml) por 4 a 6 horas después de la administración. La exposición sistémica en estado estacionario obtenida para el bromuro de ipratropio después de Combiprasal fue comparable a la del COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC. El AUC plasmático de ipratropio y la cantidad total de fármaco excretado sin cambios en las proporciones de orina (Ae) para COMBIVENT RESPIMAT/COMBIVENT propulsado por CFC Inhalation Aerosol fueron 1.04 y 1.18, respectivamente. Para el albuterol, la exposición sistémica en estado estacionario fue menor de Combiprasal en comparación con la de COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC. Las proporciones de AUC plasmático de albuterol y Ae en orina para COMBIVENT RESPIMAT/COMBIVENT propulsado por CFC Inhalation Aerosol fueron 0.74 y 0.86, respectivamente

La interacción farmacocinética fármaco-fármaco entre el bromuro de ipratropio y el sulfato de albuterol se evaluó en un estudio cruzado en 12 voluntarios varones sanos que recibieron COMBIVENT Inhalation Aerosol propulsado por CFC y los dos componentes activos por separado como tratamientos individuales. Los resultados de este estudio indicaron que la administración conjunta de estos dos componentes desde un único recipiente no alteró significativamente la absorción sistémica de ninguno de los dos componentes, lo que indica la falta de interacción farmacocinética entre estos dos fármacos.

Bromuro de ipratropio

Gran parte de una dosis administrada se ingiere como se muestra en los estudios de excreción fecal. El bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria. No se absorbe fácilmente en la circulación sistémica ni desde la superficie del pulmón ni desde el tracto gastrointestinal, según lo confirmado por los estudios de nivel sanguíneo y excreción renal. Los niveles plasmáticos de bromuro de ipratropio estaban por debajo del límite de sensibilidad del ensayo de 100 pg/ml.

La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 horas después de la inhalación o la administración intravenosa. El bromuro de Ipratropium se une mínimamente (0 a 9% in vitro) a la albúmina plasmática y a la glicoproteína α1-ácida. Se metaboliza parcialmente a los productos inactivos de la hidrólisis del éster. Después de la administración intravenosa, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Los estudios autorradiográficos en ratas han demostrado que el bromuro de ipratropio no penetra la barrera hematoencefálica.

Sulfato de Albuterol

El albuterol tiene una acción más prolongada que el isoproterenol en la mayoría de los pacientes porque no es un sustrato para los procesos de absorción celular de las catecolaminas ni para el metabolismo mediante catecol-O-metil transferasa. En cambio, el fármaco se metaboliza conjugativamente a albuterol 4'-O-sulfato.

En un estudio farmacocinético en 12 voluntarios varones sanos de dos inhalaciones de sulfato de albuterol, 103 mcg de dosis/inhalación a través de la boquilla, se obtuvieron concentraciones plasmáticas máximas de albuterol que oscilaban entre 419 y 802 pg/ml (media 599 ± 122 pg/ml) dentro de las tres horas posteriores a la administración. Después de esta administración de dosis única, el 30,8 ± 10,2% de la dosis estimada de la boquilla se excretó sin cambios en la orina de 24 horas. Dado que el sulfato de albuterol se absorbe rápida y completamente, este estudio no pudo distinguir entre absorción pulmonar y gastrointestinal.

Se estudió la farmacocinética intravenosa de albuterol en un grupo comparable de 16 voluntarios varones sanos, la semivida terminal media después de una perfusión de 30 minutos de 1,5 mg fue de 3,9 horas con un aclaramiento medio de 439 ml/min/1,73 m².

Los estudios intravenosos de albuterol en ratas demostraron que el albuterol cruzó la barrera hematoencefálica y alcanzó concentraciones cerebrales que equivalían a aproximadamente el 5% de las concentraciones plasmáticas. En estructuras fuera de la barrera hematoencefálica (glándulas pineales y pituitarias), el fármaco alcanzó concentraciones más de 100 veces las de todo el cerebro.

Los estudios en ratas embarazadas con albuterol tritiated demostraron que aproximadamente el 10% del fármaco materno circulante se transfirió al feto. La disposición en los pulmones fetales fue comparable a los pulmones maternos, pero la disposición hepática fetal fue del 1% de los niveles hepáticos maternos.

Los estudios en animales de laboratorio (minipigs, roedores y perros) han demostrado la aparición de arritmias cardíacas y muerte súbita (con evidencia histológica de necrosis miocárdica) cuando se administraron beta-agonistas y metilxantinas simultáneamente. Se desconoce la importancia de estos hallazgos cuando se aplican a humanos.

COMBIVENT Inhalación Aerosol

En un estudio farmacocinético cruzado en voluntarios masculinos sanos 12 comparando el patrón de absorción y excreción de dos inhalaciones de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación Aerosol a los dos componentes activos individualmente, la administración conjunta de bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol de un solo recipiente no alteró significativamente la absorción dedesistémica de ninguno de los componentes.

Los niveles de bromuro de ipratropio se mantuvieron por debajo de los límites detectables ( < 100 pg/ml). El nivel máximo de albuterol obtenido en las 3 horas posteriores a la administración fue de 492 ± 132 pg/ml. Después de esta administración única, el 27,1 ± 5,7% de la dosis estimada de la boquilla se excretó sin cambios en la orina de 24 horas. Desde un punto de vista farmacocinético, es probable que la eficacia sinérgica de COMBIVENT Inhalation Aerosol se deba a un efecto local sobre los sistemas muscarínicos y beta₂-receptores adrenérgicos en el pulmón.