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Usado en tratamiento:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 30.03.2022
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Invokamet Xr (canagliflozina e clorhidrato de metformina) está indicado como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con canagliflozina y metformina es apropiado.
Restricciones de aplicación
Invokamet Xr no se recomienda en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Dosis recomendada para pacientes con insuficiencia renal
- Evaluar la función renal regularmente antes y después de Invokamet Xr.
- Invokamet Xr está contraindicado en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (fibra de eG) inferior a 45 ml / min / 1,73 m2.
- Limite la dosis del componente de canagliflozina dos veces al día a 50 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada con un eGFR de 45 a menos de 60 ml / min / 1,73 m2.
Uso simultáneo con UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) - inductores enzimáticos
Si es un inductor de UGT (p. Ej. rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) se administra junto con Invokamet Xr, debe aumentar la dosis a canagliflozina 150 mg dos veces al día en pacientes que actualmente toleran la canagliflozina 50 mg dos veces al día y un eGFR de 60 ml / min2 o tener más y requerir un control adicional del azúcar en la sangre.
Considere otro agente antihiperglucémico en pacientes con un eGFR de 45 a menos de 60 ml / min / 1, 73 m2quienes también reciben terapia con un inductor de UGT.
Abortar en imágenes contrastantes yodadas
Interrumpa Invokamet Xr en el momento o antes de un procedimiento de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 45 y 60 ml / min / 1, 73 m2; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que reciben contraste yodado intraarterial. Califique EGFR 48 horas utilizando el procedimiento de imagen; reinicie Invokamet Xr si la función renal es estable.
Invokamet Xr está contraindicado en pacientes con:
- Insuficiencia renal moderada a grave (TFGE por debajo de 45 ml / min / 1,73 m2), enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) o pacientes en diálisis.
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética.
- Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad severa a canagliflozina o metformina, como anafilaxia o angioedema.
ADVERTENCIAS
Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
Ha habido casos de acidosis láctica asociada a metformina después de la comercialización, incluidos casos fatales. Estos casos comenzaron sutilmente y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgia, dolor abdominal, dificultad para respirar o aumento de la somnolencia; Sin embargo, la hipotermia, la hipotensión y las bradiarritmias resistentes ocurrieron con acidosis severa. La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por un aumento de las concentraciones de lactato en la sangre (> 5 mmol / litro), anión - acidosis (sin signos de cetonuria o cetonemia) y una mayor proporción de lactato-piruvato; niveles plasmáticos de metformina en general> 5 mcg / ml.zid metformina reduce la absorción hepática.
Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, se deben tomar medidas generales de apoyo inmediatamente en un hospital, junto con la interrupción inmediata de Invokamet Xr. Pacientes tratados con Invokamet Xr con diagnóstico o fuerte sospecha de acidosis láctica, se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (el clorhidrato de metformina es dializable, con un aclaramiento de hasta 170 ml / minuto en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha revertido los síntomas y la recuperación.
Informe a los pacientes y a sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si aparecen estos síntomas, dígales que dejen de tomar Invokamet Xr e informe estos síntomas a su médico.
Para cada uno de los posibles factores de riesgo conocidos de acidosis láctica asociada a metformina, a continuación se dan recomendaciones para reducir el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina y controlarla
Insuficiencia renal
Los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la insuficiencia renal grave, ya que la metformina se excreta esencialmente a través del riñón.
- Antes de iniciar Invokamet Xr, recibirá una tasa de filtración glomerular estimada (TFGE).
- Invokamet Xr está contraindicado en pacientes con un eGFR de menos de 45 ml / minuto / 1,73 m2.
- Reciba un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman Invokamet Xr. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (p. Ej., ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.
Interacción con drogas
El uso concomitante de Invokamet Xr con ciertos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: aquellos que perjudican la función renal conducen a un cambio hemodinámico significativo, alteran el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina (p. Ej. drogas catiónicas). Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente del paciente.
65 años o más
El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes mayores tienen más probabilidades de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en los ancianos.
Exámenes radiológicos con contraste
La administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha llevado a una disminución aguda de la función renal y a la aparición de acidosis láctica. Detenga Invokamet Xr en el momento o antes de un procedimiento de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 45 y 60 ml / min / 1, 73 m2; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que reciben contraste yodado intraarterial. Califique nuevamente el eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie Invokamet Xr si la función renal es estable.
Cirugía y otros procedimientos
La retención de alimentos y líquidos durante la cirugía u otros procedimientos puede aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión e insuficiencia renal.
Invokamet Xr debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes tienen una ingesta limitada de alimentos y una ingesta de líquidos.
Condiciones hipóxicas
Varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron en insuficiencia cardíaca aguda (especialmente hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio, la sepsis y otras afecciones asociadas con la hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar azotemia prenial. Si ocurren tales eventos, detenga Invokamet Xr.
Consumo excesivo de alcohol
El alcohol potencia los efectos de la metformina en el metabolismo de los lactatos y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina. Advertencia a los pacientes de consumo excesivo de alcohol mientras reciben Invokamet Xr.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática han desarrollado acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede atribuirse al aclaramiento de lactato alterado, lo que conduce a niveles sanguíneos de lactato más altos. Por lo tanto, evite usar Invokamet Xr en pacientes con pruebas clínicas o de laboratorio para la enfermedad hepática.
Amputación de las extremidades inferiores
Un riesgo aproximadamente 2 veces mayor de amputaciones de las extremidades inferiores en relación con la canagliflozina, Un componente de Invokamet Xr, se observó en CANVAS y CANVAS-R, dos grandes, aleatorizado, estudios controlados con placebo, en el que se examinaron pacientes con diabetes tipo 2, quienes tenían una enfermedad cardiovascular o estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular. Además, los pacientes tratados con canagliflozina y los pacientes tratados con placebo tuvieron 5.9 y 2.8 amputaciones por 1000 pacientes por año. En CANVAS-R, los pacientes tratados con canagliflozina y los pacientes tratados con placebo tuvieron 7.5 y 4.2 amputaciones por 1000 pacientes por año. El riesgo de amputaciones de las extremidades inferiores se observó tanto en los regímenes de dosificación de 100 mg como en los 300 mg una vez al día. Los datos de amputación para CANVAS y CANVAS-R se muestran en las Tablas 2 y..
Amputaciones de la puntera y medio pie (99 de 140 pacientes con amputaciones que recibieron canagliflozina en los dos estudios) fueron los más comunes; Sin embargo, También se observaron amputaciones en la pierna debajo y por encima de la rodilla (41 de 140 pacientes con amputaciones que recibieron canagliflozina en los dos estudios). Algunos pacientes tenían amputaciones múltiples, algunas de las cuales afectaron ambas extremidades inferiores.
Las infecciones de las extremidades inferiores, la gangrena y las úlceras del pie diabético fueron los eventos médicos desencadenantes más comunes que condujeron a la amputación. El riesgo de amputación fue mayor en pacientes con antecedentes basales con amputación previa, enfermedad vascular periférica y neuropatía.
Antes de comenzar Invokamet Xr, considere los factores de la historia del paciente que pueden predisponer a la necesidad de amputaciones, como antecedentes de amputaciones, trastornos vasculares periféricos, neuropatía y úlceras del pie diabético. Asesorar a los pacientes sobre la importancia de la atención preventiva de rutina del pie. Monitoree a los pacientes que reciben Invokamet Xr en busca de signos y síntomas de infección (incluida la osteomielitis), dolor o sensibilidad nuevos, heridas o úlceras en las extremidades inferiores y detenga Invokamet Xr si se producen estas complicaciones.
Hipotensión
La canagliflozina causa contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después del inicio de Invokamet Xr, especialmente en pacientes con un eGFR de menos de 60 ml / min / 1,73 m2, pacientes de edad avanzada, pacientes que toman diuréticos o medicamentos que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., enzima convertidora de angiotensina [ECA] - inhibidor, bloqueador del receptor de angiotensina [ARB]) o pacientes con presión arterial sistólica baja. Antes de que comience el Invokamet Xr en pacientes con una o más de estas características que aún no han usado canagliflozina, se debe evaluar y corregir el estado del volumen. Monitoree los signos y síntomas después de comenzar la terapia.
Ketoazidosis
Se han identificado informes de cetoacidosis, una afección grave potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente, en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que tienen co-transportador de glucosa de sodio-2 (SGLT2) - Inhibidores, incluida la canagliflozina. Se han notificado casos fatales de cetoacidosis en pacientes que reciben canagliflozina. Invokamet Xr no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.
Los pacientes tratados con Invokamet Xr que tienen signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica severa deben someterse a pruebas de cetoacidosis independientemente de su nivel de azúcar en la sangre, ya que la cetoacidosis asociada con Invokamet Xr también puede estar presente si el nivel de azúcar en la sangre es inferior a 250 mg / dL. Si se sospecha cetoacidosis, Invokamet Xr debe suspenderse, examinar al paciente e iniciar un tratamiento inmediato. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir el reemplazo de insulina, líquido y carbohidratos.
En muchos informes posteriores a la comercialización, y especialmente en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no se reconoció de inmediato y el inicio del tratamiento se retrasó porque el nivel de azúcar en la sangre estaba por debajo de los valores típicamente esperados para la cetoacidosis diabética (a menudo menos de 250 mg / dL). Los signos y síntomas en la presentación fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa, e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y falta de aliento. En algunos casos, pero no en todos, factores predisponentes a la cetoacidosis, como la reducción de la dosis de insulina, la enfermedad febril aguda, la ingesta reducida de calorías debido a una enfermedad o cirugía, trastornos pancreáticos que indican deficiencia de insulina (p. Ej., Diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol identificado.
Antes de comenzar Invokamet Xr, considere los factores de historia del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis, incluida cualquier causa de deficiencia de insulina pancreática, restricción calórica y abuso de alcohol. Los pacientes tratados con Invokamet Xr deben considerar la monitorización de la cetoacidosis y suspender temporalmente Invokamet Xr en situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (p. Ej. ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o cirugía).
Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
La canagliflozina causa contracción del volumen intravascular y puede provocar disfunción renal. Ha habido informes posteriores a la comercialización de lesiones renales agudas, algunas de las cuales requieren hospitalización y diálisis, en pacientes que reciben canagliflozina; Algunos informes se referían a pacientes menores de 65 años.
Antes de comenzar Invokamet Xr, considere los factores que pueden predisponer a los pacientes a daño renal agudo, incluida la hipovolemia, la insuficiencia renal crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva y los fármacos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la ECA, ARB, AINE). Considere detener temporalmente Invokamet Xr si se reduce la ingesta oral (p. Ej. enfermedad aguda o ayuno) o pérdida de líquido (p. ej. trastornos gastrointestinales o calor excesivo). controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de lesión renal aguda. Si ocurre una lesión renal aguda, suspenda Invokamet Xr inmediatamente y comience el tratamiento.
La canagliflozina aumenta la creatinina sérica y reduce la eGFR. Los pacientes con hipovolemia pueden ser más susceptibles a estos cambios. El deterioro renal puede ocurrir después de que comience el Invokamet Xr. La función renal debe evaluarse antes de que comience el Invokamet Xr y luego monitorearse periódicamente. El ajuste de la dosis y la monitorización más frecuente de la función renal se utilizan en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m2recomendado. Invokamet Xr está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 45 ml / min / 1,73 m2.
Hipercalemia
La canagliflozina puede provocar hipercalemia. Los pacientes con insuficiencia renal moderada que toman medicamentos que interfieren con la excreción de potasio, como los diuréticos ahorradores de potasio o los medicamentos que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona, tienen un mayor riesgo de desarrollar hipercalemia.
Monitoree los niveles séricos de potasio regularmente después del inicio de Invokamet Xr en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes predispuestos a hipercalemia debido a medicamentos u otras afecciones.
Urosepsis y pielonefritis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves del tracto urinario, como urosis y pielonefritis, que requieren hospitalización en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la canagliflozina. El tratamiento con inhibidores SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Califique a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelos inmediatamente si está indicado.
Hipoglucemia cuando se usa sulfonilurea o insulina al mismo tiempo
Canagliflozina
Se sabe que los secretagogos de insulina e insulina causan hipoglucemia. La canagliflozina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia en combinación con la secreción de insulina o insulina . Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de insulina o secretagogo de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia en combinación con Invokamet Xr.
Metformina
La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en condiciones normales de uso, pero puede ocurrir si la ingesta de calorías es deficiente, si el entrenamiento extenuante no se compensa con la suplementación calórica o cuando se usa simultáneamente con otros agentes reductores de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos, así como los pacientes con glándula suprarrenal, o insuficiencia hipofisaria o intoxicación por alcohol, son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman medicamentos de bloqueo beta-adrenérgicos. Monitoree si la dosis de Invokamet Xr debe reducirse para minimizar el riesgo de hipoglucemia en estos pacientes.
Infecciones micóticas genitales
La canagliflozina aumenta el riesgo de infecciones genitales micóticas. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales y hombres incircuncisos desarrollaron infecciones micóticas genitales con mayor frecuencia. Monitorear y tratar adecuadamente.
reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, como angioedema y anafilaxia, con canagliflozina. Estas reacciones generalmente ocurrieron dentro de horas a días desde el inicio de la canagliflozina. Si experimenta reacciones de hipersensibilidad, deje de usar Invokamet Xr; tratar y controlar hasta que desaparezcan los signos y síntomas.
Huesos rotos
Se observó un mayor riesgo de fracturas de huesos, que ocurrió 12 semanas después del inicio del tratamiento, en pacientes con canagliflozina. Considere los factores que contribuyen al riesgo de fracturas antes de iniciar Invokamet Xr.
Vitamina B12 - Nivel
En estudios clínicos controlados de 29 semanas con metformina, se observó una disminución en la vitamina B previamente normal en aproximadamente el 7% de los pacientes tratados con metformina12-Espejo observado en suero en niveles subnormales sin manifestaciones clínicas. Tal disminución, posiblemente debido a una perturbación El B12 - absorción de la B12 - complejo de factores intrínsecos, pero rara vez se asocia con anemia o manifestaciones neurológicas debido a la corta duración (menos de 1 año) de los estudios clínicos.. Este riesgo puede ser más relevante para los pacientes que reciben tratamiento con metformina a largo plazo, y se han informado reacciones hematológicas y neurológicas adversas después de la comercialización. La disminución de la vitamina B12 - El espejo parece estar descontinuando la metformina o la vitamina B12 - Suplementación para ser reversible rápidamente. Mida los parámetros hematológicos anualmente en pacientes con Invokamet Xr y examine y trate si se producen anomalías. Pacientes con vitamina B insuficiente12 - o la absorción o absorción de calcio se puede usar para desarrollar vitamina B subnormal12 - Los espejos están predispuestos, y en estos pacientes una vitamina B sérica de rutina12-Medición recomendada cada 2 a 3 años.
Aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
Los aumentos relacionados con la dosis en LDL-C ocurren en la canagliflozina. Monitoree LDL-C y trate si es necesario después de iniciar Invokamet Xr.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que proporcionen evidencia concluyente de mitigación de riesgos macrovasculares con Invokamet Xr.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (Guía de medicación).
- Acidosis láctica : explique los riesgos de acidosis láctica, sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo, como se indica en las advertencias y precauciones (5.1). Los pacientes le aconsejan que deje de invokamet Xr de inmediato y notifique a su médico de inmediato si se produce hiperventilación, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas no específicos inexplicables. Una vez que un paciente se estabiliza en Invokamet Xr, los síntomas gastrointestinales que a menudo ocurren durante el inicio de la metformina son poco probables. Más tarde, los síntomas gastrointestinales pueden deberse a la acidosis láctica u otras enfermedades graves.
- Indique a los pacientes que mantengan Invokamet Xr en el frasco original para protegerlos de la humedad. Dígales a los pacientes que el almacenamiento en una caja de píldoras o organizador de píldoras está permitido por hasta 30 días.
- Avise a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol mientras toma Invokamet Xr.
- Informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas regulares de la función renal y los parámetros hematológicos mientras toman Invokamet Xr.
- Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato en situaciones estresantes como fiebre, trauma, infección o cirugía, ya que la necesidad de medicamentos puede cambiar.
- Indique a los pacientes que tomen Invokamet Xr con alimentos solo dos veces al día. Si se omite una dosis, aconseje al paciente que no tome dos dosis de Invokamet Xr al mismo tiempo.
- Amputación de las extremidades inferiores: Dígales a los pacientes que Invokamet Xr está asociado con un mayor riesgo de amputación. Asesorar a los pacientes sobre la importancia de la atención preventiva de rutina del pie. Indique a los pacientes que presten atención al nuevo dolor o sensibilidad, heridas o úlceras o infecciones de piernas o pies y que consulte a un médico de inmediato si se desarrollan dichos signos o síntomas.
- Hipotensión: Informe a los pacientes que Invokamet Xr puede experimentar hipotensión sintomática y le aconseja que se comunique con su médico si se presentan tales síntomas. Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y la ingesta adecuada de líquidos.
- Ketoazidosis: Dígales a los pacientes que la cetoacidosis es una afección grave que pone en peligro la vida. Se han notificado casos de cetoacidosis durante el uso de canagliflozina. Indique a los pacientes que verifiquen las cetonas (si es posible) si se presentan síntomas que coinciden con la cetoacidosis, incluso si no aumenta el azúcar en la sangre. Si aparecen síntomas de cetoacidosis (incluyendo náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga y falta de aliento), indique a los pacientes que detengan Invokamet Xr y consulte a un médico de inmediato.
- Lesión renal aguda: Informe a los pacientes que se han informado lesiones renales agudas mientras usan canagliflozina. Recomienda al paciente, buscar consejo médico de inmediato, si tiene una ingesta oral disminuida (Por ejemplo, debido a enfermedades agudas o ayuno) o mayores pérdidas líquidas (Por ejemplo, debido a vómitos, Diarrea o calor excesivo) tener, porque puede ser apropiado, descontinuar temporalmente el uso de Invokamet Xr en esta configuración.
- Infecciones graves del tracto urinario: Informe a los pacientes sobre el potencial de infecciones del tracto urinario que pueden ser graves. Brinde información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconseje que busque atención médica si experimenta tales síntomas.
- Infecciones micóticas genitales en mujeres: Informar a las pacientes femeninas sobre las infecciones vaginales por hongos (p. Ej. vulvovaginitis) y le brinda información sobre los signos y síntomas de una infección vaginal por hongos. Asesoramiento sobre opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
- Infecciones micóticas genitales en hombres: Informar a los pacientes varones sobre la infección por levaduras del pene (p. Ej., se produce balanitis o balanopostitis, especialmente en hombres y pacientes incircuncisos con antecedentes. Cuéntenos sobre los signos y síntomas de la balanitis y la balanopostitis (erupción cutánea o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Asesoramiento sobre opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
- Reacciones de hipersensibilidad : Dígales a los pacientes que se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, como urticaria, erupción cutánea, anafilaxia y angioedema con canagliflozina. Informe a los pacientes que informen cualquier signo o síntoma que sugiera una reacción alérgica de inmediato y deje de tomar el medicamento hasta que haya consultado a los médicos que lo recetan.
- Fractura ósea : Informe a los pacientes que se han informado fracturas óseas en pacientes que toman canagliflozina. Proporcione información sobre los factores que pueden contribuir al riesgo de fractura.
- Pruebas de laboratorio : Dígales a los pacientes que se le dará positivo por glucosa en orina durante Invokamet Xr.
- Embarazo: aconsejar a las mujeres embarazadas y a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo potencial para un feto con tratamiento con Invokamet Xr. Indique a las mujeres con potencial reproductivo que informen los embarazos a sus médicos lo antes posible.
- Lactancia materna: aconseje a las mujeres que no amamanten mientras toman Invokamet Xr.
- Informe a las mujeres que el tratamiento con Invokamet Xr puede causar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas, lo que puede conducir a un embarazo no intencional.
- Dígales a los pacientes que los efectos secundarios más comunes con canagliflozina son infecciones micóticas genitales, infecciones del tracto urinario y aumento de la micción. Los efectos secundarios más comunes asociados con la metformina son diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia, astenia, indigestión, molestias abdominales y dolor de cabeza.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Invokamet Xr
No se realizaron experimentos con animales con los productos combinados en Invokamet Xr para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en estudios individuales con canagliflozina y metformina.
Canagliflozina
Carcinogénesis
La carcinogenicidad se estudió en estudios de 2 años en ratones CD1 y ratas Sprague-Dawley. La canagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones dosificados a 10, 30 o 100 mg / kg (menor o igual a 14 veces la exposición de una dosis clínica de 300 mg).
Los tumores de células de excavación de hode, que se consideran secundarios a la hormona luteinizante (LH) aumentada significativamente en ratas macho a todas las dosis probadas (10, 30 y 100 mg / kg). En un ensayo clínico de 12 semanas, la LH no aumentó en los hombres tratados con canagliflozina.
El adenoma y el carcinoma de los riñones tubulares aumentaron significativamente en ratas machos y hembras a las que se les administró 100 mg / kg o aproximadamente doce veces la exposición a una dosis clínica de 300 mg. El faeocromocitoma suprarrenal también aumentó significativamente en hombres y numéricamente en mujeres que fueron dosificadas a 100 mg / kg. La absorción de carbohidratos combinada con altas dosis de canagliflozina se consideró un evento proximal necesario en el desarrollo de tumores renales y suprarrenales en ratas. Los estudios clínicos no han demostrado la absorción de carbohidratos en humanos en dosis de canagliflozina hasta 2 veces la dosis clínica recomendada de 300 mg.
Mutagénesis
La canagliflozina no fue mutagénica en el ensayo de Ames con o sin activación metabólica. Canagliflozin estaba en el in vitro Ensayo de linfoma de ratón mutagénico, pero no sin activación metabólica. Canagliflozin estaba en uno in vivo ensayo de micronúcleos orales en ratas y uno in vivo ensayo de cometa oral en ratas no mutagénicas o clastogénicas.
Metformina
Carcinogénesis
Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis 104 semanas) y ratones (duración de la dosis 91 semanas) en dosis de hasta 900 mg / kg / día o inclusive.. Estas dosis son aproximadamente 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg según la superficie del cuerpo.. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumoral en la metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos del útero estroma benigno en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día.
Mutagénesis
En lo siguiente in vitro - pruebas, no hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos). Resultados en el in vivo La prueba de micronúcleos de ratón también fue negativa.
Deterioro de la fertilidad
La canagliflozina no tuvo efecto sobre la capacidad de las ratas, hasta la dosis alta de 100 mg / kg (aproximadamente 14 veces y 18 veces la dosis clínica de 300 mg en hombres y mujeres) para mantener parejas y testigos o una camada, aunque ha habido cambios menores en varios parámetros reproductivos (velocidad reducida de esperma, mayor número de esperma anormal, un poco menos de cuerpos lúteos, menos sitios de implantación y tamaños de dispersión más pequeños) a la dosis más alta administrada.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró en dosis de hasta 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria humana máxima recomendada en función de la comparación de la superficie corporal.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
Según los datos en animales que muestran efectos renales adversos, Invokamet Xr no se recomienda en el segundo y tercer trimestre del embarazo.
Los datos limitados con Invokamet Xr o canagliflozina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar el riesgo de drogas para defectos congénitos graves o abortos involuntarios. Los estudios publicados con metformina durante el embarazo no han mostrado una conexión clara con metformina y un defecto de nacimiento mayor o riesgo de aborto espontáneo [ver datos]. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada durante el embarazo [ver consideraciones clínicas].
En experimentos con animales, Se observaron dilataciones indeseables de la pelvis renal y el túbulo en ratas, que no eran reversibles, si se administró canagliflozina durante la exposición, 0.5 veces la dosis clínica de fraude de 300 mg, basado en AUC durante un período de desarrollo renal, que correspondía al segundo y tercer trimestre tardío del embarazo humano. No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando las ratas y conejos Sprague Dawley preñados con metformina se enlataron hasta 2 o durante la organogénesis. 6 veces una dosis clínica de 2000 mg basada en la superficie corporal [ver datos].
El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves es del 6-10% en mujeres con diabetes infestada con HbA1c > 7 y se informó que era tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c > 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población especificada. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% o.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal relacionado con la enfermedad
La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, aborto espontáneo, parto prematuro, muerte fetal y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos graves, muertes fetales y morbilidad relacionada con la macrosomía.
Datos
Datos humanos
Los datos publicados de los estudios posteriores a la comercialización no han informado un vínculo claro con metformina y defectos congénitos graves, abortos espontáneos o resultados adversos en madres o fetos cuando se usó metformina durante el embarazo. Sin embargo, debido a limitaciones metodológicas, incluidos pequeños tamaños de muestra y grupos de comparación inconsistentes, estos estudios no pueden demostrar definitivamente que existe un riesgo asociado a la metformina.
Datos animales
Canagliflozina
Canagliflozina, que se dosificó directamente en ratas juveniles desde el día postnatal (PND) 21 a PND 90 en dosis de 4, 20), 65 o 100 mg / kg, aumento del peso y la dosis del riñón dependiendo de la incidencia y gravedad de la pelvis renal, y la dilatación tubular en todas las dosis probadas. La exposición a la dosis más baja fue mayor o igual a 0.5 veces la dosis clínica de 300 mg según el AUC. Estos resultados ocurrieron durante los períodos de exposición al fármaco en ratas correspondientes al segundo y tercer trimestre tardío del desarrollo renal humano. La dilatación de la curva renal observada en animales jóvenes no se revirtió por completo dentro de una fase de recuperación de 1 mes.
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró canagliflozina para intervalos que coinciden con el primer período trimestral de organogénesis en humanos. No se observó toxicidad del desarrollo independiente de la toxicidad materna, si se administró canagliflozina a dosis de hasta 100 mg / kg en ratas preñadas y 160 mg / kg en conejos preñadas durante la organogénesis embrionaria o durante un estudio, en las ratas maternas del día del embarazo (DG) 6 a PND 21 fueron dosificados, que resultó en una exposición de hasta aproximadamente 19 veces la dosis clínica de 300 mg basada en el AUC
clorhidrato de metformina
El clorhidrato de metformina no causó efectos adversos en el desarrollo cuando se administró a ratas y conejos Sprague Dawley preñados de hasta 600 mg / kg / día durante la organogénesis. Esto corresponde a una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces una dosis clínica de 2000 mg basada en la superficie corporal (mg / m2) para ratas o.
Canagliflozina y metformina
No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando las ratas preñadas de canagliflozina y metformina estuvieron expuestas hasta 11 o durante el período de organogénesis. Se administraron simultáneamente 13 veces las dosis clínicas de 300 mg y 2000 mg de canagliflozina y metformina según el AUC.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de Invokamet Xr o canagliflozina en la leche materna, los efectos sobre el niño amamantado o los efectos sobre la producción de leche. Estudios publicados limitados informan que la metformina está presente en la leche materna [ver datos]. Sin embargo, no hay información suficiente sobre los efectos de la metformina en el niño amamantado y no hay información disponible sobre los efectos de la metformina en la producción de leche. La canagliflozina está presente en la leche de ratas lactantes [ver datos]. Porque la maduración del riñón humano en el útero y en los primeros 2 años de vida en los que puede ocurrir la exposición a la lactancia, puede existir un riesgo para el desarrollo del riñón humano.
Debido a la posibilidad de efectos secundarios graves en un bebé amamantado, se debe informar a las mujeres que no se recomienda el uso de Invokamet Xr durante la lactancia.
Datos
Datos humanos
Los estudios de lactancia clínica publicados informan que la metformina está presente en la leche materna, lo que lleva a dosis ácidas de aproximadamente 0.11% a 1% de la dosis ajustada al peso materno y una relación leche / plasma entre 0.13 y 1. Sin embargo, los estudios no fueron diseñados para determinar definitivamente el riesgo de usar metformina durante la lactancia debido al pequeño tamaño de la muestra y los datos limitados sobre los eventos adversos recopilados en los bebés.
Datos animales
La canagliflozina marcada por radiación, que se administró a ratas lactantes el día 13 después del nacimiento, estaba presente en una proporción de leche y plasma de 1,40, lo que indica que la canagliflozina y sus metabolitos están en una concentración comparable a la del plasma, se convierten en leche. Las ratas juveniles directamente expuestas a canagliflozina mostraron un riesgo para el riñón en desarrollo (dilataciones renales y tubulares) durante la maduración.
Hembras y machos con potencial reproductivo
Discuta el potencial del embarazo no intencional con mujeres premenopáusicas, ya que la terapia con metformina puede causar la ovulación
Die folgenden Nebenwirkungen werden auch an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Laktatazidose
- Amputation der unteren Extremitäten
- Hypotonie
- Ketoazidose
- Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
- hyperkaliämie
- Urosepsis und Pyelonephritis
- Hypoglykämie bei Gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin
- genitale mykotische Infektionen
- überempfindlichkeitsreaktionen
- Knochenbruch
- Vitamin B12 Mangel
- Anstieg des Lipoproteins niedriger Dichte (LDL-C)
klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.
Pool Placebokontrollierter Studien
Canagliflozin
Die Daten in Tabelle 1 stammen aus vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. In einer Studie wurde canagliflozin als Monotherapie und in drei Studien canagliflozin als Zusatztherapie mit metformin (mit oder ohne andere Wirkstoffe) angewendet). Diese Daten spiegeln die Exposition von 1667 Patienten gegenüber canagliflozin und eine mittlere Exposition gegenüber canagliflozin von 24 Wochen bei 1275 Patienten wider, die einer Kombination von canagliflozin und metformin ausgesetzt waren. Erhielten die Patienten canagliflozin 100 mg (N=833), canagliflozin 300 mg (N=834) oder placebo (N=646) einmal täglich. Die mittlere Tagesdosis von metformin Betrug 2138 mg (SD 337.3) für die 1275 Patienten in den drei placebokontrollierten metformin-zusatzstudien. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 56 Jahre und 2% waren älter als 75 Jahre. Fünfzig Prozent (50%) der Bevölkerung waren Männlich und 72% waren kaukasier, 12% waren Asiaten und 5% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung diabetes für durchschnittlich 7.3 Jahre, hatte eine mittlere HbA1C von 8.0% und 20% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei diabetes festgestellt. Baseline-Nierenfunktion war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR-88 mL/min/1.73 m2).
Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von canagliflozin. Diese Nebenwirkungen traten zu Studienbeginn nicht auf, traten häufiger bei canagliflozin auf als bei placebo und traten bei mindestens 2% der Patienten auf, die entweder mit canagliflozin 100 mg oder canagliflozin 300 mg behandelt wurden.
Tabelle 1: Nebenwirkungen aus einem Pool Von vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien, die in ≥ 2% der mit Canagliflozin Behandelten Patienten berichtet wurden*
Nebenwirkungen | Placebo N=646 | Canagliflozin 100 mg N=833 | Canagliflozin 300 mg N=834 |
Harnwegsinfektionen&Dolch; | 3.8% | 5.9% | 4.4% |
vermehrtes Wasserlassen§ | 0.7% | 5.1% | 4.6% |
Durst# | 0.1% | 2.8% | 2.4% |
0 | 0.9% | 1.8% | 2.4% |
1 | 1.6% | 2.1% | 2.3% |
N=312 | N=425 | N=430 | |
Weibliche genitale mykotische Infektionen† | 2.8% | 10.6% | 11.6% |
Vulvovaginaler pruritus | 0.0% | 1.6% | 3.2% |
N=334 | N=408 | N=404 | |
Männliche genitale mykotische Infektionen¶ | 0.7% | 4.2% | 3.8% |
* die vier placebokontrollierten Studien umfassten eine Monotherapie-Studie und drei zusätzliche kombinationsversuche mit metformin, metformin und Sulfonylharnstoff oder metformin und Pioglitazon. & Dolch; Weibliche genitalmykotische Infektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Vulvovaginale candidiasis, Vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis, Vaginale Infektion, Vulvitis und Genitalinfektion Pilz. & Dolch; Harnwegsinfektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Harnwegsinfektion, Blasenentzündung, Niereninfektion und Urosepsis. & sect; Erhöhtes Wasserlassen umfasst die folgenden Nebenwirkungen: Polyurie, Pollakiurie, erhöhte Urinausscheidung, Dringlichkeit der Miktion und Nocturie. & para; Männliche genitalmykotische Infektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Balanitis oder Balanoposthitis, Balanitis candida und Genitalinfektion Pilz. # Durst umfasst die folgenden Nebenwirkungen: Durst, Trockener Mund und Polydipsie.< br /> Hinweis: Prozentsätze wurden durch Studien gewichtet. Die studiengewichte waren proportional zum harmonischen Mittel der drei behandlungsprobengrößen. |
Bauchschmerzen wurden auch häufiger bei Patienten berichtet, die canagliflozin 100 mg (1, 8%), 300 mg (1, 7%) Einnahmen als bei Patienten, die placebo Einnahmen (0, 8%).
Canagliflozin und Metformin
Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen in den drei 26-wöchigen placebokontrollierten metformin-zusatzstudien, die einen Großteil der Daten aus den vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien repräsentierten, ähnelten den in Tabelle 1 beschriebenen Nebenwirkungen. In der Zusammenfassung dieser drei placebokontrollierten Studien, die metformin im Vergleich zu den vier placebokontrollierten Studien umfassten, wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.
In einer Studie mit canagliflozin als Initiale Kombinationstherapie mit metformin wurde in den kombinationsgruppen canagliflozin und metformin eine erhöhte Diarrhoe-Inzidenz beobachtet (4 , 2%) im Vergleich zu canagliflozin-oder metformin-Monotherapie-Gruppen (1, 7%).
Pool von Placebo-und Aktiv-Kontrollierten Studien
Canagliflozin
Das auftreten von Nebenwirkungen bei canagliflozin wurde in einem größeren pool von Patienten untersucht, die an placebo-und aktiv kontrollierten Studien Teilnahmen.
Die Daten kombinierten acht klinische Studien und spiegeln die Exposition von 6177 Patienten gegenüber canagliflozin wider. Die mittlere Expositionsdauer von canagliflozin Betrug 38 Wochen bei 1832 Personen, die canagliflozin länger als 50 Wochen ausgesetzt waren. Erhielten die Patienten canagliflozin 100 mg (N=3092), canagliflozin 300 mg (N=3085) oder Komparatoren (N=3262) einmal täglich. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 60 Jahre und 5% waren älter als 75 Jahre. Achtundfünfzig Prozent (58%) der Bevölkerung waren Männlich und 73% waren kaukasier, 16% waren Asiaten und 4% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 11 Jahre lang diabetes, hatte einen mittleren HbA1C von 8.0% und 33% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei diabetes festgestellt. Die Nierenfunktion zu Studienbeginn war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR 81 mL / min / 1.73 m2).
Die Art und Häufigkeit der häufigen Nebenwirkungen, die im pool von acht klinischen Studien beobachtet wurden, stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten überein. Prozentsätze wurden durch Studien gewichtet. Die studiengewichte waren proportional zum harmonischen Mittel der drei behandlungsprobengrößen. In diesem pool war canagliflozin auch mit den Nebenwirkungen von Müdigkeit (1,8% mit comparator, 2,2% mit canagliflozin 100 mg und 2,0% mit canagliflozin 300 mg) und Kraft-oder Energieverlust (dh Asthenie) (0,6% mit comparator, 0,7% mit canagliflozin 100 mg und 1,1% mit canagliflozin 300 mg) verbunden.
Im pool von acht klinischen Studien Betrug die Inzidenzrate der Pankreatitis (akut oder chronisch)0,1%, 0,2% und 0,1%, wobei der Komparator canagliflozin 100 mg bzw.
Im pool von acht klinischen Studien traten überempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich Erythem, Hautausschlag, pruritus, Urtikaria und Angioödem) bei 3 auf.0%, 3.8% und 4.2% der Patienten, die Komparator erhalten, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Bei fünf Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen einer überempfindlichkeit gegen canagliflozin auf, darunter 4 Patienten mit Urtikaria und 1 patient mit diffusem Hautausschlag und Urtikaria, die innerhalb von Stunden nach Exposition gegenüber canagliflozin auftraten. Unter diesen Patienten Gaben 2 Patienten canagliflozin ab. Ein patient mit Urtikaria hatte ein Rezidiv, als canagliflozin erneut initiiert wurde.
Lichtempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich lichtempfindlichkeitsreaktion, polymorpher lichtausbruch und Sonnenbrand) traten bei 0,1%, 0,2% und 0,2% der Patienten auf, die Komparator, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg erhielten.
Andere Nebenwirkungen, die häufiger auf canagliflozin als auf dem Komparator auftraten, waren:
Amputation der Unteren Extremitäten
Ein ungefähr 2-Fach erhöhtes Risiko für Amputationen der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit canagliflozin, einem Bestandteil von Invokamet Xr, wurde in CANVAS und CANVAS-R beobachtet, zwei großen, randomisierten, placebokontrollierten Studien, in denen Patienten mit Typ-2-diabetes untersucht wurden, die entweder eine kardiovaskuläre Erkrankung festgestellt hatten oder ein Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hatten. Patienten in CANVAS und CANVAS-R wurden durchschnittlich 5 Jahre lang beobachtet.7 und 2.1 Jahre bzw.. Die amputationsdaten für CANVAS und CANVAS-R sind in den Tabellen 2 bzw..
Tabelle 2: LEINWAND AMPUTATIONEN
Placebo N=1441 | Canagliflozin 100 mg N=1445 | Canagliflozin 300 mg N=1441 | Canagliflozin (Zusammengefasst) N=2886 | |
Patienten mit einer amputation, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
Amputationen Insgesamt | 33 | 83 | 79 | 162 |
Amputationsinzidenzrate (pro 1000 patientenjahre) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Gefahrenverhältnis (95% CI) | - | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
Hinweis: die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer amputation und nicht auf der Gesamtzahl der amputationsereignisse. Die Nachsorge eines Patienten wird vom ersten Tag bis zum ersten amputationsereignisdatum berechnet. Einige Patienten hatten mehr als eine amputation. |
Tabelle 3: CANVAS-R AMPUTATIONEN
Placebo N=2903 | Canagliflozin 100 mg (mit bis zu 300 mg titration) N=2904 | |
Patienten mit amputation, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
Amputationen Insgesamt | 36 | 59 |
Amputationsinzidenzrate (pro 1000 patientenjahre) | 4.2 | 7.5 |
Gefahrenverhältnis (95% CI) | - | 1.80 (1.10, 2.93) |
Hinweis: die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer amputation und nicht auf der Gesamtzahl der amputationsereignisse. Patienten!!’s follow-up wird vom Tag berechnet 1 zum ersten amputationsereignis Datum. Einige Patienten hatten mehr als eine amputation. |
Volumenabbaubedingte Nebenwirkungen
Canagliflozin führt zu einer osmotischen Diurese, die zu einer Verringerung des intravaskulären Volumens führen kann. In klinischen Studien war die Behandlung mit canagliflozin mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von volumenabbaubedingten Nebenwirkungen verbunden (e.g., Hypotonie, haltungsschwindel, orthostatische Hypotonie, Synkope und Dehydratation). Eine erhöhte Inzidenz wurde bei Patienten mit der 300-mg-Dosis beobachtet. Die drei Faktoren, die mit der größten Zunahme von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem volumenabbau einhergingen, waren die Verwendung von schleifendiuretika, mäßige Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis weniger als 60 mL / min / 1.73 m2) und Alter 75 Jahre und älter (Tabelle 4).
Tabelle 4: Anteil der Patienten Mit mindestens einer Volumenabbaubedingten Nebenwirkung (Zusammengefasste Ergebnisse aus 8 Klinischen Studien)
Baseline Characteristic | Comparator Group* % | Canagliflozin 100 mg % | Canagliflozin 300 mg % |
Gesamtbevölkerung | 1.5% | 2.3% | 3.4% |
ab 75 Jahren & dagger; | 2.6% | 4.9% | 8.7% |
eGFR unter 60 mL/min/1.73 m2 & Dolch; | 2.5% | 4.7% | 8.1% |
Verwendung von Diuretika,† | 4.7% | 3.2% | 8.8% |
* enthält placebo-und active-comparator-Gruppen & dagger; Patienten könnten mehr als 1 der aufgeführten Risikofaktoren haben |
Fällt
In einem pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer von 85 Wochen gegenüber canagliflozin Betrug der Anteil der Patienten, bei denen Stürze auftraten, 1,3%, 1,5% und 2,1% mit comparator, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Das höhere Sturzrisiko bei Patienten, die mit canagliflozin behandelt wurden, wurde innerhalb der ersten behandlungswochen beobachtet.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Canagliflozin ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des serumkreatinin und einem gleichzeitigen Rückgang der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 5). Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn hatten größere mittlere Veränderungen.
Tabelle 5: Veränderungen von Serumkreatinin und eGFR im Zusammenhang mit Canagliflozin im Pool von Vier Placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Mäßiger Nierenfunktionsstörung
Placebo N=646 | Canagliflozin 100 mg N=833 | Canagliflozin 300 mg N=834 | |||
Pool von Vier Placebo-Kontrollierten Studien | Baseline | Kreatinin (mg/dL) | 0.84 | 0.82 | 0.82 |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | 87.0 | 88.3 | 88.8 | ||
Woche 6 Ändern | Kreatinin (mg/dL) | 0.01 | 0.03 | 0.05 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.6 | -3.8 | -5.0 | ||
Ende der Behandlung Ändern* | Kreatinin (mg/dL) | 0.01 | 0.02 | 0.03 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.6 | -2.3 | -3.4 | ||
Placebo N=90) | Canagliflozin 100 mg N=90) | Canagliflozin 300 mg N=89 | |||
Mäßiger Nierenfunktionsstörung ist eine Trial | Baseline | Kreatinin (mg/dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | 40.1 | 39.7 | 38.5 | ||
Woche 3 Ändern | Kreatinin (mg/dL) | 0.03 | 0.18 | 0.28 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -0.7 | -4.6 | -6.2 | ||
Ende der Behandlung Ändern* | Kreatinin (mg/dL) | 0.07 | 0.16 | 0.18 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.5 | -3.6 | -4.0 | ||
* Woche 26 in mITT LOCF population |
In dem pool von vier placebokontrollierten Studien, in denen Patienten eine normale oder leicht eingeschränkte Nierenfunktion zu Studienbeginn aufwiesen, Betrug der Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein Ereignis mit signifikantem nierenfunktionsverlust auftrat, definiert als eGFR unter 80 mL/min/1, 73 m2 und 30% niedriger als der Ausgangswert, 2.1% mit placebo, 2.0% mit canagliflozin 100 mg und 4.1% mit canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 0,5% mit placebo, 0,7% mit canagliflozin 100 mg und 1,4% mit canagliflozin 300 mg einen signifikanten nierenfunktionsverlust.
In einer Studie, durchgeführt bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion mit einer baseline eGFR von 30 bis weniger als 50 mL/min/1.73 m2 (mittlere baseline-eGFR-39 mL/min/1.73 m2), der Anteil der Patienten erlebt mindestens ein Ereignis von erheblicher Nierenfunktion Rückgang, definiert als eGFR-30% niedriger als Grundlinie, wurde zu 6,9% unter placebo, 18% mit canagliflozin 100 mg und 22,5% mit canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 4,6% mit placebo, 3,4% mit canagliflozin 100 mg und 2,2% mit canagliflozin 300 mg einen signifikanten nierenfunktionsverlust.
In einer gepoolten population von Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (N=1085) mit EGFR-Ausgangswert von 30 bis weniger als 60 mL / min / 1.73 m2 (mittlere baseline-eGFR 48 mL/min/1.73 m2) war die gesamtinzidenz dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie, es wurde jedoch immer noch ein dosisabhängiger Anstieg der inzidenzepisoden mit signifikantem nierenfunktionsverlust im Vergleich zu placebo beobachtet. Die Anwendung von canagliflozin wurde mit einer erhöhten Inzidenz von nierenbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (e.g., erhöhtes blutkreatinin, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen), insbesondere bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung.
In der gepoolten Analyse von Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung Betrug die Inzidenz von nierenbedingten Nebenwirkungen 3,7% mit placebo, 8,9% mit canagliflozin 100 mg und 9,3% mit canagliflozin 300 mg. Diskontinuationen aufgrund von nierenbedingten Nebenwirkungen traten bei 1,0% mit placebo, 1,2% mit canagliflozin 100 mg und 1,6% mit canagliflozin 300 mg auf.
Genitale Mykotische Infektionen
Im pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien, weibliche genitalmykotische Infektionen (e.g., vulvovaginale mykotische Infektion, vulvovaginale candidiasis und vulvovaginitis) traten bei 2 auf.8%, 10.6% und 11.6% der Frauen, behandelt mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg bzw.. Patienten mit genitalmykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten häufiger genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin. Weibliche Patienten, die genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin entwickelten, traten häufiger auf und mussten mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Mitteln behandelt werden. Bei Frauen trat bei 0% und 0% ein absetzen aufgrund von genitalmykotischen Infektionen auf.7% der mit placebo bzw. canagliflozin behandelten Patienten.
Im pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien wurden männliche genitalmykotische Infektionen (e.g., Candida balanitis, balanoposthitis) trat bei 0 auf.7%, 4.2%, und 3.8% der Männer behandelt mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg bzw.. Männliche genitalmykotische Infektionen traten häufiger bei unbeschnittenen Männern und bei Männern mit balanitis oder balanoposthitis in der Vorgeschichte auf. Männliche Patienten, die genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin entwickelten, hatten häufiger wiederkehrende Infektionen (22% unter canagliflozin gegenüber keiner unter placebo) und benötigen eine Behandlung mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Wirkstoffen als Patienten mit Komparatoren. Bei Männern traten absetzen aufgrund von genitalmykotischen Infektionen in 0% und 0% auf.5% der mit placebo bzw. canagliflozin behandelten Patienten. In der gepoolten Analyse von 8 kontrollierten Studien wurde Phimose in 0 berichtet.3% der unbeschnittenen männlichen Patienten, die mit canagliflozin und 0.2% erforderliche Beschneidung zur Behandlung der Phimose.
Hypoglykämie
In klinischen Studien mit canagliflozin wurde Hypoglykämie als jedes Ereignis unabhängig von den Symptomen definiert, bei dem eine biochemische Hypoglykämie dokumentiert wurde (ein glukosewert unter oder gleich 70 mg / dL). Schwere Hypoglykämie wurde als ein Ereignis definiert, das mit Hypoglykämie in Einklang steht, bei dem der patient die Hilfe einer anderen person benötigte, um sich zu erholen, das Bewusstsein zu verlieren oder einen Anfall zu erleiden (unabhängig davon, ob eine biochemische Dokumentation eines niedrigen glukosewerts erhalten wurde). In einzelnen klinischen Studien traten hypoglykämieepisoden mit höherer rate auf, wenn canagliflozin zusammen mit insulin oder sulfonylharnstoffen verabreicht wurde (Tabelle 6).
Tabelle 6: Häufigkeit von Hypoglykämien* in Kontrollierten Klinischen Studien
Monotherapie (26 Wochen) | Placebo (N=192) | Canagliflozin 100 mg (N=195) | Canagliflozin 300 mg (N=197) |
Insgesamt [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) |
In Kombination mit Metformin (26 Wochen) | Placebo + Metformin (N=183) | Canagliflozin 100 mg + Metformin (N=368) | Canagliflozin 300 mg + Metformin (N=367) |
Insgesamt [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) |
< [N (%)] & Dolch; | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
In Kombination mit Metformin (18 Wochen)‡ | Placebo (N=93) | Canagliflozin 100 mg (N=93) | Canagliflozin 300 mg (N=93) |
Insgesamt [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
in Kombination mit Metformin + Sulfonylharnstoff (26 Wochen) | Placebo + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=156) | Canagliflozin 100 mg + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=157) | Canagliflozin 300 mg + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=156) |
insgesamt [N (%)] | 24 (15.4) | 43 (27.4) | 47 (30.1) |
Schwere [N (%)]† | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
in Kombination mit Metformin + Pioglitazon (26 Wochen) | Placebo + Metformin + Pioglitazon (N=115) | Canagliflozin 100 mg + Metformin + Pioglitazon (N=113) | Canagliflozin 300 mg + Metformin + Pioglitazon (N=114) |
insgesamt [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
In Kombination mit Insulin (18 Wochen) | Placebo (N=565) | Canagliflozin 100 mg (N=566) | Canagliflozin 300 mg (N=587) |
Insgesamt [N (%)] | 208 (36.8) | 279 (49.3) | 285 (48.6) |
Schwere [N (%)]† | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
In Kombination mit Insulin und Metformin (18 Wochen)§ | Placebo (N=145) | Canagliflozin 100 mg (N=139) | Canagliflozin 300 mg (N=148) |
Insgesamt [N (%)] | 66 (45.5) | 58 (41.7) | 70 (47.3) |
Schwere [N (%)]† | 4 (2.8) | 1 (0.7) | 3 (2.max Knochenbruch Das auftreten von Knochenbrüchen wurde in einem pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer von canagliflozin von 85 Wochen untersucht. Die Inzidenzraten von adjudizierten knochenfrakturen betrugen 1,1, 1,4 und 1,5 pro 100 patientenjahre Exposition in den Gruppen canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Frakturen wurden bereits 12 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet und waren eher ein niedriges trauma (Z. B. Sturz aus nicht mehr als stehender Höhe) und betreffen die oberen Extremitäten. MetforminDie Langzeitbehandlung mit metformin wurde mit einer Abnahme von vitamin B12 in Verbindung gebracht, was sehr selten zu einem klinisch signifikanten vitamin B12 - Mangel führen kann (Z. B. megaloblastenanämie). Labor-und BildgebungstestsAnstieg des SerumkaliumsIn einer gepoolten population von Patienten (N=723) mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 45 bis weniger als 60 mL/min/1,73 m2) trat bei 5,3%, 5,0% und 8,8% der mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg behandelten Patienten ein Anstieg des serumkaliums auf mehr als 5,4 mEq/L und 15% über dem Ausgangswert auf. Schwere Höhen (größer als oder gleich 6,5 mEq/L) trat bei 0,4% der mit placebo behandelten Patienten, die keine Patienten, die mit canagliflozin 100 mg und 1,3% der Patienten, die mit canagliflozin 300 mg. Bei diesen Patienten wurde ein Anstieg des Kaliums häufiger bei Patienten mit erhöhtem Kalium zu Studienbeginn beobachtet. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung nahmen etwa 84% Medikamente ein, die die kaliumausscheidung stören, wie kaliumsparende Diuretika, angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren und angiotensin-rezeptor-Blocker. Anstieg Des SerummagnesiumsDosisbedingte Erhöhungen des serummagnesiums wurden früh nach Beginn von canagliflozin (innerhalb von 6 Wochen) beobachtet und blieben während der gesamten Behandlung erhöht. In dem pool von vier placebokontrollierten Studien Betrug die Durchschnittliche prozentuale Veränderung der Magnesiumspiegel im serum 8, 1% bzw. 9, 3% bei canagliflozin 100 mg bzw. In einer Studie mit Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung erhöhten sich die Magnesiumspiegel im serum um 0, 2%, 9, 2% und 14, 8% mit placebo, canagliflozin 100 mg bzw. Anstieg des SerumphosphatsDosisbedingte Erhöhungen der serumphosphatspiegel wurden mit canagliflozin beobachtet. In dem pool von vier placebokontrollierten Studien Betrug die Durchschnittliche prozentuale Veränderung der serumphosphatspiegel 3,6% bzw. 5,1% bei canagliflozin 100 mg bzw. In einer Studie mit Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung erhöhten sich die mittleren serumphosphatspiegel um 1,2%, 5,0% und 9,3% mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Anstieg Des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) und des non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (non-HDL-C)In dem pool von vier placebokontrollierten Studien wurden dosisbedingte Erhöhungen von LDL-C mit canagliflozin beobachtet. Die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert von LDL-C im Vergleich zu placebo betrugen 4,4 mg/dL (4,5%) und 8,2 mg/dL (8,0%) mit canagliflozin 100 mg bzw. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte Lagen in den Behandlungsgruppen zwischen 104 und 110 mg/dL. Dosisbedingte Erhöhungen von nicht-HDL-C mit canagliflozin wurden beobachtet. Die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert in nicht-HDL-C im Vergleich zu placebo betrugen 2,1 mg/dL (1,5%) und 5,1 mg/dL (3,6%) mit canagliflozin 100 mg bzw. Die mittleren nicht-HDL-C-Ausgangswerte Lagen zwischen 140 und 147 mg / dL in Behandlungsgruppen. Anstieg des HämoglobinsIn dem pool von vier placebokontrollierten Studien betrugen die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert des Hämoglobins -0,18 g/dL (-1,1%) mit placebo, 0,47 g/dL (3,5%) mit canagliflozin 100 mg und 0,51 g/dL (3,8%) mit canagliflozin 300 mg. Der mittlere hämoglobinwert zu Studienbeginn Betrug über Behandlungsgruppen hinweg ungefähr 14,1 g/dL. Am Ende der Behandlung hatten 0,8%, 4,0% und 2,7% der mit placebo behandelten Patienten canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg hämoglobinspiegel über der Obergrenze des normalwerts. Abnahme Der KnochenmineraldichteDie Knochenmineraldichte (BMD) wurde in einer klinischen Studie mit 714 älteren Erwachsenen (Durchschnittsalter 64 Jahre) durch dual-energy-Röntgenabsorptiometrie gemessen). Nach 2 Jahren hatten randomisierte Patienten mit canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg einen placebokorrigierten BMD-Rückgang im gesamtstadium von 0.9% und 1.2% bzw. an der Lendenwirbelsäule von 0.3% und 0.7%, bzw.. Zusätzlich waren placebo-angepasste BMD-Rückgänge 0.1% am schenkelhals für beide canagliflozin-Dosen und 0.4% am distalen Unterarm für Patienten randomisiert canagliflozin 300 mg. Die placebo-angepasste Veränderung am distalen Unterarm für Patienten, die randomisiert zu canagliflozin 100 mg waren, Betrug 0%. Postmarketing ErfahrungWährend der postapprovalen Anwendung von canagliflozin wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen. Ketoazidose Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion Anaphylaxie, Angioödem Urosepsis und Pyelonephritis |
Si tiene una sobredosis con Invokamet Xr, comuníquese con el Centro de control de intoxicaciones. Use las medidas de apoyo habituales (p. Ej., retire el material no absorbido del tracto gastrointestinal, use monitoreo clínico y (tratamiento de apoyo) según lo dicte el estado clínico del paciente. La canagliflozina se eliminó de manera insignificante durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. No se espera que la canagliflozina sea dializable por diálisis peritoneal. La metformina se puede dializar con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil en parte para eliminar la metformina acumulada en pacientes sospechosos de tener una sobredosis de Invokamet Xr.
Canagliflozina
No ha habido informes de sobredosis durante el programa de desarrollo clínico de canagliflozina.
Metformina
Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la toma de cantidades de más de 50 gramos. Se ha informado de hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una relación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina.
Canagliflozina
Después de dosis orales únicas y múltiples de canagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2, la disminución dependiente de la dosis en la RTG y aumentos en la excreción urinaria de glucosa observados. Desde un valor inicial de RTG de aproximadamente 240 mg / dL de canagliflozina suprimida a 100 mg y 300 mg una vez al día de RTG durante todo el período de 24 horas. Supresión máxima de la RT mediaG Durante el período de 24 horas, se observaron pacientes con diabetes tipo 2 en estudios de fase 1 con una dosis diaria de 300 mg a aproximadamente 70 a 90 mg / dL. La reducción de la RTG resultó en un aumento en la UGE media de aproximadamente 100 g / día en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con 100 mg o 300 mg de canagliflozina. El RT promedio de 24 hG en estado estacionario fue similar después de esquemas de dosificación una vez al día y dos veces al día con la misma dosis diaria total de 100 mg o 300 mg. En pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron de 100 a 300 mg una vez al día durante un período de dosificación de 16 días, se observó una reducción en la RT durante el período de dosificaciónG y se observó un aumento en la excreción urinaria de glucosa. En este estudio, la glucosa plasmática disminuyó dependiendo de la dosis dentro del primer día de dosis.
Hercelectrofisiología
En un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 4 vías con un comparador activo, 60 voluntarios sanos recibieron una dosis oral única de canagliflozina 300 mg, canagliflozina 1.200 mg (4 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc a la dosis recomendada de 300 mg o la dosis de 1.200 mg.
Invokamet Xr
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos mostraron que Invokamet Xr 50 mg / 500 mg, 50 mg / 1,000 mg, Las tabletas combinadas de 150 mg / 500 mg y 150 mg / 1,000 mg son bioequivalentes para la administración simultánea de dosis apropiadas de canagliflozina y clorhidrato de metformina como tabletas individuales.
La administración de Invokamet Xr 150 mg / 1,000 mg en combinación con alimentos con una dosis fija no cambió la exposición total de canagliflozina. No hubo cambios en el AUC de metformina; sin embargo, la concentración plasmática máxima media de metformina se redujo en un 16% cuando se administró con alimentos. Se observó un tiempo retrasado hasta las concentraciones plasmáticas máximas para ambos componentes (un retraso de 2 horas para la canagliflozina y 1 hora para la metformina) bajo ciertas condiciones. Estos cambios probablemente no sean clínicamente significativos.
Canagliflozina
La farmacocinética de canagliflozina es esencialmente similar en sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Después de una dosis oral única de 100 mg y 300 mg de canagliflozina, las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx medio) de canagliflozina ocurren dentro de 1 a 2 horas después de la dosis. La Cmáx plasmática y el AUC de canagliflozina aumentaron de manera proporcional a la dosis de 50 mg a 300 mg. La vida media terminal aparente (t1/2) Fraude 10.6 horas y 13.1 horas para las dosis de 100 mg o.. Se alcanzó el estado estacionario después de 4 a 5 días de dosis diaria de canagliflozina 100 mg a 300 mg. La canagliflozina no muestra farmacocinética dependiente del tiempo y se acumula en plasma hasta un 36% después de múltiples dosis de 100 mg y 300 mg. La exposición sistémica media en estado estacionario (AUC) fue similar después de los regímenes de dosificación una vez al día y dos veces al día a la misma dosis diaria total de 100 mg o 300 mg.
Absorción
Canagliflozina
La biodisponibilidad oral absoluta media de canagliflozina es aproximadamente del 65%.
Metformina
La biodisponibilidad absoluta de una tableta de clorhidrato de metformina de 500 mg administrada en condiciones de ayuno es aproximadamente del 50% al 60%. Los estudios con dosis orales de clorhidrato de metformina de 500 a 1,500 mg y de 850 a 2,550 mg indican que falta proporcionalidad de la dosis a dosis crecientes, lo que se debe a una absorción reducida en lugar de un cambio en la eliminación.
Distribución
Canagliflozina
El volumen medio de distribución en estado estacionario de canagliflozina después de un solo fraude por infusión intravenosa en sujetos sanos 83.5 L, lo que indica una distribución extensa del tejido. La canagliflozina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (99%), principalmente a la albúmina. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones plasmáticas de canagliflozina. La unión a proteínas plasmáticas no cambia significativamente en pacientes con disfunción renal o hepática.
Metformina
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis únicas orales de clorhidrato de metformina 850 mg comprimidos fraude promedió 654 y más; A diferencia de las sulfonilureas, que están unidas a más del 90% de proteínas, 358 L. metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. Particiones de metformina en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A dosis clínicas convencionales y regímenes de dosificación de tabletas de metformina, Las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente están por debajo de 1 µg / ml. Durante ensayos clínicos controlados con metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 mcg / ml incluso a dosis máximas.
Metabolismo
Canagliflozina
La O-glucuronidación es la ruta de eliminación metabólica más importante para la canagliflozina, que es principalmente inactiva por UGT1A9 y UGT2B4 O-glucurónido metabolitos glucurónido. El metabolismo mediado por CYP3A4 (oxidativo) de canagliflozina es mínimo (alrededor del 7%) en humanos.
Metformina
Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales muestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se identificaron metabolitos en humanos) o excreción biliar.
Eliminación
Canagliflozina
Después de la administración de un solo oral [14C] la dosis de canagliflozina en voluntarios sanos fue del 41.5%, 7.0% y 3.2% de la dosis radiactiva administrada en las heces como canagliflozina, un metabolito hidroxilado y a O-metabolito de glucurónido recuperado. La circulación enterohepática de canagliflozina fue insignificante.
Alrededor del 33% de la dosis radiactiva administrada se excretó en la orina, principalmente como O-metabolitos de glucurónido (30.5%). Menos del 1% de la dosis se excretó en la orina como canagliflozina inalterada. El aclaramiento renal de las dosis de canagliflozina 100 mg y 300 mg varió de 1.30 a 1.55 ml / min.
El aclaramiento sistémico medio del fraude con canagliflozina en voluntarios sanos después de la administración intravenosa es de aproximadamente 192 ml / min.
Metformina
El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, y la vida media de la secreción plasmática es de aproximadamente 6,2 horas. La vida media de eliminación en la sangre es de aproximadamente 17,6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de la distribución.