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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 13.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Los comprimidos recubiertos con película de INVOKAMET (canagliflozina y clorhidrato de metformina) para administración oral están disponibles en las siguientes concentraciones:
- Los comprimidos de 50 mg de canagliflozina y 500 mg de clorhidrato de metformina son comprimidos recubiertos con película blanca de liberación inmediata, en forma de cápsula, con "CM" en un lado y "155" en el otro lado.
- Los comprimidos de 1,000 mg de canagliflozina y clorhidrato de metformina son comprimidos recubiertos con película de liberación inmediata, en forma de cápsula, beige, con "CM" en un lado y "551" en el otro lado.
- Los comprimidos de 500 mg de canagliflozina y clorhidrato de metformina son comprimidos recubiertos con película de liberación inmediata, en forma de cápsula, amarillos, con "CM" en un lado y "215" en el otro lado.
- Las tabletas de 1,000 mg de canagliflozina y clorhidrato de metformina son tabletas recubiertas con película de liberación inmediata, en forma de cápsula, moradas, con “CM” en un lado y “611” en el otro lado.
INVOKAMET (canogliflozina y clorhidrato de metformina) Las tabletas están disponibles en las fortalezas y paquetes que se enumeran a continuación:
Canagliflozina 50 mg y clorhidrato de metformina 500 mg las tabletas son tabletas recubiertas con película blanca de liberación inmediata, en forma de cápsula, con "CM" en un lado y "155" en el otro lado.
- NDC 50458-540-60 Botella de 60
Canagliflozina 50 mg y clorhidrato de metformina 1,000 mg las tabletas son tabletas recubiertas con película de color beige de liberación inmediata, en forma de cápsula, con "CM" en un lado y "551" en el otro lado.
- NDC 50458-541-60 Botella de 60
Canagliflozina 150 mg y clorhidrato de metformina 500 mg las tabletas son tabletas recubiertas con película amarilla de liberación inmediata, en forma de cápsula, con "CM" en un lado y "215" en el otro lado.
- NDC 50458-542-60 Botella de 60
Canagliflozina 150 mg y clorhidrato de metformina 1,000 mg las tabletas son tabletas recubiertas con película de color púrpura de liberación inmediata, en forma de cápsula, con "CM" en un lado y "611" en el otro lado.
- NDC 50458-543-60 Botella de 60
Almacenamiento y manejo
Mantener fuera del alcance de los niños.
Almacenar a 68-77 ° F (20-25 ° C); excursiones permitidas entre 59 ° F y 86 ° F (15 ° C y 30 ° C). Almacenar y dispensar en el contenedor original. El almacenamiento en una caja de píldoras o organizador de píldoras está permitido por hasta 30 días.
Fabricado por: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778. Revisado en julio de 2017
INVOKAMET (canagliflozina y clorhidrato de metformina) está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con canagliflozina y metformina es apropiado.
Limitaciones de uso
INVOKAMET no se recomienda en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Dosis recomendada
- Individualizar la dosis inicial de INVOKAMET (canagliflozina y clorhidrato de metformina) según el régimen actual del paciente:
- En pacientes actualmente no tratados con canagliflozina o metformina, inicie la terapia con INVOKAMET que contenga canagliflozina 50 mg y metformina 500 mg;
- En pacientes con metformina, cambie a INVOKAMET que contenga 50 mg de canagliflozina y la misma dosis diaria de metformina, o la más cercana apropiada;
- En pacientes con canagliflozina, cambie a INVOKAMET que contenga metformina 500 mg con la misma dosis diaria de canagliflozina;
- En pacientes ya tratados con canagliflozina y metformina, cambie a INVOKAMET que contenga la misma dosis diaria de canagliflozina y la misma dosis diaria apropiada de metformina, o la más cercana.
- Tome una tableta INVOKAMET dos veces al día con las comidas; en pacientes que toleran canagliflozina 50 mg dos veces al día que tienen un eGFR de 60 ml / min / 1,73 m2 o mayor y requiere un control glucémico adicional, la dosis de INVOKAMET se puede aumentar para el componente de canagliflozina a 150 mg dos veces al día, con un aumento gradual de la dosis de metformina para reducir los efectos secundarios gastrointestinales debido a la metformina.
- En pacientes con agotamiento de volumen no tratados previamente con canagliflozina, corrija esta condición antes de iniciar INVOKAMET
- Ajuste la dosificación en función de la efectividad y la tolerabilidad sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de metformina 2000 mg y canagliflozina 300 mg en pacientes con un eGFR de 60 ml / min / 1,73 m2 o mayor.
Dosis recomendada para pacientes con insuficiencia renal
- Evaluar la función renal antes de iniciar INVOKAMET y periódicamente a partir de entonces.
- INVOKAMET está contraindicado en pacientes con una tasa estimada de filtración glomerular (fregular del mar) inferior a 45 ml / min / 1,73 m2.
- Limite la dosis del componente de canagliflozina a 50 mg dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal moderada con un eGFR de 45 a menos de 60 ml / min / 1,73 m2.
Uso concomitante con inductores enzimáticos UDP-glucuronosil Transferase (UGT)
Si es un inductor de UGT (p. Ej., rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) se administra conjuntamente con INVOKAMET, considere aumentar la dosis a 150 mg de canagliflozina dos veces al día en pacientes que actualmente toleran la canagliflozina 50 mg dos veces al día y que tienen un eGFR de 60 ml / min / 1,73 m2 o mayor y requieren un control glucémico adicional.
Considere otro agente antihiperglucémico en pacientes con un eGFR de 45 a menos de 60 ml / min / 1.73 m2 recibir terapia concurrente con un inductor de UGT.
Interrupción para procedimientos de imágenes de contraste yodadas
Suspenda INVOKAMET en el momento o antes de un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 45 y 60 ml / min / 1,73 m2; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Reevaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen; reinicie INVOKAMET si la función renal es estable.
INVOKAMET está contraindicado en pacientes con:
- Insuficiencia renal moderada a grave (TFGE inferior a 45 ml / min / 1,73 m2), enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) o pacientes en diálisis.
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética.
- Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a canagliflozina o metformina, como anafilaxia o angioedema.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
Ha habido casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina, incluidos casos fatales. Estos casos tuvieron un inicio sutil y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o aumento de la somnolencia; sin embargo, se han producido hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis severa. La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre (> 5 mmol / litro) anion gap acidosis (sin evidencia de cetonuria o cetonemia) y una mayor proporción de lactato: piruvato; niveles plasmáticos de metformina generalmente> 5 mcg / ml. La metformina disminuye la absorción hepática de lactato, lo que aumenta los niveles sanguíneos de lactato, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes en riesgo.
Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, Las medidas generales de apoyo deben instituirse rápidamente en un entorno hospitalario, junto con la interrupción inmediata de INVOKAMET. En pacientes tratados con INVOKAMET con un diagnóstico o fuerte sospecha de acidosis láctica, Se recomienda hemodiálisis rápida para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (El clorhidrato de metformina es dializable, con un espacio libre de hasta 170 ml / minuto en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha provocado la reversión de los síntomas y la recuperación.
Educar a los pacientes y sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si se presentan estos síntomas, instruirlos para que interrumpan INVOKAMET e informar estos síntomas a su proveedor de atención médica.
Para cada uno de los posibles factores de riesgo conocidos de acidosis láctica asociada a metformina, a continuación se proporcionan recomendaciones para reducir el riesgo y controlar la acidosis láctica asociada a metformina:
Deterioro renal
Los casos de acidosis láctica asociada a metformina posteriores a la comercialización ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la gravedad de la insuficiencia renal porque la metformina se excreta sustancialmente por el riñón.
- Antes de iniciar INVOKAMET, obtenga una tasa estimada de filtración glomerular (eGFR).
- INVOKAMET está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 45 ml / minuto / 1,73 m2.
- Obtenga un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman INVOKAMET. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (p. Ej., los ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.
Interacciones farmacológicas
El uso concomitante de INVOKAMET con medicamentos específicos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: aquellos que afectan la función renal, producen un cambio hemodinámico significativo, interfieren con el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina (p. Ej. drogas catiónicas). Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente de los pacientes.
Edad 65 o mayor
El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.
Estudios radiológicos con contraste
La administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha llevado a una disminución aguda de la función renal y a la aparición de acidosis láctica. Detenga INVOKAMET en el momento o antes de un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 45 y 60 ml / min / 1.73 m2; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Vuelva a evaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie INVOKAMET si la función renal es estable.
Cirugía y otros procedimientos
La retención de alimentos y líquidos durante los procedimientos quirúrgicos u otros puede aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión e insuficiencia renal.
INVOKAMET debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes tienen ingesta restringida de alimentos y líquidos.
Estados hipóxicos
Varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron en el contexto de insuficiencia cardíaca congestiva aguda (particularmente cuando se acompaña de hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio, la sepsis y otras afecciones asociadas con la hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerrenal. Cuando ocurran tales eventos, suspenda INVOKAMET
Ingesta excesiva de alcohol
El alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo de los lactatos y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina. Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras recibe INVOKAMET
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática han desarrollado acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede deberse a un deterioro del aclaramiento de lactato que resulta en niveles sanguíneos de lactato más altos. Por lo tanto, evite el uso de INVOKAMET en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.
Amputación de extremidades inferiores
Se observó un riesgo aproximadamente 2 veces mayor de amputaciones de miembros inferiores asociados con canagliflozina, un componente de INVOKAMET, en CANVAS y CANVAS-R, dos ensayos grandes, aleatorizados y controlados con placebo que evaluaron a pacientes con diabetes tipo 2 que habían establecido cardiovascular enfermedad o estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular. En CANVAS, los pacientes tratados con canagliflozina y los pacientes tratados con placebo tuvieron 5.9 y 2.8 amputaciones por 1000 pacientes por año, respectivamente. En CANVAS-R, los pacientes tratados con canagliflozina y los pacientes tratados con placebo tuvieron 7.5 y 4.2 amputaciones por 1000 pacientes por año, respectivamente. Se observó el riesgo de amputaciones de miembros inferiores tanto en los regímenes de dosificación de 100 mg como en 300 mg una vez al día. Los datos de amputación para CANVAS y CANVAS-R se muestran en las Tablas 2 y 3, respectivamente.
Las amputaciones de la puntera y el medio pie (99 de 140 pacientes con amputaciones que recibieron canagliflozina en los dos ensayos) fueron las más frecuentes; sin embargo, también se observaron amputaciones que involucran la pierna, debajo y por encima de la rodilla (41 de 140 pacientes con amputaciones que recibieron canagliflozina en los dos ensayos). Algunos pacientes tenían amputaciones múltiples, algunos con ambos miembros inferiores.
Las infecciones de las extremidades inferiores, la gangrena y las úlceras del pie diabético fueron los eventos médicos precipitantes más comunes que llevaron a la necesidad de una amputación. El riesgo de amputación fue mayor en pacientes con antecedentes basales de amputación previa, enfermedad vascular periférica y neuropatía.
Antes de iniciar INVOKAMET, considere factores en la historia del paciente que pueden predisponer a la necesidad de amputaciones, como antecedentes de amputación previa, enfermedad vascular periférica, neuropatía y úlceras del pie diabético. Asesorar a los pacientes sobre la importancia del cuidado preventivo del pie de rutina. Monitoree a los pacientes que reciben INVOKAMET en busca de signos y síntomas de infección (incluida la osteomielitis), dolor o sensibilidad nuevos, llagas o úlceras que involucran las extremidades inferiores y suspenda INVOKAMET si se producen estas complicaciones.
Hipotensión
La canagliflozina causa contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después de iniciar INVOKAMET, particularmente en pacientes con eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m2, pacientes de edad avanzada, pacientes con diuréticos o medicamentos que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA], bloqueadores de los receptores de angiotensina [ARB]) o pacientes con presión arterial sistólica baja. Antes de iniciar INVOKAMET en pacientes con una o más de estas características que aún no estaban tomando canagliflozina, se debe evaluar y corregir el estado del volumen. Controle los signos y síntomas después de iniciar la terapia.
Ketoacidosis
Se han identificado informes de cetoacidosis, una afección grave potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que reciben inhibidores de la glucosa de sodio co-transportador-2 (SGLT2), incluida la canagliflozina. Se han notificado casos fatales de cetoacidosis en pacientes que toman canagliflozina. INVOKAMET no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.
Los pacientes tratados con INVOKAMET que presentan signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica severa deben ser evaluados para detectar cetoacidosis independientemente de presentar niveles de glucosa en sangre, ya que la cetoacidosis asociada con INVOKAMET puede estar presente incluso si los niveles de glucosa en sangre son inferiores a 250 mg / dL. Si se sospecha cetoacidosis, INVOKAMET debe suspenderse, El paciente debe ser evaluado, y se debe instituir un tratamiento rápido. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir el reemplazo de insulina, líquido y carbohidratos.
En muchos de los informes posteriores a la comercialización, y particularmente en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no se reconoció de inmediato y la institución del tratamiento se retrasó porque los niveles de glucosa en sangre estaban por debajo de los típicamente esperados para la cetoacidosis diabética (a menudo menos de 250 mg / dL). Los signos y síntomas en la presentación fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar generalizado y falta de aliento. En algunos, pero no en todos los casos, factores predisponentes a la cetoacidosis, como la reducción de la dosis de insulina, la enfermedad febril aguda, la ingesta calórica reducida debido a una enfermedad o cirugía, los trastornos pancreáticos sugieren deficiencia de insulina (p. Ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol fueron identificados.
Antes de iniciar INVOKAMET, considere factores en la historia del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis, incluida la deficiencia de insulina pancreática por cualquier causa, restricción calórica y abuso de alcohol. En pacientes tratados con INVOKAMET, considere la monitorización de la cetoacidosis y la interrupción temporal de INVOKAMET en situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (p. Ej., ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o cirugía).
Lesión renal aguda e deterioro en la función renal
La canagliflozina causa contracción del volumen intravascular y puede causar insuficiencia renal. Ha habido informes posteriores a la comercialización de lesión renal aguda, algunos que requieren hospitalización y diálisis, en pacientes que reciben canagliflozina; Algunos informes involucraron pacientes menores de 65 años.
Antes de iniciar INVOKAMET, considere los factores que pueden predisponer a los pacientes a una lesión renal aguda, incluida la hipovolemia, la insuficiencia renal crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva y los medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la ECA, ARB, AINE). Considere suspender temporalmente INVOKAMET en cualquier entorno de ingesta oral reducida (como enfermedad aguda o ayuno) o pérdidas de líquidos (como enfermedad gastrointestinal o exposición excesiva al calor); controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de lesión renal aguda. Si se produce una lesión renal aguda, suspenda INVOKAMET rápidamente e instituya el tratamiento.
La canagliflozina aumenta la creatinina sérica y disminuye la eGFR. Los pacientes con hipovolemia pueden ser más susceptibles a estos cambios. Las anomalías de la función renal pueden ocurrir después de iniciar INVOKAMET. La función renal debe evaluarse antes del inicio de INVOKAMET y monitorearse periódicamente a partir de entonces. Se recomienda ajustar la dosis y controlar la función renal con mayor frecuencia en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m2 INVOKAMET está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 45 ml / min / 1,73 m.2.
Hipercalemia
La canagliflozina puede provocar hipercalemia. Los pacientes con insuficiencia renal moderada que toman medicamentos que interfieren con la excreción de potasio, como los diuréticos ahorradores de potasio o los medicamentos que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona tienen un mayor riesgo de desarrollar hipercalemia.
Monitoree los niveles séricos de potasio periódicamente después de iniciar INVOKAMET en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes predispuestos a hipercalemia debido a medicamentos u otras afecciones médicas.
Urosepsis y pielonefritis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves del tracto urinario, como urosepsis y pielonefritis que requieren hospitalización en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la canagliflozina. El tratamiento con inhibidores SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelo con prontitud, si está indicado.
Hipoglucemia con uso concomitante de sulfonilurea o insulina
Canagliflozina
Se sabe que los secretagogos de insulina e insulina causan hipoglucemia. La canagliflozina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina o una secretagoga de insulina . Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de insulina o secretagogo de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con INVOKAMET
Metformina
La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no se compensa con suplementos calóricos o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos, y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol, son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman medicamentos de bloqueo beta-adrenérgicos. Monitoree la necesidad de reducir la dosis de INVOKAMET para minimizar el riesgo de hipoglucemia en estos pacientes.
Infecciones micóticas genitales
La canagliflozina aumenta el riesgo de infecciones genitales micóticas. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales y los hombres no circuncidados tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micóticas genitales. Monitorear y tratar adecuadamente.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, como angioedema y anafilaxia, con canagliflozina. Estas reacciones generalmente ocurrieron dentro de horas a días después de iniciar la canagliflozina. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, suspenda el uso de INVOKAMET; tratar y controlar hasta que se resuelvan los signos y síntomas.
Fractura ósea
Se observó un mayor riesgo de fractura ósea, que ocurre tan pronto como 12 semanas después del inicio del tratamiento, en pacientes que usan canagliflozina. Considere los factores que contribuyen al riesgo de fractura antes de iniciar INVOKAMET
Vitamina B12 Niveles
En ensayos clínicos controlados de 29 semanas de metformina, una disminución a los niveles subnormales de vitamina B en suero previamente normal12 Se observaron niveles, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes tratados con metformina. Tales disminuciones, posiblemente debido a la interferencia con B12 absorción de la B12-complejo de factor intrínseco, sin embargo, rara vez se asocia con anemia o manifestaciones neurológicas debido a la corta duración (menos de 1 año) de los ensayos clínicos. Este riesgo puede ser más relevante para los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con metformina y se han informado reacciones hematológicas y neurológicas adversas después de la comercialización. La disminución de la vitamina B12 los niveles parecen ser rápidamente reversibles con la interrupción de metformina o vitamina B12 suplementos. Mida los parámetros hematológicos anualmente en pacientes con INVOKAMET e investigue y trate si se producen anomalías. Pacientes con vitamina B inadecuada12 o la ingesta o absorción de calcio puede estar predispuesta al desarrollo de vitamina B subnormal12 niveles y vitamina B sérica de rutina12 Se recomienda medir a intervalos de 2 a 3 años en estos pacientes.
Aumentos en la lipoproteína de baja densidad (LDL-C)
Los aumentos relacionados con la dosis en LDL-C ocurren con canagliflozina. Monitoree LDL-C y trate si es apropiado después de iniciar INVOKAMET
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con INVOKAMET
Informaciones de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicación).
- Acidosis láctica : Explique los riesgos de acidosis láctica, sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo, como se señala en Advertencias y precauciones (5.1). Aconseje a los pacientes que suspendan INVOKAMET de inmediato y que notifiquen de inmediato a su proveedor de atención médica si se producen hiperventilación, mialgias, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas inespecíficos inexplicables. Una vez que un paciente se estabiliza en INVOKAMET, es poco probable que se repitan los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la metformina. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a la acidosis láctica u otra enfermedad grave.
- Indique a los pacientes que mantengan INVOKAMET en el frasco original para protegerlos de la humedad. Informe a los pacientes que el almacenamiento en una caja de píldoras u organizador de píldoras está permitido por hasta 30 días.
- Asesorar a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras reciben INVOKAMET
- Informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas periódicas de la función renal y los parámetros hematológicos mientras reciben INVOKAMET
- Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato durante los períodos de estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, ya que los requisitos de medicamentos pueden cambiar.
- Indique a los pacientes que tomen INVOKAMET solo según lo prescrito dos veces al día con alimentos. Si se omite una dosis, aconseje a los pacientes que no tomen dos dosis de INVOKAMET al mismo tiempo.
- Amputación de baja extremidad: Informe a los pacientes que INVOKAMET está asociado con un mayor riesgo de amputaciones. Asesorar a los pacientes sobre la importancia del cuidado preventivo del pie de rutina. Indique a los pacientes que controlen el dolor o la sensibilidad nuevos, las llagas o las úlceras, o las infecciones que involucran la pierna o el pie, y que busquen atención médica de inmediato si se desarrollan tales signos o síntomas.
- Hipotensión: Informe a los pacientes que puede ocurrir hipotensión sintomática con INVOKAMET y aconseje que se comuniquen con su médico si experimentan tales síntomas. Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y que tengan una ingesta adecuada de líquidos.
- Ketoacidosis : Informe a los pacientes que la cetoacidosis es una afección grave que pone en peligro la vida. Se han notificado casos de cetoacidosis durante el uso de canagliflozina. Indique a los pacientes que verifiquen las cetonas (cuando sea posible) si se presentan síntomas consistentes con cetoacidosis, incluso si la glucosa en sangre no está elevada. Si se presentan síntomas de cetoacidosis (incluyendo náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio y respiración dificultosa), indique a los pacientes que suspendan INVOKAMET y busquen consejo médico de inmediato.
- Lesión renal aguda: Informe a los pacientes que se ha informado lesión renal aguda durante el uso de canagliflozina. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si han reducido la ingesta oral (como debido a una enfermedad aguda o ayuno) o aumentado las pérdidas de líquidos (como vómitos, diarrea o exposición excesiva al calor), ya que puede ser apropiado suspender temporalmente Uso de INVOKAMET en esos entornos.
- Infecciones graves del tracto urinario: Informe a los pacientes sobre el potencial de infecciones del tracto urinario, que pueden ser graves. Proporcione información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconseje que busquen consejo médico si se presentan tales síntomas.
- Infecciones micóticas genitales en mujeres : Informe a las pacientes femeninas que la infección vaginal por hongos (p. Ej., vulvovaginitis) puede ocurrir y proporcionarles información sobre los signos y síntomas de una infección vaginal por hongos. Infórmeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
- Infecciones micóticas genitales en hombres: Informe a los pacientes varones que la infección por levaduras del pene (p. Ej., balanitis o balanopostitis) puede ocurrir, especialmente en hombres y pacientes incircuncisos con antecedentes previos. Proporcione información sobre los signos y síntomas de la balanitis y la balanopostitis (erupción o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Infórmeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
- Reacciones de hipersensibilidad : Informe a los pacientes que se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, como urticaria, erupción cutánea, anafilaxia y angioedema, con canagliflozina. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier signo o síntoma que sugiera una reacción alérgica y que suspendan el medicamento hasta que hayan consultado a los médicos que recetan.
- Fractura ósea: Informe a los pacientes que se han informado fracturas óseas en pacientes que toman canagliflozina. Proporcione información sobre los factores que pueden contribuir al riesgo de fractura.
- Pruebas de laboratorio: Informe a los pacientes que darán positivo por glucosa en su orina mientras están en INVOKAMET
- Embarazo: Asesorar a las mujeres embarazadas y a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo potencial para un feto con tratamiento con INVOKAMET. Indique a las mujeres con potencial reproductivo que informen los embarazos a sus médicos lo antes posible.
- Lactancia: Informe a las mujeres que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con INVOKAMET
- Informe a las mujeres que el tratamiento con INVOKAMET puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas, lo que puede provocar un embarazo no deseado.
- Informe a los pacientes que las reacciones adversas más comunes asociadas con la canagliflozina son infección micótica genital, infección del tracto urinario y aumento de la micción. Las reacciones adversas más comunes asociadas con la metformina son diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia, astenia, indigestión, molestias abdominales y dolor de cabeza.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
INVOKAMET
No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en INVOKAMET para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios con canagliflozina y metformina individualmente.
Canagliflozina
Carcinogénesis
La carcinogenicidad se evaluó en estudios de 2 años realizados en ratones CD1 y ratas Sprague-Dawley. La canagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones dosificados a 10, 30 o 100 mg / kg (menor o igual a 14 veces la exposición de una dosis clínica de 300 mg).
Los tumores testiculares de células de Leydig, considerados secundarios a la hormona luteinizante aumentada (LH), aumentaron significativamente en ratas macho a todas las dosis probadas (10, 30 y 100 mg / kg). En un estudio clínico de 12 semanas, la LH no aumentó en los hombres tratados con canagliflozina.
El adenoma tubular renal y el carcinoma aumentaron significativamente en ratas macho y hembra a las que se les administró 100 mg / kg, o aproximadamente 12 veces la exposición a una dosis clínica de 300 mg. Además, el feocromocitoma suprarrenal aumentó significativamente en hombres y numéricamente en mujeres a las que se les administró 100 mg / kg. La malabsorción de carbohidratos asociada con altas dosis de canagliflozina se consideró un evento proximal necesario en la aparición de tumores renales y suprarrenales en ratas. Los estudios clínicos no han demostrado la malabsorción de carbohidratos en humanos a dosis de canagliflozina de hasta 2 veces la dosis clínica recomendada de 300 mg.
Mutagénesis
La canagliflozina no fue mutagénica con o sin activación metabólica en el ensayo de Ames. La canagliflozina fue mutagénica en el in vitro ensayo de linfoma de ratón con pero no sin activación metabólica. La canagliflozina no fue mutagénica ni clastogénica en un in vivo ensayo de micronúcleos orales en ratas y an in vivo ensayo oral de cometas en ratas.
Metformina
Carcinogénesis
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) a dosis de hasta 900 mg / kg / día e inclusive y 1500 mg / kg / día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg según las comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumorigénico con metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día.
Mutagénesis
No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina en lo siguiente in vitro pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Resultados en el in vivo La prueba de micronúcleos de ratón también fue negativa.
Deterioro de la fertilidad
La canagliflozina no tuvo efectos sobre la capacidad de las ratas para aparearse y engendrar o mantener una camada hasta la dosis alta de 100 mg / kg (aproximadamente 14 veces y 18 veces la dosis clínica de 300 mg en hombres y mujeres, respectivamente) aunque hubo pequeñas alteraciones en varios parámetros reproductivos (disminución de la velocidad del esperma, mayor número de esperma anormal, un poco menos de cuerpos lúteos, menos sitios de implantación, y tamaños de basura más pequeños) a la dosis más alta administrada.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria humana máxima recomendada según las comparaciones del área de superficie corporal.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Según los datos en animales que muestran efectos renales adversos, INVOKAMET no se recomienda durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.
Los datos limitados con INVOKAMET o canagliflozina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo asociado a medicamentos para defectos de nacimiento mayores o aborto espontáneo. Los estudios publicados con el uso de metformina durante el embarazo no han informado una asociación clara con metformina y el principal defecto de nacimiento o riesgo de aborto espontáneo [ver datos]. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada en el embarazo [ver consideraciones clínicas].
En estudios con animales, Se observaron dilataciones renales adversas de la pelvis renal y el túbulo que no eran reversibles en ratas cuando se administró canagliflozina a una exposición 0,5 veces la dosis clínica de 300 mg, basado en el AUC durante un período de desarrollo renal correspondiente al segundo y tercer trimestre tardío del embarazo humano. No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando se administró metformina a ratas y conejos Sprague Dawley preñados durante el período de organogénesis a dosis de hasta 2 y 6 veces, respectivamente, una dosis clínica de 2000 mg, según el área de superficie corporal [ver datos].
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6-10% en mujeres con diabetes pregestacional con HbA1c > 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c > 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a la enfermedad
La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, muerte fetal y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomia.
Datos
Datos humanos
Los datos publicados de los estudios posteriores a la comercialización no han informado una asociación clara con metformina y defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales cuando se usó metformina durante el embarazo. Sin embargo, estos estudios no pueden establecer definitivamente la ausencia de ningún riesgo asociado a la metformina debido a limitaciones metodológicas, incluido el tamaño de muestra pequeño y los grupos de comparación inconsistentes.
Datos animales
Canagliflozina
Canagliflozina dosificada directamente a ratas juveniles desde el día postnatal (PND) 21 hasta PND 90 a dosis de 4, 20, 65 o 100 mg / kg aumentó el peso renal y la dosis aumentó de manera dependiente la incidencia y la gravedad de la dilatación pélvica y tubular renal en todas las dosis probado. La exposición a la dosis más baja fue mayor o igual a 0.5 veces la dosis clínica de 300 mg, según el AUC. Estos resultados ocurrieron con la exposición al fármaco durante los períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al segundo y tercer trimestre tardío del desarrollo renal humano. Las dilataciones pélvicas renales observadas en animales juveniles no se revirtieron completamente dentro de un período de recuperación de 1 mes.
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró canagliflozina para intervalos que coincidían con el primer período trimestral de organogénesis en humanos. No se observaron toxicidades del desarrollo independientes de la toxicidad materna cuando se administró canagliflozina a dosis de hasta 100 mg / kg en ratas preñadas y 160 mg / kg en conejos preñadas durante la organogénesis embrionaria o durante un estudio en el que se administraron ratas maternas durante el día de la gestación (GD) 6 a PND 21, produciendo exposiciones hasta aproximadamente 19 veces la dosis clínica de 300 mg, basado en AUC .
Metformina Hidrocloruro
El clorhidrato de metformina no causó efectos adversos en el desarrollo cuando se administró a ratas y conejos Sprague Dawley preñados de hasta 600 mg / kg / día durante el período de organogénesis. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces a una dosis clínica de 2000 mg basada en el área de superficie corporal (mg / m2) para ratas y conejos, respectivamente.
Canagliflozina y Metformina
No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando la canagliflozina y la metformina se administraron conjuntamente a ratas preñadas durante el período de organogénesis en exposiciones de hasta 11 y 13 veces, respectivamente, las dosis clínicas de 300 mg y 2000 mg de canagliflozina y metformina según el AUC
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de INVOKAMET o canagliflozina en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Estudios publicados limitados informan que la metformina está presente en la leche humana [ver datos]. Sin embargo, no hay información suficiente sobre los efectos de la metformina en el lactante y no hay información disponible sobre los efectos de la metformina en la producción de leche. La canagliflozina está presente en la leche de ratas lactantes [ver datos]. Desde que ocurre la maduración del riñón humano en el útero y durante los primeros 2 años de vida cuando puede ocurrir exposición a la lactancia, puede haber riesgo para el desarrollo del riñón humano.
Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en un bebé amamantado, informe a las mujeres que no se recomienda el uso de INVOKAMET durante la lactancia.
Datos
Datos humanos
Los estudios de lactancia clínica publicados informan que la metformina está presente en la leche humana, lo que resultó en dosis infantiles de aproximadamente 0.11% a 1% de la dosis ajustada al peso materno y una relación leche / plasma que oscila entre 0.13 y 1. Sin embargo, los estudios no fueron diseñados para establecer definitivamente el riesgo de uso de metformina durante la lactancia debido al pequeño tamaño de la muestra y los datos limitados de eventos adversos recopilados en los lactantes.
Datos animales
La canagliflozina radiomarcada administrada a ratas lactantes el día 13 después del parto estuvo presente en una proporción de leche / plasma de 1,40, lo que indica que la canagliflozina y sus metabolitos se transfieren a la leche a una concentración comparable a la del plasma. Las ratas juveniles directamente expuestas a canagliflozina mostraron un riesgo para el riñón en desarrollo (dilataciones pélvicas y tubulares renales) durante la maduración.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Discuta el potencial de embarazo no deseado con mujeres premenopáusicas ya que la terapia con metformina puede provocar la ovulación
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas también se analizan en otra parte del etiquetado:
- Acidosis láctica
- Amputación de extremidades inferiores
- Hipotensión
- Ketoacidosis
- Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
- Hipercalemia
- Urosepsis y pielonefritis
- Hipoglucemia con uso concomitante de sulfonilurea o insulina
- Infecciones micóticas genitales
- Reacciones de hipersensibilidad
- Fractura ósea
- Vitamina B12 Deficiencia
- Aumentos en la lipoproteína de baja densidad (LDL-C)
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Grupo de ensayos controlados con placebo
Canagliflozina
Los datos en la Tabla 1 se derivan de cuatro ensayos controlados con placebo de 26 semanas. En un ensayo, se usó canagliflozina como monoterapia y en tres ensayos se usó canagliflozina como terapia complementaria con metformina (con o sin otros agentes). Estos datos reflejan la exposición de 1667 pacientes a canagliflozina y una duración media de la exposición a canagliflozina de 24 semanas con 1275 pacientes expuestos a una combinación de canagliflozina y metformina. Los pacientes recibieron canagliflozina 100 mg (N = 833), canagliflozina 300 mg (N = 834) o placebo (N = 646) una vez al día. La dosis diaria promedio de metformina fue de 2138 mg (DE 337.3) para los 1275 pacientes en los tres estudios complementarios de metformina controlados con placebo. La edad media de la población era de 56 años y el 2% tenía más de 75 años. El cincuenta por ciento (50%) de la población era hombre y el 72% era caucásico, el 12% era asiático y el 5% era negro o afroamericano. Al inicio del estudio, la población tenía diabetes durante un promedio de 7,3 años, tenía una HbA media1C de 8.0% y 20% habían establecido complicaciones microvasculares de diabetes. La función renal basal fue normal o levemente alterada (flabón medio eGFR 88 ml / min / 1,73 m2).
La Tabla 1 muestra reacciones adversas comunes asociadas con el uso de canagliflozina. Estas reacciones adversas no estuvieron presentes al inicio del estudio, ocurrieron con mayor frecuencia con canagliflozina que con placebo y ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg o canagliflozina 300 mg.
Tabla 1: Reacciones adversas del grupo de cuatro estudios controlados por placebo de 26 semanas informados en ≥ 2% de los pacientes tratados con canagliflozina *
Reacción adversa | Placebo N = 646 | Canagliflozina 100 mg N = 833 | Canagliflozina 300 mg N = 834 |
Infecciones del tracto urinario‡ | 3.8% | 5.9% | 4.4% |
Aumento de la micción§ | 0.7% | 5.1% | 4.6% |
Sed # | 0.1% | 2.8% | 2.4% |
Estreñimiento | 0.9% | 1.8% | 2.4% |
Náuseas | 1.6% | 2.1% | 2.3% |
N = 312 | N = 425 | N = 430 | |
Infecciones micóticas genitales femeninas† | 2.8% | 10,6% | 11,6% |
Prurito vulvovaginal | 0.0% | 1.6% | 3.2% |
N = 334 | N = 408 | N = 404 | |
Infecciones micóticas genitales masculinas¶ | 0.7% | 4.2% | 3.8% |
* Los cuatro ensayos controlados con placebo incluyeron un ensayo de monoterapia y tres ensayos combinados adicionales con metformina, metformina y sulfonilurea, o metformina y pioglitazona. † Las infecciones micóticas genitales femeninas incluyen las siguientes reacciones adversas: candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal, vulvovaginitis, infección vaginal, vulvitis e infección genital fúngica. ‡ Las infecciones del tracto urinario incluyen las siguientes reacciones adversas: infección del tracto urinario, cistitis, infección renal y urosepsis. § El aumento de la micción incluye las siguientes reacciones adversas: poliuria, polaquiuria, aumento de la producción de orina, urgencia miccional y nocturia. ¶ Las infecciones micóticas genitales masculinas incluyen las siguientes reacciones adversas: balanitis o balanopostitis, balanitis candida e infección genital fúngica. # La sed incluye las siguientes reacciones adversas: sed, boca seca y polidipsia. Nota: Los porcentajes fueron ponderados por los estudios. Los pesos de estudio fueron proporcionales a la media armónica de los tres tamaños de muestra de tratamiento. |
El dolor abdominal también se informó con mayor frecuencia en pacientes que tomaron canagliflozina 100 mg (1.8%), 300 mg (1.7%) que en pacientes que tomaron placebo (0.8%).
Canagliflozina y Metformina
La incidencia y el tipo de reacciones adversas en los tres estudios complementarios de metformina controlados con placebo de 26 semanas, que representan la mayoría de los datos de los cuatro ensayos controlados con placebo de 26 semanas, fue similar a las reacciones adversas descritas en la Tabla 1. No se identificaron reacciones adversas adicionales en la agrupación de estos tres estudios controlados con placebo que incluyeron metformina en relación con los cuatro estudios controlados con placebo.
En un ensayo con canagliflozina como terapia de combinación inicial con metformina, se observó una mayor incidencia de diarrea en los grupos combinados de canagliflozina y metformina (4.2%) en comparación con los grupos de monoterapia con canagliflozina o metformina (1.7%).
Grupo de ensayos controlados con placebo y activos
Canagliflozina
La aparición de reacciones adversas para la canagliflozina se evaluó en un grupo más grande de pacientes que participan en ensayos controlados con placebo y activos.
Los datos combinaron ocho ensayos clínicos y reflejan la exposición de 6177 pacientes a canagliflozina. La duración media de la exposición a canagliflozina fue de 38 semanas con 1832 individuos expuestos a canagliflozina durante más de 50 semanas. Los pacientes recibieron canagliflozina 100 mg (N = 3092), canagliflozina 300 mg (N = 3085) o comparador (N = 3262) una vez al día. La edad media de la población era de 60 años y el 5% tenía más de 75 años. El 58% (58%) de la población era hombre y el 73% era caucásico, el 16% era asiático y el 4% era negro o afroamericano. Al inicio del estudio, la población tenía diabetes durante un promedio de 11 años, tenía una HbA media1C de 8.0% y 33% habían establecido complicaciones microvasculares de diabetes. La función renal basal fue normal o levemente alterada (flabón medio eGFR 81 ml / min / 1,73 m2).
Los tipos y la frecuencia de las reacciones adversas comunes observadas en el grupo de ocho ensayos clínicos fueron consistentes con los enumerados en la Tabla 1. Los porcentajes fueron ponderados por los estudios. Los pesos de estudio fueron proporcionales a la media armónica de los tres tamaños de muestra de tratamiento. En este grupo, la canagliflozina también se asoció con las reacciones adversas de fatiga (1.8% con comparador, 2.2% con canagliflozina 100 mg y 2.0% con canagliflozina 300 mg) y pérdida de fuerza o energía (p. Ej., astenia) (0.6% con comparador, 0.7% con canagliflozina 100 mg y 1.1% con canagliflozina 300 mg).
En el grupo de ocho ensayos clínicos, la tasa de incidencia de pancreatitis (aguda o crónica) fue de 0.1%, 0.2% y 0.1% recibiendo comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente.
En el grupo de ocho ensayos clínicos, se produjeron reacciones adversas relacionadas con la hipersensibilidad (incluyendo eritema, erupción cutánea, prurito, urticaria y angioedema) en 3.0%, 3.8% y 4.2% de los pacientes que recibieron comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Cinco pacientes experimentaron reacciones adversas graves de hipersensibilidad con canagliflozina, que incluyó a 4 pacientes con urticaria y 1 paciente con erupción cutánea difusa y urticaria dentro de las horas posteriores a la exposición a canagliflozina. Entre estos pacientes, 2 pacientes interrumpieron la canagliflozina. Un paciente con urticaria tuvo recurrencia cuando se reinició la canagliflozina.
Las reacciones adversas relacionadas con la fotosensibilidad (incluida la reacción de fotosensibilidad, la erupción de luz polimórfica y las quemaduras solares) ocurrieron en 0.1%, 0.2% y 0.2% de los pacientes que recibieron comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Otras reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en canagliflozina que en el comparador fueron:
Amputación de extremidades inferiores
Se observó un riesgo aproximadamente 2 veces mayor de amputaciones de miembros inferiores asociados con canagliflozina, un componente de INVOKAMET, en CANVAS y CANVAS-R, dos ensayos grandes, aleatorizados y controlados con placebo que evaluaron a pacientes con diabetes tipo 2 que habían establecido cardiovascular enfermedad o estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular. Los pacientes en CANVAS y CANVAS-R fueron seguidos durante un promedio de 5.7 y 2.1 años, respectivamente. Los datos de amputación para CANVAS y CANVAS-R se muestran en las Tablas 2 y 3, respectivamente.
Tabla 2: AMPUTACIONES DE CANVAS
Placebo N = 1441 | Canagliflozina 100 mg N = 1445 | Canagliflozina 300 mg N = 1441 | Canagliflozina (enfriada) N = 2886 | |
Pacientes con amputación, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
Amputaciones totales | 33 | 83 | 79 | 162 |
Tasa de incidencia de amputación (por 1000 pacientes-años) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Relación de peligro (IC 95%) | - | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
Nota: La incidencia se basa en el número de pacientes con al menos una amputación, y no en el número total de eventos de amputación. El seguimiento de un paciente se calcula desde el día 1 hasta la primera fecha del evento de amputación. Algunos pacientes tenían más de una amputación. |
Tabla 3: AMPUTACIONES CANVAS-R
Placebo N = 2903 |
Canagliflozina 100 mg (con titulación ascendente a 300 mg) N = 2904 |
|
Pacientes con amputación, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
Amputaciones totales | 36 | 59 |
Tasa de incidencia de amputación (por 1000 pacientes-años) | 4.2 | 7.5 |
Relación de peligro (IC 95%) | - | 1.80 (1.10, 2.93) |
Nota: La incidencia se basa en el número de pacientes con al menos una amputación, y no en el número total de eventos de amputación. El seguimiento de un paciente se calcula desde el día 1 hasta la primera fecha del evento de amputación. Algunos pacientes tenían más de una amputación. |
Reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen
La canagliflozina produce una diuresis osmótica, que puede conducir a reducciones en el volumen intravascular. En estudios clínicos, el tratamiento con canagliflozina se asoció con un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen (p. Ej., hipotensión, mareos posturales, hipotensión ortostática, síncope y deshidratación). Se observó una mayor incidencia en pacientes con la dosis de 300 mg. Los tres factores asociados con el mayor aumento en las reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen fueron el uso de diuréticos de asa, insuficiencia renal moderada (30 eGFR a menos de 60 ml / min / 1,73 m2) y edad de 75 años y mayores (Tabla 4).
Tabla 4: Proporción de pacientes con una reacción adversa relacionada con el agotamiento de un volumen menor (resultados modificados de 8 ensayos clínicos)
Característica de referencia | Grupo de comparación *% | Canagliflozina 100 mg% | Canagliflozina 300 mg% |
Población general | 1.5% | 2.3% | 3.4% |
75 años de edad y mayores† | 2.6% | 4.9% | 8,7% |
eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m2† | 2.5% | 4.7% | 8.1% |
Uso de diurético de asa† | 4.7% | 3.2% | 8.8% |
* Incluye grupos placebo y comparador activo † Los pacientes podrían tener más de 1 de los factores de riesgo enumerados |
Cae
En un grupo de nueve ensayos clínicos con una duración media de exposición a canagliflozina de 85 semanas, la proporción de pacientes que experimentaron caídas fue de 1.3%, 1.5% y 2.1% con comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Se observó un mayor riesgo de caídas para los pacientes tratados con canagliflozina en las primeras semanas de tratamiento.
Deterioro en la función renal
La canagliflozina se asocia con un aumento dependiente de la dosis en la creatinina sérica y una caída concomitante en la TFG estimada (Tabla 5). Los pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio del estudio tuvieron cambios medios mayores.
Tabla 5: Cambios en la creatinina sérica y el eGFR asociados con la canagliflozina en el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo y un ensayo de deterioro renal moderado
Placebo N = 646 |
Canagliflozina 100 mg N = 833 |
Canagliflozina 300 mg N = 834 |
|||
Grupo de cuatro ensayos controlados con placebo | Línea de base | Creatinina (mg / dL) | 0,84 | 0,82 | 0,82 |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | 87,0 | 88,3 | 88,8 | ||
Cambio de semana 6 | Creatinina (mg / dL) | 0.01 | 0.03 | 0.05 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -1.6 | -3.8 | -5.0 | ||
Fin del cambio de tratamiento * | Creatinina (mg / dL) | 0.01 | 0.02 | 0.03 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -1.6 | -2.3 | -3.4 | ||
Placebo N = 90 |
Canagliflozina 100 mg N = 90 |
Canagliflozina 300 mg N = 89 |
|||
Prueba moderada de deterioro renal | Línea de base | Creatinina (mg / dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | 40,1 | 39,7 | 38,5 | ||
Cambio de semana 3 | Creatinina (mg / dL) | 0.03 | 0.18 | 0.28 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -0.7 | -4.6 | -6.2 | ||
Fin del cambio de tratamiento * | Creatinina (mg / dL) | 0.07 | 0.16 | 0.18 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -1.5 | -3.6 | -4.0 | ||
* Semana 26 en población de MITT LOCF |
En el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo en los que los pacientes tenían una función renal basal normal o levemente deteriorada, la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento de disminución significativa de la función renal, definida como un eGFR por debajo de 80 ml / min / 1,73 m2 y 30% más bajo que el valor inicial, fue 2.1% con placebo, 2.0% con canagliflozina 100 mg y 4.1% con canagliflozina 300 mg. Al final del tratamiento, 0.5% con placebo, 0.7% con canagliflozina 100 mg y 1.4% con canagliflozina 300 mg tuvieron una disminución significativa de la función renal.
En un ensayo realizado en pacientes con insuficiencia renal moderada con una TFGE basal de 30 a menos de 50 ml / min / 1,73 m2 (línea de base media eGFR 39 ml / min / 1,73 m2), la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento de disminución significativa de la función renal, definida como un eGFR 30% más bajo que el valor inicial, fue 6.9% con placebo, 18% con canagliflozina 100 mg y 22.5% con canagliflozina 300 mg. Al final del tratamiento, 4.6% con placebo, 3.4% con canagliflozina 100 mg y 2.2% con canagliflozina 300 mg tuvieron una disminución significativa de la función renal.
En una población agrupada de pacientes con insuficiencia renal moderada (N = 1085) con eGFR basal de 30 a menos de 60 ml / min / 1,73 m2 (línea de base media eGFR 48 ml / min / 1,73 m2), la incidencia general de estos eventos fue menor que en el ensayo dedicado, pero aún se observó un aumento dependiente de la dosis en los episodios incidentes de disminución significativa de la función renal en comparación con el placebo. El uso de canagliflozina se ha asociado con una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con el riñón (p. Ej., aumento de creatinina en sangre, disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda), particularmente en pacientes con insuficiencia renal moderada.
En el análisis agrupado de pacientes con insuficiencia renal moderada, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el riñón fue del 3,7% con placebo, del 8,9% con canagliflozina 100 mg y del 9,3% con canagliflozina 300 mg. Las interrupciones debidas a eventos adversos relacionados con el riñón ocurrieron en 1.0% con placebo, 1.2% con canagliflozina 100 mg y 1.6% con canagliflozina 300 mg.
Infecciones micóticas genitales
En el grupo de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo, infecciones micóticas genitales femeninas (p. Ej., infección micótica vulvovaginal, candidiasis vulvovaginal y vulvovaginitis) ocurrieron en 2.8%, 10.6% y 11.6% de las mujeres tratadas con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micóticas genitales en la canagliflozina. Las pacientes femeninas que desarrollaron infecciones micóticas genitales en canagliflozina tenían más probabilidades de experimentar recurrencia y requerían tratamiento con agentes antimicóticos orales o tópicos y agentes antimicrobianos. En las mujeres, la interrupción debido a infecciones micóticas genitales ocurrió en 0% y 0.7% de los pacientes tratados con placebo y canagliflozina, respectivamente.
En el grupo de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo, infecciones micóticas genitales masculinas (p. Ej., la balanitis candinal, la balanopostitis) ocurrieron en 0.7%, 4.2% y 3.8% de los hombres tratados con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Las infecciones micóticas genitales masculinas ocurrieron más comúnmente en hombres no circuncidados y en hombres con antecedentes de balanitis o balanopostitis. Los pacientes varones que desarrollaron infecciones micóticas genitales con canagliflozina tenían más probabilidades de experimentar infecciones recurrentes (22% con canagliflozina versus ninguna con placebo) y requieren tratamiento con agentes antimicóticos orales o tópicos y agentes antimicrobianos que los pacientes con comparadores. En los hombres, se produjeron interrupciones debido a infecciones micóticas genitales en 0% y 0.5% de los pacientes tratados con placebo y canagliflozina, respectivamente. En el análisis agrupado de 8 ensayos controlados, se informó fimosis en el 0.3% de los pacientes varones no circuncidados tratados con canagliflozina y el 0.2% requirieron circuncisión para tratar la fimosis.
Hipoglucemia
En ensayos clínicos con canagliflozina, la hipoglucemia se definió como cualquier evento, independientemente de los síntomas, donde se documentó la hipoglucemia bioquímica (cualquier valor de glucosa por debajo o igual a 70 mg / dL). La hipoglucemia severa se definió como un evento consistente con la hipoglucemia donde el paciente requirió la asistencia de otra persona para recuperarse, perder el conocimiento o experimentar una convulsión (independientemente de si se obtuvo documentación bioquímica de bajo valor de glucosa). En ensayos clínicos individuales, los episodios de hipoglucemia ocurrieron a una tasa más alta cuando la canagliflozina se administró conjuntamente con insulina o sulfonilureas (Tabla 6).
Tabla 6: Incidencia de hipoglucemia * en estudios clínicos controlados
Monoterapia (26 semanas) |
Placebo (N = 192) |
Canagliflozina 100 mg (N = 195) |
Canagliflozina 300 mg (N = 197) |
En general [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) |
En combinación con metformina (26 semanas) | Placebo + Metformina (N = 183) |
Canagliflozina 100 mg + Metformina (N = 368) |
Canagliflozina 300 mg + Metformina (N = 367) |
En general [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) |
Severo [N (%)]† | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
En combinación con metformina (18 semanas)‡ | Placebo (N = 93) |
Canagliflozina 100 mg (N = 93) |
Canagliflozina 300 mg (N = 93) |
En general [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
En combinación con metformina + sulfonilurea (26 semanas) | Placebo + Metformina + Sulfonilurea (N = 156) |
Canagliflozina 100 mg + Metformina + Sulfonilurea (N = 157) |
Canagliflozina 300 mg + Metformina + Sulfonilurea (N = 156) |
En general [N (%)] | 24 (15,4) | 43 (27,4) | 47 (30,1) |
Severo [N (%)]† | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
En combinación con metformina + pioglitazona (26 semanas) | Placebo + Metformina + Pioglitazona (N = 115) |
Canagliflozina 100 mg + Metformina + Pioglitazona (N = 113) |
Canagliflozina 300 mg + Metformina + Pioglitazona (N = 114) |
En general [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
En combinación con insulina (18 semanas) | Placebo (N = 565) |
Canagliflozina 100 mg (N = 566) |
Canagliflozina 300 mg (N = 587) |
En general [N (%)] | 208 (36,8) | 279 (49,3) | 285 (48,6) |
Severo [N (%)]† | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
En combinación con insulina y metformina (18 semanas)§ | Placebo (N = 145) |
Canagliflozina 100 mg (N = 139) |
Canagliflozina 300 mg (N = 148) |
En general [N (%)] | 66 (45,5) | 58 (41,7) | 70 (47,3) |
Severo [N (%)]† | 4 (2.8) | 1 (0.7) | 3 (2.0) |
* Número de pacientes que experimentan al menos un evento de hipoglucemia basado en episodios bioquímicamente documentados o eventos hipoglucemiantes graves en la población con intención de tratar † Los episodios severos de hipoglucemia se definieron como aquellos en los que el paciente requería la ayuda de otra persona para recuperarse, perdió el conocimiento o experimentó una convulsión (independientemente de si se obtuvo documentación bioquímica de bajo valor de glucosa) ‡ Estudio clínico de fase 2 con dosificación dos veces al día (50 mg o 150 mg dos veces al día en combinación con metformina) § Subgrupo de pacientes (N = 287) de subestudio de insulina en canagliflozina en combinación con metformina e insulina (con o sin otros agentes antiglucemiantes) |
Fractura ósea
La aparición de fracturas óseas se evaluó en un grupo de nueve ensayos clínicos con una duración media de exposición a canagliflozina de 85 semanas. Las tasas de incidencia de fracturas óseas adjudicadas fueron 1.1, 1.4 y 1.5 por 100 pacientes-años de exposición en el comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg grupos, respectivamente. Se observaron fracturas tan pronto como 12 semanas después del inicio del tratamiento y tenían más probabilidades de sufrir un trauma bajo (p. Ej., caer desde no más que la altura de pie) y afectar las extremidades superiores.
Metformina
Las reacciones adversas más comunes (5% o mayor incidencia) debido al inicio de metformina son diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia, astenia, indigestión, molestias abdominales y dolor de cabeza.
El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución de la vitamina B12, que rara vez puede dar lugar a una vitamina B clínicamente significativa12 deficiencia (p. ej., anemia megaloblástica).
Pruebas de laboratorio e imágenes
Aumentos en el potasio sérico
En una población agrupada de pacientes (N = 723) con insuficiencia renal moderada (TFG 45 a menos de 60 ml / min / 1,73 m2), se produjeron aumentos en el potasio sérico a más de 5.4 mEq / L y 15% por encima del valor inicial en 5.3%, 5.0% y 8.8% de los pacientes tratados con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Se produjeron elevaciones severas (mayores o iguales a 6.5 mEq / L) en el 0.4% de los pacientes tratados con placebo, ningún paciente tratado con canagliflozina 100 mg y el 1.3% de los pacientes tratados con canagliflozina 300 mg.
En estos pacientes, los aumentos de potasio se observaron con mayor frecuencia en aquellos con potasio elevado al inicio del estudio. Entre los pacientes con insuficiencia renal moderada, aproximadamente el 84% estaba tomando medicamentos que interfieren con la excreción de potasio, como diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina.
Aumentos en el suero de magnesio
Se observaron aumentos relacionados con la dosis en el magnesio sérico temprano después del inicio de la canagliflozina (dentro de las 6 semanas) y se mantuvieron elevados durante todo el tratamiento. En el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo, el cambio porcentual medio en los niveles séricos de magnesio fue del 8,1% y 9,3% con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con -0,6% con placebo. En un ensayo de pacientes con insuficiencia renal moderada, los niveles séricos de magnesio aumentaron un 0.2%, 9.2% y 14.8% con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Aumentos en fosfato sérico
Se observaron aumentos relacionados con la dosis en los niveles de fosfato en suero con canagliflozina. En el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo, el cambio porcentual medio en los niveles de fosfato en suero fue de 3.6% y 5.1% con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con 1.5% con placebo. En un ensayo de pacientes con insuficiencia renal moderada, los niveles medios de fosfato en suero aumentaron en 1.2%, 5.0% y 9.3% con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Aumentos en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (no HDL-C)
En el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo, se observaron aumentos relacionados con la dosis en LDL-C con canagliflozina. Los cambios medios (cambios porcentuales) desde el inicio en LDL-C en relación con placebo fueron 4.4 mg / dL (4.5%) y 8.2 mg / dL (8.0%) con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Los niveles basales medios de LDL-C fueron de 104 a 110 mg / dL en todos los grupos de tratamiento.
Se observaron aumentos relacionados con la dosis en no HDL-C con canagliflozina. Los cambios medios (cambios porcentuales) desde el inicio en no HDL-C en relación con placebo fueron 2.1 mg / dL (1.5%) y 5.1 mg / dL (3.6%) con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente. Los niveles basales medios sin HDL-C fueron de 140 a 147 mg / dL en todos los grupos de tratamiento.
Aumentos en la hemoglobina
En el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo, los cambios medios (cambios porcentuales) desde el inicio en la hemoglobina fueron -0.18 g / dL (-1.1%) con placebo, 0.47 g / dL (3.5%) con canagliflozina 100 mg y 0.51 g / dL (3.8%) con canaglifloz. El valor medio basal de hemoglobina fue de aproximadamente 14,1 g / dL en todos los grupos de tratamiento. Al final del tratamiento, 0.8%, 4.0% y 2.7% de los pacientes tratados con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, tenían niveles de hemoglobina por encima del límite superior de la normalidad.
Disminución de la densidad mineral ósea
La densidad mineral ósea (DMO) se midió mediante absorciometría de rayos X de doble energía en un ensayo clínico de 714 adultos mayores (edad media 64 años). A los 2 años, los pacientes asignados al azar a 100 mg de canagliflozina y 300 mg de canagliflozina tuvieron disminuciones corregidas con placebo en la DMO en la cadera total de 0.9% y 1.2%, respectivamente, y en la columna lumbar de 0.3% y 0.7%, respectivamente. Además, las disminuciones de DMO ajustadas con placebo fueron de 0.1% en el cuello femoral para ambas dosis de canagliflozina y de 0.4% en el antebrazo distal para pacientes asignados al azar a 300 mg de canagliflozina. El cambio ajustado con placebo en el antebrazo distal para pacientes asignados al azar a 100 mg de canagliflozina fue del 0%.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de canagliflozina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Ketoacidosis
Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
Anafilaxia, angioedema
Urosepsis y pielonefritis
INTERACCIONES DE DROGAS
Interacciones farmacológicas con metformina
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Topiramato u otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. Ej., zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida) con frecuencia causa una disminución en el bicarbonato sérico e induce un déficit no aniónico, acidosis metabólica hiperclorémica. El uso concomitante de estos medicamentos con INVOKAMET puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Considere un monitoreo más frecuente de estos pacientes.
Drogas que reducen el aclaramiento de metformina
Medicamentos que se eliminan por secreción tubular renal (p. Ej. Los fármacos catiónicos como la cimetidina) tienen el potencial de interacción con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal, y pueden aumentar la acumulación de metformina y el riesgo de acidosis láctica. Considere un monitoreo más frecuente de estos pacientes.
Alcohol
Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo de lactato. Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras recibe INVOKAMET
Drogas que afectan el control glucémico
Ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y pueden provocar la pérdida del control glucémico. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales de calcio e isoniazida. Cuando dichos medicamentos se administran a un paciente que recibe INVOKAMET, controle la pérdida del control de la glucosa en sangre. Cuando dichos medicamentos se retiran de un paciente que recibe INVOKAMET, controle la hipoglucemia.
Interacciones farmacológicas con canagliflozina
UGT Enzyme Indu
Resumen de riesgos
Según los datos en animales que muestran efectos renales adversos, INVOKAMET no se recomienda durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.
Los datos limitados con INVOKAMET o canagliflozina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo asociado a medicamentos para defectos de nacimiento mayores o aborto espontáneo. Los estudios publicados con el uso de metformina durante el embarazo no han informado una asociación clara con metformina y el principal defecto de nacimiento o riesgo de aborto espontáneo [ver datos]. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada en el embarazo [ver consideraciones clínicas].
En estudios con animales, Se observaron dilataciones renales adversas de la pelvis renal y el túbulo que no eran reversibles en ratas cuando se administró canagliflozina a una exposición 0,5 veces la dosis clínica de 300 mg, basado en el AUC durante un período de desarrollo renal correspondiente al segundo y tercer trimestre tardío del embarazo humano. No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando se administró metformina a ratas y conejos Sprague Dawley preñados durante el período de organogénesis a dosis de hasta 2 y 6 veces, respectivamente, una dosis clínica de 2000 mg, según el área de superficie corporal [ver datos].
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6-10% en mujeres con diabetes pregestacional con HbA1c > 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c > 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a la enfermedad
La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, muerte fetal y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomia.
Datos
Datos humanos
Los datos publicados de los estudios posteriores a la comercialización no han informado una asociación clara con metformina y defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales cuando se usó metformina durante el embarazo. Sin embargo, estos estudios no pueden establecer definitivamente la ausencia de ningún riesgo asociado a la metformina debido a limitaciones metodológicas, incluido el tamaño de muestra pequeño y los grupos de comparación inconsistentes.
Datos animales
Canagliflozina
Canagliflozina dosificada directamente a ratas juveniles desde el día postnatal (PND) 21 hasta PND 90 a dosis de 4, 20, 65 o 100 mg / kg aumentó el peso renal y la dosis aumentó de manera dependiente la incidencia y la gravedad de la dilatación pélvica y tubular renal en todas las dosis probado. La exposición a la dosis más baja fue mayor o igual a 0.5 veces la dosis clínica de 300 mg, según el AUC. Estos resultados ocurrieron con la exposición al fármaco durante los períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al segundo y tercer trimestre tardío del desarrollo renal humano. Las dilataciones pélvicas renales observadas en animales juveniles no se revirtieron completamente dentro de un período de recuperación de 1 mes.
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró canagliflozina para intervalos que coincidían con el primer período trimestral de organogénesis en humanos. No se observaron toxicidades del desarrollo independientes de la toxicidad materna cuando se administró canagliflozina a dosis de hasta 100 mg / kg en ratas preñadas y 160 mg / kg en conejos preñadas durante la organogénesis embrionaria o durante un estudio en el que se administraron ratas maternas durante el día de la gestación (GD) 6 a PND 21, produciendo exposiciones hasta aproximadamente 19 veces la dosis clínica de 300 mg, basado en AUC .
Metformina Hidrocloruro
El clorhidrato de metformina no causó efectos adversos en el desarrollo cuando se administró a ratas y conejos Sprague Dawley preñados de hasta 600 mg / kg / día durante el período de organogénesis. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces a una dosis clínica de 2000 mg basada en el área de superficie corporal (mg / m2) para ratas y conejos, respectivamente.
Canagliflozina y Metformina
No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando la canagliflozina y la metformina se administraron conjuntamente a ratas preñadas durante el período de organogénesis en exposiciones de hasta 11 y 13 veces, respectivamente, las dosis clínicas de 300 mg y 2000 mg de canagliflozina y metformina según el AUC
Las siguientes reacciones adversas también se analizan en otra parte del etiquetado:
- Acidosis láctica
- Amputación de extremidades inferiores
- Hipotensión
- Ketoacidosis
- Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
- Hipercalemia
- Urosepsis y pielonefritis
- Hipoglucemia con uso concomitante de sulfonilurea o insulina
- Infecciones micóticas genitales
- Reacciones de hipersensibilidad
- Fractura ósea
- Vitamina B12 Deficiencia
- Aumentos en la lipoproteína de baja densidad (LDL-C)
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Grupo de ensayos controlados con placebo
Canagliflozina
Los datos en la Tabla 1 se derivan de cuatro ensayos controlados con placebo de 26 semanas. En un ensayo, se usó canagliflozina como monoterapia y en tres ensayos se usó canagliflozina como terapia complementaria con metformina (con o sin otros agentes). Estos datos reflejan la exposición de 1667 pacientes a canagliflozina y una duración media de la exposición a canagliflozina de 24 semanas con 1275 pacientes expuestos a una combinación de canagliflozina y metformina. Los pacientes recibieron canagliflozina 100 mg (N = 833), canagliflozina 300 mg (N = 834) o placebo (N = 646) una vez al día. La dosis diaria promedio de metformina fue de 2138 mg (DE 337.3) para los 1275 pacientes en los tres estudios complementarios de metformina controlados con placebo. La edad media de la población era de 56 años y el 2% tenía más de 75 años. El cincuenta por ciento (50%) de la población era hombre y el 72% era caucásico, el 12% era asiático y el 5% era negro o afroamericano. Al inicio del estudio, la población tenía diabetes durante un promedio de 7,3 años, tenía una HbA media1C de 8.0% y 20% habían establecido complicaciones microvasculares de diabetes. La función renal basal fue normal o levemente alterada (flabón medio eGFR 88 ml / min / 1,73 m2).
La Tabla 1 muestra reacciones adversas comunes asociadas con el uso de canagliflozina. Estas reacciones adversas no estuvieron presentes al inicio del estudio, ocurrieron con mayor frecuencia con canagliflozina que con placebo y ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg o canagliflozina 300 mg.
Tabla 1: Reacciones adversas del grupo de cuatro estudios controlados por placebo de 26 semanas informados en ≥ 2% de los pacientes tratados con canagliflozina *
Reacción adversa | Placebo N = 646 | Canagliflozina 100 mg N = 833 | Canagliflozina 300 mg N = 834 |
Infecciones del tracto urinario‡ | 3.8% | 5.9% | 4.4% |
Aumento de la micción§ | 0.7% | 5.1% | 4.6% |
Sed # | 0.1% | 2.8% | 2.4% |
Estreñimiento | 0.9% | 1.8% | 2.4% |
Náuseas | 1.6% | 2.1% | 2.3% |
N = 312 | N = 425 | N = 430 | |
Infecciones micóticas genitales femeninas† | 2.8% | 10,6% | 11,6% |
Prurito vulvovaginal | 0.0% | 1.6% | 3.2% |
N = 334 | N = 408 | N = 404 | |
Infecciones micóticas genitales masculinas¶ | 0.7% | 4.2% | 3.8% |
* Los cuatro ensayos controlados con placebo incluyeron un ensayo de monoterapia y tres ensayos combinados adicionales con metformina, metformina y sulfonilurea, o metformina y pioglitazona. † Las infecciones micóticas genitales femeninas incluyen las siguientes reacciones adversas: candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal, vulvovaginitis, infección vaginal, vulvitis e infección genital fúngica. ‡ Las infecciones del tracto urinario incluyen las siguientes reacciones adversas: infección del tracto urinario, cistitis, infección renal y urosepsis. § El aumento de la micción incluye las siguientes reacciones adversas: poliuria, polaquiuria, aumento de la producción de orina, urgencia miccional y nocturia. ¶ Las infecciones micóticas genitales masculinas incluyen las siguientes reacciones adversas: balanitis o balanopostitis, balanitis candida e infección genital fúngica. # La sed incluye las siguientes reacciones adversas: sed, boca seca y polidipsia. Nota: Los porcentajes fueron ponderados por los estudios. Los pesos de estudio fueron proporcionales a la media armónica de los tres tamaños de muestra de tratamiento. |
El dolor abdominal también se informó con mayor frecuencia en pacientes que tomaron canagliflozina 100 mg (1.8%), 300 mg (1.7%) que en pacientes que tomaron placebo (0.8%).
Canagliflozina y Metformina
La incidencia y el tipo de reacciones adversas en los tres estudios complementarios de metformina controlados con placebo de 26 semanas, que representan la mayoría de los datos de los cuatro ensayos controlados con placebo de 26 semanas, fue similar a las reacciones adversas descritas en la Tabla 1. No se identificaron reacciones adversas adicionales en la agrupación de estos tres estudios controlados con placebo que incluyeron metformina en relación con los cuatro estudios controlados con placebo.
En un ensayo con canagliflozina como terapia de combinación inicial con metformina, se observó una mayor incidencia de diarrea en los grupos combinados de canagliflozina y metformina (4.2%) en comparación con los grupos de monoterapia con canagliflozina o metformina (1.7%).
Grupo de ensayos controlados con placebo y activos
Canagliflozina
La aparición de reacciones adversas para la canagliflozina se evaluó en un grupo más grande de pacientes que participan en ensayos controlados con placebo y activos.
Los datos combinaron ocho ensayos clínicos y reflejan la exposición de 6177 pacientes a canagliflozina. La duración media de la exposición a canagliflozina fue de 38 semanas con 1832 individuos expuestos a canagliflozina durante más de 50 semanas. Los pacientes recibieron canagliflozina 100 mg (N = 3092), canagliflozina 300 mg (N = 3085) o comparador (N = 3262) una vez al día. La edad media de la población era de 60 años y el 5% tenía más de 75 años. El 58% (58%) de la población era hombre y el 73% era caucásico, el 16% era asiático y el 4% era negro o afroamericano. Al inicio del estudio, la población tenía diabetes durante un promedio de 11 años, tenía una HbA media1C de 8.0% y 33% habían establecido complicaciones microvasculares de diabetes. La función renal basal fue normal o levemente alterada (flabón medio eGFR 81 ml / min / 1,73 m2).
Los tipos y la frecuencia de las reacciones adversas comunes observadas en el grupo de ocho ensayos clínicos fueron consistentes con los enumerados en la Tabla 1. Los porcentajes fueron ponderados por los estudios. Los pesos de estudio fueron proporcionales a la media armónica de los tres tamaños de muestra de tratamiento. En este grupo, la canagliflozina también se asoció con las reacciones adversas de fatiga (1.8% con comparador, 2.2% con canagliflozina 100 mg y 2.0% con canagliflozina 300 mg) y pérdida de fuerza o energía (p. Ej., astenia) (0.6% con comparador, 0.7% con canagliflozina 100 mg y 1.1% con canagliflozina 300 mg).
En el grupo de ocho ensayos clínicos, la tasa de incidencia de pancreatitis (aguda o crónica) fue de 0.1%, 0.2% y 0.1% recibiendo comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente.
En el grupo de ocho ensayos clínicos, se produjeron reacciones adversas relacionadas con la hipersensibilidad (incluyendo eritema, erupción cutánea, prurito, urticaria y angioedema) en 3.0%, 3.8% y 4.2% de los pacientes que recibieron comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Cinco pacientes experimentaron reacciones adversas graves de hipersensibilidad con canagliflozina, que incluyó a 4 pacientes con urticaria y 1 paciente con erupción cutánea difusa y urticaria dentro de las horas posteriores a la exposición a canagliflozina. Entre estos pacientes, 2 pacientes interrumpieron la canagliflozina. Un paciente con urticaria tuvo recurrencia cuando se reinició la canagliflozina.
Las reacciones adversas relacionadas con la fotosensibilidad (incluida la reacción de fotosensibilidad, la erupción de luz polimórfica y las quemaduras solares) ocurrieron en 0.1%, 0.2% y 0.2% de los pacientes que recibieron comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Otras reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en canagliflozina que en el comparador fueron:
Amputación de extremidades inferiores
Se observó un riesgo aproximadamente 2 veces mayor de amputaciones de miembros inferiores asociados con canagliflozina, un componente de INVOKAMET, en CANVAS y CANVAS-R, dos ensayos grandes, aleatorizados y controlados con placebo que evaluaron a pacientes con diabetes tipo 2 que habían establecido cardiovascular enfermedad o estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular. Los pacientes en CANVAS y CANVAS-R fueron seguidos durante un promedio de 5.7 y 2.1 años, respectivamente. Los datos de amputación para CANVAS y CANVAS-R se muestran en las Tablas 2 y 3, respectivamente.
Tabla 2: AMPUTACIONES DE CANVAS
Placebo N = 1441 | Canagliflozina 100 mg N = 1445 | Canagliflozina 300 mg N = 1441 | Canagliflozina (enfriada) N = 2886 | |
Pacientes con amputación, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
Amputaciones totales | 33 | 83 | 79 | 162 |
Tasa de incidencia de amputación (por 1000 pacientes-años) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Relación de peligro (IC 95%) | - | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
Nota: La incidencia se basa en el número de pacientes con al menos una amputación, y no en el número total de eventos de amputación. El seguimiento de un paciente se calcula desde el día 1 hasta la primera fecha del evento de amputación. Algunos pacientes tenían más de una amputación. |
Tabla 3: AMPUTACIONES CANVAS-R
Placebo N = 2903 |
Canagliflozina 100 mg (con titulación ascendente a 300 mg) N = 2904 |
|
Pacientes con amputación, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
Amputaciones totales | 36 | 59 |
Tasa de incidencia de amputación (por 1000 pacientes-años) | 4.2 | 7.5 |
Relación de peligro (IC 95%) | - | 1.80 (1.10, 2.93) |
Nota: La incidencia se basa en el número de pacientes con al menos una amputación, y no en el número total de eventos de amputación. El seguimiento de un paciente se calcula desde el día 1 hasta la primera fecha del evento de amputación. Algunos pacientes tenían más de una amputación. |
Reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen
La canagliflozina produce una diuresis osmótica, que puede conducir a reducciones en el volumen intravascular. En estudios clínicos, el tratamiento con canagliflozina se asoció con un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen (p. Ej., hipotensión, mareos posturales, hipotensión ortostática, síncope y deshidratación). Se observó una mayor incidencia en pacientes con la dosis de 300 mg. Los tres factores asociados con el mayor aumento en las reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen fueron el uso de diuréticos de asa, insuficiencia renal moderada (30 eGFR a menos de 60 ml / min / 1,73 m2) y edad de 75 años y mayores (Tabla 4).
Tabla 4: Proporción de pacientes con una reacción adversa relacionada con el agotamiento de un volumen menor (resultados modificados de 8 ensayos clínicos)
Característica de referencia | Grupo de comparación *% | Canagliflozina 100 mg% | Canagliflozina 300 mg% |
Población general | 1.5% | 2.3% | 3.4% |
75 años de edad y mayores† | 2.6% | 4.9% | 8,7% |
eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m2† | 2.5% | 4.7% | 8.1% |
Uso de diurético de asa† | 4.7% | 3.2% | 8.8% |
* Incluye grupos placebo y comparador activo † Los pacientes podrían tener más de 1 de los factores de riesgo enumerados |
Cae
En un grupo de nueve ensayos clínicos con una duración media de exposición a canagliflozina de 85 semanas, la proporción de pacientes que experimentaron caídas fue de 1.3%, 1.5% y 2.1% con comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Se observó un mayor riesgo de caídas para los pacientes tratados con canagliflozina en las primeras semanas de tratamiento.
Deterioro en la función renal
La canagliflozina se asocia con un aumento dependiente de la dosis en la creatinina sérica y una caída concomitante en la TFG estimada (Tabla 5). Los pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio del estudio tuvieron cambios medios mayores.
Tabla 5: Cambios en la creatinina sérica y el eGFR asociados con la canagliflozina en el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo y un ensayo de deterioro renal moderado
Placebo N = 646 |
Canagliflozina 100 mg N = 833 |
Canagliflozina 300 mg N = 834 |
|||
Grupo de cuatro ensayos controlados con placebo | Línea de base | Creatinina (mg / dL) | 0,84 | 0,82 | 0,82 |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | 87,0 | 88,3 | 88,8 | ||
Cambio de semana 6 | Creatinina (mg / dL) | 0.01 | 0.03 | 0.05 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -1.6 | -3.8 | -5.0 | ||
Fin del cambio de tratamiento * | Creatinina (mg / dL) | 0.01 | 0.02 | 0.03 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -1.6 | -2.3 | -3.4 | ||
Placebo N = 90 |
Canagliflozina 100 mg N = 90 |
Canagliflozina 300 mg N = 89 |
|||
Prueba moderada de deterioro renal | Línea de base | Creatinina (mg / dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | 40,1 | 39,7 | 38,5 | ||
Cambio de semana 3 | Creatinina (mg / dL) | 0.03 | 0.18 | 0.28 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -0.7 | -4.6 | -6.2 | ||
Fin del cambio de tratamiento * | Creatinina (mg / dL) | 0.07 | 0.16 | 0.18 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -1.5 | -3.6 | -4.0 | ||
* Semana 26 en población de MITT LOCF |
En el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo en los que los pacientes tenían una función renal basal normal o levemente deteriorada, la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento de disminución significativa de la función renal, definida como un eGFR por debajo de 80 ml / min / 1,73 m2 y 30% más bajo que el valor inicial, fue 2.1% con placebo, 2.0% con canagliflozina 100 mg y 4.1% con canagliflozina 300 mg. Al final del tratamiento, 0.5% con placebo, 0.7% con canagliflozina 100 mg y 1.4% con canagliflozina 300 mg tuvieron una disminución significativa de la función renal.
En un ensayo realizado en pacientes con insuficiencia renal moderada con una TFGE basal de 30 a menos de 50 ml / min / 1,73 m2 (línea de base media eGFR 39 ml / min / 1,73 m2), la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento de disminución significativa de la función renal, definida como un eGFR 30% más bajo que el valor inicial, fue 6.9% con placebo, 18% con canagliflozina 100 mg y 22.5% con canagliflozina 300 mg. Al final del tratamiento, 4.6% con placebo, 3.4% con canagliflozina 100 mg y 2.2% con canagliflozina 300 mg tuvieron una disminución significativa de la función renal.
En una población agrupada de pacientes con insuficiencia renal moderada (N = 1085) con eGFR basal de 30 a menos de 60 ml / min / 1,73 m2 (línea de base media eGFR 48 ml / min / 1,73 m2), la incidencia general de estos eventos fue menor que en el ensayo dedicado, pero aún se observó un aumento dependiente de la dosis en los episodios incidentes de disminución significativa de la función renal en comparación con el placebo. El uso de canagliflozina se ha asociado con una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con el riñón (p. Ej., aumento de creatinina en sangre, disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda), particularmente en pacientes con insuficiencia renal moderada.
En el análisis agrupado de pacientes con insuficiencia renal moderada, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el riñón fue del 3,7% con placebo, del 8,9% con canagliflozina 100 mg y del 9,3% con canagliflozina 300 mg. Las interrupciones debidas a eventos adversos relacionados con el riñón ocurrieron en 1.0% con placebo, 1.2% con canagliflozina 100 mg y 1.6% con canagliflozina 300 mg.
Infecciones micóticas genitales
En el grupo de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo, infecciones micóticas genitales femeninas (p. Ej., infección micótica vulvovaginal, candidiasis vulvovaginal y vulvovaginitis) ocurrieron en 2.8%, 10.6% y 11.6% de las mujeres tratadas con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micóticas genitales en la canagliflozina. Las pacientes femeninas que desarrollaron infecciones micóticas genitales en canagliflozina tenían más probabilidades de experimentar recurrencia y requerían tratamiento con agentes antimicóticos orales o tópicos y agentes antimicrobianos. En las mujeres, la interrupción debido a infecciones micóticas genitales ocurrió en 0% y 0.7% de los pacientes tratados con placebo y canagliflozina, respectivamente.
En el grupo de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo, infecciones micóticas genitales masculinas (p. Ej., la balanitis candinal, la balanopostitis) ocurrieron en 0.7%, 4.2% y 3.8% de los hombres tratados con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Las infecciones micóticas genitales masculinas ocurrieron más comúnmente en hombres no circuncidados y en hombres con antecedentes de balanitis o balanopostitis. Los pacientes varones que desarrollaron infecciones micóticas genitales con canagliflozina tenían más probabilidades de experimentar infecciones recurrentes (22% con canagliflozina versus ninguna con placebo) y requieren tratamiento con agentes antimicóticos orales o tópicos y agentes antimicrobianos que los pacientes con comparadores. En los hombres, se produjeron interrupciones debido a infecciones micóticas genitales en 0% y 0.5% de los pacientes tratados con placebo y canagliflozina, respectivamente. En el análisis agrupado de 8 ensayos controlados, se informó fimosis en el 0.3% de los pacientes varones no circuncidados tratados con canagliflozina y el 0.2% requirieron circuncisión para tratar la fimosis.
Hipoglucemia
En ensayos clínicos con canagliflozina, la hipoglucemia se definió como cualquier evento, independientemente de los síntomas, donde se documentó la hipoglucemia bioquímica (cualquier valor de glucosa por debajo o igual a 70 mg / dL). La hipoglucemia severa se definió como un evento consistente con la hipoglucemia donde el paciente requirió la asistencia de otra persona para recuperarse, perder el conocimiento o experimentar una convulsión (independientemente de si se obtuvo documentación bioquímica de bajo valor de glucosa). En ensayos clínicos individuales, los episodios de hipoglucemia ocurrieron a una tasa más alta cuando la canagliflozina se administró conjuntamente con insulina o sulfonilureas (Tabla 6).
Tabla 6: Incidencia de hipoglucemia * en estudios clínicos controlados
Monoterapia (26 semanas) |
Placebo (N = 192) |
Canagliflozina 100 mg (N = 195) |
Canagliflozina 300 mg (N = 197) |
En general [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) |
En combinación con metformina (26 semanas) | Placebo + Metformina (N = 183) |
Canagliflozina 100 mg + Metformina (N = 368) |
Canagliflozina 300 mg + Metformina (N = 367) |
En general [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) |
Severo [N (%)]† | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
En combinación con metformina (18 semanas)‡ | Placebo (N = 93) |
Canagliflozina 100 mg (N = 93) |
Canagliflozina 300 mg (N = 93) |
En general [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
En combinación con metformina + sulfonilurea (26 semanas) | Placebo + Metformina + Sulfonilurea (N = 156) |
Canagliflozina 100 mg + Metformina + Sulfonilurea (N = 157) |
Canagliflozina 300 mg + Metformina + Sulfonilurea (N = 156) |
En general [N (%)] | 24 (15,4) | 43 (27,4) | 47 (30,1) |
Severo [N (%)]† | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
En combinación con metformina + pioglitazona (26 semanas) | Placebo + Metformina + Pioglitazona (N = 115) |
Canagliflozina 100 mg + Metformina + Pioglitazona (N = 113) |
Canagliflozina 300 mg + Metformina + Pioglitazona (N = 114) |
En general [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
En combinación con insulina (18 semanas) | Placebo (N = 565) |
Canagliflozina 100 mg (N = 566) |
Canagliflozina 300 mg (N = 587) |
En general [N (%)] | 208 (36,8) | 279 (49,3) | 285 (48,6) |
Severo [N (%)]† | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
En combinación con insulina y metformina (18 semanas)§ | Placebo (N = 145) |
Canagliflozina 100 mg (N = 139) |
Canagliflozina 300 mg (N = 148) |
En general [N (%)] | 66 (45,5) | 58 (41,7) | 70 (47,3) |
Severo [N (%)]† | 4 (2.8) | 1 (0.7) | 3 (2.0) |
* Número de pacientes que experimentan al menos un evento de hipoglucemia basado en episodios bioquímicamente documentados o eventos hipoglucemiantes graves en la población con intención de tratar † Los episodios severos de hipoglucemia se definieron como aquellos en los que el paciente requería la ayuda de otra persona para recuperarse, perdió el conocimiento o experimentó una convulsión (independientemente de si se obtuvo documentación bioquímica de bajo valor de glucosa) ‡ Estudio clínico de fase 2 con dosificación dos veces al día (50 mg o 150 mg dos veces al día en combinación con metformina) § Subgrupo de pacientes (N = 287) de subestudio de insulina en canagliflozina en combinación con metformina e insulina (con o sin otros agentes antiglucemiantes) |
Fractura ósea
La aparición de fracturas óseas se evaluó en un grupo de nueve ensayos clínicos con una duración media de exposición a canagliflozina de 85 semanas. Las tasas de incidencia de fracturas óseas adjudicadas fueron 1.1, 1.4 y 1.5 por 100 pacientes-años de exposición en el comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg grupos, respectivamente. Se observaron fracturas tan pronto como 12 semanas después del inicio del tratamiento y tenían más probabilidades de sufrir un trauma bajo (p. Ej., caer desde no más que la altura de pie) y afectar las extremidades superiores.
Metformina
Las reacciones adversas más comunes (5% o mayor incidencia) debido al inicio de metformina son diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia, astenia, indigestión, molestias abdominales y dolor de cabeza.
El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución de la vitamina B12, que rara vez puede dar lugar a una vitamina B clínicamente significativa12 deficiencia (p. ej., anemia megaloblástica).
Pruebas de laboratorio e imágenes
Aumentos en el potasio sérico
En una población agrupada de pacientes (N = 723) con insuficiencia renal moderada (TFG 45 a menos de 60 ml / min / 1,73 m2), se produjeron aumentos en el potasio sérico a más de 5.4 mEq / L y 15% por encima del valor inicial en 5.3%, 5.0% y 8.8% de los pacientes tratados con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Se produjeron elevaciones severas (mayores o iguales a 6.5 mEq / L) en el 0.4% de los pacientes tratados con placebo, ningún paciente tratado con canagliflozina 100 mg y el 1.3% de los pacientes tratados con canagliflozina 300 mg.
En estos pacientes, los aumentos de potasio se observaron con mayor frecuencia en aquellos con potasio elevado al inicio del estudio. Entre los pacientes con insuficiencia renal moderada, aproximadamente el 84% estaba tomando medicamentos que interfieren con la excreción de potasio, como diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina.
Aumentos en el suero de magnesio
Se observaron aumentos relacionados con la dosis en el magnesio sérico temprano después del inicio de la canagliflozina (dentro de las 6 semanas) y se mantuvieron elevados durante todo el tratamiento. En el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo, el cambio porcentual medio en los niveles séricos de magnesio fue del 8,1% y 9,3% con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con -0,6% con placebo. En un ensayo de pacientes con insuficiencia renal moderada, los niveles séricos de magnesio aumentaron un 0.2%, 9.2% y 14.8% con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Aumentos en fosfato sérico
Se observaron aumentos relacionados con la dosis en los niveles de fosfato en suero con canagliflozina. En el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo, el cambio porcentual medio en los niveles de fosfato en suero fue de 3.6% y 5.1% con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con 1.5% con placebo. En un ensayo de pacientes con insuficiencia renal moderada, los niveles medios de fosfato en suero aumentaron en 1.2%, 5.0% y 9.3% con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Aumentos en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (no HDL-C)
En el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo, se observaron aumentos relacionados con la dosis en LDL-C con canagliflozina. Los cambios medios (cambios porcentuales) desde el inicio en LDL-C en relación con placebo fueron 4.4 mg / dL (4.5%) y 8.2 mg / dL (8.0%) con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Los niveles basales medios de LDL-C fueron de 104 a 110 mg / dL en todos los grupos de tratamiento.
Se observaron aumentos relacionados con la dosis en no HDL-C con canagliflozina. Los cambios medios (cambios porcentuales) desde el inicio en no HDL-C en relación con placebo fueron 2.1 mg / dL (1.5%) y 5.1 mg / dL (3.6%) con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente. Los niveles basales medios sin HDL-C fueron de 140 a 147 mg / dL en todos los grupos de tratamiento.
Aumentos en la hemoglobina
En el grupo de cuatro ensayos controlados con placebo, los cambios medios (cambios porcentuales) desde el inicio en la hemoglobina fueron -0.18 g / dL (-1.1%) con placebo, 0.47 g / dL (3.5%) con canagliflozina 100 mg y 0.51 g / dL (3.8%) con canaglifloz. El valor medio basal de hemoglobina fue de aproximadamente 14,1 g / dL en todos los grupos de tratamiento. Al final del tratamiento, 0.8%, 4.0% y 2.7% de los pacientes tratados con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, tenían niveles de hemoglobina por encima del límite superior de la normalidad.
Disminución de la densidad mineral ósea
La densidad mineral ósea (DMO) se midió mediante absorciometría de rayos X de doble energía en un ensayo clínico de 714 adultos mayores (edad media 64 años). A los 2 años, los pacientes asignados al azar a 100 mg de canagliflozina y 300 mg de canagliflozina tuvieron disminuciones corregidas con placebo en la DMO en la cadera total de 0.9% y 1.2%, respectivamente, y en la columna lumbar de 0.3% y 0.7%, respectivamente. Además, las disminuciones de DMO ajustadas con placebo fueron de 0.1% en el cuello femoral para ambas dosis de canagliflozina y de 0.4% en el antebrazo distal para pacientes asignados al azar a 300 mg de canagliflozina. El cambio ajustado con placebo en el antebrazo distal para pacientes asignados al azar a 100 mg de canagliflozina fue del 0%.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de canagliflozina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Ketoacidosis
Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
Anafilaxia, angioedema
Urosepsis y pielonefritis
En caso de sobredosis con INVOKAMET, comuníquese con el Centro de control de intoxicaciones. Emplee las medidas de apoyo habituales (p. Ej., retire el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplee monitoreo clínico y instituya un tratamiento de apoyo) según lo dicte el estado clínico del paciente. La canagliflozina se eliminó de manera insignificante durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. No se espera que la canagliflozina sea dializable por diálisis peritoneal. La metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil en parte para la eliminación de metformina acumulada de pacientes en los que se sospecha una sobredosis de INVOKAMET.
Canagliflozina
No hubo informes de sobredosis durante el programa de desarrollo clínico de canagliflozina.
Metformina
Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina.
Canagliflozina
Después de dosis orales únicas y múltiples de canagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2, disminuciones dependientes de la dosis en RTG y se observaron aumentos en la excreción urinaria de glucosa. Desde un RT inicialG valor de aproximadamente 240 mg / dL, canagliflozina a 100 mg y 300 mg una vez al día RT suprimidoG durante todo el período de 24 horas. Supresión máxima de la RT mediaG durante el período de 24 horas se observó con la dosis diaria de 300 mg a aproximadamente 70 a 90 mg / dL en pacientes con diabetes tipo 2 en los estudios de Fase 1. Las reducciones en RTG condujo a aumentos en la UGE media de aproximadamente 100 g / día en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con 100 mg o 300 mg de canagliflozina. El 24 h significa RTG en estado estacionario fue similar después de regímenes de dosificación una vez al día y dos veces al día a la misma dosis diaria total de 100 mg o 300 mg. En pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron 100 a 300 mg una vez al día durante un período de dosificación de 16 días, reducciones en la RTG y se observaron aumentos en la excreción urinaria de glucosa durante el período de dosificación. En este estudio, la glucosa plasmática disminuyó de forma dependiente de la dosis dentro del primer día de la dosificación.
Electrofisiología cardíaca
En un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con comparador activo, de 4 vías, a 60 sujetos sanos se les administró una dosis oral única de canagliflozina 300 mg, canagliflozina 1.200 mg (4 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc con la dosis recomendada de 300 mg o la dosis de 1.200 mg.
INVOKAMET
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que INVOKAMET 50 mg / 500 mg, 50 mg / 1,000 mg, 150 mg / 500 mg y 150 mg / 1,000 mg comprimidos combinados son bioequivalentes a la administración conjunta de las dosis correspondientes de canagliflozina y clorhidrato de metformina como comprimidos individuales en condiciones alimentadas.
La administración de INVOKAMET 150 mg / 1,000 mg de combinación de dosis fija con alimentos no produjo cambios en la exposición general de canagliflozina. No hubo cambios en el AUC de metformina; sin embargo, la concentración plasmática máxima media de metformina disminuyó en un 16% cuando se administró con alimentos. Se observó un tiempo retrasado hasta la concentración plasmática máxima para ambos componentes (un retraso de 2 horas para la canagliflozina y 1 hora para la metformina) en condiciones de alimentación. No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos.
Canagliflozina
La farmacocinética de canagliflozina es esencialmente similar en sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración oral de dosis única de 100 mg y 300 mg de canagliflozina, las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx medio) de canagliflozina ocurren dentro de 1 a 2 horas después de la dosis. La Cmáx plasmática y el AUC de canagliflozina aumentaron de manera proporcional a la dosis de 50 mg a 300 mg. La vida media terminal aparente (t1/2) fue de 10,6 horas y 13,1 horas para las dosis de 100 mg y 300 mg, respectivamente. Se alcanzó el estado estacionario después de 4 a 5 días de dosificación diaria con canagliflozina de 100 mg a 300 mg. La canagliflozina no exhibe farmacocinética dependiente del tiempo y se acumula en plasma hasta un 36% después de múltiples dosis de 100 mg y 300 mg. La exposición sistémica media (AUC) en estado estacionario fue similar después de los regímenes de dosificación una vez al día y dos veces al día a la misma dosis diaria total de 100 mg o 300 mg.
Absorción
Canagliflozina
La biodisponibilidad oral absoluta media de canagliflozina es aproximadamente del 65%.
Metformina
La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de clorhidrato de metformina administrada en condiciones de ayuno es de aproximadamente 50% a 60%. Los estudios que usan dosis orales únicas de clorhidrato de metformina 500 a 1,500 mg y 850 a 2,550 mg, indican que hay una falta de proporcionalidad de la dosis con dosis crecientes, lo que se debe a una menor absorción en lugar de una alteración en la eliminación.
Distribución
Canagliflozina
El volumen medio de distribución en estado estacionario de canagliflozina después de una infusión intravenosa única en sujetos sanos fue de 83.5 L, lo que sugiere una distribución extensa del tejido. La canagliflozina se une ampliamente a las proteínas en plasma (99%), principalmente a la albúmina. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones plasmáticas de canagliflozina. La unión a proteínas plasmáticas no se altera significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Metformina
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de tabletas de 850 mg de clorhidrato de metformina promedió 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que están unidas a más del 90% de proteínas. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas habituales y los programas de dosificación de las tabletas de metformina, las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son inferiores a 1 mcg / ml. Durante los ensayos clínicos controlados de metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 mcg / ml, incluso a dosis máximas.
Metabolismo
Canagliflozina
La O-glucuronidación es la principal vía de eliminación metabólica para la canagliflozina, que es principalmente glucuronidada por UGT1A9 y UGT2B4 a dos inactivos O-metabolitos de glucurónido. El metabolismo mediado por CYP3A4 (oxidativo) de canagliflozina es mínimo (aproximadamente 7%) en humanos.
Metformina
Los estudios intravenosos de dosis única en sujetos normales demuestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar.
Excreción
Canagliflozina
Tras la administración de un solo oral [14C] la dosis de canagliflozina en sujetos sanos, 41.5%, 7.0% y 3.2% de la dosis radiactiva administrada se recuperó en las heces como canagliflozina, un metabolito hidroxilado y un O-metabolito de glucurónido, respectivamente. La circulación enterohepática de canagliflozina fue insignificante.
Aproximadamente el 33% de la dosis radiactiva administrada se excretó en la orina, principalmente como O-metabolitos de glucurónido (30.5%). Menos del 1% de la dosis se excretó como canagliflozina inalterada en la orina. El aclaramiento renal de las dosis de canagliflozina 100 mg y 300 mg varió de 1.30 a 1.55 ml / min.
El aclaramiento sistémico medio de canagliflozina fue de aproximadamente 192 ml / min en sujetos sanos después de la administración intravenosa.
Metformina
El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.