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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 08.04.2022
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Vokanamet (canagliflozina y clorhidrato de metformina) está indicado como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando es apropiado el tratamiento con canagliflozina y metformina.
Restricciones de aplicación
No se recomienda Vokanamet en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Dosis recomendada para pacientes con insuficiencia renal
- Evaluar la función renal antes de comenzar y regularmente después.
- Vokanamet está contraindicado en pacientes con una tasa estimada de filtración glomerular (fibra de eGFR) inferior a 45 ml / min / 1,73 m2.
- Limite la dosis del componente de canagliflozina dos veces al día a 50 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada con un eGFR de 45 a menos de 60 ml / min / 1,73 m2.
Uso simultáneo con UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) - inductores enzimáticos
Si es un inductor de UGT (p. Ej. rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) se administra con vokanamet, debe aumentar la dosis a canagliflozina 150 mg dos veces al día en pacientes que actualmente toleran la canagliflozina 50 mg dos veces al día y un eGFR de 60 ml / min /2 o más y requieren un control adicional del azúcar en la sangre.
Considere otro agente antihiperglucémico en pacientes con un eGFR de 45 a menos de 60 ml / min / 1, 73 m2quienes también reciben terapia con un inductor de UGT.
Abortar en imágenes contrastantes yodadas
Salga de Vokanamet en el momento o antes de un procedimiento de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 45 y 60 ml / min / 1, 73 m2; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que reciben contraste yodado intraarterial. Califique EGFR 48 horas utilizando el procedimiento de imagen; reinicie Vokanamet cuando la función renal sea estable.
Vokanamet está contraindicado en pacientes con:
- Insuficiencia renal moderada a grave (TFGE por debajo de 45 ml / min / 1,73 m2), enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) o pacientes en diálisis.
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética.
- Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad severa a canagliflozina o metformina, como anafilaxia o angioedema.
ADVERTENCIAS
Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
Ha habido casos de acidosis láctica asociada a metformina después de la comercialización, incluidos casos fatales. Estos casos comenzaron sutilmente y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgia, dolor abdominal, dificultad para respirar o aumento de la somnolencia; Sin embargo, la hipotermia, la hipotensión y las bradiarritmias resistentes ocurrieron con acidosis severa. La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por un aumento de las concentraciones de lactato en la sangre (> 5 mmol / litro), anión - acidosis (sin signos de cetonuria o cetonemia) y una mayor proporción de lactato-piruvato; niveles plasmáticos de metformina en general> 5 mcg / ml.zid metformina reduce la absorción hepática.
Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, se deben tomar medidas generales de apoyo inmediatamente en un hospital y se debe suspender inmediatamente el vocanamet. En pacientes tratados con Vokanamet con un diagnóstico o sospecha fuerte de acidosis láctica, se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (el clorhidrato de metformina se puede dializar en buenas condiciones hemodinámicas con un aclaramiento de hasta 170 ml / minuto). La hemodiálisis a menudo ha revertido los síntomas y la recuperación.
Informe a los pacientes y a sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si aparecen estos síntomas, dígales que dejen de usar Vokanamet e informe estos síntomas a su médico.
Para cada uno de los posibles factores de riesgo conocidos de acidosis láctica asociada a metformina, a continuación se dan recomendaciones para reducir el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina y controlarla
Insuficiencia renal
Los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la insuficiencia renal grave, ya que la metformina se excreta esencialmente a través del riñón.
- Antes de iniciar Vokanamet, recibirá una tasa de filtración glomerular estimada (TFG).
- Vokanamet está contraindicado en pacientes con un eGFR de menos de 45 ml / minuto / 1,73 m2.
- Reciba un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman Vokanamet. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (p. Ej., ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.
Interacción con drogas
El uso concomitante de vokanamet con ciertos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: aquellos que perjudican la función renal conducen a un cambio hemodinámico significativo, alteran el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina (p. Ej. Medicamentos catiónicos). Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente del paciente.
65 años o más
El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes mayores tienen más probabilidades de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en los ancianos.
Exámenes radiológicos con contraste
La administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha llevado a una disminución aguda de la función renal y a la aparición de acidosis láctica. Detenga el vokanamet en el momento o antes de un procedimiento de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 45 y 60 ml / min / 1, 73 m2; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que reciben contraste yodado intraarterial. Califique nuevamente el eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie Vokanamet si la función renal es estable.
Cirugía y otros procedimientos
La retención de alimentos y líquidos durante la cirugía u otros procedimientos puede aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión e insuficiencia renal.
Vokanamet debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes tienen una ingesta limitada de alimentos y una ingesta de líquidos.
Condiciones hipóxicas
Varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron en insuficiencia cardíaca aguda (especialmente hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio, la sepsis y otras afecciones asociadas con la hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar azotemia prenial. Si ocurren tales eventos, pare Vokanamet.
Consumo excesivo de alcohol
El alcohol potencia los efectos de la metformina en el metabolismo de los lactatos y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina. Advertencia a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol mientras toman Vokanamet.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática han desarrollado acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede atribuirse al aclaramiento de lactato alterado, lo que conduce a niveles sanguíneos de lactato más altos. Por lo tanto, evite usar Vokanamet en pacientes con pruebas clínicas o de laboratorio para la enfermedad hepática.
Amputación de las extremidades inferiores
Se observó un riesgo aproximadamente 2 veces mayor de amputaciones de miembros inferiores asociados con canagliflozina, un componente de vokanamet, en CANVAS y CANVAS-R, dos estudios grandes, aleatorizados, controlados con placebo que examinaron a pacientes con diabetes tipo 2 que tenían cardiovascular enfermedad o tenía riesgo de enfermedad cardiovascular. Además, los pacientes tratados con canagliflozina y los pacientes tratados con placebo tuvieron 5.9 y 2.8 amputaciones por 1000 pacientes por año. En CANVAS-R, los pacientes tratados con canagliflozina y los pacientes tratados con placebo tuvieron 7.5 y 4.2 amputaciones por 1000 pacientes por año. El riesgo de amputaciones de las extremidades inferiores se observó tanto en los regímenes de dosificación de 100 mg como en los 300 mg una vez al día. Los datos de amputación para CANVAS y CANVAS-R se muestran en las Tablas 2 y..
Amputaciones de la puntera y medio pie (99 de 140 pacientes con amputaciones que recibieron canagliflozina en los dos estudios) fueron los más comunes; Sin embargo, También se observaron amputaciones en la pierna debajo y por encima de la rodilla (41 de 140 pacientes con amputaciones que recibieron canagliflozina en los dos estudios). Algunos pacientes tenían amputaciones múltiples, algunas de las cuales afectaron ambas extremidades inferiores.
Las infecciones de las extremidades inferiores, la gangrena y las úlceras del pie diabético fueron los eventos médicos desencadenantes más comunes que condujeron a la amputación. El riesgo de amputación fue mayor en pacientes con antecedentes basales con amputación previa, enfermedad vascular periférica y neuropatía.
Antes de comenzar un vocanamet, considere los factores de la historia del paciente que pueden predisponer a la necesidad de amputaciones, como antecedentes de amputaciones, trastornos vasculares periféricos, neuropatía y úlceras del pie diabético. Asesorar a los pacientes sobre la importancia de la atención preventiva de rutina del pie. Monitoree a los pacientes que reciben vokanamet en busca de signos y síntomas de infección (incluida la osteomielitis), dolor o sensibilidad nuevos, heridas o úlceras en las extremidades inferiores y pare el vokanamet si se producen estas complicaciones.
Hipotensión
La canagliflozina causa contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después del inicio de vokanamet, especialmente en pacientes con eGFR por debajo de 60 ml / min / 1,73 m2, pacientes de edad avanzada, pacientes que toman diuréticos o medicamentos que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., enzima convertidora de angiotensina [ECA] - inhibidor, bloqueador del receptor de angiotensina [ARB]) o pacientes con presión arterial sistólica baja. Antes de comenzar Vokanamet en pacientes con una o más de estas características que aún no han usado canagliflozina, se debe evaluar y corregir el estado del volumen. Monitoree los signos y síntomas después de comenzar la terapia.
Ketoazidosis
Se han identificado informes de cetoacidosis, una afección grave potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente, en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que tienen co-transportador de glucosa de sodio-2 (SGLT2) - Inhibidores, incluida la canagliflozina. Se han notificado casos fatales de cetoacidosis en pacientes que reciben canagliflozina. Vokanamet no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.
Los pacientes tratados con Vokanamet que tienen signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica severa deben ser examinados para detectar cetoacidosis independientemente de su nivel de azúcar en la sangre, ya que la cetoacidosis asociada con Vokanamet puede estar presente, incluso si el nivel de azúcar en la sangre es inferior a 250 mg / dL. Si se sospecha cetoacidosis, se debe suspender el vocanamet, examinar al paciente e iniciar un tratamiento inmediato. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir el reemplazo de insulina, líquido y carbohidratos.
En muchos informes posteriores a la comercialización, y especialmente en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no se reconoció de inmediato y el inicio del tratamiento se retrasó porque el nivel de azúcar en la sangre estaba por debajo de los valores típicamente esperados para la cetoacidosis diabética (a menudo menos de 250 mg / dL). Los signos y síntomas en la presentación fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa, e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y falta de aliento. En algunos casos, pero no en todos, factores predisponentes a la cetoacidosis, como la reducción de la dosis de insulina, la enfermedad febril aguda, la ingesta reducida de calorías debido a una enfermedad o cirugía, trastornos pancreáticos que indican deficiencia de insulina (p. Ej., Diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol identificado.
Antes de comenzar un vocanamet, considere los factores de historia del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis, incluida cualquier causa de deficiencia de insulina pancreática, restricción calórica y abuso de alcohol. En pacientes tratados con Vokanamet, debe considerar la monitorización de la cetoacidosis y suspender temporalmente Vokanamet en situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (p. Ej. ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o cirugía).
Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
La canagliflozina causa contracción del volumen intravascular y puede provocar disfunción renal. Ha habido informes posteriores a la comercialización de lesiones renales agudas, algunas de las cuales requieren hospitalización y diálisis, en pacientes que reciben canagliflozina; Algunos informes se referían a pacientes menores de 65 años.
Antes de comenzar Vokanamet, considere los factores que pueden predisponer a los pacientes a daño renal agudo, incluida la hipovolemia, la insuficiencia renal crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva y los medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la ECA, ARB, AINE). Considere suspender temporalmente Vokanamet con una ingesta oral reducida (como enfermedad aguda o ayuno) o pérdida de líquido (como trastornos gastrointestinales o exposición excesiva al calor). Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de lesión renal aguda. Si ocurre una lesión renal aguda, suspenda Vokanamet inmediatamente y comience el tratamiento.
La canagliflozina aumenta la creatinina sérica y reduce la eGFR. Los pacientes con hipovolemia pueden ser más susceptibles a estos cambios. El deterioro renal puede ocurrir después del inicio de vokanamet. La función renal debe evaluarse antes de comenzar Vokanamet y luego monitorearse regularmente. El ajuste de la dosis y la monitorización más frecuente de la función renal se utilizan en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m2recomendado. Vokanamet está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 45 ml / min / 1,73 m2.
Hipercalemia
La canagliflozina puede provocar hipercalemia. Los pacientes con insuficiencia renal moderada que toman medicamentos que interfieren con la excreción de potasio, como los diuréticos ahorradores de potasio o los medicamentos que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona, tienen un mayor riesgo de desarrollar hipercalemia.
Monitoree los niveles séricos de potasio regularmente después de comenzar el vocanamet en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes predispuestos a hipercalemia debido a medicamentos u otras afecciones.
Urosepsis y pielonefritis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves del tracto urinario, como urosis y pielonefritis, que requieren hospitalización en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la canagliflozina. El tratamiento con inhibidores SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Califique a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelos inmediatamente si está indicado.
Hipoglucemia cuando se usa sulfonilurea o insulina al mismo tiempo
Canagliflozina
Se sabe que los secretagogos de insulina e insulina causan hipoglucemia. La canagliflozina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia en combinación con la secreción de insulina o insulina . Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de insulina o secretagogo para minimizar el riesgo de hipoglucemia en combinación con vokanamet.
Metformina
La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en condiciones normales de uso, pero puede ocurrir si la ingesta de calorías es deficiente, si el entrenamiento extenuante no se compensa con la suplementación calórica o cuando se usa simultáneamente con otros agentes reductores de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos, así como los pacientes con glándula suprarrenal, o insuficiencia hipofisaria o intoxicación por alcohol, son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman medicamentos de bloqueo beta-adrenérgicos. Monitoree si la dosis de Vokanamet debe reducirse para minimizar el riesgo de hipoglucemia en estos pacientes.
Infecciones micóticas genitales
La canagliflozina aumenta el riesgo de infecciones genitales micóticas. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales y hombres incircuncisos desarrollaron infecciones micóticas genitales con mayor frecuencia. Monitorear y tratar adecuadamente.
reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, como angioedema y anafilaxia, con canagliflozina. Estas reacciones generalmente ocurrieron dentro de horas a días desde el inicio de la canagliflozina. Si experimenta reacciones de hipersensibilidad, deje de usar Vokanamet; tratar y controlar hasta que desaparezcan los signos y síntomas.
Huesos rotos
Se observó un mayor riesgo de fracturas de huesos, que ocurrió 12 semanas después del inicio del tratamiento, en pacientes con canagliflozina. Considere los factores que contribuyen al riesgo de fractura antes de comenzar el vocanamet.
Vitamina B12 - Nivel
En estudios clínicos controlados de 29 semanas con metformina, se observó una disminución en la vitamina B previamente normal en aproximadamente el 7% de los pacientes tratados con metformina12-Espejo observado en suero en niveles subnormales sin manifestaciones clínicas. Tal disminución, posiblemente debido a una perturbación El B12 - absorción de la B12 - complejo de factores intrínsecos, pero rara vez se asocia con anemia o manifestaciones neurológicas debido a la corta duración (menos de 1 año) de los estudios clínicos.. Este riesgo puede ser más relevante para los pacientes que reciben tratamiento con metformina a largo plazo, y se han informado reacciones hematológicas y neurológicas adversas después de la comercialización. La disminución de la vitamina B12 - El espejo parece estar descontinuando la metformina o la vitamina B12 - Suplementación para ser reversible rápidamente. Mida los parámetros hematológicos anualmente en pacientes con vokanamet y examínelos y trátelos cuando ocurran anormalidades. Pacientes con vitamina B insuficiente12 - o la absorción o absorción de calcio se puede usar para desarrollar vitamina B subnormal12 - Los espejos están predispuestos, y en estos pacientes una vitamina B sérica de rutina12-Medición recomendada cada 2 a 3 años.
Aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
Los aumentos relacionados con la dosis en LDL-C ocurren en la canagliflozina. Monitoree LDL-C y trate si es necesario después de comenzar Vokanamet.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos para proporcionar evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Vokanamet.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (Guía de medicación).
- Acidosis láctica : explique los riesgos de acidosis láctica, sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo, como se indica en las advertencias y precauciones (5.1). Los pacientes le aconsejan que deje de tomar Vokanamet de inmediato y notifique a su médico de inmediato si se produce hiperventilación, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas no específicos inexplicables. Una vez que un paciente se estabiliza con vokanamet, es poco probable que ocurran síntomas gastrointestinales que a menudo ocurren durante el inicio de la metformina. Más tarde, los síntomas gastrointestinales pueden deberse a la acidosis láctica u otras enfermedades graves.
- Indique a los pacientes que mantengan Vokanamet en el frasco original para proteger contra la humedad. Dígales a los pacientes que el almacenamiento en una caja de píldoras o organizador de píldoras está permitido por hasta 30 días.
- Avise a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol mientras toma Vokanamet.
- Informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas regulares de la función renal y los parámetros hematológicos mientras toma Vokanamet.
- Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato en situaciones estresantes como fiebre, trauma, infección o cirugía, ya que la necesidad de medicamentos puede cambiar.
- Indique a los pacientes que tomen Vokanamet con alimentos solo dos veces al día. Si se omite una dosis, aconseje al paciente que no tome dos dosis de Vokanamet al mismo tiempo.
- Amputación de las extremidades inferiores: Dígales a los pacientes que el vokanamet está asociado con un mayor riesgo de amputación. Asesorar a los pacientes sobre la importancia de la atención preventiva de rutina del pie. Indique a los pacientes que presten atención al nuevo dolor o sensibilidad, heridas o úlceras o infecciones de piernas o pies y que consulte a un médico de inmediato si se desarrollan dichos signos o síntomas.
- Hipotensión: Informe a los pacientes que Vokanamet puede experimentar hipotensión sintomática y le aconseja que se comunique con su médico si se presentan tales síntomas. Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y la ingesta adecuada de líquidos.
- Ketoazidosis: Dígales a los pacientes que la cetoacidosis es una afección grave que pone en peligro la vida. Se han notificado casos de cetoacidosis durante el uso de canagliflozina. Indique a los pacientes que verifiquen las cetonas (si es posible) si se presentan síntomas que coinciden con la cetoacidosis, incluso si no aumenta el azúcar en la sangre. Si aparecen síntomas de cetoacidosis (incluyendo náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga y falta de aliento), indique a los pacientes que dejen de usar Vokanamet y consulte a un médico de inmediato.
- Lesión renal aguda: Informe a los pacientes que se han informado lesiones renales agudas mientras usan canagliflozina. Recomiende al paciente que consulte a un médico de inmediato si ha disminuido la ingesta oral (p. Ej. debido a enfermedades agudas o ayuno) o aumento de la pérdida de líquido (p. ej. debido a vómitos, diarrea o calor excesivo), según sea apropiado, es dejar de usar Vokanamet temporalmente en estos entornos.
- Infecciones graves del tracto urinario: Informe a los pacientes sobre el potencial de infecciones del tracto urinario que pueden ser graves. Brinde información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconseje que busque atención médica si experimenta tales síntomas.
- Infecciones micóticas genitales en mujeres: Informar a las pacientes femeninas sobre las infecciones vaginales por hongos (p. Ej. vulvovaginitis) y le brinda información sobre los signos y síntomas de una infección vaginal por hongos. Asesoramiento sobre opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
- Infecciones micóticas genitales en hombres: Informar a los pacientes varones sobre la infección por levaduras del pene (p. Ej., se produce balanitis o balanopostitis, especialmente en hombres y pacientes incircuncisos con antecedentes. Cuéntenos sobre los signos y síntomas de la balanitis y la balanopostitis (erupción cutánea o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Asesoramiento sobre opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
- Reacciones de hipersensibilidad : Dígales a los pacientes que se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, como urticaria, erupción cutánea, anafilaxia y angioedema con canagliflozina. Informe a los pacientes que informen cualquier signo o síntoma que sugiera una reacción alérgica de inmediato y deje de tomar el medicamento hasta que haya consultado a los médicos que lo recetan.
- Fractura ósea : Informe a los pacientes que se han informado fracturas óseas en pacientes que toman canagliflozina. Proporcione información sobre los factores que pueden contribuir al riesgo de fractura.
- Pruebas de laboratorio : Dígales a los pacientes que se le dará positivo por glucosa en orina mientras toma Vokanamet.
- Embarazo: aconsejar a las mujeres embarazadas y a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo potencial para un feto con tratamiento con Vokanamet. Indique a las mujeres con potencial reproductivo que informen los embarazos a sus médicos lo antes posible.
- Lactancia materna: aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Vokanamet.
- Informe a las mujeres que el tratamiento con vocanamet puede causar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas, lo que puede conducir a un embarazo no intencional.
- Dígales a los pacientes que los efectos secundarios más comunes con canagliflozina son infecciones micóticas genitales, infecciones del tracto urinario y aumento de la micción. Los efectos secundarios más comunes asociados con la metformina son diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia, astenia, indigestión, molestias abdominales y dolor de cabeza.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Vokanamet
No se realizaron experimentos con animales con los productos combinados en Vokanamet para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en estudios individuales con canagliflozina y metformina.
Canagliflozina
Carcinogénesis
La carcinogenicidad se estudió en estudios de 2 años en ratones CD1 y ratas Sprague-Dawley. La canagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones dosificados a 10, 30 o 100 mg / kg (menor o igual a 14 veces la exposición de una dosis clínica de 300 mg).
Los tumores de células de excavación de hode, que se consideran secundarios a la hormona luteinizante (LH) aumentada significativamente en ratas macho a todas las dosis probadas (10, 30 y 100 mg / kg). En un ensayo clínico de 12 semanas, la LH no aumentó en los hombres tratados con canagliflozina.
El adenoma y el carcinoma de los riñones tubulares aumentaron significativamente en ratas machos y hembras a las que se les administró 100 mg / kg o aproximadamente doce veces la exposición a una dosis clínica de 300 mg. El faeocromocitoma suprarrenal también aumentó significativamente en hombres y numéricamente en mujeres que fueron dosificadas a 100 mg / kg. La absorción de carbohidratos combinada con altas dosis de canagliflozina se consideró un evento proximal necesario en el desarrollo de tumores renales y suprarrenales en ratas. Los estudios clínicos no han demostrado la absorción de carbohidratos en humanos en dosis de canagliflozina hasta 2 veces la dosis clínica recomendada de 300 mg.
Mutagénesis
La canagliflozina no fue mutagénica en el ensayo de Ames con o sin activación metabólica. Canagliflozin estaba en el in vitro Ensayo de linfoma de ratón mutagénico, pero no sin activación metabólica. Canagliflozin estaba en uno in vivo ensayo de micronúcleos orales en ratas y uno in vivo ensayo de cometa oral en ratas no mutagénicas o clastogénicas.
Metformina
Carcinogénesis
Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis 104 semanas) y ratones (duración de la dosis 91 semanas) en dosis de hasta 900 mg / kg / día o inclusive.. Estas dosis son aproximadamente 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg según la superficie del cuerpo.. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumoral en la metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos del útero estroma benigno en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día.
Mutagénesis
En lo siguiente in vitro - pruebas, no hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos). Resultados en el in vivo La prueba de micronúcleos de ratón también fue negativa.
Deterioro de la fertilidad
La canagliflozina no tuvo efecto sobre la capacidad de las ratas, hasta la dosis alta de 100 mg / kg (aproximadamente 14 veces y 18 veces la dosis clínica de 300 mg en hombres y mujeres) para mantener parejas y testigos o una camada, aunque ha habido cambios menores en varios parámetros reproductivos (velocidad reducida de esperma, mayor número de esperma anormal, un poco menos de cuerpos lúteos, menos sitios de implantación y tamaños de dispersión más pequeños) a la dosis más alta administrada.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró en dosis de hasta 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria humana máxima recomendada en función de la comparación de la superficie corporal.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
Según los datos en animales que muestran efectos renales adversos, Vokanamet no se recomienda en el segundo y tercer trimestre del embarazo.
Los datos limitados con vokanamet o canagliflozina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar el riesgo de drogas para defectos congénitos graves o abortos involuntarios. Los estudios publicados con metformina durante el embarazo no han mostrado una conexión clara con metformina y un defecto de nacimiento mayor o riesgo de aborto espontáneo [ver datos]. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada durante el embarazo [ver consideraciones clínicas].
En experimentos con animales, Se observaron dilataciones indeseables de la pelvis renal y el túbulo en ratas, que no eran reversibles, si se administró canagliflozina durante la exposición, 0.5 veces la dosis clínica de fraude de 300 mg, basado en AUC durante un período de desarrollo renal, que correspondía al segundo y tercer trimestre tardío del embarazo humano. No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando las ratas y conejos Sprague Dawley preñados con metformina se enlataron hasta 2 o durante la organogénesis. 6 veces una dosis clínica de 2000 mg basada en la superficie corporal [ver datos].
El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves es del 6-10% en mujeres con diabetes infestada con HbA1c > 7 y se informó que era tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c > 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población especificada. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% o.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal relacionado con la enfermedad
La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, aborto espontáneo, parto prematuro, muerte fetal y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos graves, muertes fetales y morbilidad relacionada con la macrosomía.
Datos
Datos humanos
Los datos publicados de los estudios posteriores a la comercialización no han informado un vínculo claro con metformina y defectos congénitos graves, abortos espontáneos o resultados adversos en madres o fetos cuando se usó metformina durante el embarazo. Sin embargo, debido a limitaciones metodológicas, incluidos pequeños tamaños de muestra y grupos de comparación inconsistentes, estos estudios no pueden demostrar definitivamente que existe un riesgo asociado a la metformina.
Datos animales
Canagliflozina
Canagliflozina, que se dosificó directamente en ratas juveniles desde el día postnatal (PND) 21 a PND 90 en dosis de 4, 20), 65 o 100 mg / kg, aumento del peso y la dosis del riñón dependiendo de la incidencia y gravedad de la pelvis renal, y la dilatación tubular en todas las dosis probadas. La exposición a la dosis más baja fue mayor o igual a 0.5 veces la dosis clínica de 300 mg según el AUC. Estos resultados ocurrieron durante los períodos de exposición al fármaco en ratas correspondientes al segundo y tercer trimestre tardío del desarrollo renal humano. La dilatación de la curva renal observada en animales jóvenes no se revirtió por completo dentro de una fase de recuperación de 1 mes.
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró canagliflozina para intervalos que coinciden con el primer período trimestral de organogénesis en humanos. No se observó toxicidad del desarrollo independiente de la toxicidad materna, si se administró canagliflozina a dosis de hasta 100 mg / kg en ratas preñadas y 160 mg / kg en conejos preñadas durante la organogénesis embrionaria o durante un estudio, en las ratas maternas del día del embarazo (DG) 6 a PND 21 fueron dosificados, que resultó en una exposición de hasta aproximadamente 19 veces la dosis clínica de 300 mg basada en el AUC
clorhidrato de metformina
El clorhidrato de metformina no causó efectos adversos en el desarrollo cuando se administró a ratas y conejos Sprague Dawley preñados de hasta 600 mg / kg / día durante la organogénesis. Esto corresponde a una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces una dosis clínica de 2000 mg basada en la superficie corporal (mg / m2) para ratas o.
Canagliflozina y metformina
No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando las ratas preñadas de canagliflozina y metformina estuvieron expuestas hasta 11 o durante el período de organogénesis. Se administraron simultáneamente 13 veces las dosis clínicas de 300 mg y 2000 mg de canagliflozina y metformina según el AUC.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de vokanamet o canagliflozina en la leche materna, los efectos sobre el niño amamantado o los efectos sobre la producción de leche. Estudios publicados limitados informan que la metformina está presente en la leche materna [ver datos]. Sin embargo, no hay información suficiente sobre los efectos de la metformina en el niño amamantado y no hay información disponible sobre los efectos de la metformina en la producción de leche. La canagliflozina está presente en la leche de ratas lactantes [ver datos]. Porque la maduración del riñón humano en el útero y en los primeros 2 años de vida en los que puede ocurrir la exposición a la lactancia, puede existir un riesgo para el desarrollo del riñón humano.
Debido a la posibilidad de efectos secundarios graves en un bebé amamantado, se debe informar a las mujeres que no se recomienda el uso de vokanamet durante la lactancia.
Datos
Datos humanos
Los estudios de lactancia clínica publicados informan que la metformina está presente en la leche materna, lo que lleva a dosis ácidas de aproximadamente 0.11% a 1% de la dosis ajustada al peso materno y una relación leche / plasma entre 0.13 y 1. Sin embargo, los estudios no fueron diseñados para determinar definitivamente el riesgo de usar metformina durante la lactancia debido al pequeño tamaño de la muestra y los datos limitados sobre los eventos adversos recopilados en los bebés.
Datos animales
La canagliflozina marcada por radiación, que se administró a ratas lactantes el día 13 después del nacimiento, estaba presente en una proporción de leche y plasma de 1,40, lo que indica que la canagliflozina y sus metabolitos están en una concentración comparable a la del plasma, se convierten en leche. Las ratas juveniles directamente expuestas a canagliflozina mostraron un riesgo para el riñón en desarrollo (dilataciones renales y tubulares) durante la maduración.
Hembras y machos con potencial reproductivo
Discuta el potencial del embarazo no intencional con mujeres premenopáusicas, ya que la terapia con metformina puede causar la ovulación
Los siguientes efectos secundarios también se analizan en otra parte de la etiqueta:
- Acidosis láctica
- Amputación de las extremidades inferiores
- Hipotensión
- Ketoazidosis
- Lesión renal aguda e insuficiencia renal
- hipercalemia
- Urosepsis y pielonefritis
- Hipoglucemia cuando se usa sulfonilurea o insulina al mismo tiempo
- infecciones genitales micóticas
- reacciones de hipersensibilidad
- Huesos rotos
- Vitamina B12 Falta
- Aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Agrupar estudios controlados con placebo
Canagliflozina
Los datos en la Tabla 1 provienen de cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas. En un estudio, la canagliflozina se usó como monoterapia y en tres estudios la canagliflozina como terapia adicional con metformina (con o sin otras sustancias activas). Estos datos reflejan la exposición de 1667 pacientes a canagliflozina y la exposición media a canagliflozina de 24 semanas en 1275 pacientes expuestos a una combinación de canagliflozina y metformina. Los pacientes recibieron canagliflozina 100 mg (N = 833), canagliflozina 300 mg (N = 834) o placebo (N = 646) una vez al día. La dosis diaria media de fraude de metformina 2138 mg (DE 337,3) para los 1275 pacientes en los tres estudios adicionales de metformina controlados con placebo. La edad promedio de la población era de 56 años y el 2% tenía más de 75 años. El cincuenta por ciento (50%) de la población eran hombres y el 72% eran caucásicos, el 12% eran asiáticos y el 5% eran negros o afroamericanos. Al comienzo del estudio, la población tenía diabetes durante un promedio de 7.3 años, tenía una HbA media1C de 8.0% y 20% tuvieron complicaciones microvasculares en la diabetes. La función renal basal fue normal o ligeramente deteriorada (promedio eGFR-88 ml / min / 1,73 m2).
La Tabla 1 muestra los efectos secundarios comunes asociados con el uso de canagliflozina. Estos efectos secundarios no ocurrieron al inicio del estudio, fueron más comunes en canagliflozina que en placebo y ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg o canagliflozina 300 mg.
Tabla 1: Efectos secundarios de un grupo De cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas informados en ≥ 2% de los pacientes tratados con canagliflozina *
Efectos secundarios | Placebo N = 646 | Canagliflozina 100 mg N = 833 | Canagliflozina 300 mg N = 834 |
Infecciones del tracto urinario& Daga; | 3.8% | 5.9% | 4.4% |
aumento de la micción§ | 0.7% | 5.1% | 4.6% |
Sed # | 0.1% | 2.8% | 2.4% |
0 | 0.9% | 1.8% | 2.4% |
1 | 1.6% | 2.1% | 2.3% |
N = 312 | N = 425 | N = 430 | |
Infecciones micóticas genitales femeninas† | 2.8% | 10,6% | 11,6% |
Prurito vulvovaginal | 0.0% | 1.6% | 3.2% |
N = 334 | N = 408 | N = 404 | |
Infecciones micóticas genitales masculinas¶ | 0.7% | 4.2% | 3.8% |
* Los cuatro estudios controlados con placebo incluyeron un estudio de monoterapia y tres pruebas combinadas adicionales con metformina, metformina y sulfonilurea o metformina y pioglitazona. & Daga; Las infecciones micóticas genitales femeninas incluyen los siguientes efectos secundarios: candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal, vulvovaginitis, infección vaginal, vulvitis y hongos de infección genital. & Daga; Las infecciones del tracto urinario incluyen los siguientes efectos secundarios: infección del tracto urinario, cistitis, infección renal y urosepsis. & secta ; El aumento de la micción incluye los siguientes efectos secundarios: poliuria, polaquiuria, aumento de la excreción de orina, urgencia de la micción y nocturia. & para; Las infecciones micóticas genitales masculinas incluyen los siguientes efectos secundarios: balanitis o balanopostitis, balanitis candida y hongo de infección genital. # La sed incluye los siguientes efectos secundarios: sed, boca seca y polidipsia.<br /> Nota: Los porcentajes fueron ponderados por los estudios. Los pesos del estudio fueron proporcionales a la media armónica de los tres tamaños de muestra de tratamiento. |
El dolor abdominal también se ha informado con mayor frecuencia en pacientes que reciben canagliflozina 100 mg (1.8%), 300 mg (1.7%) que en pacientes que reciben placebo (0.8%).
Canagliflozina y metformina
La incidencia y la naturaleza de los efectos secundarios en los tres estudios adicionales de metformina controlados con placebo de 26 semanas, que representaron una gran parte de los datos de los cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas, fueron similares a los efectos secundarios descritos en la Tabla 1). No se encontraron efectos secundarios adicionales en el resumen de estos tres estudios controlados con placebo, que incluyeron metformina en comparación con los cuatro estudios controlados con placebo.
En un estudio con canagliflozina como terapia de combinación inicial con metformina, se observó una mayor incidencia de diarrea en los grupos combinados de canagliflozina y metformina (4, 2%) en comparación con los grupos de monoterapia con canagliflozina o metformina (1, 7%).
Grupo de placebo y estudios controlados activos
Canagliflozina
Los efectos secundarios con canagliflozina se han estudiado en un grupo más grande de pacientes que participan en placebo y ensayos controlados activamente.
Los datos combinaron ocho estudios clínicos y reflejan la exposición de 6177 pacientes a canagliflozina. La duración media de la exposición al fraude de canagliflozina 38 semanas en 1832 personas que han estado expuestas a canagliflozina durante más de 50 semanas. Los pacientes recibieron canagliflozina 100 mg (N = 3092), canagliflozina 300 mg (N = 3085) o comparadores (N = 3262) una vez al día. La edad promedio de la población era de 60 años y el 5% tenía más de 75 años. El 58% (58%) de la población eran hombres y el 73% eran caucásicos, el 16% eran asiáticos y el 4% eran negros o afroamericanos. Al comienzo del estudio, la población tenía diabetes durante un promedio de 11 años, tenía una HbA media1C de 8.0% y 33% tuvieron complicaciones microvasculares en la diabetes. La función renal al comienzo del estudio era normal o ligeramente deteriorada (promedio eGFR 81 ml / min / 1,73 m2).
El tipo y la frecuencia de los efectos secundarios comunes observados en el grupo de ocho ensayos clínicos fueron consistentes con los enumerados en la Tabla 1. Los porcentajes fueron ponderados por los estudios. Los pesos del estudio fueron proporcionales a la media armónica de los tres tamaños de muestra de tratamiento. En este grupo, la canagliflozina también se asoció con los efectos secundarios de la fatiga (1.8% con comparador, 2.2% con canagliflozina 100 mg y 2.0% con canagliflozina 300 mg) y pérdida de fuerza o energía (es decir, astenia mg) (0.6% con comparador, 0.7% con canagliflo.
En el grupo de ocho estudios clínicos, la tasa de incidencia de pancreatitis (aguda o crónica) fue de 0.1%, 0.2% y 0.1%, con el comparador de canagliflozina 100 mg o.
En el grupo de ocho ensayos clínicos, se produjeron efectos secundarios relacionados con la hipersensibilidad (incluyendo eritema, erupción cutánea, prurito, urticaria y angioedema) en 3.0%, 3.8% y 4.2% de los pacientes que recibieron comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg. Se produjeron efectos secundarios graves de hipersensibilidad a la canagliflozina en cinco pacientes, incluidos 4 pacientes con urticaria y 1 paciente con erupción cutánea difusa y urticaria, que ocurrieron a las pocas horas de la exposición a la canagliflozina. Entre estos pacientes, 2 pacientes abandonaron la canagliflozina. Un paciente con urticaria tuvo una recaída cuando se inició nuevamente la canagliflozina.
Los efectos secundarios relacionados con la fotosensibilidad (incluida la reacción de sensibilidad a la luz, el brote de luz polimórfica y las quemaduras solares) ocurrieron en 0.1%, 0.2% y 0.2% de los pacientes que recibieron comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg.
Otros efectos secundarios que fueron más comunes en la canagliflozina que en el comparador fueron:
Amputación de las extremidades inferiores
Se observó un riesgo aproximadamente 2 veces mayor de amputaciones de miembros inferiores asociados con canagliflozina, un componente de vokanamet, en CANVAS y CANVAS-R, dos estudios grandes, aleatorizados, controlados con placebo que examinaron a pacientes con diabetes tipo 2 que tenían cardiovascular enfermedad o tenía riesgo de enfermedad cardiovascular. Se observaron pacientes en CANVAS y CANVAS-R durante un promedio de 5 años.7 y 2.1 años o.. Los datos de amputación para CANVAS y CANVAS-R se muestran en las Tablas 2 y..
Tabla 2: AMPUTACIONES DE VELOCIDAD DE LÍNEA
Placebo N = 1441 | Canagliflozina 100 mg N = 1445 | Canagliflozina 300 mg N = 1441 | Canagliflozina (resumida) N = 2886 | |
Pacientes con amputación, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
Amputaciones totales | 33 | 83 | 79 | 162 |
Tasa de incidencia de amputación (por 1000 años de paciente) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Relación de peligro (IC 95%) | - | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
Nota: la incidencia se basa en el número de pacientes con al menos una amputación y no en el número total de eventos de amputación. La atención de seguimiento para un paciente se calcula desde el primer día hasta la primera fecha del evento de amputación. Algunos pacientes tenían más de una amputación. |
Tabla 3: AMPUTACIONES CANVAS-R
Placebo N = 2903 | Canagliflozina 100 mg (con hasta 300 mg de titulación) N = 2904 | |
Pacientes con amputación, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
Amputaciones totales | 36 | 59 |
Tasa de incidencia de amputación (por 1000 años de paciente) | 4.2 | 7.5 |
Relación de peligro (IC 95%) | - | 1.80 (1.10, 2.93) |
Nota: la incidencia se basa en el número de pacientes con al menos una amputación y no en el número total de eventos de amputación. Pacientes!!El seguimiento se calcula desde el día 1 hasta la primera fecha del evento de amputación. Algunos pacientes tenían más de una amputación. |
Reducción de volumen de efectos secundarios relacionados
La canagliflozina conduce a una diuresis osmótica, lo que puede conducir a una reducción en el volumen intravascular. En estudios clínicos, el tratamiento con canagliflozina se asoció con un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de efectos secundarios relacionados con la reducción del volumen (p. Ej., Hipotensión, mareos posturales, hipotensión ortostática, síncope y deshidratación). Se observó una mayor incidencia en pacientes con la dosis de 300 mg. Los tres factores asociados con el mayor aumento en los efectos secundarios asociados con la reducción de volumen fueron el uso de diuréticos abrasivos, insuficiencia renal moderada (TFG 30 a menos de 60 ml / min / 1,73 m2) y edad de 75 años y mayores (Tabla 4).
Tabla 4: Proporción de pacientes con al menos un efecto secundario relacionado con la reducción de volumen (resultados resumidos de 8 estudios clínicos)
Característica de referencia | Grupo de comparación *% | Canagliflozina 100 mg% | Canagliflozina 300 mg% |
Población total | 1.5% | 2.3% | 3.4% |
a partir de 75 años & daga; | 2.6% | 4.9% | 8,7% |
eGFR por debajo de 60 ml / min / 1,73 m2 & Daga; | 2.5% | 4.7% | 8.1% |
Uso de diuréticos† | 4.7% | 3.2% | 8.8% |
* contiene placebo y grupos de comparación activos & daga; Los pacientes podrían tener más de 1 de los factores de riesgo enumerados |
Cae
En un grupo de nueve estudios clínicos con una duración promedio de exposición de 85 semanas versus fraude de canagliflozina, la proporción de pacientes que experimentaron caídas fue de 1.3%, 1.5% y 2.1% con comparador, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg . Se observó un mayor riesgo de caída en pacientes tratados con canagliflozina dentro de las primeras semanas de tratamiento.
Insuficiencia renal
La canagliflozina se asocia con un aumento dependiente de la dosis en la creatinina sérica y una disminución simultánea en la TFG estimada (Tabla 5). Los pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio del estudio tuvieron cambios medios importantes.
Tabla 5: Cambios en la creatinina sérica y el eGFR relacionados con la canagliflozina en el grupo de cuatro estudios controlados con placebo y un estudio con insuficiencia renal moderada
Placebo N = 646 | Canagliflozina 100 mg N = 833 | Canagliflozina 300 mg N = 834 | |||
Grupo de cuatro estudios controlados con placebo | Línea de base | Creatinina (mg / dL) | 0,84 | 0,82 | 0,82 |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | 87,0 | 88,3 | 88,8 | ||
Cambio de semana 6 | Creatinina (mg / dL) | 0.01 | 0.03 | 0.05 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -1.6 | -3.8 | -5.0 | ||
Cambiar el final del tratamiento * | Creatinina (mg / dL) | 0.01 | 0.02 | 0.03 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -1.6 | -2.3 | -3.4 | ||
Placebo N = 90) | Canagliflozina 100 mg N = 90) | Canagliflozina 300 mg N = 89 | |||
La insuficiencia renal moderada es un ensayo | Línea de base | Creatinina (mg / dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | 40,1 | 39,7 | 38,5 | ||
Cambio de semana 3 | Creatinina (mg / dL) | 0.03 | 0.18 | 0.28 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -0.7 | -4.6 | -6.2 | ||
Cambiar el final del tratamiento * | Creatinina (mg / dL) | 0.07 | 0.16 | 0.18 | |
eGFR (ml / min / 1.73 m2) | -1.5 | -3.6 | -4.0 | ||
* Semana 26 en población de MITT LOCF |
En el grupo de cuatro estudios controlados con placebo, en el que los pacientes tenían función renal normal o ligeramente deteriorada al comienzo del estudio, la proporción de pacientes que tuvieron al menos un evento con pérdida renal significativa fue fraudulenta y se definió como eGFR por debajo de 80 ml / min / 1, 73 m2 y 30% más bajo que el valor inicial, 2.1% con placebo, 2.0% con canagliflozina 100 mg y 4.1% con canagliflozina 300 mg. Al final del tratamiento, 0.5% con placebo, 0.7% con canagliflozina 100 mg y 1.4% con canagliflozina 300 mg tuvieron una pérdida significativa de la función renal.
En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal moderada con eGFR basal de 30 a menos de 50 ml / min / 1,73 m2 (línea de base promedio eGFR-39 ml / min / 1.73 m2), la proporción de pacientes experimentaron al menos un evento de disminución significativa de la insuficiencia renal, definida como eGFR-30% más baja que el valor inicial, fue de 6.9% con placebo, 18% con canagliflozina 100 mg y 22.5% con canagliflozina 300 mg. Al final del tratamiento, 4.6% con placebo, 3.4% con canagliflozina 100 mg y 2.2% con canagliflozina 300 mg tuvieron una pérdida significativa de la función renal.
En una población agrupada de pacientes con insuficiencia renal moderada (N = 1085) con una línea de base EGFR de 30 a menos de 60 ml / min / 1,73 m2 (línea de base media eGFR 48 ml / min / 1,73 m2) la incidencia general de estos eventos fue menor que en el estudio dedicado, pero aún se observó un aumento dependiente de la dosis en los episodios de incidencia con pérdida significativa de la función renal en comparación con el placebo. El uso de canagliflozina se ha asociado con una mayor incidencia de efectos secundarios relacionados con los riñones (p. Ej., aumento de creatinina en sangre, disminución de la tasa de filtración glomerular, disfunción renal e insuficiencia renal aguda), especialmente en pacientes con insuficiencia renal moderada.
En el análisis agrupado de pacientes con insuficiencia renal moderada, la incidencia de efectos secundarios relacionados con los riñones fue del 3,7% con placebo, del 8,9% con canagliflozina 100 mg y del 9,3% con canagliflozina 300 mg. Las interrupciones debidas a efectos secundarios relacionados con los riñones ocurrieron en 1.0% con placebo, 1.2% con canagliflozina 100 mg y 1.6% con canagliflozina 300 mg.
Infecciones micóticas genitales
En el grupo de cuatro estudios clínicos controlados con placebo, infecciones micóticas genitales femeninas (p. Ej., infección micótica vulvovaginal, candidiasis vulvovaginal y vulvovaginitis) ocurrieron en 2.8%, 10.6% y 11.6% de mujeres, tratadas con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg y.. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales desarrollaron infecciones micóticas genitales más comunes con canagliflozina. Las pacientes femeninas que desarrollaron infecciones micóticas genitales con canagliflozina fueron más comunes y tuvieron que ser tratadas con antifúngicos orales o tópicos y agentes antimicrobianos. En las mujeres, perdimos 0% y 0% debido a infecciones genitales micóticas. 7% de aquellos con placebo y. pacientes tratados con canagliflozina.
Infecciones micóticas genitales masculinas (p. Ej., La balanitis por Candida, la balanopostitis) ocurrió en 0 .7%, 4.2% y 3.8% de los hombres tratados con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg y.. Las infecciones micóticas genitales masculinas han sido más comunes en hombres incircuncisos y en hombres con antecedentes de balanitis o balanopostitis. Los pacientes varones que desarrollaron infecciones micóticas genitales con canagliflozina tuvieron infecciones recurrentes con mayor frecuencia (22% con canagliflozina versus ninguna con placebo) y necesitan tratamiento con antifúngicos orales o tópicos y agentes antimicrobianos que los pacientes con comparadores. En los hombres, el destete ocurrió en 0% y 0% debido a infecciones micóticas genitales. 5% de aquellos con placebo o. pacientes tratados con canagliflozina. En el análisis agrupado de 8 ensayos controlados, se informó fimosis en el 0.3% de los pacientes varones no circuncidados con canagliflozina y la circuncisión del 0.2% requerida para tratar la fimosis.
Hipoglucemia
En estudios clínicos con canagliflozina, la hipoglucemia se definió como cualquier evento, independientemente de los síntomas en los que se documentó la hipoglucemia bioquímica (un valor de glucosa inferior o igual a 70 mg / dL). La hipoglucemia severa se ha definido como un evento consistente con la hipoglucemia, en el cual el paciente necesitaba la ayuda de otra persona para recuperarse, perder el conocimiento o tener un ataque (independientemente de si se obtuvo documentación bioquímica de bajo valor de glucosa). En estudios clínicos individuales, se produjeron episodios de hipoglucemia con una tasa más alta cuando se administró canagliflozina junto con insulina o sulfonilureas (Tabla 6).
Tabla 6: Frecuencia de hipoglucemia * en estudios clínicos controlados
Monoterapia (26 semanas) | Placebo (N = 192) | Canagliflozina 100 mg (N = 195) | Canagliflozina 300 mg (N = 197) |
Total [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) |
En combinación con metformina (26 semanas) | Placebo + metformina (N = 183) | Canagliflozina 100 mg + metformina (N = 368) | Canagliflozina 300 mg + metformina (N = 367) |
Total [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) |
<[N (%)] & Daga; | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
En combinación con metformina (18 semanas)‡ | Placebo (N = 93) | Canagliflozina 100 mg (N = 93) | Canagliflozina 300 mg (N = 93) |
Total [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
en combinación con metformina + sulfonilurea (26 semanas) | Placebo + metformina + sulfonilurea (N = 156) | Canagliflozina 100 mg + metformina + sulfonilurea (N = 157) | Canagliflozina 300 mg + metformina + sulfonilurea (N = 156) |
total [N (%)] | 24 (15,4) | 43 (27,4) | 47 (30,1) |
Severo [N (%)]† | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
en combinación con metformina + pioglitazona (26 semanas) | Placebo + metformina + pioglitazona (N = 115) | Canagliflozina 100 mg + metformina + pioglitazona (N = 113) | Canagliflozina 300 mg + metformina + pioglitazona (N = 114) |
total [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
En combinación con insulina (18 semanas) | Placebo (N = 565) | Canagliflozina 100 mg (N = 566) | Canagliflozina 300 mg (N = 587) |
Total [N (%)] | 208 (36,8) | 279 (49,3) | 285 (48,6) |
Severo [N (%)]† | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
En combinación con insulina y metformina (18 semanas)§ | Placebo (N = 145) | Canagliflozina 100 mg (N = 139) | Canagliflozina 300 mg (N = 148) |
Total [N (%)] | 66 (45,5) | 58 (41,7) | 70 (47,3) |
Severo [N (%)]† | 4 (2.8) | 1 (0.7) | 3 (2.máx Huesos rotos La aparición de huesos rotos se investigó en un grupo de nueve estudios clínicos con una duración promedio de exposición de canagliflozina de 85 semanas. Las tasas de incidencia de fracturas óseas adjudicadas fueron 1.1, 1.4 y 1.5 por 100 pacientes-años de exposición en los grupos de 100 mg de canagliflozina y 300 mg de canagliflozina. Se observaron fracturas 12 semanas después del inicio del tratamiento y fueron más bien un trauma bajo (p. Ej. caer desde no más que la altura de pie) y afectar las extremidades superiores. MetforminaLos efectos secundarios más comunes (5% o más de incidencia) debido a la introducción de metformina son diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia, astenia, indigestión, molestias abdominales y dolor de cabeza. El tratamiento a largo plazo con metformina se redujo con una disminución de la vitamina B12 asociado con lo que rara vez conduce a una vitamina B clínicamente significativa12 - la deficiencia puede conducir (p. ej. anemia megaloblast). Pruebas de laboratorio e imágenesAumento del potasio séricoEn una población agrupada de pacientes (N = 723) con insuficiencia renal moderada (TFG 45 a menos de 60 ml / min / 1,73 m2), el potasio sérico aumentó a más de 5.4 mEq / L y 15% por encima del valor inicial en 5.3%, 5.0% y 8.8% de los pacientes tratados con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg. Se produjeron alturas severas (mayores o iguales a 6.5 mEq / L) en el 0.4% de los pacientes tratados con placebo que no tenían pacientes con canagliflozina 100 mg y 1.3% de los pacientes tratados con canagliflozina 300 mg. Se observó un aumento en el potasio con mayor frecuencia en estos pacientes con aumento de potasio al inicio del estudio. En pacientes con insuficiencia renal moderada, aproximadamente el 84% tomó medicamentos que interfieren con la excreción de potasio, como diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina. Aumento de magnesio séricoSe observaron aumentos relacionados con la dosis en el magnesio sérico temprano después del inicio de la canagliflozina (dentro de las 6 semanas) y se mantuvo incrementado durante todo el tratamiento. En el grupo de cuatro estudios controlados con placebo, el cambio porcentual promedio en los niveles de magnesio en el suero fue de 8.1% o. 9.3% para canagliflozina 100 mg o. En un estudio en pacientes con insuficiencia renal moderada, los niveles séricos de magnesio aumentaron en 0.2%, 9.2% y 14.8% con placebo, canagliflozina 100 mg y. Aumento de fosfato séricoSe observaron aumentos relacionados con la dosis en los niveles de fosfato en suero con canagliflozina. En el grupo de cuatro estudios controlados con placebo, el cambio porcentual promedio en los niveles de fosfato sérico fue del 3,6% o. 5.1% para canagliflozina 100 mg o. En un estudio en pacientes con insuficiencia renal moderada, los niveles medios de fosfato en suero aumentaron en 1.2%, 5.0% y 9.3% con placebo, canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg. Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (no HDL-C)Se observaron aumentos relacionados con la dosis en LDL-C con canagliflozina en el grupo de cuatro estudios controlados con placebo. Los cambios medios (cambios porcentuales) en comparación con el LDL-C basal en comparación con el placebo fueron 4.4 mg / dL (4.5%) y 8.2 mg / dL (8.0%) con canagliflozina 100 mg y. Los niveles basales medios de LDL-C en los grupos de tratamiento entre 104 y 110 mg / dL . Se han observado aumentos relacionados con la dosis en no HDL-C con canagliflozina. Los cambios medios (cambios porcentuales) en comparación con el valor inicial en no HDL-C en comparación con placebo fueron 2.1 mg / dL (1.5%) y 5.1 mg / dL (3.6%) con canagliflozina 100 mg o. Los niveles medios de referencia no HDL-C oscilan entre 140 y 147 mg / dL en los grupos de tratamiento. Aumento de la hemoglobinaEn el grupo de cuatro estudios controlados con placebo, los cambios medios (cambios porcentuales) en comparación con la hemoglobina basal fueron -0.18 g / dL (-1.1%) con placebo, 0.47 g / dL (3.5%) con canagliflozina 100 mg y 0.51 g / dL (3.8% lo) con. El nivel medio de hemoglobina al inicio del estudio fue de aproximadamente 14,1 g / dL en todos los grupos de tratamiento. Al final del tratamiento, 0.8%, 4.0% y 2.7% de los pacientes tratados con placebo tenían niveles de hemoglobina de canagliflozina 100 mg y de canagliflozina 300 mg por encima del límite del valor normal. Disminución de la densidad mineral óseaLa densidad mineral ósea (DMO) se midió en un estudio clínico en 714 adultos mayores (edad promedio 64 años) mediante absorción de rayos X de doble energía). Después de 2 años, los pacientes aleatorizados con 100 mg de canagliflozina y 300 mg de canagliflozina tuvieron una disminución de la DMO corregida con placebo de 0.9% y 1.2% o. en la columna lumbar de 0.3% y 0.7%, respectivamente.. Además, las disminuciones de DMO ajustadas con placebo fueron de 0.1% en el cuello femoral para ambas dosis de canagliflozina y de 0.4% en el antebrazo distal para pacientes con canagliflozina aleatorizada de 300 mg. El cambio adaptado con placebo en el antebrazo distal para pacientes asignados al azar a 100 mg de canagliflozina fue 0% fraudulento. Experiencia post marketingSe han identificado efectos secundarios adicionales durante el uso posterior a la aprobación de canagliflozina. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Ketoazidosis Lesión renal aguda e insuficiencia renal Anafilaxia, angioedema Urosepsis y pielonefritis |
Si tiene una sobredosis con Vokanamet, comuníquese con el Centro de control de intoxicaciones. Use las medidas de apoyo habituales (p. Ej., retire el material no absorbido del tracto gastrointestinal, use monitoreo clínico y (tratamiento de apoyo) según lo dicte el estado clínico del paciente. La canagliflozina se eliminó de manera insignificante durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. No se espera que la canagliflozina sea dializable por diálisis peritoneal. La metformina se puede dializar con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil en parte para eliminar la metformina acumulada en pacientes sospechosos de sobredosis de vokanamets.
Canagliflozina
No ha habido informes de sobredosis durante el programa de desarrollo clínico de canagliflozina.
Metformina
Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la toma de cantidades de más de 50 gramos. Se ha informado de hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una relación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina.
Canagliflozina
Después de dosis orales únicas y múltiples de canagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2, la disminución dependiente de la dosis en la RTG y aumentos en la excreción urinaria de glucosa observados. Desde un valor inicial de RTG de aproximadamente 240 mg / dL de canagliflozina suprimida a 100 mg y 300 mg una vez al día de RTG durante todo el período de 24 horas. Supresión máxima de la RT mediaG Durante el período de 24 horas, se observaron pacientes con diabetes tipo 2 en estudios de fase 1 con una dosis diaria de 300 mg a aproximadamente 70 a 90 mg / dL. La reducción de la RTG resultó en un aumento en la UGE media de aproximadamente 100 g / día en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con 100 mg o 300 mg de canagliflozina. El RT promedio de 24 hG en estado estacionario fue similar después de esquemas de dosificación una vez al día y dos veces al día con la misma dosis diaria total de 100 mg o 300 mg. En pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron de 100 a 300 mg una vez al día durante un período de dosificación de 16 días, se observó una reducción en la RT durante el período de dosificaciónG y se observó un aumento en la excreción urinaria de glucosa. En este estudio, la glucosa plasmática disminuyó dependiendo de la dosis dentro del primer día de dosis.
Hercelectrofisiología
En un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 4 vías con un comparador activo, 60 voluntarios sanos recibieron una dosis oral única de canagliflozina 300 mg, canagliflozina 1.200 mg (4 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc a la dosis recomendada de 300 mg o la dosis de 1.200 mg.
Vokanamet
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos mostraron que Vokanamet 50 mg / 500 mg, 50 mg / 1,000 mg, Las tabletas combinadas de 150 mg / 500 mg y 150 mg / 1,000 mg son bioequivalentes a la administración simultánea de dosis apropiadas de canagliflozina y clorhidrato de metformina como tabletas individuales bajo ciertas condiciones.
La administración de Vokanamet 150 mg / 1,000 mg en combinación con alimentos con una dosis fija no cambió la exposición total de canagliflozina. No hubo cambios en el AUC de metformina; sin embargo, la concentración plasmática máxima media de metformina se redujo en un 16% cuando se administró con alimentos. Se observó un tiempo retrasado hasta las concentraciones plasmáticas máximas para ambos componentes (un retraso de 2 horas para la canagliflozina y 1 hora para la metformina) bajo ciertas condiciones. Estos cambios probablemente no sean clínicamente significativos.
Canagliflozina
La farmacocinética de canagliflozina es esencialmente similar en sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Después de una dosis oral única de 100 mg y 300 mg de canagliflozina, las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx medio) de canagliflozina ocurren dentro de 1 a 2 horas después de la dosis. La Cmáx plasmática y el AUC de canagliflozina aumentaron de manera proporcional a la dosis de 50 mg a 300 mg. La vida media terminal aparente (t1/2) Fraude 10.6 horas y 13.1 horas para las dosis de 100 mg o.. Se alcanzó el estado estacionario después de 4 a 5 días de dosis diaria de canagliflozina 100 mg a 300 mg. La canagliflozina no muestra farmacocinética dependiente del tiempo y se acumula en plasma hasta un 36% después de múltiples dosis de 100 mg y 300 mg. La exposición sistémica media en estado estacionario (AUC) fue similar después de los regímenes de dosificación una vez al día y dos veces al día a la misma dosis diaria total de 100 mg o 300 mg.
Absorción
Canagliflozina
La biodisponibilidad oral absoluta media de canagliflozina es aproximadamente del 65%.
Metformina
La biodisponibilidad absoluta de una tableta de clorhidrato de metformina de 500 mg administrada en condiciones de ayuno es aproximadamente del 50% al 60%. Los estudios con dosis orales de clorhidrato de metformina de 500 a 1,500 mg y de 850 a 2,550 mg indican que falta proporcionalidad de la dosis a dosis crecientes, lo que se debe a una absorción reducida en lugar de un cambio en la eliminación.
Distribución
Canagliflozina
El volumen medio de distribución en estado estacionario de canagliflozina después de un solo fraude por infusión intravenosa en sujetos sanos 83.5 L, lo que indica una distribución extensa del tejido. La canagliflozina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (99%), principalmente a la albúmina. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones plasmáticas de canagliflozina. La unión a proteínas plasmáticas no cambia significativamente en pacientes con disfunción renal o hepática.
Metformina
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis únicas orales de clorhidrato de metformina 850 mg comprimidos fraude promedió 654 y más; A diferencia de las sulfonilureas, que están unidas a más del 90% de proteínas, 358 L. metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. Particiones de metformina en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A dosis clínicas convencionales y regímenes de dosificación de tabletas de metformina, Las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente están por debajo de 1 µg / ml. Durante ensayos clínicos controlados con metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 mcg / ml incluso a dosis máximas.
Metabolismo
Canagliflozina
La O-glucuronidación es la ruta de eliminación metabólica más importante para la canagliflozina, que es principalmente inactiva por UGT1A9 y UGT2B4 O-glucurónido metabolitos glucurónido. El metabolismo mediado por CYP3A4 (oxidativo) de canagliflozina es mínimo (alrededor del 7%) en humanos.
Metformina
Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales muestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se identificaron metabolitos en humanos) o excreción biliar.
Eliminación
Canagliflozina
Después de la administración de un solo oral [14C] la dosis de canagliflozina en voluntarios sanos fue del 41.5%, 7.0% y 3.2% de la dosis radiactiva administrada en las heces como canagliflozina, un metabolito hidroxilado y a O-metabolito de glucurónido recuperado. La circulación enterohepática de canagliflozina fue insignificante.
Alrededor del 33% de la dosis radiactiva administrada se excretó en la orina, principalmente como O-metabolitos de glucurónido (30.5%). Menos del 1% de la dosis se excretó en la orina como canagliflozina inalterada. El aclaramiento renal de las dosis de canagliflozina 100 mg y 300 mg varió de 1.30 a 1.55 ml / min.
El aclaramiento sistémico medio del fraude con canagliflozina en voluntarios sanos después de la administración intravenosa es de aproximadamente 192 ml / min.
Metformina
El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, y la vida media de la secreción plasmática es de aproximadamente 6,2 horas. La vida media de eliminación en la sangre es de aproximadamente 17,6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de la distribución.