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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Indinavir Humax en combinación con agentes antirretrovirales está indicado para el tratamiento de la infección por VIH. Esta indicación se basa en dos ensayos clínicos de aproximadamente 1 año de duración que demostraron: 1) una reducción en el riesgo de enfermedades que definen el SIDA o la muerte; 2) una supresión prolongada del ARN del VIH
La dosis recomendada de Indinavir Humax es de 800 mg (generalmente dos cápsulas de 400 mg) por vía oral cada 8 horas.
Indinavir Humax debe tomarse a intervalos de 8 horas. Para una absorción óptima, Indinavir Humax debe administrarse sin alimentos pero con agua 1 hora antes o 2 horas después de una comida. Alternativamente, Indinavir Humax puede administrarse con otros líquidos como leche descremada, jugo, café o té, o con una comida ligera, p., tostadas secas con gelatina, jugo y café con leche descremada y azúcar; o copos de maíz, leche descremada y azúcar. (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Efecto de los alimentos sobre la absorción oral.)
Para garantizar una hidratación adecuada, se recomienda que los adultos beban al menos 1,5 litros (aproximadamente 48 onzas) de líquidos durante el transcurso de 24 horas.
Terapia concomitante (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Interacciones farmacológicas, y / o PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS.)
Delavirdina
Se debe considerar la reducción de la dosis de Indinavir Humax a 600 mg cada 8 horas al administrar delavirdina 400 mg tres veces al día.
Didanosina
Si indinavir y didanosina se administran concomitantemente, deben administrarse con al menos una hora de diferencia con el estómago vacío (consulte la circular del producto del fabricante para la didanosina).
Itraconazol
Se recomienda reducir la dosis de Indinavir Humax a 600 mg cada 8 horas al administrar itraconazol 200 mg dos veces al día simultáneamente.
Ketoconazol
Se recomienda reducir la dosis de Indinavir Humax a 600 mg cada 8 horas al administrar ketoconazol simultáneamente.
Rifabutina
Se recomienda reducir la dosis de rifabutina a la mitad de la dosis estándar (consulte la circular del producto del fabricante para rifabutina) y aumentar la dosis de Indinavir Humax a 1000 mg cada 8 horas cuando se administran conjuntamente rifabutina e Indinavir Humax.
Insuficiencia hepática
La dosis de Indinavir Humax debe reducirse a 600 mg cada 8 horas en pacientes con insuficiencia hepática detomoderato leve debido a cirrosis.
Nefrolitiasis / Urolitiasis
Además de la hidratación adecuada, el tratamiento médico en pacientes que experimentan nefrolitiasis / urolitiasis puede incluir interrupción temporal (p. Ej., 1 a 3 días) o interrupción de la terapia.
Indinavir Humax está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de sus componentes.
La inhibición de CYP3A4 por Indinavir Humax puede provocar concentraciones plasmáticas elevadas de los siguientes fármacos, lo que puede causar reacciones graves o potencialmente mortales
Tabla 7: Interacciones farmacológicas con indinavir Humax: medicamentos contraindicados
| Clase de drogas | Medicamentos dentro de la clase que están contraindicados con Indinavir Humax |
| Antagonista del receptor alfa 1-adrenoreceptor | alfuzosina |
| Antiarrítmicos | amiodarona |
| Derivados de ergot | dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina |
| Agentes de motilidad GI | cisaprida |
| Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa | lovastatina, simvastatina |
| Neurolépticos | pimozida |
| Inhibidores de PDE5 | Revatio (sildenafil) [para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar] |
| Sedante / hipnótico | midazolam oral, triazolam, alprazolam |
| * Marca registrada de Pfizer, Inc. |
ADVERTENCIAS
ALERTA: Conozca los medicamentos que NO deben tomarse con Indinavir Humax. Esta declaración está incluida en la etiqueta de la botella del producto.
Nefrolitiasis / Urolitiasis
La nefrolitiasis / urolitiasis se produjo con la terapia con Indinavir Humax. La frecuencia acumulada de nefrolitiasis es sustancialmente mayor en pacientes pediátricos (29%) que en pacientes adultos (12.4%; rango en ensayos individuales: 4.7% a 34.4%). La frecuencia acumulada de los eventos de nefrolitiasis aumenta con el aumento de la exposición a Indinavir Humax; sin embargo, el riesgo a lo largo del tiempo permanece relativamente constante. En algunos casos, la nefrolitiasis / urolitiasis se ha asociado con insuficiencia renal o insuficiencia renal aguda, pielonefritis con o sin bacteriemia. Si se presentan signos o síntomas de nefrolitiasis / urolitiasis (incluido el dolor en el flanco, con o sin hematuria o hematuria microscópica), interrupción temporal (p. Ej., 1-3 días) o se puede considerar la interrupción de la terapia. Se recomienda una hidratación adecuada en todos los pacientes tratados con Indinavir Humax. (Ver REACCIONES ADVERSAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Nefrolitiasis / Urolitiasis.)
Anemia hemolítica
Se ha informado anemia hemolítica aguda, incluidos casos que resultan en la muerte, en pacientes tratados con Indinavir Humax. Una vez que un diagnóstico es aparente, se deben instituir medidas apropiadas para el tratamiento de la anemia hemolítica, incluida la interrupción de Indinavir Humax.
Hepatitis
Se han notificado casos de hepatitis, incluidos casos que resultan en insuficiencia hepática y muerte en pacientes tratados con Indinavir Humax. Debido a que la mayoría de estos pacientes tenían afecciones médicas confusas y / o estaban recibiendo terapia (s) concomitante (s), no se ha establecido una relación causal entre Indinavir Humax y estos eventos.
Hiperglucemia
Se ha informado diabetes mellitus de nueva aparición, exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes infectados por VIH que reciben terapia con inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes requirieron ajustes de inicio o dosis de insulina o agentes hipoglucemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, se ha producido cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que interrumpieron la terapia con inhibidores de la proteasa, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos se han informado voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.
Riesgo de reacciones adversas graves debido a interacciones con medicamentos
Iniciación de Indinavir Humax, un inhibidor de CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por CYP3A o el inicio de medicamentos metabolizados por CYP3A en pacientes que ya reciben Indinavir Humax, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por CYP3A. El inicio de medicamentos que inhiben o inducen CYP3A puede aumentar o disminuir las concentraciones de Indinavir Humax, respectivamente. Estas interacciones pueden conducir a:
- Reacciones adversas clínicamente significativas, que pueden conducir a eventos graves, potencialmente mortales o fatales debido a una mayor exposición de medicamentos concomitantes.
- Reacciones adversas clínicamente significativas de mayores exposiciones de Indinavir Humax.
- Pérdida del efecto terapéutico de Indinavir Humax y posible desarrollo de resistencia.
Consulte la Tabla 9 para conocer los pasos para prevenir o manejar estas posibles y conocidas interacciones significativas con los medicamentos, incluidas las recomendaciones de dosificación. Considere el potencial de interacciones farmacológicas antes y durante la terapia con Indinavir Humax; revisar los medicamentos concomitantes durante la terapia con Indinavir Humax; y controlar las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes.
El uso concomitante de Indinavir Humax con lovastatina o simvastatina está contraindicado debido a un mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis. Se debe tener precaución si Indinavir Humax se usa simultáneamente con atorvastatina o rosuvastatina. Titule cuidadosamente las dosis de atorvastatina y rosuvastatina y use la dosis más baja necesaria con Indinavir Humax. (Ver PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS.)
El midazolam se metaboliza ampliamente por CYP3A4. La administración conjunta con Indinavir Humax con o sin ritonavir puede causar un gran aumento en la concentración de esta benzodiacepina. No se ha realizado ningún estudio de interacción farmacológica para la administración conjunta de Indinavir Humax con benzodiacepinas. Según los datos de otros inhibidores de CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente más altas cuando se administra midazolam por vía oral. Por lo tanto, Indinavir Humax no debe administrarse conjuntamente con midazolam administrado por vía oral (ver CONTRAINDICACIONES), mientras que la precaución debe usarse con la administración conjunta de Indinavir Humax y midazolam parenteral. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3-4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam. Si Indinavir Humax con o sin ritonavir se administra conjuntamente con midazolam parenteral, debe realizarse en un entorno que garantice una estrecha vigilancia clínica y un tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y / o sedación prolongada. Se debe considerar la reducción de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis única de midazolam.
Se debe tener especial precaución al recetar sildenafil, tadalafil o vardenafil en pacientes que reciben indinavir. Se espera que la administración conjunta de Indinavir Humax con estos medicamentos aumente sustancialmente las concentraciones plasmáticas de sildenafil, tadalafil y vardenafil y puede provocar un aumento de los eventos adversos, incluida la hipotensión, los cambios visuales y el priapismo, que se han asociado con sildenafil, tadalafil y vardenafil ( ver CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS y INFORMACIÓN PACIENTE, y la información de prescripción completa del fabricante para sildenafil, tadalafil o vardenafil).
Uso concomitante de Indinavir Humax y St. Hierba de John (Hypericum perforatum) o productos que contienen St. La hierba de John no se recomienda. Administración conjunta de Indinavir Humax y St. Se ha demostrado que la hierba de John disminuye sustancialmente las concentraciones de indinavir (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, INTERACCIONES DE DROGAS) y puede conducir a la pérdida de la respuesta virológica y la posible resistencia al Indinavir Humax o a la clase de inhibidores de la proteasa.
PRECAUCIONES
General
La hiperbilirrubinemia indirecta ha ocurrido con frecuencia durante el tratamiento con Indinavir Humax y con poca frecuencia se ha asociado con aumentos en las transaminasas séricas (ver también REACCIONES ADVERSAS, Ensayos clínicos y Experiencia posterior a la comercialización). No se sabe si Indinavir Humax exacerbará la hiperbilirrubinemia fisiológica observada en los recién nacidos. (Ver Embarazo.)
Nefritis tubulointersticial
Se han observado informes de nefritis tubulointersticial con calcificación medular y atrofia cortical en pacientes con leucocituria grave asintomática (> 100 células / campo de alta potencia). Los pacientes con leucocituria grave asintomática deben ser seguidos de cerca y monitoreados con frecuencia con análisis de orina. Se puede justificar una evaluación diagnóstica adicional, y se debe considerar la interrupción de Indinavir Humax en todos los pacientes con leucocituria grave.
Se ha informado el síndrome de reconstitución inmunitaria en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluido Indinavir Humax. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como Mycobacterium avium infección, citomegalovirus Pneumocystis jirovecii neumonía [PCP] o tuberculosis), que puede requerir una evaluación y tratamiento adicionales. También se ha informado que los trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) ocurren en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Condiciones coexistentes
Pacientes con hemofilia: Ha habido informes de hemorragia espontánea en pacientes con hemofilia A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, se requirió factor VIII adicional. En muchos de los casos informados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se continuó o reinició. No se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos episodios. (Ver REACCIONES ADVERSAS, Experiencia posterior a la comercialización.)
Pacientes con insuficiencia hepática debido a cirrosis: En estos pacientes, la dosis de Indinavir Humax debe reducirse debido a la disminución del metabolismo de Indinavir Humax (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Pacientes con insuficiencia renal: no se han estudiado pacientes con insuficiencia renal.
Redistribución gorda
Se ha observado redistribución / acumulación de grasa corporal, incluida obesidad central, agrandamiento de grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, agrandamiento de los senos y "apariencia cushingoide" en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son actualmente desconocidos. No se ha establecido una relación causal.
Información para pacientes
Se incluye una declaración a los pacientes y proveedores de atención médica en la etiqueta del frasco del producto. ALERTA: Conozca los medicamentos que NO deben tomarse con Indinavir Humax. Un inserto de paquete de paciente (PPI) para Indinavir Humax está disponible para información del paciente.
Indinavir Humax no es una cura para la infección por VIH-1 y los pacientes pueden continuar experimentando enfermedades asociadas con la infección por VIH-1, incluidas las infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico cuando usan Indinavir Humax.
Se debe aconsejar a los pacientes que eviten hacer cosas que puedan transmitir la infección por VIH-1 a otros.
- No comparta agujas u otros equipos de inyección.
- No comparta artículos personales que puedan tener sangre o fluidos corporales, como cepillos de dientes y cuchillas de afeitar.
- No tenga ningún tipo de sexo sin protección. Practique siempre el sexo seguro usando un condón de látex o poliuretano para reducir la posibilidad de contacto sexual con semen, secreciones vaginales o sangre.
- No amamante. No sabemos si Indinavir Humax puede transmitirse a su bebé en la leche materna y si podría dañar a su bebé. Además, las madres con VIH-1 no deben amamantar porque el VIH-1 se puede pasar al bebé en la leche materna.
Se debe aconsejar a los pacientes que permanezcan bajo el cuidado de un médico cuando usen Indinavir Humax y no deben modificar o suspender el tratamiento sin consultar primero al médico. Por lo tanto, si se omite una dosis, los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora programada regularmente y no deben duplicar esta dosis. La terapia con Indinavir Humax debe iniciarse y mantenerse a la dosis recomendada.
Indinavir Humax puede interactuar con algunos medicamentos; por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que informen a su médico sobre el uso de cualquier otro medicamento recetado, sin receta o productos herbales, particularmente St. Hierba de John.
Para una absorción óptima, Indinavir Humax debe administrarse sin alimentos pero con agua 1 hora antes o 2 horas después de una comida. Alternativamente, Indinavir Humax puede administrarse con otros líquidos como leche descremada, jugo, café o té, o con una comida ligera, p., tostadas secas con gelatina, jugo y café con leche descremada y azúcar; o copos de maíz, leche descremada y azúcar (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Efecto de los alimentos sobre la absorción oral y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La ingestión de Indinavir Humax con una comida rica en calorías, grasas y proteínas reduce la absorción de indinavir.
Se debe informar a los pacientes que reciben un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) (sildenafil, tadalafil o vardenafil) que pueden tener un mayor riesgo de eventos adversos asociados al inhibidor de PDE5, incluida la hipotensión, los cambios visuales y el priapismo, y deben informar de inmediato cualquier síntomas a sus médicos (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS, INTERACCIONES DE DROGAS).
Se debe informar a los pacientes que la redistribución o acumulación de grasa corporal puede ocurrir en pacientes que reciben terapia antirretroviral y que la causa y los efectos a largo plazo en la salud de estas afecciones no se conocen en este momento.
Las cápsulas de Indinavir Humax son sensibles a la humedad. Se debe informar a los pacientes que Indinavir Humax debe almacenarse y usarse en el recipiente original y que el desecante debe permanecer en el frasco.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas. En ratones, no se observó una mayor incidencia de ningún tipo de tumor. La dosis más alta probada en ratas fue de 640 mg / kg / día; a esta dosis, solo se observó una mayor incidencia estadísticamente significativa de adenomas tiroideos en ratas macho. A esa dosis, la exposición sistémica diaria en ratas fue aproximadamente 1.3 veces mayor que la exposición sistémica diaria en humanos. No se observó evidencia de mutagenicidad o genotoxicidad en in vitro pruebas de mutagénesis microbiana (Ames) in vitro ensayos de elución alcalina para la rotura del ADN in vitro y in vivo estudios de aberración cromosómica, y in vitro ensayos de mutagénesis de células de mamíferos. No se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre el apareamiento, la fertilidad o la supervivencia de embriones en ratas hembras y no se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre el rendimiento del apareamiento en ratas macho a dosis que proporcionan una exposición sistémica comparable o ligeramente superior a la dosis clínica. Además, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento en la fecundidad o fertilidad de las mujeres no tratadas apareadas con los hombres tratados.
Embarazo
Embarazo Categoría C: Se realizaron estudios de toxicidad del desarrollo en conejos (a dosis de hasta 240 mg / kg / día), perros (a dosis de hasta 80 mg / kg / día) y ratas (a dosis de hasta 640 mg / kg / día). Las dosis más altas en estos estudios produjeron exposiciones sistémicas en estas especies comparables o ligeramente mayores que la exposición humana. No se observaron cambios externos, viscerales o esqueléticos relacionados con el tratamiento en conejos o perros. No se observaron cambios externos o viscerales relacionados con el tratamiento en ratas. Los aumentos relacionados con el tratamiento sobre los controles en la incidencia de costillas supernumerarias (a exposiciones iguales o inferiores a las de los humanos) y de costillas cervicales (a exposiciones comparables o ligeramente mayores que las de los humanos) se observaron en ratas. En las tres especies, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre la supervivencia embrionaria / fetal o los pesos fetales.
En conejos, a una dosis materna de 240 mg / kg / día, no se detectó ningún fármaco en el plasma fetal 1 hora después de la administración. Los niveles de fármaco en plasma fetal 2 horas después de la administración fueron aproximadamente el 3% de los niveles de fármaco en plasma materno. En perros, a una dosis materna de 80 mg / kg / día, los niveles de fármaco en plasma fetal fueron aproximadamente el 50% de los niveles de fármaco en plasma materno, tanto 1 como 2 horas después de la administración. En ratas, a dosis maternas de 40 y 640 mg / kg / día, los niveles de fármaco en plasma fetal fueron aproximadamente del 10 al 15% y del 10 al 20% de los niveles de fármaco en plasma materno 1 y 2 horas después de la administración, respectivamente.
Indinavir se administró a monos Rhesus durante el tercer trimestre del embarazo (a dosis de hasta 160 mg / kg dos veces al día) y a monos Rhesus neonatales (a dosis de hasta 160 mg / kg dos veces al día). Cuando se administra a neonatos, indinavir causó una exacerbación de la hiperbilirrubinemia fisiológica transitoria observada en esta especie después del nacimiento; Los valores séricos de bilirrubina fueron aproximadamente cuatro veces superiores a los controles a 160 mg / kg dos veces al día. No se produjo una exacerbación similar en los recién nacidos después de la exposición en el útero al indinavir durante el tercer trimestre del embarazo. En los monos Rhesus, los niveles de fármaco en plasma fetal fueron aproximadamente del 1 al 2% de los niveles de fármaco en plasma materno aproximadamente 1 hora después de la administración materna a 40, 80 o 160 mg / kg dos veces al día.
Se ha producido hiperbilirrubinemia durante el tratamiento con Indinavir Humax (ver PRECAUCIONES y REACCIONES ADVERSAS). Se desconoce si Indinavir Humax administrado a la madre en el período perinatal exacerbará la hiperbilirrubinemia fisiológica en los recién nacidos.
No existen estudios adecuados y bien controlados en pacientes embarazadas. Indinavir Humax debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Se ha estudiado una dosis de Indinavir Humax de 800 mg cada 8 horas (con zidovudina 200 mg cada 8 horas y lamivudina 150 mg dos veces al día) en 16 pacientes embarazadas infectadas con VIH a las 14 a 28 semanas de gestación al momento de la inscripción (estudio PACTG 358). Dadas las exposiciones anteparto sustancialmente más bajas observadas y los datos limitados en esta población de pacientes, no se recomienda el uso de indinavir en pacientes embarazadas infectadas por el VIH (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Pacientes embarazadas).
Registro de embarazo antirretroviral
Para monitorear los resultados materno-fetales de las pacientes embarazadas expuestas a Indinavir Humax, se ha establecido un Registro de Embarazo Antirretroviral. Se alienta a los médicos a registrar pacientes llamando al 1-800-258-4263.
Madres lactantes
Los estudios en ratas lactantes han demostrado que indinavir se excreta en la leche. Aunque no se sabe si Indinavir Humax se excreta en la leche humana, existe la posibilidad de efectos adversos del indinavir en lactantes. Se debe indicar a las madres que suspendan la lactancia si están recibiendo Indinavir Humax. Esto es consistente con la recomendación de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades del Servicio de Salud Pública de EE. UU. De que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH
Uso pediátrico
No se ha establecido el régimen de dosificación óptimo para el uso de indinavir en pacientes pediátricos. Se ha estudiado una dosis de 500 mg / m² cada ocho horas en estudios no controlados de 70 niños, de 3 a 18 años. Los perfiles farmacocinéticos de indinavir a esta dosis no fueron comparables a los perfiles observados previamente en adultos que recibieron la dosis recomendada (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Pediátrico). Aunque se observó supresión viral en algunos de los 32 niños que fueron seguidos en este régimen durante 24 semanas, se informó una tasa sustancialmente mayor de nefrolitiasis en comparación con los datos históricos de adultos (ver ADVERTENCIAS, Nefrolitiasis / Urolitiasis). Los médicos que consideran el uso de indinavir en pacientes pediátricos sin otras opciones de inhibidores de la proteasa deben conocer los datos limitados disponibles en esta población y el mayor riesgo de nefrolitiasis.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de Indinavir Humax no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Ensayos clínicos en adultos
Nefrolitiasis / urolitiasis, incluyendo dolor en el flanco con o sin hematuria (incluyendo hematuria microscópica) se ha informado en aproximadamente 12.4% (301/2429; rango en ensayos individuales: 4.7% a 34.4%) de pacientes que reciben Indinavir Humax a la dosis recomendada en ensayos clínicos con un seguimiento medio de 47 semanas (rango: 1 día a 242 semanas; 2238 seguimiento paciente-años). La frecuencia acumulada de eventos de nefrolitiasis aumenta con la duración de la exposición a Indinavir Humax; sin embargo, el riesgo a lo largo del tiempo permanece relativamente constante. De los pacientes tratados con Indinavir Humax que desarrollaron nefrolitiasis / urolitiasis en ensayos clínicos durante la fase doble ciego, se informó que 2.8% (7/246) desarrollaron hidronefrosis y 4.5% (11/246) se sometieron a colocación de stent. Después del episodio agudo, el 4.9% (12/246) de los pacientes interrumpieron la terapia. (Ver ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Nefrolitiasis / Urolitiasis.)
La hiperbilirrubinemia asintomática (bilirrubina total ≥ 2.5 mg / dL), informada predominantemente como bilirrubina indirecta elevada, ha ocurrido en aproximadamente el 14% de los pacientes tratados con Indinavir Humax. En <1% esto se asoció con elevaciones en ALT o AST
La hiperbilirrubinemia y la nefrolitiasis / urolitiasis ocurrieron con mayor frecuencia a dosis superiores a 2.4 g / día en comparación con las dosis ≤ 2.4 g / día.
En la Tabla 10 se presentan las experiencias clínicas adversas notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con Indinavir Humax solo, Indinavir Humax en combinación con zidovudina o zidovudina más lamivudina, zidovudina sola o zidovudina más lamivudina.
Tabla 10: Experiencias clínicas adversas informadas en ≥ 2% de los pacientes
| Experiencia adversa | Estudio 028 Considerado relacionado con drogas y de intensidad moderada o severa | Estudie ACTG 320 de Relación desconocida con medicamentos y de Intensidad severa o potencialmente mortal | |||
| Indinavir Humax Percent (n = 332) | Indinavir Humax más Zidovudine Percent (n = 332) | Porcentaje de zidovudina (n = 332) | Indinavir Humax más Zidovudina más Lamivudina Porcentaje (n = 571) | Zidovudina más Lamivudina Porcentaje (n = 575) | |
| El cuerpo como un todo | |||||
| Dolor abdominal | 16,6 | 16.0 | 12,0 | 1.9 | 0.7 |
| Astenia / fatiga | 2.1 | 4.2 | 3.6 | 2.4 | 4.5 |
| Fiebre | 1.5 | 1.5 | 2.1 | 3.8 | 3.0 |
| Malestar | 2.1 | 2.7 | 1.8 | 0 | 0 |
| Sistema digestivo | |||||
| Náuseas | 11,7 | 31,9 | 19.6 | 2.8 | 1.4 |
| Diarrea | 3.3 | 3.0 | 2.4 | 0.9 | 1.2 |
| Vómitos | 8.4 | 17.8 | 9.0 | 1.4 | 1.4 |
| Regurgitación ácida | 2.7 | 5.4 | 1.8 | 0.4 | 0 |
| Anorexia | 2.7 | 5.4 | 3.0 | 0.5 | 0.2 |
| Aumento de apetito | 2.1 | 1.5 | 1.2 | 0 | 0 |
| Dispepsia | 1.5 | 2.7 | 0.9 | 0 | 0 |
| Ictericia | 1.5 | 2.1 | 0.3 | 0 | 0 |
| Sistema Hemico y Linfático | |||||
| Anemia | 0.6 | 1.2 | 2.1 | 2.4 | 3.5 |
| Sistema musculoesquelético | |||||
| Dolor de espalda | 8.4 | 4.5 | 1.5 | 0.9 | 0.7 |
| Sistema nervioso / psiquiátrico | |||||
| Dolor de cabeza | 5.4 | 9.6 | 6.0 | 2.4 | 2.8 |
| Mareo | 3.0 | 3.9 | 0.9 | 0.5 | 0.7 |
| Somnolencia | 2.4 | 3.3 | 3.3 | 0 | 0 |
| Apéndice de piel y piel | |||||
| Prurito | 4.2 | 2.4 | 1.8 | 0.5 | 0 |
| Sarpullido | 1.2 | 0.6 | 2.4 | 1.1 | 0.5 |
| Sistema respiratorio | |||||
| Tos | 1.5 | 0.3 | 0.6 | 1.6 | 1.0 |
| Dificultad para respirar / disnea / falta de aliento | 0 | 0.6 | 0.3 | 1.8 | 1.0 |
| Sistema urogenital | |||||
| Nefrolitiasis / urolitiasis | 8.7 | 7.8 | 2.1 | 2.6 | 0.3 |
| Disuria | 1.5 | 2.4 | 0.3 | 0.4 | 0.2 |
| Sentidos especiales | |||||
| Perversión de sabor | 2.7 | 8.4 | 1.2 | 0.2 | 0 |
| * Incluyendo cólico renal y dolor en el flanco con y sin hematuria | |||||
En los ensayos controlados de Fase I y II, los siguientes eventos adversos fueron informados significativamente con mayor frecuencia por aquellos asignados al azar a los brazos que contienen Indinavir Humax que por aquellos asignados al azar a análogos de nucleósidos: erupción cutánea, infección de las vías respiratorias superiores, piel seca, faringitis, perversión del gusto.
En la Tabla 11 se presentan anormalidades de laboratorio seleccionadas de intensidad severa o potencialmente mortal informadas en pacientes tratados con Indinavir Humax solo, Indinavir Humax en combinación con zidovudina o zidovudina más lamivudina, zidovudina sola o zidovudina más lamivudina.
Tabla 11: Anomalías de laboratorio seleccionadas de intensidad severa o potencialmente mortal reportadas en los Estudios 028 y ACTG 320
| Estudio 028 Considerado relacionado con drogas y de intensidad moderada o severa | Estudie ACTG 320 de Relación desconocida con medicamentos y de Intensidad severa o potencialmente mortal | ||||
| Indinavir Humax Percent (n = 329) | Indinavir Humax más Zidovudine Percent (n = 320) | Porcentaje de zidovudina (n = 330) | Indinavir Humax más Zidovudina más Lamivudina Porcentaje (n = 571) | Zidovudina más Lamivudina Porcentaje (n = 575) | |
| Hematología | |||||
| Hemoglobina disminuida <7.0 g / dL | 0.6 | 0.9 | 3.3 | 2.4 | 3.5 |
| Recuento de plaquetas disminuido <50 THS / mm³ | 0.9 | 0.9 | 1.8 | 0.2 | 0.9 |
| Disminución de neutrófilos <0.75 THS / mm³ | 2.4 | 2.2 | 6.7 | 5.1 | 14,6 |
| Química de la sangre | |||||
| Aumento de ALT> 500% ULN * | 4.9 | 4.1 | 3.0 | 2.6 | 2.6 |
| Aumento de AST> 500% ULN | 3.7 | 2.8 | 2.7 | 3.3 | 2.8 |
| Bilirrubina sérica total> 250% ULN | 11,9 | 9.7 | 0.6 | 6.1 | 1.4 |
| Aumento de la amilasa sérica> 200% ULN | 2.1 | 1.9 | 1.8 | 0.9 | 0.3 |
| Aumento de glucosa> 250 mg / dL | 0.9 | 0.9 | 0.6 | 1.6 | 1.9 |
| Aumento de creatinina> 300% ULN | 0 | 0 | 0.6 | 0.2 | 0 |
| * Límite superior del rango normal. | |||||
Experiencia posterior a la comercialización
Cuerpo en su conjunto: redistribución / acumulación de grasa corporal (ver PRECAUCIONES, Redistribución gorda).
Sistema cardiovascular: trastornos cardiovasculares, incluido infarto de miocardio y angina de pecho; trastorno cerebrovascular.
Sistema digestivo: anormalidades de la función hepática; hepatitis incluyendo informes de insuficiencia hepática (ver ADVERTENCIAS); pancreatitis ictericia distensión abdominal dispepsia.
Hematológico: aumento de la hemorragia espontánea en pacientes con hemofilia (ver PRECAUCIONES); anemia hemolítica aguda (ver ADVERTENCIAS).
Endocrino / Metabólico: diabetes mellitus de nueva aparición, exacerbación de diabetes mellitus preexistente, hiperglucemia (ver ADVERTENCIAS).
Hipersensibilidad : reacciones anafilactoides; urticaria vasculitis.
Sistema musculoesquelético : artralgia, periartritis.
Sistema nervioso / psiquiátrico : parestesia oral; depresión.
Apéndice de piel y piel: erupción cutánea que incluye eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson; hiperpigmentación; alopecia; uñas encarnadas y / o paroniquia; prurito.
Sistema urogenital : nefrolitiasis / urolitiasis, en algunos casos como resultado de insuficiencia renal o insuficiencia renal aguda, pielonefritis con o sin bacteriemia (ver ADVERTENCIAS); nefritis intersticial a veces con depósitos de cristal de indinavir; en algunos pacientes, la nefritis intersticial no se resolvió después de la interrupción de Indinavir Humax; insuficiencia renal; insuficiencia renal; leucocituria (ver PRECAUCIONES), cristaluria; disuria.
Anomalías de laboratorio
Aumento de triglicéridos séricos; aumento de colesterol sérico.
Ha habido más de 60 informes de sobredosis humana aguda o crónica (hasta 23 veces la dosis diaria total recomendada de 2400 mg) con Indinavir Humax. Los síntomas más comúnmente reportados fueron renales (p. Ej., nefrolitiasis / urolitiasis, dolor en el flanco, hematuria) y gastrointestinal (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea).
No se sabe si Indinavir Humax es dializable por peritoneal o hemodiálisis.
Absorción
Indinavir se absorbió rápidamente en ayunas con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de 0.8 ± 0.3 horas (media ± S.D.) (n = 11). Se observó un aumento mayor que la dosis proporcional en las concentraciones plasmáticas de indinavir en el rango de dosis de 200-1000 mg. En un régimen de dosificación de 800 mg cada 8 horas, área de estado estacionario bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC) fue de 30,691 ± 11,407 nMÃ ¢ â ¬ ¢ hora (n = 16) concentración plasmática máxima (Cmax) fue 12,617 ± 4037 nM (n = 16) y concentración plasmática ocho horas después de la dosis (comedero) fue 251 ± 178 nM (n = 16).
Efecto de los alimentos sobre la absorción oral
La administración de indinavir con una comida rica en calorías, grasas y proteínas (784 kcal, 48,6 g de grasa, 31,3 g de proteína) resultó en una reducción del 77% ± 8% en el AUC y una reducción del 84% ± 7% en la Cmáx (n = 10). Administración con comidas más ligeras (p. Ej., una comida de tostadas secas con gelatina, jugo de manzana y café con leche descremada y azúcar o una comida de hojuelas de maíz, leche descremada y azúcar) resultó en poco o ningún cambio en el AUC, la Cmáx o la concentración mínima.
Distribución
Indinavir se unió aproximadamente en un 60% a proteínas plasmáticas humanas en un rango de concentración de 81 nM a 16.300 nM
Metabolismo
Después de una dosis de 400 mg de 14C-indinavir, se recuperaron 83 ± 1% (n = 4) y 19 ± 3% (n = 6) de la radiactividad total en heces y orina, respectivamente; La radiactividad debida al fármaco original en heces y orina fue del 19,1% y del 9,4%, respectivamente. Se han identificado siete metabolitos, un conjugado de glucurónido y seis metabolitos oxidativos. In vitro Los estudios indican que el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) es la principal enzima responsable de la formación de los metabolitos oxidativos.
Eliminación
Menos del 20% de indinavir se excreta sin cambios en la orina. La excreción urinaria media del fármaco inalterado fue de 10.4 ± 4.9% (n = 10) y 12.0 ± 4.9% (n = 10) después de una dosis única de 700 mg y 1000 mg, respectivamente. Indinavir se eliminó rápidamente con una vida media de 1.8 ± 0.4 horas (n = 10). No se observó una acumulación significativa después de dosis múltiples a 800 mg cada 8 horas.
However, we will provide data for each active ingredient
