Doripen

Doripen

Doripenem

neumonía nosocomial (nosocomial), incluida la neumonía relacionada con la ventilación mecánica (Ventilador),

infecciones intraabdominales complicadas,

infecciones complicadas del sistema urinario, incluyendo pielonefritis complicada y no complicada y casos con bacteriemia concomitante.

V / V.

Método recomendado de uso del medicamento Doripen^® (doripenema) a una dosis de 500 mg cada 8 h para adultos

* Para el tratamiento de pacientes con neumonía nosocomial, se recomiendan infusiones dentro de 1 h. Si existe riesgo de infección por microorganismos menos sensibles, se recomiendan infusiones dentro de 4 h.

** La Duración de la terapia incluye la posible transición a la terapia oral adecuada después de un tratamiento parenteral de 3 días (al menos) que causó una mejoría clínica (si se cambia a terapia oral, se pueden administrar fluoroquinolonas, penicilinas de amplio espectro en combinación con ácido clavulánico, así como antibióticos de cualquier grupo farmacoterapéutico).

¹ En pacientes con bacteriemia concomitante, la Duración de la terapia puede llegar a 14 días.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con creatinina Cl > 50 ml / min, no se requiere corrección de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (CL de creatinina ≥30 a ≤50 ml / min), la dosis de doripenem debe ser de 250 mg cada 8 h. en pacientes con insuficiencia renal grave (CL de creatinina >10 a <30 ml / min), la dosis debe ser igual a 250 mg cada 12 h.

Pacientes en diálisis

Recomendaciones para la dosificación del medicamento Doripen^® en pacientes en terapia de reemplazo renal a largo plazo

^a En pacientes con insuficiencia renal aguda y en terapia de reemplazo renal a largo plazo, el tiempo de infusión recomendado es de 4 h, dada la posibilidad de un aumento en el aclaramiento extrarrenal de carbapenems en pacientes con insuficiencia renal aguda.

^b En pacientes con insuficiencia renal crónica y en terapia de reemplazo renal a largo plazo, es posible realizar una infusión de 1 o 4 horas. De acuerdo con los datos de farmacocinética/farmacodinámica, la infusión durante 4 h puede ser más preferible para maximizar el tiempo porcentual durante el intervalo de dosificación cuando la concentración plasmática de doripenem excede el MIC (%T > MIC).

Las recomendaciones de dosificación para MIC >1 mg / ml no se han establecido para la terapia de reemplazo renal a largo plazo debido a la posible acumulación de doripenem y el metabolito-doripenem — m-1. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la seguridad para los pacientes en terapia de reemplazo renal a largo plazo debido a los datos clínicos limitados y al posible aumento de la exposición sistémica al metabolito doripenem-m-1. Actualmente no hay suficiente información para formular recomendaciones para pacientes en otros tipos de diálisis.

Pacientes ancianos

En pacientes ancianos cuya función renal es apropiada para su edad, no es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática

En tales pacientes, no es necesario ajustar la dosis.

Instrucciones para preparar y manipular la solución

Preparación de una dosis de 500 mg de solución de infusión:

- polvo de doripenem disuelto en 10 ml de agua estéril para inyección o solución de cloruro de sodio al 0,9% (solución salina),

- comprobar visualmente la suspensión en busca de partículas extrañas visibles en ella (esta suspensión terminada no se utiliza para la introducción directa),

- agregue la suspensión terminada con una jeringa y una aguja al paquete de infusión que contiene 100 ml de solución salina o solución de glucosa al 5% y mezcle suavemente hasta que se disuelva por completo.

Preparación de una dosis de 250 mg de solución de infusión para pacientes con insuficiencia renal moderada a grave:

- polvo de doripenem disuelto en 10 ml de agua estéril para inyección o solución de cloruro de sodio al 0,9% (solución salina),

- comprobar visualmente la suspensión en busca de partículas extrañas visibles en ella (esta suspensión terminada no se utiliza para la introducción directa),

- agregue la suspensión terminada con una jeringa y una aguja al paquete de infusión que contiene 100 ml de solución salina o solución de glucosa al 5% y mezcle suavemente hasta que se disuelva por completo. Tome 55 ml de la solución del paquete de infusión y deséchela (el volumen restante de la solución contiene 250 mg de doripenem).

Condiciones de almacenamiento de la solución terminada. Después de agregar al polvo de doripenem agua estéril para inyección o una solución de cloruro de sodio al 0,9% para inyección (solución salina), la suspensión se puede almacenar en el vial durante 1 h antes de diluirla con una solución de infusión.

La siguiente tabla muestra el tiempo de almacenamiento de diluciones de doripenem con solución salina o solución de glucosa al 5% en condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente o en el refrigerador.

Almacenamiento de soluciones de infusión preparadas en solución salina o solución de glucosa al 5%

^a Una vez extraída del refrigerador, la solución de infusión debe administrarse al paciente dentro del tiempo de almacenamiento permitido a temperatura ambiente. En este caso, el tiempo total de almacenamiento de la solución en el refrigerador, el tiempo de calentamiento de la solución a temperatura ambiente y el tiempo de administración de la solución al paciente no deben exceder el tiempo total permitido de almacenamiento en el refrigerador.

Infuziya

Soluciones De infusión de doripen^® varían de claro e incoloro a claro y ligeramente amarillento solución. Las posibles diferencias en la cromaticidad de la solución no afectan la calidad del producto.

La solución de infusión antes de la introducción se verifica visualmente en ausencia de inclusiones mecánicas y se rechaza cuando se detecta esta Última.

La solución de doripenem no utilizada y otros desechos deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.

hipersensibilidad al doripenem u otros carbapenems, así como a los antibióticos beta-lactámicos,

niños menores de 18 años.

Los efectos indeseables más frecuentes fueron dolor de cabeza (10%), diarrea (9%) y náuseas (8%).

La frecuencia de los efectos indeseables se clasificó de la siguiente manera: muy a menudo ≥1/10, a menudo ≥1/100–<1/10, con poca frecuencia ≥1/1000–<1/100, raramente ≥1/10 000–<1/1000, muy raramente ≥1/100 000–<1/10 000.

Se observaron los siguientes efectos indeseables:

Desde el lado del sistema nervioso: muy a menudo — dolor de cabeza.

Desde el sistema cardiovascular: a menudo-flebitis.

Desde el tracto gastrointestinal: a menudo — náuseas, diarrea, con poca frecuencia-colitis causada por Clostridium Difficile.

Lado de la piel y el tejido subcutáneo: frecuentes-picazón, erupción cutánea.

Reacciones alérgicas: con poca frecuencia — reacciones de hipersensibilidad (shock anafiláctico).

Del lado del hígado: a menudo-aumento de los niveles de enzimas hepáticas.

Demás: a menudo-candidiasis oral, infecciones fúngicas de la vulva.

Durante el período de aplicación posterior al registro de doripenem, se observaron efectos no deseados.

Desde el sistema circulatorio y linfático: muy raramente — neutropenia.

Los médicos informaron voluntariamente estas reacciones sin indicar el número de pacientes tratados con doripenem y, por lo tanto, es imposible establecer la frecuencia relativa de la neutropenia.

No se han descrito casos de sobredosis de doripenem.

Síntomas: en caso de sobredosis, se debe suspender la administración de doripenem y realizar acciones de apoyo hasta su eliminación completa por parte de los riñones.

Tratamiento: llevar a cabo una terapia sintomática de apoyo general que incluya el monitoreo de los principales indicadores fisiológicos y la observación del estado clínico del paciente. Doripenem se elimina del cuerpo mediante hemodiálisis, sin embargo, actualmente no se ha descrito ningún caso de uso de hemodiálisis en una sobredosis de doripenem.

Doripenem es un antibiótico carbapenem sintético de amplio espectro, estructuralmente cercano a otros antibióticos beta-lactámicos. Doripenem tiene una actividad pronunciada in vitro con respecto a las bacterias Gram positivas y Gram negativas aeróbicas y anaeróbicas. En comparación con imipenem y meropenem, es 2-4 veces más activo en relación con Pseudomonas aeruginosa.

Mecanismo de acción. Doripenem ejerce efectos bactericidas al alterar la biosíntesis de la pared celular bacteriana. Inactiva muchas proteínas importantes de Unión a penicilina (PSB), y esto conduce a la interrupción de la síntesis de la pared celular bacteriana y la posterior muerte celular bacteriana. Doripenem tiene la mayor afinidad con el PSB Staphylococcus aureus. A cuadros Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa doripenem se une firmemente al PSB, que está involucrado en el mantenimiento de la forma de la célula bacteriana.

Experiencias in vitro han demostrado que doripenem inhibe débilmente la acción de otros antibióticos, y su acción no es inhibida por otros antibióticos. Se describe actividad aditiva o sinergia débil con amicacina y levofloxacina en relación con Pseudomonas aeruginosa, y con daptomicina, linezolida, levofloxacina y vancomicina contra bacterias Gram positivas.

Mecanismos de resistencia. Los mecanismos de resistencia bacteriana al doripenem incluyen su inactivación por enzimas hidrolizadoras de carbapenem mutantes o PSB adquiridas, disminución de la permeabilidad de la membrana externa y salida activa del doripenem de las células bacterianas. Doripenem es resistente a la hidrólisis por la mayoría de las beta-lactamasas, incluidas las penicilinasas y las cefalosporinasas producidas por bacterias Gram positivas y Gram negativas, con la excepción de las beta-lactamasas relativamente raras capaces de hidrolizar el doripenem.

La prevalencia de la resistencia adquirida de especies individuales puede variar en diferentes regiones geográficas y en diferentes momentos y, por lo tanto, la información sobre el patrón de resistencia local es muy útil, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Se debe buscar el Consejo de los microbiólogos si la estructura de la resistencia local es tal que el uso de un medicamento en particular, al menos en algunos tipos de infección, es cuestionable.

Al doripenema son sensibles:

Especies generalmente sensibles: aerobos grampositivos — Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas sensibles a la meticilina), Staphylococcus epidermidis (cepas sensibles a la meticilina), Staphylococcus haemolyticus (cepas sensibles a la meticilina), Streptococcus agalactiae (incluidas las cepas resistentes a los macrólidos), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (incluidas las cepas resistentes a la penicilina o la ceftriaxona), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (incluidas cepas moderadamente sensibles y resistentes a la penicilina), aerobos gramnegativos — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (incluidas las cepas resistentes a la Ceftazidima), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (incluidas las cepas resistentes a la Ceftazidima), Haemophilus influenzae (incluidas las cepas productoras de beta-lactamasas o las cepas resistentes a la ampicilina que no producen beta-lactamasas), Escherichia coli (incluidas las cepas resistentes a la levofloxacina y las cepas productoras de beta-lactamasas de espectro extendido), Klebsiella pneumonia* (incluidas las cepas productoras de ESBL), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (incluidas las cepas productoras de ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (incluidas las cepas resistentes a la Ceftazidima), especies del género Salmonella, Serratia marcescens (incluidas las cepas resistentes a la Ceftazidima), especies del género Shigella, anaerobos — Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, especies del género Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, especies del género Porphyromonas, especies del género Prevotella, Suterella wadsworthia.

Microorganismos resistentes: aerobos grampositivos-estafilococos resistentes a la meticilina Enterococcus faecium, aerobos gramnegativos — Stenotrophomonas maltophila.

* Especies para las cuales doripenem ha sido activo en estudios clínicos.

La resistencia adquirida puede tener Burkholderia cepacia.

Concentraciones plasmáticas de doripenem: las concentraciones plasmáticas medias (mg/l) de doripenem después de una infusión de 1 V/V durante 1 y 4 h 500 mg y una infusión de 1 V/V durante 4 h 1 G se muestran a continuación en la tabla.

Tabla

Concentraciones plasmáticas medias de doripenem después de la administración de una sola dosis

Farmacocinética de doripenema

C_max y el AUC es lineal en el rango de dosis de 500 mg — 1 G en infusión B/V durante 1 o 4 h.los pacientes con función renal normal no mostraron evidencia de acumulación de doripenem después de infusiones B/V repetidas de 500 mg o 1 G cada 8 h durante 7-10 días.

Distribución: el grado medio de Unión del doripenem a las proteínas plasmáticas fue del 8,1% y fue independiente de su concentración plasmática. El volumen de distribución es aproximadamente 16,8 l, que está cerca del volumen de líquido extracelular en humanos (18,2 l). El doripenem penetra bien en varios tejidos y fluidos corporales, por ejemplo, en el tejido uterino, el líquido retroperitoneal, el tejido prostático, el tejido de la vesícula biliar y la orina, alcanzando concentraciones que exceden la concentración inhibitoria mínima.

Metabolismo: la biotransformación de doripenem en un metabolito microbiológicamente inactivo se produce predominantemente bajo la acción de la deshidropeptidasa-1. In vitro se observó el metabolismo del doripenem bajo la acción de las isoenzimas del sistema CYP450 y otras enzimas, tanto en presencia como en ausencia de dinucleótido fosfato de nicotinamida adenina (NADP).

Deducción: doripenem se elimina principalmente por los riñones en forma inalterada. En adultos jóvenes sanos, la T terminal media_1/2 el doripenema del plasma es de aproximadamente 1 h y el aclaramiento del plasma es de aproximadamente 15,9 l / h. El aclaramiento renal promedio es de 10.3 l / h. La magnitud de este indicador, junto con una reducción significativa en la eliminación de doripenem cuando se administra simultáneamente con probenecid, indica que doripenem está sujeto a filtración glomerular y secreción renal. En adultos jóvenes sanos que recibieron 1 dosis (500 mg) de doripenem, el 71% de la dosis se encuentra en la orina como doripenem sin cambios y el 15% como metabolito de anillo abierto, respectivamente. Después de administrar 1 dosis (500 mg) de doripenem radiomarcado a adultos jóvenes sanos, se detectó menos del 1% de la radiactividad total en las heces

Pacientes con insuficiencia renal: después de administrar 1 dosis (500 mg) de doripenem a pacientes con insuficiencia renal leve (CL creatinina 51-79 ml/min), moderada (CL creatinina 31-50 ml/min) y grave (CL creatinina ≤30 ml/min), el AUC aumentó 1,6 veces, 2,8 veces y 5,1 veces, respectivamente, en comparación con el AUC en individuos sanos con función renal normal (CL creatinina ≥80 ml/min).

La dosis de doripenem debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave.

Pacientes con insuficiencia hepática: actualmente no hay datos sobre la farmacocinética del doripenem en pacientes con insuficiencia hepática. El doripenem prácticamente no se metaboliza en el hígado y, por lo tanto, se sugiere que el deterioro de la función de este órgano no debe afectar su farmacocinética.

Pacientes ancianos: en comparación con los adultos jóvenes, en los ancianos, el AUC de doripenema aumentó en un 49%. Estos cambios se explican principalmente por los cambios relacionados con la edad en la creatinina Cl. En pacientes ancianos con función renal normal (para su edad), no es necesario reducir la dosis de doripenem.

Diferencias de sexo: en las mujeres, el AUC de doripenema fue un 13% más grande que en los hombres. Se recomienda a hombres y mujeres administrar las mismas dosis de doripenem.

Raza: no se observó una discrepancia significativa en el aclaramiento de doripenem entre los diversos grupos raciales durante el uso de este medicamento, por lo que no se recomienda ajustar la dosis.

• Antibiótico, carbapenem [Carbapenem]

El probenecid compite con el doripenem por la secreción tubular en los riñones y reduce el aclaramiento renal del doripenem.Probenecid aumenta el AUC de doripenem en un 75% y T_1/2 del plasma al 53%. Por lo tanto, no se recomienda usar probenecid y doripenem al mismo tiempo.

Doripenem no inhibe las isoenzimas principales del sistema del citocromo P450 y, por lo tanto, lo más probable es que no interactúe con los fármacos que son metabolizados por dichas enzimas. Doripenem, a juzgar por los resultados de la investigación in vitro, no tiene la capacidad de inducir la actividad enzimática.

En voluntarios sanos, el doripenem redujo la concentración plasmática de ácido valproico a un nivel subterapéutico (el AUC del ácido valproico se redujo al 63%), lo que también es consistente con los resultados obtenidos para otros carbapenems. La farmacocinética de doripenem no cambió. Con la administración simultánea de doripenem y ácido valproico, se debe monitorear la concentración de este último y considerar la posibilidad de prescribir otro tratamiento.