Doribax

neumonía nosocomial (nosocomial), incluida la neumonía asociada con ventilación artificial de los pulmones (IVL);

infecciones intraabdominales complicadas;

infecciones complicadas del sistema urinario, incluida pielonefritis complicada y sin complicaciones y casos de bacteriemia concomitante.

EN.

Uso recomendado de Doribax^® (toripenema) a una dosis de 500 mg cada 8 horas para adultos

* Se recomiendan infusiones para tratar pacientes con neumonía nosocomial durante 1 hora. Si existe riesgo de infección con microorganismos menos sensibles, se recomiendan infusiones dentro de las 4 horas.

** La duración de la terapia incluye una posible transición a la terapia oral adecuada después de 3 días (al menos) terapia parenteral que causó una mejora clínica (al cambiar a terapia oral, fluorchinolons, Se puede recetar una amplia gama de penicilinas en combinación con ácido clavulánico, así como antibióticos de cualquier grupo de farmacoterapia).

¹ En pacientes con bacteriemia concomitante, la duración de la terapia puede alcanzar los 14 días.

Pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con cl creatinina> 50 ml / min no necesitan corrección de dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (Cl creatinina de ≥30 a ≤50 ml / min), la dosis del doripenem debe ser de 250 mg cada 8 horas. En pacientes con trastornos graves de la función renal (Cl creatinina de> 10 a <30 ml / min), la dosis debe ser de 250 mg cada 12 horas.

Pacientes en diálisis

Recomendaciones de dosificación para Doribax^® en pacientes sometidos a terapia de postratamiento a largo plazo

^a En pacientes con insuficiencia renal aguda y sometidos a postratamiento a largo plazo, el tiempo recomendado de infusión es de 4 horas, dada la posibilidad de aumentar el aclaramiento extrarenal de carbapenems en pacientes con insuficiencia renal aguda.

^b En pacientes con insuficiencia renal crónica y sometidos a postratamiento a largo plazo, es posible la infusión de 1 o 4 horas. Según la farmacocinética / farmacodinámica, la infusión durante 4 horas puede ser preferible para maximizar el tiempo de interés durante el intervalo de dosificación, cuando la concentración de doripenem en plasma excede el MIC (% T> MIC).

No se establecieron recomendaciones de dosificación de MIC> 1 mg / ml para la terapia de reemplazo renal a largo plazo debido a la posible acumulación de doripenem y metabolito - Doripenem-M-1. Se recomienda un control cuidadoso de la seguridad para los pacientes sometidos a terapia de reemplazo renal a largo plazo debido a datos clínicos limitados y un posible aumento en la exposición al sistema del metabolito doripenem-M-1. Actualmente no hay información suficiente para formular recomendaciones para pacientes en otros tipos de diálisis.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada cuya función renal corresponde a su edad, no se requiere corrección de dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática

Dichos pacientes no necesitan corrección de dosis.

Instrucciones para preparar y manejar la solución

Preparación de una dosis de 500 mg de una solución para perfusión:

- polvo de doripenem soluble en 10 ml de agua estéril para inyección o solución de cloruro de sodio al 0,9% (solución fisiológica);

- verifique visualmente la suspensión en busca de la presencia de partículas extrañas visibles en ella (esta suspensión terminada no se usa para administración directa);

- Agregue una suspensión terminada con una jeringa y una aguja a un paquete de infusión que contenga 100 ml de solución fisiológica o solución de glucosa al 5%, y mezcle cuidadosamente para completar la disolución.

Preparación de una dosis de 250 mg de una solución para infusiones para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave:

- polvo de doripenem soluble en 10 ml de agua estéril para inyección o solución de cloruro de sodio al 0,9% (solución fisiológica);

- verifique visualmente la suspensión en busca de la presencia de partículas extrañas visibles en ella (esta suspensión terminada no se usa para administración directa);

- Agregue una suspensión terminada con una jeringa y una aguja a un paquete de infusión que contenga 100 ml de solución fisiológica o solución de glucosa al 5% y mezcle cuidadosamente para completar la disolución. Seleccione 55 ml de la solución del paquete de infusión y deseche (el volumen restante de la solución contiene 250 mg de doripenem).

Condiciones de almacenamiento para la solución terminada. Después de agregar al polvo de agua estéril para inyección o 0.9% de la solución de cloruro de sodio para inyección (solución fisiológica), la suspensión puede almacenarse en una botella durante 1 hora antes de su exploración con una solución de infusión.

La siguiente tabla muestra los períodos de almacenamiento de las diluciones del Doripenem con una solución fisiológica o 5% con una solución de glucosa en las condiciones de su almacenamiento a temperatura ambiente o en el refrigerador.

Almacenamiento de soluciones de infusión preparadas en una solución fisiológica o solución de glucosa al 5%

^a Después de la extracción del refrigerador, la solución de infusión debe introducirse al paciente durante el tiempo de almacenamiento permitido a temperatura ambiente. Al mismo tiempo, el tiempo total de almacenamiento de la solución en el refrigerador, el tiempo de calentamiento de la solución a temperatura ambiente y el tiempo de administración de la solución al paciente no deben exceder el tiempo total de almacenamiento permitido en el refrigerador.

Infusión

Soluciones de infusión de la droga Doribax^® van desde solución transparente e incolora a transparente y ligeramente amarillenta. Las posibles diferencias en el color de la solución no afectan la calidad del producto.

La solución de infusión antes de la administración se verifica visualmente para detectar la ausencia de inclusiones mecánicas y, cuando se detectan estas últimas, se rechaza.

La solución de doripenem no utilizada y otros desechos deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.

hipersensibilidad al doripenem u otros carbapenems, así como a los antibióticos betalactámicos;

infancia hasta 18 años.

Los datos sobre el uso de doripenem en un pequeño número de mujeres embarazadas indican que este medicamento no afecta negativamente el embarazo, así como la salud del feto y el recién nacido.

Se debe tener cuidado en el tratamiento de mujeres embarazadas con doripen.

Si usa un doripenem durante la lactancia, debe dejar de amamantar.

Los efectos no deseados más comunes fueron dolor de cabeza (10%), diarrea (9%) y náuseas (8%).

La frecuencia de los efectos no deseados se clasificó de la siguiente manera: muy a menudo ≥1 / 10; a menudo ≥1 / 100– <1/10; con poca frecuencia ≥1 / 1000– <1/100; raramente ≥1 / 1000– <1/1000; muy raramente ≥1 /10.

Se observaron los siguientes efectos indeseables:

Desde el lado del sistema nervioso : muy a menudo - dolor de cabeza.

Del sistema cardiovascular: a menudo - flebitis.

Desde el lado de la pantalla LCD: a menudo: náuseas, diarrea; con poca frecuencia - colitis causada Clostridium Difficile.

De la piel y el tejido subcutáneo: frecuente: picazón, erupción cutánea.

Reacciones alérgicas : con poca frecuencia: reacciones de hipersensibilidad (shock anafiláctico).

Del hígado : a menudo: niveles crecientes de enzimas hepáticas.

Otro: a menudo: candidiasis oral, infecciones fúngicas.

Durante el período del uso posterior al estrés del Doripenem, se observaron efectos indeseables.

Del sistema circulatorio y linfático: muy raramente - neutropenia.

Los médicos informaron estas reacciones voluntariamente, sin indicar el número de pacientes que reciben un Doripen, y por lo tanto es imposible establecer la frecuencia relativa de la neutropenia.

No se describen casos de sobredosis de doripenem.

Síntomas : en caso de sobredosis, se debe detener la introducción del Doripenem y se deben llevar a cabo acciones de apoyo hasta que los riñones lo retiren por completo.

Tratamiento: realizar terapia sintomática de apoyo general, incluido el monitoreo de los indicadores fisiológicos básicos y el monitoreo de la condición clínica del paciente. Doripenem se retira del cuerpo mediante hemodiálisis, pero actualmente no se describe un solo caso del uso de hemodiálisis en una sobredosis de doripenem.

Doripenem es un antibiótico sintético de carbapenem de una amplia gama de acciones, estructuralmente cercano a otros antibióticos betalactámicos. Doripenem tiene una actividad pronunciada in vitro en relación con las bacterias grampositivas y gramnegativas aeróbicas y anaeróbicas. En comparación con el imitador y el meropen, es 2-4 veces más activo en relación Pseudomonas aeruginosa.

El mecanismo de acción. Doripenem tiene un efecto bactericida al alterar la biosíntesis de la pared celular bacteriana. Inactiva muchas proteínas importantes de unión a la penicilina (PSB), y esto conduce a una interrupción en la síntesis de la pared celular de las bacterias y la posterior muerte de las células bacterianas. Doripenem tiene la mayor afinidad por PSB Staphylococcus aureus En las celdas. Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa nos pondremos en contacto firmemente con el PSB, que está involucrado en mantener la forma de la célula bacteriana.

Experiencias in vitro demostró que Doripenem oprime débilmente la acción de otros antibióticos, y también su efecto no está oprimido por otros antibióticos. Se describe la actividad adictiva o las sinergias débiles con la amicacina y la lefloxacina en relación Pseudomonas aeruginosaasí como con daptomicina, linesolida, levofloxacina y vanomicina para bacterias grampositivas.

Mecanismos de resistencia. Los mecanismos de resistencia bacteriana al doripenem incluyen su inactivación con enzimas que hidrolizan los carbapenos, mutantes o adquiridos por PSB, una disminución en la permeabilidad de la membrana externa y el rendimiento activo de doripenem de las células bacterianas. Seremos más resistentes a la hidrólisis por la mayoría de las beta-lactamaz, incluidas las penicilinasas y las cefalosporinasas, que son producidas por bacterias grampositivas y gramnegativas, la excepción son las beta-lactamasas relativamente raras que pueden hidrolizarse con un Doripen.

La prevalencia de la resistencia adquirida de especies individuales puede variar en diferentes regiones geográficas y en diferentes momentos, y por lo tanto la información sobre la estructura de la resistencia local es muy útil, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Debe buscar el asesoramiento de los microbiólogos si la estructura de resistencia local es tal que el uso de un medicamento en particular, al menos para algunos tipos de infección, está en duda.

Sensible al Doripenem:

Por lo general, especies sensibles: barras de aire grampositivas - Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas sensibles a la meticilina), Staphylococcus epidermidis (cepas sensibles a la meticilina), Staphylococcus haemolyticus (cepas sensibles a la meticilina), Streptococcus agalactiae (incluidas las cepas resistentes a los macrólidos), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (incluidas las cepas resistentes a la penicilina o ceftriaxona), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (incluidas las cepas moderadamente sensibles y resistentes a la penicilina); barras de aire gramnegativas - Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (incluidas las cepas resistentes a ceftazim), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (incluidas las cepas resistentes a ceftazim), Haemophilus influenzae (incluidas las cepas que producen beta lactamases, o que son resistentes a las cepas de ampicilina que no producen beta lactamasa) Escherichia coli (incluidas las cepas resistentes a la leftofloxacina y las cepas que producen beta lactamasas del espectro extendido), Neumonía por Klebsiella * (incluidas las cepas que producen ESBL), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (incluidas las cepas que producen ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa * (incluidas las cepas resistentes a ceftazim), especies del género Salmonella, Serratia marcescens (incluidas las cepas resistentes a ceftazim), especies del género Shigella ; anaerobios - Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, especies del género Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, especies del género Porfiromonas, especies del género Prevotella, Suterella wadsworthia.

Microorganismos resistentes : aerobios grampositivos - estafilococos, resistentes a la meticilina Enterococcus faecium; barras de aire gramnegativas - Stenotrophomonas maltophila.

* Especie para la cual Doripen estuvo activo en ensayos clínicos.

La resistencia adquirida puede tener Burkholderia cepacia.

Las concentraciones del doripenem en plasma: las concentraciones promedio en el plasma (mg / l) del doripenem después de 1 c / en infusión durante 1 y 4 h 500 mg y 1 in / en infusión durante 4 h 1 g se muestran a continuación en la tabla.

Mesa

Las concentraciones promedio del doripenem en el plasma después de la introducción de una dosis

Farmacocinética de Doripenem

C_max y el AUC es lineal en el rango de dosis de 500 mg - 1 g con infusión in / in durante 1 o 4 horas. En pacientes con función renal normal, no hubo signos de acumulación de doripenem después de múltiples infusiones en / en infusiones de 500 mg o 1 g cada 8 horas durante 7-10 días.

Distribución: El grado promedio de unión del doripenem con proteínas plasmáticas fue del 8,1% y no dependió de su concentración en el plasma sanguíneo. El volumen de distribución es de aproximadamente 16.8 litros, que está cerca del volumen de líquido extracelular en humanos (18.2 l). Doripenem penetra bien en varios tejidos y fluidos biológicos, por ejemplo, tejido uterino, líquido retroperitoneal, tejido de próstata, tejido de la vesícula biliar y orina, alcanzando concentraciones superiores a la concentración inhibitoria mínima.

Metabolismo : La biodeformación del doripenem en el metabolito microbiológicamente inactivo ocurre principalmente bajo la influencia de la deshidropeptidasa-1. In vitro El metabolismo de doripenem se observó bajo la influencia de los isoperics del sistema CYP450 y otras enzimas, tanto en presencia como en ausencia de fosfato de nicotinamidedenininucleótidos (NADF).

Conclusión: Doripenem es eliminado principalmente por los riñones en forma inalterada. Los adultos jóvenes sanos tienen una T final promedio_1/2 la tolerancia plasmática es de aproximadamente 1 h, y el aclaramiento plasmático es de aproximadamente 15,9 l / h. El aclaramiento renal promedio es de 10.3 l / h. El valor de este indicador, junto con una disminución significativa en la eliminación de Doripenem en su introducción simultáneamente con la sonda, indica que tanto el filtrado del club como la secreción renal están sujetos a doripenem. En adultos jóvenes sanos que recibieron 1 dosis (500 mg) de doripenem, el 71% de la dosis se encontró en la orina en forma de doripenem constante y el 15% en forma de metabolito de anillo abierto, respectivamente. Después de la introducción de 1 dosis (500 mg) de doripenem etiquetado radiactivamente en las heces por adultos jóvenes sanos, se detectó menos del 1% de la radiactividad total.

Pacientes con insuficiencia renal: después de la administración 1 dosis (500 mg) Doripenem a pacientes con leve (Cl creatinina 51–79 ml / min) moderadamente expresado (Cl creatinina 31–50 ml / min) y pesado (Cl creatinina ≤30 ml / min) La insuficiencia renal del AUC aumentó 1.6 veces, respectivamente, 2.8 veces y 5.1 veces en comparación con el AUC en personas sanas con función renal normal (Cl creatinina ≥80 ml / min).

La dosis de Doripenem debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

Pacientes con insuficiencia hepática: Actualmente no hay datos sobre la farmacocinética de doripenem en pacientes con insuficiencia hepática. Doripenem prácticamente no está sujeto al metabolismo en el hígado y, por lo tanto, se supone que una violación de la función de este órgano no debe afectar su farmacocinética.

Pacientes de edad avanzada : en comparación con los adultos jóvenes, en las personas mayores, el AUC tiene un aumento del 49%. Estos cambios se deben principalmente a cambios relacionados con la edad en la creatinina Cl. En pacientes de edad avanzada con función normal (para su edad) de los riñones, no es necesario reducir la dosis del doripenem.

Diferencias sexuales : En las mujeres, las AUC fueron un 13% más que en los hombres. Se recomienda a hombres y mujeres que introduzcan las mismas dosis del Doripenem.

Afiliación racial : cuando se usa esta droga entre varios grupos raciales, no hubo discrepancia significativa en la criencia del Doripenem, por lo que no se recomienda ajustar la dosis.

• Antibiótico, carbapen [Carbapenema]

La prótesis compite con la secreción tópica en los riñones y reduce el aclaramiento renal del Doripenem. El probenezida aumenta el AUC de Doripenem en un 75% y T_1/2 del plasma en un 53%. Por lo tanto, no se recomienda usar simultáneamente probenocidio y doripenem.

Doripenem no inhibe las isoferas principales del sistema citocromo P450 y, por lo tanto, lo más probable es que no interactúe con medicamentos metabolizados por las enzimas indicadas. Doripenem, a juzgar por los resultados de la investigación in vitrono tiene la capacidad de inducir actividad enzimática.

Para voluntarios sanos, el preripenio redujo la concentración de ácido de la caramelo en plasma al nivel subterapéutico (el AUC del ácido walperético disminuyó al 63%), lo que también es consistente con los resultados obtenidos para otros carbapenos. La farmacocinética de Doripenem no cambió. Mientras se toma doripenem y ácido valproeico, se debe controlar la concentración de este último y se debe considerar la posibilidad de recetar otro tratamiento.