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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 16.03.2022
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Cipatina
Capecitabina
Cipatin Accord está indicado para el tratamiento de:
- para el tratamiento adyuvante de pacientes tras cirugía de cáncer de colon en estadio III (Estadio C de Dukes).
- cáncer colorrectal metastásico.
- tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen basado en platino.
en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. El tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina.
como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de taxanos y un régimen de quimioterapia que contenga antraciclinas o para los que no esté indicado un tratamiento adicional con antraciclinas.
Cipatin está indicado para el tratamiento de:
- para el tratamiento adyuvante de pacientes tras cirugía de cáncer de colon en estadio III (Estadio C de Dukes).
- cáncer colorrectal metastásico.
- tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen basado en platino.
en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. El tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina.
como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de taxanos y un régimen de quimioterapia que contenga antraciclinas o para los que no esté indicado un tratamiento adicional con antraciclinas.
Cáncer Colorrectal
- Cipatin se indica como agente único para el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon de Dukes' C que se han sometido a resección completa del tumor primario cuando se prefiere el tratamiento con fluoropirimidina sola. La cipatina no fue inferior al 5-fluorouracilo y la leucovorina (5-FU/af) para la supervivencia libre de enfermedad (SSE). Los médicos deben considerar los resultados de los ensayos de quimioterapia combinada, que han mostrado una mejora en la SSE y la SG, cuando prescriben Cipatina como fármaco único en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon C de Dukes.
- Cipatin está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico cuando se prefiere el tratamiento con fluoropirimidina sola. La quimioterapia combinada ha mostrado un beneficio en la supervivencia en comparación con la 5-FU/LV sola. No se ha demostrado un beneficio en la supervivencia sobre 5-FU/AF con Cipatina en monoterapia. El uso de Cipatina en lugar de 5-FU/LV en combinaciones no se ha estudiado adecuadamente para garantizar la seguridad o la preservación de la ventaja de supervivencia.
Cáncer De Mama
- Cipatin en combinación con docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico tras el fracaso de la quimioterapia previa con antraciclina.
- La monoterapia con cipatina también está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico resistente tanto al paclitaxel como a un régimen quimioterápico que contiene antraciclina o resistente al paclitaxel y para los que no esté indicada una terapia adicional con antraciclina (p. ej. , pacientes que han recibido dosis acumuladas de 400 mg / m2 doxorrubicina o equivalentes de doxorrubicina). La resistencia se define como enfermedad progresiva durante el tratamiento, con o sin respuesta inicial, o recaída dentro de los 6 meses de completar el tratamiento con un régimen adyuvante que contiene antraciclina.
Cipatin Accord sólo debe ser prescrito por un médico calificado con experiencia en la utilización de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda una monitorización cuidadosa de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
El tratamiento debe interrumpirse si se observa enfermedad progresiva o toxicidad intolerable. Cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para dosis iniciales de Cipatina Accord de 1250 mg / m2 y 1000 mg / m2 se presentan en los cuadros 1 y 2, respectivamente.
Posología
Posología recomendada
Monoterapia
Cáncer de Colon, colorrectal y de mama
Administrada en monoterapia, La dosis inicial recomendada de Cipatina en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1250 mg / m2 administrado dos veces al día (por la mañana y por la noche, equivalente a 2500 mg / m2 dosis diaria total) durante 14 días seguidos de un período de descanso de 7 días. El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III se recomienda por un total de 6 meses.
Terapia de combinación
Cáncer de Colon, colorrectal y gástrico
En el tratamiento de combinación, la dosis inicial recomendada de Cipatina debe reducirse a 800-1000 mg / m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días, o hasta 625 mg / m2 dos veces al día cuando se administra de forma continua. Para la combinación con irinotecán, la dosis inicial recomendada es de 800 mg / m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días combinado con irinotecán 200 mg / m2 el día 1. La inclusión de bevacizumab en un régimen combinado no tiene efecto sobre la dosis inicial de Cipatina. La premedicación para mantener una hidratación adecuada y antiemesis de acuerdo con la ficha técnica de cisplatino debe iniciarse antes de la administración de cisplatino en los pacientes que reciben la combinación de Cipatino más cisplatino. Se recomienda la premedicación con antieméticos de acuerdo con la ficha técnica de oxaliplatino para los pacientes que reciben la combinación Cipatin más oxaliplatino.
Se recomienda el tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de colon en estadio III durante 6 meses.
Cáncer de mama
En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de Cipatina en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg / m2 dos veces al día durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días, combinado con docetaxel a 75 mg / m2 en perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas. La premedicación con un Corticosteroide oral como dexametasona de acuerdo con la ficha técnica de docetaxel debe iniciarse antes de la administración de docetaxel en los pacientes que reciben la combinación Cipatin más docetaxel.
Cálculo de dosis de Cipatin Accord
Tabla 1 cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de Cipatina de 1250 mg / m2.
Nivel de dosis 1250 mg / m2 (dos veces al día) Dosis completa 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración se administrará por la mañana y por la noche) dosis reducida (75%) 950 mg / m2 dosis reducida (50%) 625 mg / m2 Superficie corporal (m2) dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg dosis por administración (mg) dosis por administración (mg) ‰¤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Tabla 2 cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de Cipatina de 1000 mg / m2
Nivel de dosis 1000 mg / m2 (dos veces al día) Dosis completa 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración se administrará por la mañana y por la noche) dosis reducida (75%) 950 mg / m2 dosis reducida (50%) 625 mg / m2 Superficie corporal (m2) dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg dosis por administración (mg) dosis por administración (mg) ‰¤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Ajustes posológicos durante el tratamiento
General
La toxicidad debida a la administración de Cipatina puede controlarse mediante tratamiento sintomático y / o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se ha reducido la dosis, no debe aumentarse posteriormente. Para aquellas toxicidades que el médico considere poco probable que se conviertan en graves o que pongan en peligro la vida, e.g. alopecia, alteración del gusto, cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis sin reducción ni interrupción. Los pacientes que toman Cipatin deben ser informados de la necesidad de interrumpir el tratamiento inmediatamente si se produce toxicidad moderada o grave. Las dosis de Cipatina omitidas por toxicidad no se sustituyen. Las siguientes son las modificaciones de dosis recomendadas por toxicidad:
Cipatin Accord 150 mg y 500 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA
Tabla 3 pauta de reducción de la dosis de Cipatina (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo).
Grados de toxicidad * cambios de dosis dentro de un ciclo de tratamiento ajuste de dosis para el siguiente ciclo / dosis (to La dosis inicial) - Grado 1 mantener el nivel de dosis mantener el nivel de dosis - Grado 2 - Interrupción de la 1a aparición hasta que se resuelva a grado 0-1 100% - 2ª aparición 75% - 3ª aparición 50% - 4a aparición suspender el tratamiento de forma permanente No aplicable - Grado 3 - Interrupción de la 1a aparición hasta que se resuelva a grado 0-1 75% - 2ª aparición 50% - 3A aparición suspender el tratamiento de forma permanente No aplicable - Grado 4 - 1A aparición interrumpir permanentemente o si el médico considera que es en el mejor interés del paciente continuar, interrumpir hasta que se resuelva a grado 0-1 50% - 2A aparición discontinuar permanentemente No aplicableCipatin Accord 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA
Tabla 4 pauta de reducción de la dosis de Cipatina(ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo).
Nivel de dosis 1250 mg / m2 (dos veces al día) Dosis completa 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración se administrará por la mañana y por la noche) dosis reducida (75%) 950 mg / m2 dosis reducida (50%) 625 mg / m2 Superficie corporal (m2 ) dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg dosis por administración (mg) dosis por administración (mg) ‰¤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450* Según los criterios comunes de toxicidad (versión 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) o los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versión 4.0.
Hematología
Pacientes con recuentos basales de neutrófilos <1,5 x 109/ L y / o recuentos de trombocitos <100 x 109/ L no debe ser tratado con Cipatina. Si las evaluaciones de laboratorio no programadas durante un ciclo de tratamiento muestran que el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 x 109/ L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 109/ L, El tratamiento con Cipatina debe interrumpirse.
Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Cipatina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos
Las modificaciones de la dosis en función de la toxicidad cuando se utiliza Cipatina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos se deben realizar de acuerdo con la Tabla 3 anterior para Cipatina y de acuerdo con la ficha técnica apropiada para el(Los) otro (S) Medicamento (s).
Al comienzo de un ciclo de tratamiento, si está indicado un retraso en el tratamiento con Cipatina o con el(Los) otro (S) Medicamento (s), se debe retrasar la administración de todo el tratamiento hasta que se cumplan los requisitos para reiniciar el tratamiento con todos los medicamentos.
Durante un ciclo de tratamiento para aquellas toxicidades que el médico considere que no están relacionadas con Cipatina, se debe continuar con el tratamiento con Cipatina y se debe ajustar la dosis del otro medicamento de acuerdo con la información de prescripción apropiada.
Si se tiene que interrumpir el tratamiento con otros medicamentos de forma permanente, se puede reanudar el tratamiento con Cipatina cuando se cumpla los requisitos para reiniciar el tratamiento con Cipatina.
Este consejo es aplicable a todas las indicaciones y a todas las poblaciones especiales.
Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando Cipatin se utiliza continuamente en combinación con otros medicamentos
Las modificaciones de la dosis en función de la toxicidad cuando Cipatin se utiliza de forma continua en combinación con otros medicamentos se deben realizar de acuerdo con la Tabla 3 anterior para Cipatin y de acuerdo con la ficha técnica apropiada para los otros medicamentos.
Ajustes posológicos para poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
Los datos de seguridad y eficacia disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son insuficientes para proporcionar una recomendación de ajuste de dosis. No se dispone de información sobre insuficiencia hepática debida a cirrosis o hepatitis.
Insuficiencia Renal
Cipatin está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockcroft y Gault]). La incidencia de reacciones adversas de grado 3 ó 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina basal de 30-50 ml/min) aumenta en comparación con la población total. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada, una reducción de la dosis al 75% para una dosis inicial de 1250 mg / m2 se recomienda. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada, no es necesaria una reducción de la dosis para una dosis inicial de 1000 mg / m2 En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml / min) no se recomienda ajustar la dosis inicial. Se recomienda una monitorización cuidadosa e interrupción inmediata del tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa de grado 2, 3 ó 4 durante el tratamiento y el posterior ajuste de la dosis como se indica en la Tabla 3 anterior. Si el aclaramiento de creatinina calculado disminuye durante el tratamiento a un valor inferior a 30 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento con Cipatin Accord. Estas recomendaciones de ajuste de dosis para la insuficiencia renal se aplican tanto a la monoterapia como al uso combinado (ver también la sección â € œelderly  € más adelante)
Anciano
Durante la monoterapia con Cipatina, no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4 fueron más frecuentes en pacientes mayores de 60 años en comparación con pacientes más jóvenes.
Cuando se utilizó Cipatin en combinación con otros medicamentos, los pacientes de edad avanzada (>65 años) experimentaron más reacciones adversas de grado 3 y grado 4, incluyendo aquellas que condujeron a la interrupción del tratamiento, en comparación con los pacientes más jóvenes. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes mayores de 60 años.
- En combinación con docetaxel: se observó un aumento de la incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en pacientes de 60 años de edad o más. En pacientes de 60 años o más, una reducción de la dosis inicial de Cipatina al 75% (950 mg / m2 dos veces al día). Si no se observa toxicidad en pacientes mayores de 60 años tratados con una dosis inicial reducida de Cipatina en combinación con docetaxel, la dosis de Cipatina puede aumentarse con anticipación a 1250 mg / m2 dos veces al día.
Población pediátrica
El uso de Cipatina en la población pediátrica no es relevante para las indicaciones de cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama.
Forma de administración
Los comprimidos de Cipatin Accord deben tragarse con agua dentro de los 30 minutos después de una comida.
Cipatin sólo debe ser prescrito por un médico calificado con experiencia en la utilización de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda una monitorización cuidadosa de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
El tratamiento debe interrumpirse si se observa enfermedad progresiva o toxicidad intolerable. Cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para dosis iniciales de Cipatina de 1250 mg / m2 y 1000 mg / m2 se presentan en los cuadros 1 y 2, respectivamente.
Posología
Posología recomendada
Monoterapia
Cáncer de Colon, colorrectal y de mama
Administrada en monoterapia, la dosis inicial recomendada de capecitabina en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1250 mg / m2 administrado dos veces al día (por la mañana y por la noche, equivalente a 2500 mg / m2 dosis diaria total) durante 14 días seguidos de un período de descanso de 7 días. El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III se recomienda por un total de 6 meses.
Terapia de combinación
Cáncer de Colon, colorrectal y gástrico
En el tratamiento combinado, la dosis inicial recomendada de capecitabina debe reducirse a 800-1000 mg / m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días, o hasta 625 mg / m2 dos veces al día cuando se administra de forma continua. Para la combinación con irinotecán, la dosis inicial recomendada es de 800 mg / m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días combinado con irinotecán 200 mg / m2 el día 1. La inclusión de bevacizumab en un régimen combinado no tiene efecto sobre la dosis inicial de capecitabina. La premedicación para mantener una hidratación adecuada y antiemesis de acuerdo con la ficha técnica de cisplatino debe iniciarse antes de la administración de cisplatino en los pacientes que reciben la combinación de capecitabina más cisplatino. Se recomienda la premedicación con antieméticos de acuerdo con la ficha técnica de oxaliplatino para los pacientes que reciben la combinación capecitabina más oxaliplatino.
Se recomienda el tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de colon en estadio III durante 6 meses.
Cáncer de mama
En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de capecitabina en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg / m2 dos veces al día durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días, combinado con docetaxel a 75 mg / m2 en perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas. La premedicación con un Corticosteroide oral como dexametasona de acuerdo con la ficha técnica de docetaxel debe iniciarse antes de la administración de docetaxel a los pacientes que reciben la combinación capecitabina más docetaxel.
Cálculo de dosis de cipatina
Tabla 1 cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de capecitabina de 1250 mg / m2.
Nivel de dosis 1250 mg / m2 (dos veces al día) Dosis completa 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración se administrará por la mañana y por la noche) dosis reducida (75%) 950 mg / m2 dosis reducida (50%) 625 mg / m2 Superficie corporal (m2) dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg dosis por administración (mg) dosis por administración (mg) ‰¤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Tabla 2 cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de capecitabina de 1000 mg / m2
Nivel de dosis 1000 mg / m2 (dos veces al día) Dosis completa 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración se administrará por la mañana y por la noche) dosis reducida (75%) 950 mg / m2 dosis reducida (50%) 625 mg / m2 Superficie corporal (m2) dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg dosis por administración (mg) dosis por administración (mg) ‰¤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Ajustes posológicos durante el tratamiento
General
La toxicidad debida a la administración de capecitabina puede controlarse mediante tratamiento sintomático y / o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se ha reducido la dosis, no debe aumentarse posteriormente. Para aquellas toxicidades que el médico considere poco probable que se conviertan en graves o que pongan en peligro la vida, e.g. alopecia, alteración del gusto, cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis sin reducción ni interrupción. Se debe informar a los pacientes que toman capecitabina de la necesidad de interrumpir el tratamiento inmediatamente si se produce toxicidad moderada o grave. Las dosis de capecitabina omitidas por toxicidad no se sustituyen. Las siguientes son las modificaciones de dosis recomendadas por toxicidad:
Cipatina 150 mg y 500 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA
Tabla 3 pauta de reducción de la dosis de capecitabina (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo).
Grados de toxicidad * cambios de dosis dentro de un ciclo de tratamiento ajuste de dosis para el siguiente ciclo / dosis (to La dosis inicial) - Grado 1 mantener el nivel de dosis mantener el nivel de dosis - Grado 2 - Interrupción de la 1a aparición hasta que se resuelva a grado 0-1 100% - 2ª aparición 75% - 3ª aparición 50% - 4a aparición suspender el tratamiento de forma permanente No aplicable - Grado 3 - Interrupción de la 1a aparición hasta que se resuelva a grado 0-1 75% - 2ª aparición 50% - 3A aparición suspender el tratamiento de forma permanente No aplicable - Grado 4 - 1A aparición interrumpir permanentemente o si el médico considera que es en el mejor interés del paciente continuar, interrumpir hasta que se resuelva a grado 0-1 50% - 2A aparición discontinuar permanentemente No aplicableCipatin 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA
Tabla 4 Reducción de la dosis de capecitabina(ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo).
Nivel de dosis 1250 mg / m2 (dos veces al día) Dosis completa 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración se administrará por la mañana y por la noche) dosis reducida (75%) 950 mg / m2 dosis reducida (50%) 625 mg / m2 Superficie corporal (m2 ) dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg dosis por administración (mg) dosis por administración (mg) ‰¤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450* Según los criterios comunes de toxicidad (versión 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) o los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versión 4.0.
Hematología
Pacientes con recuentos basales de neutrófilos <1,5 x 109/ L y / o recuentos de trombocitos <100 x 109/ L no debe ser tratado con capecitabina. Si las evaluaciones de laboratorio no programadas durante un ciclo de tratamiento muestran que el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 x 109/ L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 109/ L, debe interrumpirse el tratamiento con capecitabina.
Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos
Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos se deben realizar de acuerdo con la Tabla 3 anterior para capecitabina y de acuerdo con la ficha técnica apropiada para el(Los) otro (S) Medicamento (s).
Al inicio de un ciclo de tratamiento, si está indicado un retraso del tratamiento con capecitabina o con el(Los) otro (S) Medicamento (s), se debe retrasar la administración de todo el tratamiento hasta que se cumplan los requisitos para reiniciar el tratamiento con todos los medicamentos.
Durante un ciclo de tratamiento para aquellas toxicidades que el médico considere que no están relacionadas con capecitabina, se debe continuar con capecitabina y se debe ajustar la dosis del otro medicamento de acuerdo con la información de prescripción apropiada.
Si se tiene que interrumpir el tratamiento con otros medicamentos de forma permanente, el tratamiento con capecitabina puede reanudarse cuando se cumpla los requisitos para reiniciar el tratamiento con capecitabina.
Este consejo es aplicable a todas las indicaciones y a todas las poblaciones especiales.
Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando capecitabina se utiliza de forma continua en combinación con otros medicamentos
Las modificaciones de dosis en función de la toxicidad cuando capecitabina se utiliza de forma continua en combinación con otros medicamentos se deben realizar de acuerdo con la Tabla 3 anterior para capecitabina y de acuerdo con la ficha técnica apropiada para el(Los) otro (S) Medicamento (s).
Ajustes posológicos para poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
Los datos de seguridad y eficacia disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son insuficientes para proporcionar una recomendación de ajuste de dosis. No se dispone de información sobre insuficiencia hepática debida a cirrosis o hepatitis.
Insuficiencia Renal
Capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockcroft y Gault]). La incidencia de reacciones adversas de grado 3 ó 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina basal de 30-50 ml/min) aumenta en comparación con la población total. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada, una reducción de la dosis al 75% para una dosis inicial de 1250 mg / m2 se recomienda. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada, no es necesaria una reducción de la dosis para una dosis inicial de 1000 mg / m2 En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml / min) no se recomienda ajustar la dosis inicial. Se recomienda una monitorización cuidadosa e interrupción inmediata del tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa de grado 2, 3 ó 4 durante el tratamiento y el posterior ajuste de la dosis como se indica en la Tabla 3 anterior. Si el aclaramiento de creatinina calculado disminuye durante el tratamiento a un valor inferior a 30 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento con Cipatina. Estas recomendaciones de ajuste de dosis para la insuficiencia renal se aplican tanto a la monoterapia como al uso combinado (ver también la sección â € œelderly  € más adelante)
Anciano
Durante la monoterapia con capecitabina, no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4 fueron más frecuentes en pacientes mayores de 60 años en comparación con pacientes más jóvenes.
Cuando se utilizó capecitabina en combinación con otros medicamentos, los pacientes de edad avanzada (>65 años) experimentaron más reacciones adversas de grado 3 y grado 4, incluyendo aquellas que condujeron a la interrupción del tratamiento, en comparación con los pacientes más jóvenes. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes mayores de 60 años.
- En combinación con docetaxel: se observó un aumento de la incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en pacientes de 60 años de edad o más. En pacientes de 60 años o más, una reducción inicial de la dosis de capecitabina al 75% (950 mg / m2 dos veces al día). Si no se observa toxicidad en pacientes mayores de 60 años tratados con una dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel, la dosis de capecitabina puede aumentarse con anticipación a 1250 mg / m2 dos veces al día.
Población pediátrica
El uso de capecitabina en la población pediátrica no es relevante para las indicaciones de cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama.
Forma de administración
Los comprimidos de Cipatin deben tragarse con agua dentro de los 30 minutos después de una comida.
Las tabletas de Cipatin se deben tragar enteras con agua dentro de los 30 minutos después de una comida. No triture ni corte Los comprimidos de Cipatina. La dosis de cipatina se calcula en función del área de superficie corporal.
Dosis Inicial Estándar
Monoterapia (Cáncer Colorrectal Metastásico, Cáncer Colorrectal Adyuvante, Cáncer De Mama Metastásico)
La dosis recomendada de Cipatina es de 1250 mg / m2 administrado por vía oral dos veces al día (por la mañana y por la noche, equivalente a 2500 mg / m2 dosis diaria total) durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana administrado en ciclos de 3 semanas (Ver Tabla 1).
El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon C de Dukes se recomienda durante un total de 6 meses [es decir, Cipatin 1250 mg / m2 por vía oral dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, administrado en ciclos de 3 semanas durante un total de 8 ciclos (24 semanas)].
Tabla 1 Cálculo de la dosis de Cipatina según la superficie corporal
Nivel de dosis 1250 mg / m2 dos veces al día | Número de comprimidos a tomar en cada dosis (mañana y noche) | ||
Superficie (m2) | Dosis diaria Total * (mg) | 150 mg | 500 mg |
= 1.25 | 3000 | 0 | 3 |
1.26-1.37 | 3300 | 1 | 3 |
1.38-1.51 | 3600 | 2 | 3 |
1.52-1.65 | 4000 | 0 | 4 |
1.66-1.77 | 4300 | 1 | 4 |
1.78-1.91 | 4600 | 2 | 4 |
1.92-2.05 | 5000 | 0 | 5 |
2.06-2.17 | 5300 | 1 | 5 |
= 2.18 | 5600 | 2 | 5 |
* Dosis diaria total dividida por 2 para permitir dosis iguales por la mañana y por la noche |
En Combinación Con Docetaxel (Cáncer De Mama Metastásico)
En combinación con docetaxel, la dosis recomendada de Cipatina es de 1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, combinado con docetaxel a 75 mg / m2 como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas. La premedicación, de acuerdo con la etiqueta de docetaxel, debe iniciarse antes de la administración de docetaxel en los pacientes que reciben la combinación Cipatin más docetaxel. La tabla 1 muestra la dosis diaria total de Cipatina por área de superficie corporal y el número de comprimidos que deben tomarse en cada dosis.
Normas De Gestión De La Dosis
General
La dosis de Cipatin puede necesitar ser individualizada para optimizar el manejo del paciente. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar toxicidad y las dosis de Cipatina deben modificarse según sea necesario para adaptarse a la tolerancia individual del paciente al tratamiento. La toxicidad debida a la administración de Cipatina se puede controlar mediante tratamiento sintomático, interrupciones de la dosis y ajuste de la dosis de Cipatina. Una vez que se ha reducido la dosis, no debe aumentarse posteriormente. Las dosis de Cipatina omitidas por toxicidad no se sustituyen ni restablecen, en su lugar el paciente debe reanudar los ciclos de tratamiento planificados
Puede ser necesario reducir la dosis de fenitoína y la dosis de anticoagulantes derivados de cumarina cuando cualquiera de los fármacos se administra concomitantemente con Cipatina.
Monoterapia (Cáncer Colorrectal Metastásico, Cáncer Colorrectal Adyuvante, Cáncer De Mama Metastásico)
Se recomienda el esquema de modificación de la dosis de cipatina descrito a continuación (Ver Tabla 2) para el tratamiento de las reacciones adversas.
Tabla 2 modificaciones de dosis recomendadas de Cipatina
Grado de Toxicidad NCIC* | Durante un curso de terapia | Ajuste de la dosis para el siguiente tratamiento (the dosis inicial) |
Grado 1 | Mantener el nivel de dosis | Mantener el nivel de dosis |
Grado 2 | ||
-1ª aparición | Interrumpir hasta que se resuelva a grado 0-1 | 100% |
-2ª aparición | 75% | |
- 3ª aparición | 50% | |
- 4ª aparición | El tratamiento de forma permanente | - |
Grado 3 | ||
-1ª aparición | Interrumpir hasta que se resuelva a grado 0-1 | 75% |
-2ª aparición | 50% | |
- 3ª aparición | El tratamiento de forma permanente | - |
Grado 4 | ||
-1ª aparición | Interrumpir permanentemente o si el médico considera que es en el mejor interés del paciente continuar, interrumpir hasta que se resuelva a grado 0-1 | 50% |
* Se utilizaron los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del cáncer de Canadá, excepto para el síndrome de manos y pies. |
En Combinación Con Docetaxel (Cáncer De Mama Metastásico)
Las modificaciones de la dosis de Cipatina por toxicidad deben realizarse de acuerdo con la Tabla 2 anterior para Cipatina. Al comienzo de un ciclo de tratamiento, si está indicado un retraso en el tratamiento con Cipatina o docetaxel, la administración de ambos fármacos debe retrasarse hasta que se cumplan los requisitos para reiniciar el tratamiento con ambos fármacos.
La pauta de reducción de dosis de docetaxel cuando se utiliza en combinación con Cipatina para el tratamiento del cáncer de mama metastásico se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3 pauta de reducción de la dosis de Docetaxel en combinación con Cipatina
Grado de Toxicidad NCIC* | Grado 2 | Grado 3 | Grado 4 |
1ª aparición | Retrasar el tratamiento hasta que se resuelva a grado 0-1, reanudar el tratamiento con la dosis original de 75 mg/m2 de docetaxel | Retrasar el tratamiento hasta que se resuelva a grado 0-1, reanudar el tratamiento con 55 mg/m22 de docetaxel. | El tratamiento con docetaxel |
2ª aparición | Retrasar el tratamiento hasta que se resuelva a grado 0-1, reanudar el tratamiento con 55 mg/m2 de docetaxel. | El tratamiento con docetaxel | - |
3A aparición | El tratamiento con docetaxel | - | - |
* Se utilizaron los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del cáncer de Canadá, excepto para el síndrome de manos y pies. |
Ajuste De La Dosis Inicial En Poblaciones Especiales
Insuficiencia Renal
No se recomienda ajustar la dosis inicial de Cipatina en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina = 51 a 80 mL/min [Cockroft y Gault, como se muestra a continuación]). En pacientes con insuficiencia renal moderada ( aclaramiento de creatinina basal = 30 a 50 mL / min), una reducción de la dosis al 75% de la dosis inicial de Cipatina cuando se utiliza en monoterapia o en combinación con docetaxel (desde 1250 mg / m2 a 950 mg / m2 dos veces al día). Se recomienda un ajuste posterior de la dosis tal y como se indica en la Tabla 2 y en la Tabla 3 (dependiendo del régimen) si un paciente desarrolla un acontecimiento adverso de grado 2 a 4. Las recomendaciones de ajuste de la dosis inicial para pacientes con insuficiencia renal moderada se aplican tanto a Cipatin en monoterapia como a Cipatin en combinación con docetaxel.
Ecuacion de Cockroft y Gault:
Hombre: | (peso en kg) x (140-edad) |
(72) x creatinina sérica (mg / 100 mL) | |
Femenino: | (0.85) x (valor superior) |
Geriatría
Los médicos deben tener precaución al monitorear los efectos de la Cipatina en los ancianos. No se dispone de datos suficientes para recomendar una dosis.
Insuficiencia Renal Grave
Cipatin está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min [Cockroft y Gault]).
Hipersensibilidad
Cipatin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a capecitabina o a cualquiera de sus componentes. Cipatin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al 5 - fluorouracilo.
Toxicidad limitante de la dosis
Las toxicidades limitantes de la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario interrumpir o reducir las dosis.
Diarrea
Los pacientes con diarrea grave deben ser monitorizados cuidadosamente y recibir reposición de líquidos y electrolitos si se eliminan. Pueden utilizarse tratamientos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). NCIC CTC la diaria de grado 2 se define como un aumento de 4 a 6 depósitos/día o heces nocturnas, diaria de grado 3 como un aumento de 7 a 9 depósitos/día o incontinencia y malabsorción. La diarrea de grado 4 es un aumento de > 10 depósitos / día o diarrea con sangre macroscópica o la necesidad de soporte parenteral. Se debe reducir la dosis según sea necesario.
Deshidratación
La deshidratación debe prevenirse o corregirse al inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, nauseas, vómitos o diarrea pueden deshacerse rápidamente. La deshidratación puede causar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con una función renal previamente comprometida o cuando Cipatina se administra concomitantemente con fármacos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda secundaria a deshidratación podría ser potencialmente mortal. Si se produce deshidratación de grado 2 (o superior), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Cipatina y corregir la deshidratación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que el paciente esté rehidratado y se hayan corregido o controlado las causas precipitantes. Las modificaciones de dosis aplicadas se deben aplicar para el evento adverso precipitante según sea necesario
Síndrome mano-pie
Síndrome de mano y pie también conocido como reacción cutánea mano-pie o eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia.
El síndrome mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, hinchazón indolora o eritema de manos y/o pies y/o molestias que no interrumpen las actividades normales del paciente.
El síndrome mano-pie de grado 2 es un eritema doloroso e hinchazón de las manos y / o los pies y / o molestias que afectan las actividades de la vida diaria del paciente.
El síndrome mano-pie de grado 3 es descamación húmeda, ulceración, ampollas y dolor severo de las manos y / o pies y / o dañar severo que hace que el paciente no pueda trabajar o realizar actividades de la vida diaria. El síndrome mano-pie persistente o grave (Grado 2 y superior) puede conducir eventualmente a la pérdida de huellas dactilares que podrían afectar la identificación del paciente. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 o 3, se debe interrumpir la administración de Cipatina hasta que el evento se resuelva o disminuuuya en intensidad a Grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, se deben disminuir las dosis posteriores de Cipatina. Cuando Cipatina y cisplatino se utilizan en combinación, no se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico sintomático o secundario del síndrome mano-pie, debido a los informes publicados que pueden disminuir la eficacia del cisplatino. Existe cierta evidencia de que el dexpantenol es eficaz para la profilaxis del síndrome mano-pie en pacientes tratados con Cipatin Accord
Cardiotoxicidad
La cardiotoxicidad se ha asociado con el tratamiento con fluoropirimidina, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios electrocardiográficos (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estas reacciones adversas pueden ser más frecuentes en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria. En pacientes tratados con Cipatina se han notificado arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y miocardiopatía.
Se debe tener anticipación en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca significativa, arritmias y angina de pecho.
Hipo o hipercalcemia
Se ha notificado hipo o hipercalcemia durante el tratamiento con Cipatina. Se debe tener precaución en pacientes con hipo o hipercalcemia preexistente.
Enfermedad del sistema nervioso central o periférico
Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis cerebral o neuropatía.
Diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas
Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o trastornos electrolíticos, ya que estos pueden agravarse durante el tratamiento con Cipatina.
Anticoagulación con derivados cumarínicos
En un estudio de interacción con la administración de dosis únicas de warfarina, hubo un aumento significativo en el AUC medio ( 57%) de s-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debido a una inhibición del sistema de isoenzima 2C9 del citocromo P450 por Cipatina. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con Cipatina y anticoagulante derivado de cumarina oral deben ser monitorizados estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y la dosis del anticoagulante ajustada en consecuencia.
Insuficiencia hepática
En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorear cuidadosamente el uso de Cipatina en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. La administración de Cipatina debe interrumpirse si se producen elevaciones de bilirrubina >3,0 X LSN relacionadas con el tratamiento o elevaciones de aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) >2,5 x LSN relacionadas con el tratamiento. El tratamiento con Cipatina en monoterapia puede reanudarse cuando la bilirrubina disminuuuya a ≤3,0 X LSN o las aminotransferasas hepáticas disminuuuyan a ≤ 2,5 x LSN
Insuficiencia Renal
La incidencia de reacciones adversas de grado 3 ó 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) aumenta en comparación con la población total.
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
En raras ocasiones, la toxicidad grave e inesperada(p. ej. estomatitis, diarrea, inflamación de las mucosas, neutropenia y neurotoxicidad) asociada al 5-FU se ha atribuido a una deficiencia de la actividad de la DPD.
Los pacientes con baja o nula actividad de la DPD, una enzima implicada en la degradación del fluorouracilo, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por el fluorouracilo. Aunque la deficiencia de DPD no se puede definir con precisión, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o heterocigotas DPYD el locus génico, que puede causar una ausencia completa o casi completa de la actividad enzimática de la DPD (determinada a partir de ensayos de laboratorio), tiene el mayor riesgo de toxicidad mortal o potencialmente mortal y no debe tratarse con Cipatin Accord. Ninguna dosis ha demostrado ser segura para pacientes con ausencia completa de actividad de la DPD.
Para pacientes con deficiencia parcial de DPD (como aquellos con mutaciones heterocigotas en DPYD cuando se considere que los beneficios de Cipatin Accord superan a los riesgos (teniendo en cuenta la idoneidad de un régimen quimioterapéutico alternativo no fluoropirimidínico), estos pacientes deben ser tratados con extrema precisión y monitorización frecuente con ajuste de dosis según la toxicidad.No hay datos suficientes para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad parcial de la DPD, medida mediante una prueba específica.
En pacientes con deficiencia no reconocida de DPD tratados con Cipatina, pueden producirse toxicidades potencialmente mortales que se manifiestan como sobredosis aguda. En caso de toxicidad aguda de grado 2-4, El tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. Se debe considerar la interrupción permanente en base a la evaluación clínica de la aparición, duración y gravedad de las toxicidades observadas.
Complicaciones oftalmológicas
Se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes para detectar complicaciones oftalmológicas como queratitis y trastornos corneales, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. El tratamiento de los trastornos oculares debe iniciarse cuando sea clínicamente apropiado.
Reacciones cutáneas graves
Cipatina puede inducir reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Cipatin debe interrumpirse permanentemente en pacientes que experimentan una reacción cutánea grave durante el tratamiento.
Excipientes
Como este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Toxicidad limitante de la dosis
Las toxicidades limitantes de la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario interrumpir o reducir las dosis.
Diarrea
Los pacientes con diarrea grave deben ser monitorizados cuidadosamente y recibir reposición de líquidos y electrolitos si se eliminan. Pueden utilizarse tratamientos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). NCIC CTC la diaria de grado 2 se define como un aumento de 4 a 6 depósitos/día o heces nocturnas, diaria de grado 3 como un aumento de 7 a 9 depósitos/día o incontinencia y malabsorción. La diarrea de grado 4 es un aumento de > 10 depósitos / día o diarrea con sangre macroscópica o la necesidad de soporte parenteral. Se debe reducir la dosis según sea necesario.
Deshidratación
La deshidratación debe prevenirse o corregirse al inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, nauseas, vómitos o diarrea pueden deshacerse rápidamente. La deshidratación puede causar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con una función renal previamente comprometida o cuando capecitabina se administra concomitantemente con fármacos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda secundaria a deshidratación podría ser potencialmente mortal. Si se produce deshidratación de grado 2 (o superior), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con capecitabina y corregir la deshidratación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que el paciente esté rehidratado y se hayan corregido o controlado las causas precipitantes. Las modificaciones de dosis aplicadas se deben aplicar para el evento adverso precipitante según sea necesario
Síndrome mano-pie
Síndrome de mano y pie también conocido como reacción cutánea mano-pie o eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia.
El síndrome mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, hinchazón indolora o eritema de manos y/o pies y/o molestias que no interrumpen las actividades normales del paciente.
El síndrome mano-pie de grado 2 es un eritema doloroso e hinchazón de las manos y / o los pies y / o molestias que afectan las actividades de la vida diaria del paciente.
El síndrome mano-pie de grado 3 es descamación húmeda, ulceración, ampollas y dolor severo de las manos y / o pies y / o dañar severo que hace que el paciente no pueda trabajar o realizar actividades de la vida diaria. El síndrome mano-pie persistente o grave (Grado 2 y superior) puede conducir eventualmente a la pérdida de huellas dactilares que podrían afectar la identificación del paciente. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 o 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que el acontecimiento se resuelva o disminuuuya su intensidad a Grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, se deben disminuir las dosis posteriores de capecitabina. Cuando capecitabina y cisplatino se utilizan en combinación, no se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico sintomático o secundario del síndrome mano-pie, debido a los informes publicados que pueden disminuir la eficacia del cisplatino. Existe cierta evidencia de que el dexpantenol es eficaz para la profilaxis del síndrome mano-pie en pacientes tratados con Cipatina
Cardiotoxicidad
La cardiotoxicidad se ha asociado con el tratamiento con fluoropirimidina, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios electrocardiográficos (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estas reacciones adversas pueden ser más frecuentes en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria. En pacientes tratados con capecitabina se han notificado arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y miocardiopatía.
Se debe tener anticipación en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca significativa, arritmias y angina de pecho.
Hipo o hipercalcemia
Se ha notificado hipo o hipercalcemia durante el tratamiento con capecitabina. Se debe tener precaución en pacientes con hipo o hipercalcemia preexistente.
Enfermedad del sistema nervioso central o periférico
Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis cerebral o neuropatía.
Diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas
Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o trastornos electrolíticos, ya que estos pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina.
Anticoagulación con derivados cumarínicos
En un estudio de interacción con la administración de dosis únicas de warfarina, hubo un aumento significativo en el AUC medio ( 57%) de s-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una inhibición del sistema de isoenzimas 2C9 del citocromo P450 por capecitabina. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con capecitabina y anticoagulante derivado de cumarina oral deben ser monitorizados estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y la dosis del anticoagulante ajustada en consecuencia.
Insuficiencia hepática
En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorear cuidadosamente el uso de capecitabina en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. La administración de capecitabina debe interrumpirse si se producen elevaciones de bilirrubina >3,0 X LSN relacionadas con el tratamiento o elevaciones de aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) >2,5 x LSN relacionadas con el tratamiento. El tratamiento con capecitabina en monoterapia puede reanudarse cuando la bilirrubina disminuuuya a ≤3,0 X LSN o las aminotransferasas hepáticas disminuuuyan a ≤ 2,5 x LSN
Insuficiencia Renal
La incidencia de reacciones adversas de grado 3 ó 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) aumenta en comparación con la población total.
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
En raras ocasiones, la toxicidad grave e inesperada(p. ej. estomatitis, diarrea, inflamación de las mucosas, neutropenia y neurotoxicidad) asociada al 5-FU se ha atribuido a una deficiencia de la actividad de la DPD.
Los pacientes con baja o nula actividad de la DPD, una enzima implicada en la degradación del fluorouracilo, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por el fluorouracilo. Aunque la deficiencia de DPD no se puede definir con precisión, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o heterocigotas DPYD el locus génico, que puede causar una ausencia completa o casi completa de la actividad enzimática de la DPD (según se determina a partir de ensayos de laboratorio), tiene el riesgo más alto de toxicidad mortal o potencialmente mortal y no debe tratarse con Cipatina. Ninguna dosis ha demostrado ser segura para pacientes con ausencia completa de actividad de la DPD.
Para pacientes con deficiencia parcial de DPD (como aquellos con mutaciones heterocigotas en DPYD gen) Y cuando se considere que los beneficios de la Cipatina superan a los riesgos (teniendo en cuenta la idoneidad de un régimen quimioterapéutico alternativo no fluoropirimidina), estos pacientes deben ser tratados con extrema precisión y monitorización frecuente con ajuste de dosis según la toxicidad.No hay datos suficientes para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad parcial de la DPD, medida mediante una prueba específica.
En pacientes con deficiencia no reconocida de DPD tratados con capecitabina, pueden producirse toxicidades potencialmente mortales que se manifiestan como sobredosis aguda. En caso de toxicidad aguda de grado 2-4, El tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. Se debe considerar la interrupción permanente en base a la evaluación clínica de la aparición, duración y gravedad de las toxicidades observadas.
Complicaciones oftalmológicas
Se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes para detectar complicaciones oftalmológicas como queratitis y trastornos corneales, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. El tratamiento de los trastornos oculares debe iniciarse cuando sea clínicamente apropiado.
Reacciones cutáneas graves
Capecitabina puede inducir reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con capecitabina en pacientes que experimentan una reacción cutánea grave durante el tratamiento.
Excipientes
Como este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la "Pre-producción" Apartado
PRECAUCIONES
General
Los pacientes que reciben tratamiento con Cipatin deben ser monitorizados por un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos para el cáncer. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no es necesario interrumpir el tratamiento, aunque puede ser necesario interrumpir o reducir las dosis.
Coagulopatía
Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con capecitabina y anticoagulante derivado de cumarina oral deben ser controlados estrechamente con gran frecuencia y la dosis del anticoagulante debe ajustarse en consecuencia.
Diarrea
Cipatin puede inducir diarrea, a veces severa. Los pacientes con diarrea severa deben ser monitoreados cuidadosamente y recibir reemplazo de líquidos y electrolitos si se eliminan. En 875 pacientes con cáncer de mama metastásico o colorrectal que recibieron Cipatin en monoterapia, la mediana de tiempo hasta la primera aparición de diarrea de grado 2 a 4 fue de 34 días (rango de 1 a 369 días). La mediana de duración de la diaria de grado 3 a 4 fue de 5 días. La diarrea de grado 2 del Instituto Nacional del cáncer de Canadá (NCIC), se define como un aumento de 4 a 6 deposiciones / día o deposiciones nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones / día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de grado 4 como un aumento de = 10 deposiciones / día o diaria con. Si se presenta diarrea de grado 2, 3 o 4, La administración de Cipatina debe interrumpirse inmediatamente hasta que la diarrea se resuelva o disminuya en intensidad a Grado 1. Se recomiendan tratamientos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida)
Se ha notificado enterocolitis necrotizante (tiflitis).
Cardiotoxicidad
La cardiotoxicidad observada con Cipatina incluye infarto de miocardio / isquemia, angina, arritmias, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, cambios electrocardiográficos y miocardiopatía. Estas reacciones adversas pueden ser más frecuentes en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria.
Deficiencia De Dihidropirimidina Deshidrogenasa
Según los informes posteriores a la comercialización, los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o ciertas mutaciones heterocigotas compuestas en el gen DPD que resultan en una ausencia completa o casi completa de la actividad de DPD tienen un mayor riesgo de aparición temprana aguda de toxicidad y reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por la Cipatina (por ejemplo, mucositis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad). Los pacientes con actividad parcial de la DPD también pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por la Cipatina.
Suspender o interrumpir permanentemente la administración de Cipatina en base a la evaluación clínica de la aparición, duración y gravedad de las toxicidades observadas en pacientes con evidencia de toxicidad aguda de aparición temprana o inútilmente grave, lo que puede indicar ausencia casi completa o total de actividad de la DPD. No se ha demostrado que la dosis de Cipatina sea segura para pacientes con ausencia completa de actividad de la DPD. No hay datos suficientes para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad parcial de la DPD, medida por cualquier prueba específica.
Deshidratación E Insuficiencia Renal
Se ha observado deshidratación que puede causar insuficiencia renal aguda que puede ser mortal. Los pacientes con una función renal preexistente comprometida o que están recibiendo Cipatina de forma concomitante con fármacos nefrotóxicos conocidos tienen un mayor riesgo. Los pacientes con anorexia, astenia, nauseas, vómitos o diarrea pueden deshacerse rápidamente. Monitorear a los pacientes cuando se administra Cipatina para prevenir y corregir la deshidratación al inicio. Si se produce deshidratación de grado 2 (o superior), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Cipatina y corregir la deshidratación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que el paciente esté rehidratado y se hayan corregido o controlado las causas precipitantes. Las modificaciones de la dosis se deben aplicar para el acontecimiento adverso precipitante según sea necesario
Los pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio requieren una reducción de la dosis. Los pacientes con insuficiencia renal basal leve y moderada deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar reacciones adversas. Se recomienda la interrupción inmediata del tratamiento con los ajustes de dosis posteriores si un paciente desarrolla una reacción adversa de grado 2 a 4 como se indica en la Tabla 2.
Embarazo
Cipatin puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Capecitabina causó embrioletalidad y teratogenicidad en ratones y embrioletalidad en monos cuando se administró durante la organogénesis. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras recibe Cipatin, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.
Toxicidad Mucocutánea Y Dermatológica
En pacientes tratados con Cipatina pueden producirse reacciones mucocutáneas graves, algunas con desenlace mortal, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN). Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con cipatina en pacientes que experimentan una reacción mucocutánea grave posiblemente atribuible al tratamiento con Cipatina.
El síndrome de manos y pies (eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia) es una Toxicidad cutánea. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 79 días (rango de 11 a 360 días) con un rango de gravedad de grados 1 a 3 para los pacientes que recibieron Cipatina en monoterapia en el entorno metastásico. El grado 1 se caracteriza por cualquiera de los siguientes: entumecimiento , disestesia / parestesia, hormigueo, hinchazón indolora o eritema de las manos y / o pies y / o malestar que no interrumpe las actividades normales. El síndrome de manos y pies de grado 2 se define como eritema doloroso e hinchazón de las manos y / o pies y / o molestias que afectan las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome de manos y pies de grado 3 se define como descamación húmeda, ulceración, ampollas o dolor severo de las manos y / o pies y / o dañar severo que hace que el paciente no pueda trabajar o realizar actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome de manos y pies de grado 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de Cipatina hasta que el evento se resuelva o disminuuuya en intensidad hasta Grado 1. Después del síndrome de manos y pies de grado 3, se deben disminuir las dosis posteriores de Cipatina
Hiperbilirrubinemia
En 875 pacientes con cáncer de mama metastásico o colorrectal que recibieron al menos una dosis de Cipatina 1250 mg / m2 dos veces al día como monoterapia durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, grado 3 (1.5-3 Ã-LSN) se produce hiperbilirrubinemia en 15.El 2% (n = 133) de los pacientes y la hiperbilirrubinemia de grado 4 (>3 × LSN) ocurrió en 3.9% (n = 34) de los pacientes. De 566 pacientes con metástasis hepáticas al inicio y de 309 pacientes sin metástasis hepáticas al inicio, se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3 ó 4 en 22 pacientes.8% y 12.3%, respectivamente. De los 167 pacientes con hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4, 18.El 6% (n=31) También presentó elevaciones postbaselinas (grados 1 a 4, sin elevaciones basales) en fosfatasa alcalina y 27.El 5% (n=46) tuvo elevaciones postbaselíneas de las transaminasas en cualquier momento (no necesariamente concurrentes). La mayoría de estos pacientes, 64.5% (n=20) y 71.7% (n = 33), tenían metástasis hepáticas al inicio del estudio. Además, 57.5% (n=96) y 35.El 3% (n = 59) de los 167 pacientes presentaron elevaciones (grados 1 a 4) tanto en la prebaselina como en la postbaselina en la fosfatasa alcalina o las transaminasas, respectivamente. Sólo 7.8% (n=13) y 3.El 0% (n=5) tuvo elevaciones de grado 3 o 4 en fosfatasa alcalina o transaminasas
En los 596 pacientes tratados con Cipatina como terapia de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, la incidencia de hiperbilirrubinemia de grado 3 ó 4 fue similar a la base de datos general de seguridad de los ensayos clínicos de Cipatina en monoterapia. La mediana de tiempo hasta el inicio de la hiperbilirrubinemia de grado 3 ó 4 en la población con cáncer colorrectal fue de 64 días y la mediana de bilirrubina total aumentó de 8 µm/L al inicio del tratamiento a 13 µm/L durante el tratamiento con Cipatina. De los 136 pacientes con cáncer colorrectal con hiperbilirrubinemia de grado 3 ó 4, 49 pacientes tenían hiperbilirrubinemia de grado 3 ó 4 como su último valor medido, de los cuales 46 tenían metástasis hepáticas al inicio del estudio
En 251 pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron una combinación de Cipatina y docetaxel, se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3 (1,5 a 3 × LSN) en el 7% (n=17) y hiperbilirrubinemia de grado 4 (>3 × LSN) en el 2% (n=5).
Si se producen elevaciones de la bilirrubina de grado 3 a 4 relacionadas con el fármaco, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Cipatina hasta que la hiperbilirrubinemia disminuuuya a =3,0 Ã-LSN.
Hematológico
En 875 pacientes con cáncer de mama metastásico o colorrectal que recibieron una dosis de 1250 mg / m2 administrado dos veces al día como monoterapia durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, el 3,2%, el 1,7% y el 2,4% de los pacientes presentaron neutropenia de grado 3 o 4, trombocitopenia o disminución de la hemoglobina, respectivamente. En 251 pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron una dosis de Cipatina en combinación con docetaxel, 68% presentaron neutropenia de grado 3 ó 4, 2,8% trombocitopenia de grado 3 ó 4 y 9,6% anemia de grado 3 ó 4.
Los pacientes con recuentos basales de neutrófilos <1,5 × 10 /L y/o recuentos de trombocitos <100 × 10 /L no deben ser tratados con Cipatina. Si las evaluaciones de laboratorio no programadas durante un ciclo de tratamiento muestran toxicidad hematológica de grado 3 ó 4, se debe interrumpir el tratamiento con Cipatina.
Pacientes Geriátricos
Los pacientes = 80 años pueden experimentar una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4. En 875 pacientes con cáncer de mama metastásico o colorrectal que recibieron Cipatin en monoterapia, el 62% de los 21 pacientes = 80 años de edad tratados con Cipatin experimentaron un evento adverso de grado 3 o 4 relacionado con el tratamiento: diarrea en 6 (28.6%), náuseas en 3 (14.3%), síndrome de manos y pies en 3 (14.3%), y vómitos en 2 (9.5%) pacientes. Entre los 10 pacientes de 70 años de edad y mayores (ningún paciente tenía >80 años de edad) tratados con Cipatina en combinación con docetaxel, el 30% (3 de 10) de los pacientes experimentaron diarrea y estomatitis de grado 3 o 4, y el 40% (4 de 10) experimentó síndrome de manos y pies de grado 3
Entre los 67 pacientes =60 años de edad que recibieron Cipatin en combinación con docetaxel, la incidencia de reacciones adversas de grado 3 ó 4 relacionadas con el tratamiento, reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, retiradas debido a reacciones adversas, interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas y interrupciones del tratamiento dentro de los dos primeros ciclos de tratamiento fue mayor que en el grupo de pacientes <60 años de edad.
En 995 pacientes que recibieron Cipatin como terapia adyuvante para el cáncer de colon C de Dukes después de la resección del tumor primario, 41% de los 398 pacientes = 65 años de edad tratados con Cipatin experimentaron un evento adverso de grado 3 o 4 relacionado con el tratamiento: síndrome de manos y pies en 75 (18.8%), diarrea en 52 (13.1%), estomatitis en 12 (3.0%), neutropenia/granulocitopenia en 11 (2.8%), vómitos en 6 (1.5%) y náuseas en 5 (1.3%) Pacientes. En pacientes =65 años de edad (toda la población aleatoria, capecitabina 188 pacientes, 5-FU/AF 208 pacientes) tratados para el cáncer de colon C de Dukes después de la resección del tumor primario, los cocientes de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general para Cipatin en comparación con 5-FU / AF fueron 1.01 (95% C.Me. 0.80 – 1.27) y 1.04 (95% C.Me. 0.79 – 1.37), respectivamente
Insuficiencia Hepática
Los pacientes con disfunción hepática de leve a moderada debida a metástasis hepáticas deben monitorizarse cuidadosamente cuando se administre Cipatina. Se desconoce el efecto de la disfunción hepática grave sobre la disposición de Cipatina.
Combinación Con Otras Drogas
No se ha estudiado adecuadamente el uso de Cipatina en combinación con irinotecán.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Información para pacientes (consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA)
Se debe informar a los pacientes y a sus cuidadores de los efectos adversos esperados de la Cipatina, en particular náuseas, vómitos, diarrea y síndrome de manos y pies, y se les debe informar de que se esperan y son necesarias adaptaciones de dosis específicas para cada paciente durante el tratamiento. Como se describe a continuación, los pacientes que toman Cipatin deben ser informados de la necesidad de interrumpir el tratamiento y llamar a su médico inmediatamente si se produce toxicidad moderada o grave. Se debe alentar a los pacientes a reconocer las toxicidades comunes de grado 2 asociadas con el tratamiento con Cipatin consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (información para el paciente)
Deficiencia De Dihidropirimidina Deshidrogenasa
Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si tienen una deficiencia conocida de DPD. Aconseja a los pacientes que si tienen una ausencia completa o casi completa de la actividad de la DPD, tienen un mayor riesgo de aparición temprana aguda de toxicidad y reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por la Cipatina (por ejemplo, mucositis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad).
Diarrea
Los pacientes que experimentan diarrea de grado 2 (un aumento de 4 a 6 heces/día o heces nocturnas) o mayor o que experimentan diarrea sanguinolenta severa con dolor abdominal severo y fiebre deben ser instruidos para dejar de tomar Cipatin y llamar a su médico inmediatamente. Se recomiendan tratamientos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida).
Deshidratación
Se debe indicar a los pacientes que experimentan deshidratación de grado 2 o superior que dejan de tomar Cipatin inmediatamente y se corre la deshidratación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que el paciente esté rehidratado y se hayan corregido o controlado las causas precipitantes.
Náuseas
Se debe indicar a los pacientes que experimentan náuseas de grado 2 (la ingesta de alimentos disminuyó significativamente pero puede comer intermitentemente) o mayor que dejen de tomar Cipatin inmediatamente. Se recomienda iniciar el tratamiento sintomático.
Vomitar
Se debe indicar a los pacientes que experimentan vómitos de grado 2 (de 2 a 5 episodios en un período de 24 horas) o superiores que dejan de tomar Cipatin inmediatamente. Se recomienda iniciar el tratamiento sintomático.
Síndrome De Manos Y Pies
Se debe indicar a los pacientes que experimentan síndrome de manos y pies de grado 2 (eritema doloroso e hinchazón de las manos y/o pies y/o molestias que afectan a las actividades de la vida diaria del paciente) o mayor que dejen de tomar Cipatin inmediatamente. Se recomienda iniciar el tratamiento sintomático.
Estomatitis
Los pacientes que experimentan estomatitis de grado 2 (eritema doloroso, edema o úlceras de la boca o la lengua, pero capaces de comer) o mayor deben ser instruidos para dejar de tomar Cipatin inmediatamente y llamar a su médico. Se recomienda iniciar el tratamiento sintomático.
Fiebre Y Neutropenia
Se debe indicar a los pacientes que desarrollen fiebre de 100.5°F o mayor u otra evidencia de infección potencial que llamen a su médico inmediatamente.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración de la Fertilidad
No se han realizado estudios adecuados que investiguen el potencial carcinogénico de Cipatina. Capecitabina no fue mutagénica in vitro a bacterias (prueba de Ames) o células de mamíferos (ensayo de mutación genética de hámster chino V79/HPRT). Capecitabina fue clastogénica in vitro a linfocitos de sangre periférica humana, pero no clastogénico in vivo a la médula ósea de ratón (prueba de micronúcleos). El fluorouracilo causa mutaciones en bacterias y levaduras. El fluorouracilo también causa anomalías cromosómicas en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo.
Deterioro De La Fertilidad
En estudios de fertilidad y rendimiento reproductivo general en ratones hembra, dosis orales de capecitabina de 760 mg / kg / día (aproximadamente 2300 mg / m2 / día) perturbó el estro y, en consecuencia, causó una disminución de la fertilidad. En ratones que quedaron embarazadas, ningún feto sobrevivió a esta dosis. La alteración en el estro fue reversible. En los varones, esta dosis causó cambios degenerativos en los testículos, incluyendo disminuciones en el número de espermatocitos y espermátidas. En estudios farmacocinéticos separados, esta dosis en ratones produjo valores de AUC de 5 ' - DFUR aproximadamente 0,7 veces los valores correspondientes en pacientes a los que se administró la dosis diaria recomendada.
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Categoría D
Cipatin puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Capecitabina a dosis de 198 mg / kg / día durante la organogénesis causó malformaciones y muerte embrionaria en ratones. En estudios farmacocinéticos separados, esta dosis en ratones produjo valores de AUC de 5 ' - DFUR aproximadamente 0.2 veces los valores correspondientes en pacientes a los que se administró la dosis diaria recomendada. Las malformaciones en ratones incluyeron paladar hendido, anoftalmia, microftalmia, oligodactilia, polidactilia, sindactilia, cola rizada y dilatación de ventrículos cerebrales. A dosis de 90 mg/kg/día, capecitabina administrada a monos preñadas durante la organogénesis causó la muerte fetal. Esta dosis produjo valores de AUC de 5 ' - DFUR alrededor de 0.6 veces los valores correspondientes en pacientes a los que se administró la dosis diaria recomendada
No existen estudios adecuados y bien controlados de Cipatina en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras recibe Cipatin, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedarse embarazadas mientras reciben tratamiento con Cipatina.
Madres Lactantes
Los ratones lactantes que recibieron una dosis oral única de capecitabina excretaron cantidades significativas de metabolitos de capecitabina en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por capecitabina, se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cipatin en pacientes pediátricos. No se demostró beneficio clínico en dos ensayos de un solo grupo en pacientes pediátricos con gliomas de tronco encefálico recién diagnosticados y gliomas de grado alto. En ambos ensayos, los pacientes pediátricos recibieron una formulación pediátrica en fase de investigación de capecitabina de forma concomitante con la radioterapia y después de completarla (dosis total de 5.580 cGy en 180 fracciones de cGy). La biodisponibilidad relativa de la formulación en investigación a Cipatina fue similar.
El primer ensayo se realizó en 22 pacientes pediátricos (mediana de edad de 8 años, intervalo de 5 a 17 años) con gliomas difusos intrínsecos del tronco encefálico no diseminados recién diagnosticados y gliomas de grado alto. En la parte de búsqueda de dosis del ensayo, los pacientes recibieron capecitabina con radioterapia concomitante a dosis que oscilaban entre 500 mg / m2 hasta 850 mg / m2 cada 12 horas durante un máximo de 9 semanas. Después de un descanso de 2 semanas, los pacientes recibieron 1250 mg / m2 capecitabina cada 12 horas en los días 1-14 de un ciclo de 21 días durante un máximo de 3 ciclos. La dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina administrada concomitantemente con radioterapia fue de 650 mg / m2 cada 12 horas. Las principales toxicidades limitantes de la dosis fueron eritrodisestesia palmo-plantar y elevación de la alanina aminotransferasa (ALT).
El segundo ensayo se llevó a cabo en 34 pacientes pediátricos adicionales con gliomas intrínsecos difusos del tronco encefálico recién diagnosticados y no diseminados (mediana de edad de 7 años, intervalo de 3 a 16 años) y 10 pacientes pediátricos que recibieron la DMT de capecitabina en el ensayo de búsqueda de dosis y cumplieron los criterios de elegibilidad para este ensayo. Todos los pacientes recibieron 650 mg / m2 capecitabina cada 12 horas con radioterapia concomitante durante un máximo de 9 semanas. Después de un descanso de 2 semanas, los pacientes recibieron 1250 mg / m2 capecitabina cada 12 horas en los días 1-14 de un ciclo de 21 días durante un máximo de 3 ciclos.
No hubo mejora en la tasa de supervivencia sin progresión a un año ni en la tasa de supervivencia general a un año en pacientes pediátricos con gliomas intrínsecos del tronco encefálico recién diagnosticados que recibieron capecitabina en comparación con una población similar de pacientes pediátricos que participaron en otros ensayos clínicos.
El perfil de reacciones adversas de capecitabina fue consistente con el perfil de reacciones adversas conocido en adultos, con la excepción de anormalidades de laboratorio que ocurrieron con más frecuencia en pacientes pediátricos. Las anomalías de laboratorio notificadas con mayor frecuencia (incidencia por paciente =40%) fueron ALT elevada (75%), linfocitopenia (73%), leucopenia (73%), hipocalcemia (68%), trombocitopenia (57%), hipoalbuminemia (55%), neutropenia (50%), hematocrito Bajo (50%), hipocalcemia (48%), hipofosfatemia (45%) e hiponatremia (45%).
Uso Geriátrico
Los médicos deben prestar especial atención a la monitorización de los efectos adversos de la Cipatina en los ancianos.
Insuficiencia Hepática
Tenga anticipación cuando los pacientes con disfunción hepática leve a moderada debida a metástasis hepáticas sean tratados con Cipatina. Se desconoce el efecto de la disfunción hepática grave sobre Cipatina.
Insuficiencia Renal
Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina = 30 a 50 mL/min) y grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min) mostraron una mayor exposición a capecitabina, 5-DFUR y FBAL que aquellos con función renal normal.
La influencia de Cipatin sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Cipatin puede causar mareos, fatiga y nauseas.
La influencia de capecitabina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. La capecitabina puede causar mareos, fatiga y nauseas.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad global de Cipatin se basa en los datos de más de 3.000 pacientes tratados con Cipatin en monoterapia o Cipatin en combinación con diferentes regímenes quimioterapéuticos en múltiples indicaciones.
Las reacciones adversas al medicamento (RAM) relacionadas con el tratamiento notificadas con mayor frecuencia y/o clínicamente relevantes fueron trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la disfunción renal en pacientes con función renal preexistente comprometida y trombosis/embolia.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posiblemente, probablemente o remotamente relacionadas con la administración de Cipatina se enumeran en la Tabla 5 para la administración de Cipatina en monoterapia y en la Tabla 6 para la administración de Cipatina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los siguientes títulos se utilizan para clasificar a los Rams por frecuencia: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10) poco frecuentes (>1/1, 000 a < 1/100), raras (>1/10,000 a < 1/1,000) y muy raras (<1/10, 000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia
Cipatina en monoterapia
En la tabla 5 se enumeran las Rams asociadas al uso de Cipatina en monoterapia basándose en un análisis conjunto de los datos de seguridad de tres estudios principales que incluyeron más de 1.900 pacientes (estudios M66001, SO14695 y SO14796). Las Rams se añaden al grupo de frecuencias apropiado de acuerdo con la incidencia global del análisis agrupado.
Tabla 5 Resumen de las Rams relacionadas notificadas en pacientes tratados con Cipatina en monoterapia
Sistema corporal muy frecuentes todos los grados frecuentes todos los grados poco frecuentes grave y / o potencialmente mortal (grado 3-4) o considerado médicamente relevante raras / muy raras ( experiencia Post-comercialización) Infecciones e infestaciones - Herpes infección viral, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio inferior Sepsis, infección del tracto urinario, celulitis, amigdalitis, faringitis, candidiasis Oral, gripe, Gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental Neoplasia benigna, maligna y no especificada - - Lipoma Trastornos de la sangre y del sistema linfático-Neutropenia, anemia neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento del cociente Internacional Normalizado (INR) / prolongación del tiempo de protrombina Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia deshidratación, pérdida de peso Diabetes, hipopotasemia, trastorno del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia Trastornos psiquiátricos-Insomnio, depresión estado Confusional, ataque de pánico, Estado de ánimo deprimido, disminución de la Libido Trastornos del sistema nervioso-Cefalea, letargo mareo, Parastesia, disgeusia afasia, alteración de la memoria, Ataxia, síncope, trastorno del equilibrio, trastorno sensorial, neuropatía leucoencefalopatía tóxica periférica (muy raras) Trastornos oculares-aumento del lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular disminución de la agudeza Visual, diplopía estenosis del conducto lagrimal (Raro), trastornos corneales( raro), queratitis (raro), queratitis puntiforme (raro) Trastornos del oído y del laberinto - - vértigo, dolor de oído Trastornos cardíacos - - Angina inestable, Angina de pecho, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones fibrilación Ventricular( rara), prolongación del intervalo QT( rara), Torsade de pointes( rara), bradicardia( rara), vasoespasmo (rara) Trastornos vasculares-tromboflebitis trombosis venosa profunda, hipertensión, petequias, hipotensión, sofocos, frialdad periférica Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos-disnea, Epistaxis, tos, rinorrea embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, Asma, disnea de esfuerzo Trastornos gastrointestinales diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor Abdominal hemorragia Gastrointestinal, estrechamiento, dolor abdominal superior, dispepsia, flatulencia, sequía de boca obstrucción Intestinal, ascitis, Enteritis, Gastritis, disfagia, dolor Abdominal inferior, esofagitis, malestar Abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, Colitis, sangre en heces Trastornos hepatobiliares-hiperbilirrubinemia,anomalías en las pruebas de función hepática ictericia fallo hepático (raro), hepatitis colestásica (raro) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar** Exantema, alopecia, eritema, piel seca, prurito, hiperpigmentación cutánea, exantema macular, descamación cutánea, Dermatitis, trastorno de la pigmentación, trastorno de las uñas ampollas, úlcera cutánea, exantema, Urticaria, reacción de fotosensibilidad, eritema palmar, hinchazón de la cara, púrpura, síndrome de recuerdo de radiación lupus eritematoso cutáneo (raro), reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (muy raro)) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo - dolor en las extremidades , dolor de espalda, artralgia hinchazón de las articulaciones, dolor óseo, dolor Facial, rigidez musculoesquelética, debilidad Muscular Trastornos renales y urinarios - - hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina en sangre Trastornos del aparato reproductor y de la mama - - hemorragia Vaginal Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración fatiga, astenia pirexia, edema periférico, malestar general, dolor torácico edema, escalofríos, enfermedad Pseudogripal, rigidez, aumento de la temperatura corporal** En base a la experiencia post-comercialización, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar persistente o grave puede eventualmente llevar a la pérdida de las huellas dactilares
Cipatina en terapia de combinación
En la tabla 6 se enumeran las Rams asociadas al uso de Cipatina en combinación con diferentes regímenes quimioterapéuticos en múltiples indicaciones según los datos de seguridad de más de 3.000 pacientes. Las Rams se añaden al grupo de frecuencia apropiado (muy frecuentes o frecuentes) de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales y solo se añaden cuando se observaron además de aquellos observados con Cipatina en monoterapia o observados en una agrupación de frecuencias más alta comparado con Cipatina en monoterapia (Ver Tabla 5). Las Rams poco frecuentes notificadas para Cipatina en terapia de combinación son consistentes con las Rams notificadas para Cipatina en monoterapia o notificadas para la monoterapia con el medicamento de combinación (en la literatura y/o en las respectivas fichas técnicas).
Algunas de las Rams son reacciones frecuentemente observadas con la combinación de medicamentos (por ejemplo, neuropatía sensorial periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión observada con bevacizumab), sin embargo, no se puede excluir una exacerbación con el tratamiento con Cipatina.
Tabla 6 Resumen de las Rams relacionadas notificadas en pacientes tratados con Cipatina en tratamiento de combinación además de aquellos observados con Cipatina en monoterapia o observados en una agrupación de frecuencias más alta en comparación con la monoterapia con Cipatina
Sistema corporal muy frecuentes todos los grados frecuentes todos los grados raros / muy raros ( experiencia Post-comercialización) Infecciones e infestaciones-Herpes zoster, infección del tracto urinario, candidiasis Oral, infección del tracto respiratorio superior, rinitis, gripe, infección, herpes Oral Trastornos de la sangre y del sistema linfático Neutropenia, Leucopenia, anemia, fiebre neutropénica, trombocitopenia depresión de la médula ósea, Neutropenia febril Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición disminución del apetito hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia Trastornos psiquiátricos-trastornos del sueño, ansiedad Trastornos del sistema nervioso parestesia, disestesia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, disgeusia, cefalea neurotoxicidad, temblor, Neuralgia, reacción de hipersensibilidad, hipoestesia Trastornos oculares aumento del lagrimeo trastornos visuales, ojo seco, dolor ocular, alteración Visual, visión borrosa Trastornos del oído y del laberinto-Tinnitus, hipoacusia Trastornos cardíacos-fibrilación auricular, isquemia cardíaca / infarto Trastornos vasculares edema de las extremidades inferiores, hipertensión, embolia y trombosis rubefacción, hipotensión, crisis hipertensiva, sofocos, flebitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos dolor de garganta, disestesia faringe hipo, dolor Faringolaríngeo, disfunción Trastornos gastrointestinales estrechamiento, dispepsia hemorragia gastrointestinal superior, ulceración de la boca, Gastritis, distensión Abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor Oral, disfagia, hemorragia Rectal, dolor Abdominal inferior, disestesia Oral, parestesia oral, hipoestesia oral, malestar Abdominal Trastornos hepatobiliares-función hepática anormal Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo alopecia, trastornos de las uñas hiperhidrosis, erupción eritematosa, Urticaria, sudores nocturnos Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo mialgia, artralgia, dolor en las extremidades dolor en la mandíbula, espasmos musculares, trismo, debilidad Muscular Trastornos renales y urinarios-hematuria, Proteinuria, disminución del aclaramiento renal de creatinina, disuria insuficiencia renal aguda secundaria a deshidratación (raras) Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración pirexia, debilidad, letargo, intolerancia a la temperatura inflamación de la mucosa, dolor en las extremidades, dolor, escalofríos, dolor torácico, enfermedad pseudogripal, fiebre, reacción relacionada con la perfusión, reacción en el lugar de inyección, dolor en el lugar de perfusión, dolor en el lugar de inyección Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos-contusiónPara cada término, el recuento de frecuencias se basó en las Ram de todos los grados. Para los Términos marcados con un â € œÂ€, el recuento de frecuencia se basó en las Ram de grado 3-4. Las Rams se añaden de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los principales ensayos de combinación.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Síndrome mano-pie (HFS)
Para la dosis de Cipatina de 1250 mg / m2 dos veces al día en los días 1 a 14 cada 3 semanas, se observó una frecuencia del 53% al 60% de todos los grados de HFS en los ensayos de Cipatin en monoterapia (incluyendo estudios de terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y tratamiento del cáncer de mama) y una frecuencia del 63% en el brazo de Cipatin/docetaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Para la dosis de Cipatina de 1000 mg / m2 dos veces al día en los días 1 a 14 cada 3 semanas, se observó una frecuencia de 22 a 30% de HFS de todos los grados en el tratamiento combinado con Cipatina.
Un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con Cipatina en monoterapia o Cipatina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró que la SSH (todos los grados) se produjo en 2.066 (43%) pacientes después de una mediana de tiempo de 239 [IC 95% 201, 288] días después de iniciar el tratamiento con Cipatina. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron de forma estadísticamente significativa con un aumento del riesgo de desarrollar HFS: aumento de la dosis inicial de Cipatina (gram), disminución de la dosis acumulada de Cipatina (0.1 * kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras seis semanas, aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), Sexo femenino y buen estado funcional ECOG al inicio (0 frente a >1)
Diarrea
Cipatin puede inducir la aparición de diarrea, que se ha observado en hasta el 50% de los pacientes.
Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con Cipatina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron de forma estadísticamente significativa con un aumento del riesgo de desarrollar diaria: aumento de la dosis inicial de Cipatina (gramo), aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años) y sexo femenino. Las siguientes covariables se asociaron de forma estadísticamente significativa con una disminución del riesgo de desarrollar diaria: aumento de la dosis acumulada de Cipatina (0,1*kg) y aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras seis semanas
Cardiotoxicidad
Además de las Rams descritas en las tablas 4 y 5, las siguientes Rams con una incidencia inferior al 0,1% se asociaron con el uso de Cipatina en monoterapia según un análisis conjunto de los datos de seguridad clínica de 7 ensayos clínicos que incluyeron 949 pacientes (2 ensayos clínicos de fase III y 5 ensayos clínicos de fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico): miocardiopatía, insuficiencia cardínica, muerte súbita y extrasístoles ventriculares.
Encefalopatía
Además de las Rams descritas en las tablas 4 y 5, y en base al análisis agrupado de los datos de seguridad clínica de 7 ensayos clínicos, la encefalopatía también se asoció con el uso de Cipatina en monoterapia con una incidencia inferior al 0,1%.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Un análisis de los datos de seguridad en pacientes > 60 años de edad tratados con Cipatin en monoterapia y un análisis de pacientes tratados con Cipatin más docetaxel en combinación mostraron un aumento en la incidencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en comparación con pacientes < 60 años de edad. Los pacientes > 60 años de edad tratados con Cipatin más docetaxel también tuvieron más interrupciones tempranas del tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con los pacientes < 60 años de edad.
Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con Cipatina mostraron que en todos los estudios combinados, el aumento de la edad (en incrementos de 10 años) se asoció de forma estadísticamente significativa con un aumento del riesgo de desarrollar SSH y diaria y con una disminución del riesgo de desarrollar neutropenia.
Género
Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con Cipatina mostraron que en todos los estudios combinados, el sexo femenino se asoció de forma estadísticamente significativa con un aumento del riesgo de desarrollar SSH y diaria y con una disminución del riesgo de desarrollar neutropenia.
Pacientes con insuficiencia renal :
Un análisis de los datos de seguridad en pacientes tratados con Cipatina en monoterapia (cáncer colorrectal) con insuficiencia renal basal mostró un aumento en la incidencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento en comparación con pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268, vs. 41% en leve n = 257 y 54% en moderado n = 59, respectivamente). Los pacientes con insuficiencia renal moderada muestran una mayor tasa de reducción de la dosis (44%) vs. 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o con insuficiencia renal leve y aumento de las retiradas tempranas del tratamiento (21% retiradas durante los dos primeros ciclos) vs. 5% y 8% en pacientes sin insuficiencia renal o con insuficiencia renal leve
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sitio Web del sistema de Tarjeta amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad global de capecitabina se basa en los datos de más de 3.000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o con capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones.
Las reacciones adversas al medicamento (RAM) relacionadas con el tratamiento notificadas con mayor frecuencia y/o clínicamente relevantes fueron trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la disfunción renal en pacientes con función renal preexistente comprometida y trombosis/embolia.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se enumeran en la Tabla 5 para capecitabina administrada en monoterapia y en la Tabla 6 para capecitabina administrada en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los siguientes títulos se utilizan para clasificar a los Rams por frecuencia: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10) poco frecuentes (>1/1, 000 a < 1/100), raras (>1/10,000 a < 1/1,000) y muy raras (<1/10, 000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia
Capecitabina en monoterapia
En la tabla 5 se enumeran las Rams asociadas al uso de capecitabina en monoterapia basándose en un análisis conjunto de los datos de seguridad de tres estudios principales que incluyeron más de 1.900 pacientes (estudios M66001, SO14695 y SO14796). Las Rams se añaden al grupo de frecuencias apropiado de acuerdo con la incidencia global del análisis agrupado.
Tabla 5 Resumen de las Rams relacionadas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia
Sistema corporal muy frecuentes todos los grados frecuentes todos los grados poco frecuentes grave y / o potencialmente mortal (grado 3-4) o considerado médicamente relevante raras / muy raras ( experiencia Post-comercialización) Infecciones e infestaciones - Herpes infección viral, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio inferior Sepsis, infección del tracto urinario, celulitis, amigdalitis, faringitis, candidiasis Oral, gripe, Gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental Neoplasia benigna, maligna y no especificada - - Lipoma Trastornos de la sangre y del sistema linfático-Neutropenia, anemia neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento del cociente Internacional Normalizado (INR) / prolongación del tiempo de protrombina Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia deshidratación, pérdida de peso Diabetes, hipopotasemia, trastorno del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia Trastornos psiquiátricos-Insomnio, depresión estado Confusional, ataque de pánico, Estado de ánimo deprimido, disminución de la Libido Trastornos del sistema nervioso-Cefalea, letargo mareo, Parastesia, disgeusia afasia, alteración de la memoria, Ataxia, síncope, trastorno del equilibrio, trastorno sensorial, neuropatía leucoencefalopatía tóxica periférica (muy raras) Trastornos oculares-aumento del lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular disminución de la agudeza Visual, diplopía estenosis del conducto lagrimal (Raro), trastornos corneales( raro), queratitis (raro), queratitis puntiforme (raro) Trastornos del oído y del laberinto - - vértigo, dolor de oído Trastornos cardíacos - - Angina inestable, Angina de pecho, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones fibrilación Ventricular( rara), prolongación del intervalo QT( rara), Torsade de pointes( rara), bradicardia( rara), vasoespasmo (rara) Trastornos vasculares-tromboflebitis trombosis venosa profunda, hipertensión, petequias, hipotensión, sofocos, frialdad periférica Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos-disnea, Epistaxis, tos, rinorrea embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, Asma, disnea de esfuerzo Trastornos gastrointestinales diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor Abdominal hemorragia Gastrointestinal, estrechamiento, dolor abdominal superior, dispepsia, flatulencia, sequía de boca obstrucción Intestinal, ascitis, Enteritis, Gastritis, disfagia, dolor Abdominal inferior, esofagitis, malestar Abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, Colitis, sangre en heces Trastornos hepatobiliares-hiperbilirrubinemia,anomalías en las pruebas de función hepática ictericia fallo hepático (raro), hepatitis colestásica (raro) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar** Exantema, alopecia, eritema, piel seca, prurito, hiperpigmentación cutánea, exantema macular, descamación cutánea, Dermatitis, trastorno de la pigmentación, trastorno de las uñas ampollas, úlcera cutánea, exantema, Urticaria, reacción de fotosensibilidad, eritema palmar, hinchazón de la cara, púrpura, síndrome de recuerdo de radiación lupus eritematoso cutáneo (raro), reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (muy raro)) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo - dolor en las extremidades , dolor de espalda, artralgia hinchazón de las articulaciones, dolor óseo, dolor Facial, rigidez musculoesquelética, debilidad Muscular Trastornos renales y urinarios - - hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina en sangre Trastornos del aparato reproductor y de la mama - - hemorragia Vaginal Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración fatiga, astenia pirexia, edema periférico, malestar general, dolor torácico edema, escalofríos, enfermedad Pseudogripal, rigidez, aumento de la temperatura corporal** En base a la experiencia post-comercialización, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar persistente o grave puede eventualmente llevar a la pérdida de las huellas dactilares
Capecitabina en terapia de combinación
En la tabla 6 se enumeran las Rams asociadas al uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes quimioterapéuticos en múltiples indicaciones en base a los datos de seguridad de más de 3.000 pacientes. Las Rams se añaden al grupo de frecuencia apropiado (muy frecuentes o frecuentes) de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales y solo se añaden cuando se observaron además de aquellos observados con capecitabina en monoterapia o observados en una agrupación de frecuencias más alta comparado con capecitabina en monoterapia (Ver Tabla 5). Las Rams poco frecuentes notificadas para capecitabina en terapia de combinación son consistentes con las Rams notificadas para capecitabina en monoterapia o notificadas para monoterapia con el medicamento de combinación (en la bibliografía y/o en la ficha técnica respectiva).
Algunas de las Rams son reacciones frecuentemente observadas con la combinación de medicamentos (por ejemplo, neuropatía sensorial periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión observada con bevacizumab), sin embargo no se puede excluir una exacerbación con el tratamiento con capecitabina.
Tabla 6 Resumen de las Rams relacionadas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en tratamiento de combinación además de aquellos observados con capecitabina en monoterapia o observados en una agrupación de frecuencias más alta comparación con capecitabina en monoterapia
Sistema corporal muy frecuentes todos los grados frecuentes todos los grados raros / muy raros ( experiencia Post-comercialización) Infecciones e infestaciones-Herpes zoster, infección del tracto urinario, candidiasis Oral, infección del tracto respiratorio superior, rinitis, gripe, infección, herpes Oral Trastornos de la sangre y del sistema linfático Neutropenia, Leucopenia, anemia, fiebre neutropénica, trombocitopenia depresión de la médula ósea, Neutropenia febril Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición disminución del apetito hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia Trastornos psiquiátricos-trastornos del sueño, ansiedad Trastornos del sistema nervioso parestesia, disestesia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, disgeusia, cefalea neurotoxicidad, temblor, Neuralgia, reacción de hipersensibilidad, hipoestesia Trastornos oculares aumento del lagrimeo trastornos visuales, ojo seco, dolor ocular, alteración Visual, visión borrosa Trastornos del oído y del laberinto-Tinnitus, hipoacusia Trastornos cardíacos-fibrilación auricular, isquemia cardíaca / infarto Trastornos vasculares edema de las extremidades inferiores, hipertensión, embolia y trombosis rubefacción, hipotensión, crisis hipertensiva, sofocos, flebitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos dolor de garganta, disestesia faringe hipo, dolor Faringolaríngeo, disfunción Trastornos gastrointestinales estrechamiento, dispepsia hemorragia gastrointestinal superior, ulceración de la boca, Gastritis, distensión Abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor Oral, disfagia, hemorragia Rectal, dolor Abdominal inferior, disestesia Oral, parestesia oral, hipoestesia oral, malestar Abdominal Trastornos hepatobiliares-función hepática anormal Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo alopecia, trastornos de las uñas hiperhidrosis, erupción eritematosa, Urticaria, sudores nocturnos Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo mialgia, artralgia, dolor en las extremidades dolor en la mandíbula, espasmos musculares, trismo, debilidad Muscular Trastornos renales y urinarios-hematuria, Proteinuria, disminución del aclaramiento renal de creatinina, disuria insuficiencia renal aguda secundaria a deshidratación (raras) Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración pirexia, debilidad, letargo, intolerancia a la temperatura inflamación de la mucosa, dolor en las extremidades, dolor, escalofríos, dolor torácico, enfermedad pseudogripal, fiebre, reacción relacionada con la perfusión, reacción en el lugar de inyección, dolor en el lugar de perfusión, dolor en el lugar de inyección Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos-contusiónPara cada término, el recuento de frecuencias se basó en las Ram de todos los grados. Para los Términos marcados con un â € œÂ€, el recuento de frecuencia se basó en las Ram de grado 3-4. Las Rams se añaden de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los principales ensayos de combinación.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Síndrome mano-pie (HFS)
Para la dosis de capecitabina de 1250 mg / m2 dos veces al día en los días 1 a 14 cada 3 semanas, se observó una frecuencia del 53% al 60% de todos los grados de HFS en los ensayos de capecitabina en monoterapia (incluyendo estudios de terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y tratamiento del cáncer de mama) y una frecuencia del 63% en el grupo de capecitabina/docetaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Para la dosis de capecitabina de 1000 mg / m2 dos veces al día en los días 1 a 14 cada 3 semanas, se observó una frecuencia del 22% al 30% de HFS de todos los grados en el tratamiento combinado con capecitabina.
Un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró que la HFS (todos los grados) se produjo en 2.066 (43%) pacientes después de una mediana de tiempo de 239 [IC 95% 201, 288] días después de iniciar el tratamiento con capecitabina. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron de forma estadísticamente significativa con un aumento del riesgo de desarrollar HFS: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gram), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0.1 * kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras seis semanas, aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), Sexo femenino y buen estado funcional ECOG al inicio (0 frente a >1)
Diarrea
Capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, que se ha observado en hasta el 50% de los pacientes.
Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron de forma estadísticamente significativa con un aumento del riesgo de desarrollar diaria: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramo), aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años) y sexo femenino. Las siguientes covariables se asociaron de forma estadísticamente significativa con una disminución del riesgo de desarrollar diaria: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras seis semanas
Cardiotoxicidad
Además de las Rams descritas en las tablas 4 y 5, las siguientes Rams con una incidencia inferior al 0,1% se asociaron con el uso de capecitabina en monoterapia según un análisis conjunto de los datos de seguridad clínica de 7 ensayos clínicos que incluyeron 949 pacientes (2 ensayos clínicos de fase III y 5 ensayos clínicos de fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico): miocardiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita y extrasístoles ventriculares.
Encefalopatía
Además de las Rams descritas en las tablas 4 y 5, y en base al análisis agrupado de los datos de seguridad clínica de 7 ensayos clínicos, la encefalopatía también se asoció con el uso de capecitabina en monoterapia con una incidencia inferior al 0,1%.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Un análisis de los datos de seguridad en pacientes > 60 años de edad tratados con capecitabina en monoterapia y un análisis de pacientes tratados con capecitabina en combinación con docetaxel mostraron un aumento en la incidencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en comparación con pacientes < 60 años de edad. Los pacientes > 60 años de edad tratados con capecitabina más docetaxel también tuvieron más interrupciones tempranas del tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con los pacientes < 60 años de edad.
Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, el aumento de la edad (incrementos de 10 años) se asoció de forma estadísticamente significativa con un aumento del riesgo de desarrollar SH y diaria y con una disminución del riesgo de desarrollar neutropenia.
Género
Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, el sexo femenino se asoció de forma estadísticamente significativa con un aumento del riesgo de desarrollar SSH y diaria y con una disminución del riesgo de desarrollar neutropenia.
Pacientes con insuficiencia renal :
Un análisis de los datos de seguridad en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) con insuficiencia renal basal mostró un aumento en la incidencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento en comparación con pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268, vs. 41% en leve n = 257 y 54% en moderado n = 59, respectivamente). Los pacientes con insuficiencia renal moderada muestran una mayor tasa de reducción de la dosis (44%) vs. 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o con insuficiencia renal leve y aumento de las retiradas tempranas del tratamiento (21% retiradas durante los dos primeros ciclos) vs. 5% y 8% en pacientes sin insuficiencia renal o con insuficiencia renal leve
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sitio Web del sistema de Tarjeta amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Cáncer De Colon Adyuvante
La tabla 4 muestra las reacciones adversas que ocurrieron en =5% de los pacientes de un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de colon C de Dukes que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio y tuvieron al menos una evaluación de seguridad. Un total de 995 pacientes fueron tratados con 1250 mg / m2 se administró Cipatina dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, y se administró 5-FU y leucovorina a 974 pacientes (20 mg / m2 leucovorina IV seguida de 425 mg / m2 Bolo IV de 5-FU en los días 1-5 cada 28 días). La mediana de duración del tratamiento fue de 164 días para los pacientes tratados con capecitabina y de 145 días para los pacientes tratados con 5-FU/AF. Un total de 112 (11%) y 73 (7%) pacientes tratados con capecitabina y 5-FU/AF, respectivamente, interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Un total de 18 muertes por todas las causas ocurrieron en el estudio o dentro de los 28 días de recibir el medicamento del estudio: 8 (0,8%) pacientes aleatorizados a Cipatina y 10 (1,0%) aleatorizados a 5-FU/AF.
La tabla 5 muestra anormalidades de laboratorio de grado 3/4 que ocurrieron en =1% de los pacientes de un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de colon de Dukes' C que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio y tuvieron al menos una evaluación de seguridad.
Tabla 4 porcentaje de incidencia de reacciones adversas notificadas en =5% de los pacientes tratados con Cipatina o 5-FU / af para cáncer de Colon en el entorno adyuvante (población de seguridad)
Sistema Corporal / Acontecimiento Adverso | Tratamiento adyuvante para el cáncer de Colon (N = 1969) | |||
Cipatina (N = 995) | 5-FU / LV (N = 974) | |||
Todos Los Grados | Grado 3/4 | Todos Los Grados | Grado 3/4 | |
Trastornos Gastrointestinales | ||||
Diarrea | 47 | 12 | 65 | 14 |
Náuseas | 34 | 2 | 47 | 2 |
Estomatitis | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vomitar | 15 | 2 | 21 | 2 |
Dolor Abdominal | 14 | 3 | 16 | 2 |
Estrechamiento | 9 | - | 11 | <1 |
Dolor Abdominal Superior | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dispepsia | 6 | <1 | 5 | - |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Síndrome de manos y pies | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopecia | 6 | - | 22 | <1 |
Erupción | 7 | - | 8 | - |
Eritema | 6 | 1 | 5 | <1 |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||||
Fatiga | 16 | <1 | 16 | 1 |
Pirexia | 7 | <1 | 9 | <1 |
Astenia | 10 | <1 | 10 | 1 |
Letargo | 10 | <1 | 9 | <1 |
Trastornos Del Sistema Nervioso | ||||
Mareos | 6 | <1 | 6 | - |
Dolor | 5 | <1 | 6 | <1 |
Disgeusia | 6 | - | 9 | - |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
Anorexia | 9 | <1 | 11 | <1 |
Trastornos Oculares | ||||
Conjuntivitis | 5 | <1 | 6 | <1 |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||||
Neutropenia | 2 | <1 | 8 | 5 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
Epistaxis | 2 | - | 5 | - |
Tabla 5 porcentaje de incidencia de anomalías de laboratorio de grado 3/4 notificadas en =1% de los pacientes que recibieron Cipatin en monoterapia para el tratamiento adyuvante del cáncer de Colon (población de seguridad)
Advers e Event | Cipatina (n=995) grado 3/4 % | IV 5-FU / LV (n=974) grado 3/4 % |
Aumento de ALAT (SGPT) | 1.6 | 0.6 |
Aumento del calcio | 1.1 | 0.7 |
Disminución del calcio | 2.3 | 2.2 |
Disminución de la hemoglobina | 1.0 | 1.2 |
Reducción de linfocitos | 13.0 | 13.0 |
Reducción de neutrófilos* | 2.2 | 26.2 |
Reducción de neutrófilos / granulocitos | 2.4 | 26.4 |
Reducción de placas | 1.0 | 0.7 |
Aumento de la bilirrubina† | 20 | 6.3 |
* La incidencia de anomalías en los glóbulos blancos de grado 3/4 fue del 1,3% en el brazo de Cipatina y del 4,9% en el brazo de 5-FU/LV IV. †Cabe señalar que la clasificación se ajustó a la versión 1 del NCIC CTC (mayo de 1994). En la versión 1 del NCIC-CTC, la hiperbilirrubinemia de grado 3 indica un valor de bilirrubina de 1,5 a 3,0 x Límite superior de la normalidad (LSN), y de grado 4 un valor de > 3,0 X LSN. Los CTC del NCI Versión 2 y superiores definen un valor de bilirrubina de grado 3>3,0 a 10,0 x LSN, y valores de grado 4 >10,0 x LSN. |
Cáncer Colorrectal Metastásico
Monoterapia
La tabla 6 muestra las reacciones adversas que se producen en =5% de los pacientes a partir de la agrupación de los dos ensayos de fase 3 en cáncer colorrectal metastásico de primera línea. Un total de 596 pacientes con cáncer colorrectal metastásico fueron tratados con 1250 mg / m2 se administró Cipatina dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, y se administró 593 pacientes con 5-FU y leucovorina en el régimen Mayo (20 mg / m2 leucovorina IV seguida de 425 mg / m2 Bolo IV de 5-FU, los días 1-5, cada 28 días). En la base de datos colorrectal agrupada, la mediana de duración del tratamiento fue de 139 días para los pacientes tratados con capecitabina y de 140 días para los pacientes tratados con 5-FU/AF. Un total de 78 (13%) y 63 (11%) pacientes tratados con capecitabina y 5-FU/LVT, respectivamente, interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas/enfermedad intercurrente. Un total de 82 muertes por todas las causas ocurrieron en el estudio o dentro de los 28 días de recibir el medicamento del estudio: 50 (8,4%) pacientes aleatorizados a Cipatina y 32 (5,4%) aleatorizados a 5-FU/AF.
Tabla 6 ensayos colorrectales de fase 3 agrupados: porcentaje de incidencia de reacciones adversas en = 5% de los pacientes
Eventos Adversos | Cipatina (n = 596) | 5-FU / LV (n = 593) | ||||
Total % | Grado 3% | Grado 4% | Total % | Grado 3% | Grado 4% | |
Número de pacientes con > un acontecimiento adverso | 96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Sistema Corporal / Acontecimiento Adverso | ||||||
IG | ||||||
Diarrea | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Náuseas | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vomitar | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Estomatitis | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
Dolor Abdominal | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Trastorno De La Motilidad Gastrointestinal | 10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Estrechamiento | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
No Hay Comentarios | 10 | - | - | 10 | - | - |
Trastornos inflamatorios del tracto GI superior | 8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Hemorragia Gastrointestinal | 6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
IEO | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
Piel y vía subcutánea | ||||||
Síndrome de manos y pies | 54 | 17 | ND | 6 | 1 | ND |
Dermatitis | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Decoloración De La Piel | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopecia | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
General | ||||||
Fatiga / Debilidad | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Pirexia | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Edema | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Dolor | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
Dolor En El Pecho | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurológica | ||||||
Neuropatía Sensorial Periférica | 10 | - | - | 4 | - | - |
Dolor | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Mareos* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Insomnio | 7 | - | - | 7 | - | - |
Cambio Del Gusto | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Metabolismo | ||||||
Disminución Del Apetito | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Deshidratación | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Ojo | ||||||
Irritación Ocular | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Visión Anormal | 5 | - | - | 2 | - | - |
No se encontró la página | ||||||
Disnea | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Tos | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
Trastornos Del Sistema Nervioso | 5 | - | - | 5 | - | - |
Epistaxis | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
garganta | 2 | - | - | 6 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Dolor De Espalda | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Artralgia | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Trombosis Venosa | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psiquiatría | ||||||
Alteración Del Estado De Ánimo | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Depresión | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infección | ||||||
Viral | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Sangre y linfática | ||||||
Anemia | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropenia | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Hepatobiliares | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
- No observado NA = No aplicable * excluyendo vértigo |
Cáncer De Mama
En Combinación Con Docetaxel
Los siguientes datos se muestran para el estudio de combinación con Cipatina y docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico en la Tabla 7 y tabla 8. En el brazo de la combinación de Cipatina y docetaxel el tratamiento fue Cipatina administrada por vía oral 1250 mg / m2 dos veces al día como tratamiento intermitente (2 semanas de tratamiento seguidas de 1 semana sin tratamiento) durante al menos 6 semanas y docetaxel administrado como perfusión intravenosa de 1 hora a una dosis de 75 mg / m2 en el primer día de cada ciclo de 3 semanas durante al menos 6 semanas. En el brazo de monoterapia, docetaxel se administró como perfusión intravenosa de 1 hora a una dosis de 100 mg / m2 en el primer día de cada ciclo de 3 semanas durante al menos 6 semanas. La duración media del tratamiento fue de 129 días en el brazo de combinación y de 98 días en el brazo de monoterapia. Un total de 66 pacientes (26%) en el brazo de combinación y 49 (19%) en el brazo de monoterapia abandonaron el estudio debido a reacciones adversas. El porcentaje de pacientes que requirieron reducciones de dosis debido a reacciones adversas fue del 65% en el brazo de combinación y del 36% en el brazo de monoterapia. El porcentaje de pacientes que requirieron interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas en el brazo de combinación fue de 79%. Las interrupciones del tratamiento formaron parte del esquema de modificación de la dosis para el grupo de terapia de combinación, pero no para los pacientes tratados con docetaxel en monoterapia
Tabla 7 porcentaje de incidencia de acontecimientos adversos considerados relacionados o no con el tratamiento en =5% de los pacientes que participaron en el ensayo de combinación de Cipatina y Docetaxel frente a Docetaxel en monoterapia
Las manifestaciones de sobredosis aguda incluirían náuseas, vómitos, diarrea, irritación gastrointestinal y sangrado, y depresión de la médula ósea. El tratamiento médico de la sobredosis debe incluir intervenciones médicas habituales de apoyo destinadas a corregir las manifestaciones clínicas presentes. Aunque no se ha notificado experiencia clínica en el uso de la diálisis como tratamiento para la sobredosis de Cipatina, la diálisis puede ser beneficiosa para reducir las concentraciones circulantes de 5'-DFUR, un metabolito de bajo peso molecular del compuesto original.
Dosis únicas de Cipatin no fueron letales para ratones, ratas y monos en dosis de hasta 2000 mg/kg (2,4, 4,8 y 9,6 veces La dosis diaria recomendada en humanos en un mg / m2 base).
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análisis de pirimidina, código ATC: L01BC06
La cipatina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico, que funciona como precursor de la fracción citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU) administrado por vía oral. Cipatin se activa vía varios pasos enzimáticos. La enzima implicada en la conversión final a 5-FU, timidina fosforilasa (Timasa), se encuentra en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque generalmente a niveles más bajos. En modelos de xenoinjertos de cáncer humano, Cipatina demostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, que puede estar relacionado con la regulación al alza de timidina fosforilasa por docetaxel.
Hay evidencia de que el metabolismo del 5-FU en la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico al ácido tímido, interfiriendo así con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación de 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y la síntesis de proteínas. Dado que el ADN y el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto del 5-FU puede ser crear una deficiencia de timidina que provoque un crecimiento desequilibrado y la muerte de una célula. Los efectos de la privación de ADN y ARN son más marcados en aquellas células que proliferan más rápidamente y que metabolizan el 5-FU a un ritmo más rápido
Cáncer de Colon y colorrectal
Monoterapia con Cipatina en cáncer de colon adyuvante
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III en pacientes con cáncer de colon en estadio III (Dukes' C) apoyan el uso de Cipatina para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (estudio XACT, M66001). En este ensayo, 1987 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con Cipatina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana y administrado en ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) o 5-FU y leucovorina (régimen de Mayo Clinic: 20 mg / m2 leucovorina intravenosa seguida de 425 mg / m2 bolo intravenoso de 5-FU, los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Cipatina fue al menos equivalente a 5-FU / AF intravenoso en supervivencia libre de enfermedad en la población del protocolo (hazard ratio 0.92, IC 95% 0.80-1.06). En la población aleatoria, las pruebas para la diferencia de Cipatina frente a 5-FU / af en la supervivencia libre de enfermedad y en la supervivencia global mostraron un hazard ratio de 0.88 (IC 95% 0.77 - 1.01, p = 0.068) y 0.86 (IC 95% 0.74 - 1.01, p = 0.060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 6.9 años. En un análisis multivariado de Cox planificado previamente, se demostró la superioridad de Cipatina en comparación con 5-FU/LV en bolo. Los siguientes factores fueron pre-especificados en el plan de análisis estadístico para su inclusión en el modelo: Edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles de ACE al inicio, ganglios linfáticos al inicio y país. En la población aleatoria, Cipatina demostró ser superior a 5-FU / af para la supervivencia libre de enfermedad (hazard ratio 0.849, IC 95% 0.739 - 0.976, p = 0.0212), así como para la supervivencia global (hazard ratio 0.828, IC 95% 0.705 - 0.971, p = 0.0203)
Terapia combinada en el cáncer de colon adyuvante
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase 3 en pacientes con cáncer de colon en estadio III (Dukes' C) apoyan el uso de Cipatina en combinación con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (estudio NO16968). En este ensayo, 944 pacientes fueron aleatorizados a ciclos de 3 semanas durante 24 semanas con Cipatina (1000 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un periodo de descanso de 1 semana) en combinación con oxaliplatino (130 mg / m2 perfusión intravenosa durante 2 horas el día 1 cada 3 semanas), 942 pacientes fueron aleatorizados a Bolo de 5-FU y leucovorina. En el análisis primario de SSE en la población ITT, XELOX demostró ser significativamente superior a 5-FU / LV (HR = 0.80, IC del 95% = [0.69, 0.93], p = 0.0045). La tasa de SSE a 3 años fue del 71% para XELOX frente al 67% para 5-FU / LV. El análisis de la variable secundaria de SLR apoya estos resultados con una FC de 0.78 (IC del 95% = [0.67, 0.92], p = 0.0024) para XELOX vs. 5-FU / LV. XELOX mostró una tendencia hacia una SG superior con una FC de 0.87 (IC del 95% = [0.72, 1.05], p = 0.1486) lo que se traduce en una reducción del 13% en el riesgo de muerte. La tasa de SG a 5 años fue de 78% para XELOX versus 74% para 5-FU / AF. Los datos de eficacia se basan en una mediana del tiempo de observación de 59 meses para la SG y 57 meses para la SSE. La tasa de abstinencia debido a eventos adversos fue mayor en el XELOX la terapia de combinación de brazo (21 %), comparado con el 5-FU/LV en monoterapia brazo (9 %) en la población ITT
Monoterapia con Cipatina en cáncer colorrectal metastásico
Los datos de dos ensayos clínicos de fase III controlados, multicéntricos, aleatorizados y de diseño identificado (SO14695, SO14796) apoyan el uso de Cipatina para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos ensayos, 603 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con Cipatina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana y administradas en ciclos de 3 semanas). Se aleatorizaron 604 pacientes para recibir tratamiento con 5-FU y leucovorina( régimen Mayo: 20 mg / m2 leucovorina intravenosa seguida de 425 mg / m2 bolo intravenoso de 5-FU, los días 1 a 5, cada 28 días). Las tasas de respuesta objetiva global en la población aleatoria (evaluación del investigador) fueron del 25,7% (Cipatina) frente al 16,7% (régimen Mayo), p <0,0002. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 140 días (Cipatina) frente a 144 días (régimen Mayo). La mediana de supervivencia fue de 392 días (Cipatina) frente a 391 días (régimen Mayo). Actualmente, no hay datos comparativos disponibles sobre la monoterapia con Cipatina en cáncer colorrectal en comparación con los regímenes de combinación de primera línea.
Terapia combinada en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico
Los datos de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado y controlado (NO16966) apoyan el uso de Cipatina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El estudio constó de dos partes: una parte inicial de 2 grupos en la que 634 pacientes fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento diferentes, incluyendo XELOX o FOLFOX-4, y una parte factorial 2x2 posterior en la que 1401 pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento diferentes, incluyendo XELOX más placebo, FOLFOX-4 más placebo, XELOX más bevacizumab y FOLFOX-4 más bevacizumab. Ver Tabla 7 para los regímenes de tratamiento
Tabla 7 regímenes de tratamiento en el ensayo NO16966 (CCRM)
Eventos Adversos | Cipatina 1250 mg / m2 / bid con Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n=251) | Docetaxel 100 mg/m2 /3 semanas (n = 255) | ||||
Total % | Grado 3% | Grado 4% | Total % | Grado 3% | Grado 4% | |
Número de pacientes con al menos un acontecimiento adverso | 99 | 76.5 | 29.1 | 97 | 57.6 | 31.8 |
Sistema Corporal / Acontecimiento Adverso | ||||||
IG | ||||||
Diarrea | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Estomatitis | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Náuseas | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vomitar | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Estrechamiento | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
Dolor Abdominal | 30 | <3 | <1 | 24 | 2 | - |
Dispepsia | 14 | - | - | 8 | 1 | - |
Boca Seca | 6 | <1 | - | 5 | - | - |
Piel y vía subcutánea | ||||||
Síndrome de manos y pies | 63 | 24 | ND | 8 | 1 | ND |
Alopecia | 41 | 6 | - | 42 | 7 | - |
Trastorno De Las Uñas | 14 | 2 | - | 15 | - | - |
Dermatitis | 8 | - | - | 11 | 1 | - |
Erupción Eritematosa | 9 | <1 | - | 5 | - | - |
Decoloración De Las Uñas | 6 | - | - | 4 | <1 | - |
Onicolisis | 5 | 1 | - | 5 | 1 | - |
Prurito | 4 | - | - | 5 | - | - |
General | ||||||
Pirexia | 28 | 2 | - | 34 | 2 | - |
Astenia | 26 | 4 | <1 | 25 | 6 | - |
Fatiga | 22 | 4 | - | 27 | 6 | - |
Debilidad | 16 | 2 | - | 11 | 2 | - |
Dolor en las extremidades | 13 | <1 | - | 13 | 2 | - |
Letargo | 7 | - | - | 6 | 2 | - |
Dolor | 7 | <1 | - | 5 | 1 | - |
Dolor torácico (no cardíaco))))) | 4 | <1 | - | 6 | 2 | - |
Enfermedad pseudogripal | 5 | - | - | 5 | - | - |
Neurológica | ||||||
Cambio Del Gusto | 16 | <1 | - | 14 | <1 | - |
Dolor | 15 | 3 | - | 15 | 2 | - |
Parestesia | 12 | <1 | - | 16 | 1 | - |
Mareos | 12 | - | - | 8 | <1 | - |
Insomnio | 8 | - | - | 10 | <1 | - |
Neuropatía Periférica | 6 | - | - | 10 | 1 | - |
Hipoestesia | 4 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Metabolismo | ||||||
Anorexia | 13 | 1 | - | 11 | <1 | - |
Disminución Del Apetito | 10 | - | - | 5 | - | - |
Pérdida De Peso | 7 | - | - | 5 | - | - |
Deshidratación | 10 | 2 | - | 7 | <1 | <1 |
Ojo | ||||||
Aumento Del Lagrimeo | 12 | - | - | 7 | <1 | - |
Conjuntivitis | 5 | - | - | 4 | - | - |
Irritación Ocular | 5 | - | - | 1 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Artralgia | 15 | 2 | - | 24 | 3 | - |
Mialgia | 15 | 2 | - | 25 | 2 | - |
Dolor De Espalda | 12 | <1 | - | 11 | 3 | - |
Dolor Óseo | 8 | <1 | - | 10 | 2 | - |
Cardiaco | ||||||
Edema | 33 | <2 | - | 34 | <3 | 1 |
Sangre | ||||||
Fiebre Neutropénica | 16 | 3 | 13 | 21 | 5 | 16 |
No se encontró la página | ||||||
Disnea | 14 | 2 | <1 | 16 | 2 | - |
Tos | 13 | 1 | - | 22 | <1 | - |
garganta | 12 | 2 | - | 11 | <1 | - |
Epistaxis | 7 | <1 | - | 6 | - | - |
Rinorrea | 5 | - | - | 3 | - | - |
Derrame Pleural | 2 | 1 | - | 7 | 4 | - |
Infección | ||||||
Candidiasis Oral | 7 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Infección Del Tracto Urinario | 6 | <1 | - | 4 | - | - |
Vía Respiratoria Superior | 4 | - | - | 5 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Flushing | 5 | - | - | 5 | - | - |
Linfedema | 3 | <1 | - | 5 | - |
La no inferioridad de los brazos que contienen XELOX en comparación con los brazos que contienen FOLFOX-4 en la comparación global se demostró en términos de supervivencia libre de progresión en la población de pacientes elegibles y la población por intención de tratar (Ver Tabla 8). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (Ver Tabla 8). Una comparación de XELOX más bevacizumab versus FOLFOX-4 más bevacizumab fue un análisis exploratorio preespecífico. En esta comparación de subgrupos de tratamiento, XELOX más bevacizumab fue similar en comparación con FOLFOX-4 más bevacizumab en términos de supervivencia libre de progresión (hazard ratio 1.01, 97.5% IC 0.84 - 1.22). La mediana del seguimiento en el momento de los análisis primarios en la población por intención de tratar fue de 1.5 años, los datos de los análisis después de un año adicional de seguimiento también se incluyen en la Tabla 8. Sin embargo, el análisis de SLP durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de SLP y SG: la razón de riesgo de XELOX versus FOLFOX-4 Fue 1.24 con 97.IC 5% 1.07 - 1.44. Aunque los análisis de sensibilidad muestran que las diferencias en los esquemas de régimen y el momento de las evaluaciones tumorales afectan el análisis de la SSP durante el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado
Tabla 8 resultados clave de eficacia para el análisis de no inferioridad del ensayo NO16966
ANÁLISIS PRIMARIO XELOX / XELOX P / XELOX BV (PPE*: N=967, ITT**: N=1017) FOLFOX-4/ FOLFOX-4 P /FOLFOX-4 BV (PPE*: N = 937, ITT**: N = 1017) Población mediana del tiempo hasta el evento (días) HR (IC 97,5% ) Parámetro: supervivencia libre de progreso EPP ITT 241 244 259 259 1.05 (0.94, 1.18) 1.04 (0.93, 1.16) Parámetro: Supervivencia Global EPP ITT 577 581 549 553 0.97 (0.84, 1.14) 0.96 (0.83, 1.12) 1 AÑO ADICIONAL DE SEGUIMIENTO Población mediana del tiempo hasta el evento (días) HR (IC 97,5% ) Parámetro: supervivencia libre de progreso EPP ITT 242 244 259 259 1.02 (0.92, 1.14) 1.01 (0.91, 1.12) Parámetro: Supervivencia Global EPP ITT 600 602 594 596 1.00 (0.88, 1.13) 0.99 (0.88, 1.12)* EPP = población de pacientes elegibles, * * ITT = población por intención de tratar.
En un estudio de fase III aleatorizado y controlado (CAIRO), el efecto del uso de Cipatina a una dosis inicial de 1000 mg / m2 durante 2 semanas se estudió cada 3 semanas en combinación con irinotecán para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes para recibir tratamiento secuencial (N=410) o tratamiento combinado (N=410). El tratamiento secuencial consistió en Cipatina de primera línea (1250 mg / m2 dos veces al día durante 14 días), irinotecán de segunda línea (350 mg / m2 en el día 1), y la combinación de tercera línea de Cipatina (1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg / m2 el día 1). El tratamiento combinado consistió en Cipatina de primera línea (1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días) en combinación con irinotecán (250 mg / m2 en el día 1) (XELIRI) y Cipatina de segunda línea (1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días) más oxaliplatino (130 mg / m2 el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento de primera línea, la mediana de la supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC 95% 5,1-6,2 meses) para la monoterapia con Cipatina y de 7,8 meses (IC 95% 7,0-8,3 meses, p=0,0002) para XELIRI. Sin embargo, esto se asoció con un aumento de la incidencia de toxicidad gastrointestinal y neutropenia durante el tratamiento en primera línea con XELIRI (26% y 11% para Xeliri y Cipatina en primera línea, respectivamente).
El XELIRI se ha comparado con el 5-FU irinotecán (FOLFIRI) en tres ensayos aleatorizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los regímenes de XELIRI incluyeron Cipatina 1000 mg / m2 dos veces al día en los días 1 a 14 de un ciclo de tres semanas combinado con irinotecán 250 mg / m2 el día1. En el estudio más grande (BICC-C), los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI abierto (n=144), bolo de 5-FU (mIFL) (n=145) o XELIRI (n = 141) y además fueron aleatorizados para recibir tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de SLP fue de 7.6 meses para FOLFIRI, 5.9 meses para mIFL (p = 0.004) para la comparación con FOLFIRI), y 5.8 meses para XELIRI (p = 0.015). La mediana de SG fue de 23.1 mes para FOLFIRI, 17.6 meses para mIFL (p = 0.09), y 18.9 meses para XELIRI (p = 0.27). Los pacientes tratados con XELIRI experimentaron una toxicidad gastrointestinal excesiva en comparación con FOLFIRI (diarrea 48% y 14% para XELIRI y FOLFIRI respectivamente)
En el estudio EORTC, los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI abierto (n=41) o XELIRI (n=44) con aleatorización adicional para recibir tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de la SLP y los tiempos de supervivencia global (SG) fueron más cortos para XELIRI frente a FOLFIRI (SLP 5,9 frente a 9,6 meses y SG 14,8 frente a 19,9 meses), además de lo cual se notificaron tasas excesivas de diarrea en pacientes que recibieron el régimen de XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
En el estudio publicado por Skof et al, los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI o XELIRI.
La tasa de respuesta global fue del 49% en el brazo de XELIRI y del 48% en el de FOLFIRI (p=0,76). Al final del tratamiento, el 37% de los pacientes del brazo de XELIRI y el 26% de los pacientes del brazo de FOLFIRI no presentaban evidencia de la enfermedad (p=0,56). La Toxcity fue similar entre los tratamientos con la excepción de la neutropenia notificada con mayor frecuencia en pacientes tratados con FOLFIRI.
Montagnani et al utilizaron los resultados de los tres estudios anteriores para proporcionar un análisis global de los estudios aleatorizados que comparaban los regímenes de tratamiento con FOLFIRI y XELIRI en el tratamiento de la CCRM. Se asoció una reducción significativa del riesgo de progresión con FOLFIRI (CRI, 0,76, IC 95%, 0,62-0,95, P <0,01), un resultado en parte debido a la escasa tolerancia a los regímenes de XELIRI utilizados.
Los datos de un ensayo clínico aleatorio (Souglakos et al, 2012) en el que se comparó FOLFIRI bevacizumab con XELIRI bevacizumab no mostraron diferencias significativas en la SLP o la SG entre los tratamientos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI más bevacizumab (brazo-a, n=167) o XELIRI más bevacizumab (brazo-B, n-166). Para el brazo B, el régimen de XELIRI utilizó Cipatina 1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días irinotecán 250 mg / m2 el día 1. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 10,0 y 8,9 meses, p=0,64, supervivencia global de 25,7 y 27,5 meses, p=0,55 y tasas de respuesta de 45,5 y 39,8%, P=0,32 para FOLFIRI-Bev y XELIRI-Bev, respectivamente. Los pacientes tratados con XELIRI bevacizumab notificaron una incidencia significativamente mayor de diarrea, neutropenia febril y reacciones cutáneas mano-pie que los pacientes tratados con FOLFIRI bevacizumab, con un aumento significativo de los retrasos en el tratamiento, las reducciones de dosis y las interrupciones del tratamiento.
Los datos de un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase II (AIO KRK 0604) apoyan el uso de Cipatina a una dosis inicial de 800 mg / m2 durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. 120 pacientes fueron aleatorizados a un régimen de Xeliri modificado con Cipatina 800 mg / m2 dos veces al día durante dos semanas seguidas de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg / m2 como perfusión de 30 minutos el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg como perfusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas), 127 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con Cipatina (1000 mg / m2 dos veces al día durante dos semanas seguidas de un período de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg / m2 como perfusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg como perfusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas). Tras una duración media del seguimiento para la población del estudio de 26,2 meses, las respuestas al tratamiento fueron las que se muestran a continuación:
Tabla 9 resultados clave de eficacia del ensayo AIO KRK
Xelox bevacizumab (ITT: N=127) Xeliri bevacizumab modificado (ITT: N= 120) Hazard ratio IC 95% valor P Supervivencia libre de progresión después de 6 meses ITT IC 95% 76% 69 - 84% 84% 77 - 90% - Mediana de supervivencia libre de progresión ITT IC 95% 10,4 meses 9,0 - 12,0 12,1 meses 10.8 - 13.2 0.93 0.82 - 1.07 P = 0,30 Mediana de supervivencia global ITT IC 95% 24,4 meses 19,3 - 30,7 25,5 meses 21.0 - 31.0 0.90 0.68 - 1.19 P = 0,45Terapia combinada en el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico
Los datos de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado y controlado (NO16967) apoyan el uso de Cipatina en combinación con oxaliplatino para el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecán en combinación con un régimen de fluoropirimidina como terapia de primera línea fueron aleatorizados para recibir tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Para consultar la pauta posológica de XELOX y FOLFOX-4 (sin adición de placebo o bevacizumab), consultar la Tabla 7. Se demostró que XELOX no era inferior a FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión en la población por protocolo y en la población por intención de tratar (Ver Tabla 10). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (Ver Tabla 10). La mediana del seguimiento en el momento de los análisis primarios en la población por intención de tratar fue de 2.1 año, los datos de los análisis después de 6 meses adicionales de seguimiento también se incluyen en la Tabla 10
Tabla 10 resultados clave de eficacia para el análisis de no inferioridad del ensayo NO16967
ANÁLISIS PRIMARIO XELOX (PPP*: N=251, ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252, ITT**: N = 314) Población mediana del tiempo hasta el evento (días) HR (IC del 95% ) Parámetro: supervivencia libre de progreso PPP ITT 154 144 168 146 1.03 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Parámetro: Supervivencia Global PPP ITT 388 363 401 382 1.07 (0.88, 1.31) 1.03 (0.87, 1.23) 6 MESES ADICIONALES DE SEGUIMIENTO Población mediana del tiempo hasta el evento (días) HR (IC del 95% ) Parámetro: supervivencia libre de progreso PPP ITT 154 143 166 146 1.04 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Parámetro: Supervivencia Global PPP ITT 393 363 402 382 1.05 (0.88, 1.27) 1.02 (0.86, 1.21)* PPP = población por protocolo, * * ITT = población por intención de tratar.
Cáncer gástrico avanzado:
Los datos de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado y controlado en pacientes con cáncer gástrico avanzado apoyan el uso de Cipatina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este ensayo, 160 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con Cipatina (1000 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un periodo de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg / m2 como perfusión de 2 horas cada 3 semanas). Un total de 156 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con 5-FU (800 mg / m2 por día, perfusión continua los días 1 a 5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg / m2 como perfusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Cipatina en combinación con cisplatino no fue inferior a 5-FU en combinación con cisplatino en términos de supervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (hazard ratio 0,81, IC 95% 0,63-1,04). La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses (Cipatino cisplatino) frente a 5,0 meses (5-FU cisplatino). El hazard ratio para la duración de la supervivencia (supervivencia global) fue similar al hazard ratio para la supervivencia libre de progresión (hazard ratio 0,85, IC 95% 0,64-1,13). La mediana de duración de la supervivencia fue de 10,5 meses (Cipatino cisplatino) frente a 9,3 meses (5-FU cisplatino)
Los datos de un ensayo fase III multicéntrico aleatorio en el que se comparó Cipatina con 5-FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado apoyan el uso de Cipatina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este ensayo, 1002 pacientes fueron aleatorizados en un diseño factorial 2x2 a uno de los siguientes 4 brazos:
- ECF: epirubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg / m2 como perfusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg / m2 administración diaria mediante perfusión continua a través de una vía central).
- ECX: epirrubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg / m2 como perfusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas), y Cipatina (625 mg / m2 dos veces al día de forma continua).
- EOF: epirrubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg / m2 administrado en perfusión de 2 horas el día 1 cada tres semanas), y 5-FU (200 mg / m2 administración diaria mediante perfusión continua a través de una vía central).
- EOX: epirubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg / m2 administrado en perfusión de 2 horas el día 1 cada tres semanas), y Cipatina (625 mg / m2 dos veces al día de forma continua).
Los análisis primarios de eficacia en la población por protocolo demostraron no inferioridad en la supervivencia global para los regímenes basados en Cipatina frente a 5 - FU (razón de riesgo 0,86, IC 95% 0,8-0,99) y para los regímenes basados en oxaliplatino frente a cisplatino (razón de riesgo 0,92, IC 95% 0,80-1,1). La mediana de supervivencia global fue de 10,9 meses en los regímenes basados en Cipatina y de 9,6 meses en los regímenes basados en 5-FU. La mediana de supervivencia global fue de 10,0 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses en los regímenes basados en oxaliplatino.
Cipatin también se ha utilizado en combinación con oxaliplatin para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los estudios con Cipatin en monoterapia indican que Cipatin tiene actividad en el cáncer gástrico avanzado.
Cáncer de Colon, colorrectal y gástrico avanzado: metanálisis
Un metanálisis de seis ensayos clínicos (estudios SO14695, SO14796, M66001, NO16966, No16967, M17032) apoya la sustitución del 5-FU por Cipatin en el tratamiento mono y combinado del cáncer gastrointestinal. El análisis conjunto incluye 3097 pacientes tratados con regímenes que contienen Cipatina y 3074 pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. La mediana del tiempo de supervivencia global fue de 703 días (IC 95%: 671, 745) en pacientes tratados con regímenes que contenían Cipatina y de 683 días (IC 95%: 646, 715) en pacientes tratados con regímenes que contenían 5-FU. El hazard ratio para la supervivencia global fue 0.94 (IC del 95%: 0.89, 1.00 , p = 0.0489) indicando que los regímenes que contienen Cipatina no son inferiores a los regímenes que contienen 5-FU
Cáncer de mama:
Tratamiento combinado con Cipatina y docetaxel en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico
Los datos de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorio y controlado apoyan el uso de Cipatina en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica, incluyendo una antraciclina. En este ensayo, 255 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con Cipatina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana y docetaxel 75 mg / m2 como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). 256 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con docetaxel solo (100 mg / m2 como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue superior en el grupo de combinación de Cipatin docetaxel (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (Cipatin docetaxel) frente a 352 días (docetaxel solo). Las tasas de respuesta objetiva global en la población aleatoria (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (Cipatin docetaxel) frente al 29,7% (docetaxel solo), p = 0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue superior en el grupo de combinación de Cipatin docetaxel (p<0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 186 días (Cipatin docetaxel) frente a 128 días (docetaxel solo)
Monoterapia con Cipatina después del fracaso de taxanos, quimioterapia con antraciclina y para los que no está indicada la terapia con antraciclina
Los datos de dos ensayos clínicos multicéntricos de fase II apoyan el uso de Cipatina en monoterapia para el tratamiento de pacientes tras el fracaso de taxanos y un régimen de quimioterapia que contenga antraciclinas o para los que no esté indicado un tratamiento adicional con antraciclinas. En estos ensayos, un total de 236 pacientes fueron tratados con Cipatina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana). Las tasas de respuesta objetiva global (evaluación del investigador) fueron del 20% (primer ensayo) y del 25% (segundo ensayo). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 93 y 98 días. La mediana de supervivencia fue de 384 y 373 días.
Todas las indicaciones
Un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con Cipatin en monoterapia o Cipatin en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró que los pacientes tratados con Cipatin que desarrollaron síndrome mano-pie (HFS) tuvieron una supervivencia global más larga en comparación con los pacientes que no desarrollaron HFS: mediana de supervivencia global 1100 días (IC 95% 1007.1200) frente a 691 días (IC 95% 638.754) con un cociente de riesgos 0,61 (IC del 95%: 0,56, 0,66).
Población pediátrica
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análisis de pirimidina, código ATC: L01BC06
Capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico, que funciona como precursor de la fracción citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU) administrado por vía oral. Capecitabina se activa a través de varios pasos enzimáticos. La enzima implicada en la conversión final a 5-FU, timidina fosforilasa (Timasa), se encuentra en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque generalmente a niveles más bajos. En modelos de xenoinjertos de cáncer humano, capecitabina demostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, que puede estar relacionado con la regulación al alza de la timidina fosforilasa por docetaxel.
Hay evidencia de que el metabolismo del 5-FU en la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico al ácido tímido, interfiriendo así con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación de 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y la síntesis de proteínas. Dado que el ADN y el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto del 5-FU puede ser crear una deficiencia de timidina que provoque un crecimiento desequilibrado y la muerte de una célula. Los efectos de la privación de ADN y ARN son más marcados en aquellas células que proliferan más rápidamente y que metabolizan el 5-FU a un ritmo más rápido
Cáncer de Colon y colorrectal
Monoterapia con capecitabina en cáncer de colon adyuvante
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III en pacientes con cáncer de colon en estadio III (Dukes' C) apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (estudio XACT, M66001). En este ensayo, 1987 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana y administrado en ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) o 5-FU y leucovorina (régimen de Mayo Clinic: 20 mg / m2 leucovorina intravenosa seguida de 425 mg / m2 bolo intravenoso de 5-FU, los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Capecitabina fue al menos equivalente a 5-FU / AF intravenoso en supervivencia libre de enfermedad en la población del protocolo (hazard ratio 0.92, IC 95% 0.80-1.06). En la población aleatoria, las pruebas para la diferencia de capecitabina frente a 5-FU / af en la supervivencia libre de enfermedad y en la supervivencia global mostraron un hazard ratio de 0.88 (IC 95% 0.77 - 1.01, p = 0.068) y 0.86 (IC 95% 0.74 - 1.01, p = 0.060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 6.9 años. En un análisis multivariado de Cox planificado previamente, se demostró la superioridad de capecitabina en comparación con 5-FU / af en bolo. Los siguientes factores fueron pre-especificados en el plan de análisis estadístico para su inclusión en el modelo: Edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles de ACE al inicio, ganglios linfáticos al inicio y país. En la población aleatoria, capecitabina demostró ser superior a 5-FU / af para la supervivencia libre de enfermedad (hazard ratio 0.849, IC 95% 0.739 - 0.976, p = 0.0212), así como para la supervivencia global (hazard ratio 0.828, IC 95% 0.705 - 0.971, p = 0.0203)
Terapia combinada en el cáncer de colon adyuvante
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase 3 en pacientes con cáncer de colon en estadio III (Dukes' C) apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (estudio NO16968). En este ensayo, 944 pacientes fueron aleatorizados a ciclos de 3 semanas durante 24 semanas con capecitabina (1000 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un periodo de descanso de 1 semana) en combinación con oxaliplatino (130 mg / m2 perfusión intravenosa durante 2 horas el día 1 cada 3 semanas), 942 pacientes fueron aleatorizados a Bolo de 5-FU y leucovorina. En el análisis primario de SSE en la población ITT, XELOX demostró ser significativamente superior a 5-FU / LV (HR = 0.80, IC del 95% = [0.69, 0.93], p = 0.0045). La tasa de SSE a 3 años fue del 71% para XELOX frente al 67% para 5-FU / LV. El análisis de la variable secundaria de SLR apoya estos resultados con una FC de 0.78 (IC del 95% = [0.67, 0.92], p = 0.0024) para XELOX vs. 5-FU / LV. XELOX mostró una tendencia hacia una SG superior con una FC de 0.87 (IC del 95% = [0.72, 1.05], p = 0.1486) lo que se traduce en una reducción del 13% en el riesgo de muerte. La tasa de SG a 5 años fue de 78% para XELOX versus 74% para 5-FU / AF. Los datos de eficacia se basan en una mediana del tiempo de observación de 59 meses para la SG y 57 meses para la SSE. La tasa de abstinencia debido a eventos adversos fue mayor en el XELOX la terapia de combinación de brazo (21 %), comparado con el 5-FU/LV en monoterapia brazo (9 %) en la población ITT
Monoterapia con capecitabina en cáncer colorrectal metastásico
Los datos de dos ensayos clínicos de fase III controlados, multicéntricos, aleatorizados y de diseño identificado (SO14695, SO14796) apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos ensayos, 603 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana y administradas en ciclos de 3 semanas). Se aleatorizaron 604 pacientes para recibir tratamiento con 5-FU y leucovorina( régimen Mayo: 20 mg / m2 leucovorina intravenosa seguida de 425 mg / m2 bolo intravenoso de 5-FU, los días 1 a 5, cada 28 días). Las tasas de respuesta objetiva global en la población aleatoria (evaluación del investigador) fueron del 25,7% (capecitabina) frente al 16,7% (régimen Mayo), p <0,0002. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 140 días (capecitabina) frente a 144 días (régimen Mayo). La mediana de supervivencia fue de 392 días (capecitabina) frente a 391 días (régimen Mayo). Actualmente, no se dispone de datos comparativos sobre capecitabina en monoterapia en cáncer colorrectal en comparación con regímenes de combinación de primera línea.
Terapia combinada en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico
Los datos de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado y controlado (NO16966) apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El estudio constó de dos partes: una parte inicial de 2 grupos en la que 634 pacientes fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento diferentes, incluyendo XELOX o FOLFOX-4, y una parte factorial 2x2 posterior en la que 1401 pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento diferentes, incluyendo XELOX más placebo, FOLFOX-4 más placebo, XELOX más bevacizumab y FOLFOX-4 más bevacizumab. Ver Tabla 7 para los regímenes de tratamiento
Tabla 7 regímenes de tratamiento en el ensayo NO16966 (CCRM)
Esquema De Dosis Inicial Del Tratamiento FOLFOX-4 o FOLFOX-4 bevacizumab oxaliplatino 85 mg/m2 intravenoso oxaliplatino 2 horas el día 1, cada 2 semanas leucovorina los días 1 y 2, cada 2 semanas 5-fluorouracilo bolo intravenoso / perfusión, cada día 1 y 2, cada 2 semanas Leucovorina 200 mg/m2 intravenoso 2 horas 5-fluorouracilo 400 mg/m2 bolo intravenoso, seguido de 600 mg / m2 intravenoso 22 horas Placebo o Bevacizumab 5 mg/kg intravenoso 30-90 minutos día 1, antes de FOLFOX-4, cada 2 semanas Xelox o Xelox bevacizumab oxaliplatino 130 mg / m2 intravenoso oxaliplatino 2 horas el día 1, cada 3 semanas capecitabina oral dos veces al día durante 2 semanas (seguida de 1 semana sin tratamiento) capecitabina 1.000 mg/m2 oral dos veces al día Placebo o Bevacizumab 7,5 mg/kg intravenoso 30-90 minutos día 1, antes de XELOX, cada 3 semanas 5-fluorouracilo: inyección intravenosa en bolo inmediatamente después de leucovorinaLa no inferioridad de los brazos que contienen XELOX en comparación con los brazos que contienen FOLFOX-4 en la comparación global se demostró en términos de supervivencia libre de progresión en la población de pacientes elegibles y la población por intención de tratar (Ver Tabla 8). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (Ver Tabla 8). Una comparación de XELOX más bevacizumab versus FOLFOX-4 más bevacizumab fue un análisis exploratorio preespecífico. En esta comparación de subgrupos de tratamiento, XELOX más bevacizumab fue similar en comparación con FOLFOX-4 más bevacizumab en términos de supervivencia libre de progresión (hazard ratio 1.01, 97.5% IC 0.84 - 1.22). La mediana del seguimiento en el momento de los análisis primarios en la población por intención de tratar fue de 1.5 años, los datos de los análisis después de un año adicional de seguimiento también se incluyen en la Tabla 8. Sin embargo, el análisis de SLP durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de SLP y SG: la razón de riesgo de XELOX versus FOLFOX-4 Fue 1.24 con 97.IC 5% 1.07 - 1.44. Aunque los análisis de sensibilidad muestran que las diferencias en los esquemas de régimen y el momento de las evaluaciones tumorales afectan el análisis de la SSP durante el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado
Tabla 8 resultados clave de eficacia para el análisis de no inferioridad del ensayo NO16966
ANÁLISIS PRIMARIO XELOX / XELOX P / XELOX BV (PPE*: N=967, ITT**: N=1017) FOLFOX-4/ FOLFOX-4 P /FOLFOX-4 BV (PPE*: N = 937, ITT**: N = 1017) Población mediana del tiempo hasta el evento (días) HR (IC 97,5% ) Parámetro: supervivencia libre de progreso EPP ITT 241 244 259 259 1.05 (0.94, 1.18) 1.04 (0.93, 1.16) Parámetro: Supervivencia Global EPP ITT 577 581 549 553 0.97 (0.84, 1.14) 0.96 (0.83, 1.12) 1 AÑO ADICIONAL DE SEGUIMIENTO Población mediana del tiempo hasta el evento (días) HR (IC 97,5% ) Parámetro: supervivencia libre de progreso EPP ITT 242 244 259 259 1.02 (0.92, 1.14) 1.01 (0.91, 1.12) Parámetro: Supervivencia Global EPP ITT 600 602 594 596 1.00 (0.88, 1.13) 0.99 (0.88, 1.12)* EPP = población de pacientes elegibles, * * ITT = población por intención de tratar.
En un estudio de fase III aleatorizado y controlado (CAIRO), el efecto del uso de capecitabina a una dosis inicial de 1000 mg / m2 durante 2 semanas se estudió cada 3 semanas en combinación con irinotecán para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes para recibir tratamiento secuencial (N=410) o tratamiento combinado (N=410). El tratamiento secuencial consistió en capecitabina de primera línea (1250 mg / m2 dos veces al día durante 14 días), irinotecán de segunda línea (350 mg / m2 en el día 1), y la combinación de tercera línea de capecitabina (1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg / m2 el día 1). El tratamiento combinado consistió en capecitabina de primera línea (1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días) en combinación con irinotecán (250 mg / m2 en el día 1) (XELIRI) y capecitabina de segunda línea (1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días) más oxaliplatino (130 mg / m2 el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento de primera línea, la mediana de la supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC 95% 5,1-6,2 meses) para capecitabina en monoterapia y de 7,8 meses (IC 95% 7,0-8,3 meses, p=0,0002) para XELIRI. Sin embargo, esto se asoció con un aumento de la incidencia de toxicidad gastrointestinal y neutropenia durante el tratamiento en primera línea con XELIRI (26% y 11% para XELIRI y capecitabina en primera línea, respectivamente).
El XELIRI se ha comparado con el 5-FU irinotecán (FOLFIRI) en tres ensayos aleatorizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los regímenes de XELIRI incluyeron capecitabina 1000 mg / m2 dos veces al día en los días 1 a 14 de un ciclo de tres semanas combinado con irinotecán 250 mg / m2 el día1. En el estudio más grande (BICC-C), los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI abierto (n=144), bolo de 5-FU (mIFL) (n=145) o XELIRI (n = 141) y además fueron aleatorizados para recibir tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de SLP fue de 7.6 meses para FOLFIRI, 5.9 meses para mIFL (p = 0.004) para la comparación con FOLFIRI), y 5.8 meses para XELIRI (p = 0.015). La mediana de SG fue de 23.1 mes para FOLFIRI, 17.6 meses para mIFL (p = 0.09), y 18.9 meses para XELIRI (p = 0.27). Los pacientes tratados con XELIRI experimentaron una toxicidad gastrointestinal excesiva en comparación con FOLFIRI (diarrea 48% y 14% para XELIRI y FOLFIRI respectivamente)
En el estudio EORTC, los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI abierto (n=41) o XELIRI (n=44) con aleatorización adicional para recibir tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de la SLP y los tiempos de supervivencia global (SG) fueron más cortos para XELIRI frente a FOLFIRI (SLP 5,9 frente a 9,6 meses y SG 14,8 frente a 19,9 meses), además de lo cual se notificaron tasas excesivas de diarrea en pacientes que recibieron el régimen de XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
En el estudio publicado por Skof et al, los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI o XELIRI.
La tasa de respuesta global fue del 49% en el brazo de XELIRI y del 48% en el de FOLFIRI (p=0,76). Al final del tratamiento, el 37% de los pacientes del brazo de XELIRI y el 26% de los pacientes del brazo de FOLFIRI no presentaban evidencia de la enfermedad (p=0,56). La Toxcity fue similar entre los tratamientos con la excepción de la neutropenia notificada con mayor frecuencia en pacientes tratados con FOLFIRI.
Montagnani et al utilizaron los resultados de los tres estudios anteriores para proporcionar un análisis global de los estudios aleatorizados que comparaban los regímenes de tratamiento con FOLFIRI y XELIRI en el tratamiento de la CCRM. Se asoció una reducción significativa del riesgo de progresión con FOLFIRI (CRI, 0,76, IC 95%, 0,62-0,95, P <0,01), un resultado en parte debido a la escasa tolerancia a los regímenes de XELIRI utilizados.
Los datos de un ensayo clínico aleatorio (Souglakos et al, 2012) en el que se comparó FOLFIRI bevacizumab con XELIRI bevacizumab no mostraron diferencias significativas en la SLP o la SG entre los tratamientos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI más bevacizumab (brazo-a, n=167) o XELIRI más bevacizumab (brazo-B, n-166). Para el brazo B, el régimen de XELIRI utilizó capecitabina 1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días irinotecán 250 mg / m2 el día 1. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 10,0 y 8,9 meses, p=0,64, supervivencia global de 25,7 y 27,5 meses, p=0,55 y tasas de respuesta de 45,5 y 39,8%, P=0,32 para FOLFIRI-Bev y XELIRI-Bev, respectivamente. Los pacientes tratados con XELIRI bevacizumab notificaron una incidencia significativamente mayor de diarrea, neutropenia febril y reacciones cutáneas mano-pie que los pacientes tratados con FOLFIRI bevacizumab, con un aumento significativo de los retrasos en el tratamiento, las reducciones de dosis y las interrupciones del tratamiento.
Los datos de un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase II (AIO KRK 0604) apoyan el uso de capecitabina a una dosis inicial de 800 mg / m2 durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. 120 pacientes fueron aleatorizados a un régimen de XELIRI modificado con 800 mg / m de capecitabina2 dos veces al día durante dos semanas seguidas de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg / m2 como perfusión de 30 minutos el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg como perfusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas), 127 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1000 mg / m2 dos veces al día durante dos semanas seguidas de un período de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg / m2 como perfusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg como perfusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas). Tras una duración media del seguimiento para la población del estudio de 26,2 meses, las respuestas al tratamiento fueron las que se muestran a continuación:
Tabla 9 resultados clave de eficacia del ensayo AIO KRK
Xelox bevacizumab (ITT: N=127) Xeliri bevacizumab modificado (ITT: N= 120) Hazard ratio IC 95% valor P Supervivencia libre de progresión después de 6 meses ITT IC 95% 76% 69 - 84% 84% 77 - 90% - Mediana de supervivencia libre de progresión ITT IC 95% 10,4 meses 9,0 - 12,0 12,1 meses 10.8 - 13.2 0.93 0.82 - 1.07 P = 0,30 Mediana de supervivencia global ITT IC 95% 24,4 meses 19,3 - 30,7 25,5 meses 21.0 - 31.0 0.90 0.68 - 1.19 P = 0,45Terapia combinada en el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico
Los datos de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado y controlado (NO16967) apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino para el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecán en combinación con un régimen de fluoropirimidina como terapia de primera línea fueron aleatorizados para recibir tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Para consultar la pauta posológica de XELOX y FOLFOX-4 (sin adición de placebo o bevacizumab), consultar la Tabla 7. Se demostró que XELOX no era inferior a FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión en la población por protocolo y en la población por intención de tratar (Ver Tabla 10). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (Ver Tabla 10). La mediana del seguimiento en el momento de los análisis primarios en la población por intención de tratar fue de 2.1 año, los datos de los análisis después de 6 meses adicionales de seguimiento también se incluyen en la Tabla 10
Tabla 10 resultados clave de eficacia para el análisis de no inferioridad del ensayo NO16967
ANÁLISIS PRIMARIO XELOX (PPP*: N=251, ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252, ITT**: N = 314) Población mediana del tiempo hasta el evento (días) HR (IC del 95% ) Parámetro: supervivencia libre de progreso PPP ITT 154 144 168 146 1.03 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Parámetro: Supervivencia Global PPP ITT 388 363 401 382 1.07 (0.88, 1.31) 1.03 (0.87, 1.23) 6 MESES ADICIONALES DE SEGUIMIENTO Población mediana del tiempo hasta el evento (días) HR (IC del 95% ) Parámetro: supervivencia libre de progreso PPP ITT 154 143 166 146 1.04 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Parámetro: Supervivencia Global PPP ITT 393 363 402 382 1.05 (0.88, 1.27) 1.02 (0.86, 1.21)* PPP = población por protocolo, * * ITT = población por intención de tratar.
Cáncer gástrico avanzado:
Los datos de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado y controlado en pacientes con cáncer gástrico avanzado apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este ensayo, 160 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1000 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un periodo de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg / m2 como perfusión de 2 horas cada 3 semanas). Un total de 156 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con 5-FU (800 mg / m2 por día, perfusión continua los días 1 a 5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg / m2 como perfusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Capecitabina en combinación con cisplatino no fue inferior a 5-FU en combinación con cisplatino en términos de supervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (hazard ratio 0,81, IC 95% 0,63-1,04). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses (capecitabina cisplatino) frente a 5,0 meses (5-FU cisplatino). El hazard ratio para la duración de la supervivencia (supervivencia global) fue similar al hazard ratio para la supervivencia libre de progresión (hazard ratio 0,85, IC 95% 0,64-1,13). La mediana de duración de la supervivencia fue de 10,5 meses (capecitabina cisplatino) frente a 9,3 meses (5-FU cisplatino)
Los datos de un ensayo fase III multicéntrico aleatorio en el que se comparó capecitabina con 5-FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este ensayo, 1002 pacientes fueron aleatorizados en un diseño factorial 2x2 a uno de los siguientes 4 brazos:
- ECF: epirubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg / m2 como perfusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg / m2 administración diaria mediante perfusión continua a través de una vía central).
- ECX: epirrubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg / m2 como perfusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas), y capecitabina (625 mg / m2 dos veces al día de forma continua).
- EOF: epirrubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg / m2 administrado en perfusión de 2 horas el día 1 cada tres semanas), y 5-FU (200 mg / m2 administración diaria mediante perfusión continua a través de una vía central).
- EOX: epirubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg / m2 administrado en perfusión de 2 horas el día 1 cada tres semanas), y capecitabina (625 mg / m2 dos veces al día de forma continua).
Los análisis primarios de eficacia en la población por protocolo demostraron no inferioridad en la supervivencia global para los regímenes basados en capecitabina frente a 5-FU (razón de riesgo 0,86, IC 95% 0,8-0,99) y para los regímenes basados en oxaliplatino frente a cisplatino (razón de riesgo 0,92, IC 95% 0,80 - 1,1). La mediana de supervivencia global fue de 10,9 meses en los regímenes basados en capecitabina y de 9,6 meses en los regímenes basados en 5-FU. La mediana de supervivencia global fue de 10,0 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses en los regímenes basados en oxaliplatino.
La capecitabina también se ha utilizado en combinación con oxaliplatino para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los estudios con capecitabina en monoterapia indican que capecitabina tiene actividad en el cáncer gástrico avanzado.
Cáncer de Colon, colorrectal y gástrico avanzado: metanálisis
Un metanálisis de seis ensayos clínicos (estudios SO14695, SO14796, M66001, NO16966, No16967, M17032) apoya la sustitución de la capecitabina por el 5-FU en el tratamiento mono y combinado del cáncer gastrointestinal. El análisis conjunto incluye 3097 pacientes tratados con regímenes que contienen capecitabina y 3074 pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. La mediana del tiempo de supervivencia global fue de 703 días (IC 95%: 671, 745) en pacientes tratados con regímenes que contenían capecitabina y de 683 días (IC 95%: 646, 715) en pacientes tratados con regímenes que contenían 5-FU. El hazard ratio para la supervivencia global fue 0.94 (IC del 95%: 0.89, 1.00 , p = 0.0489) indicando que los regímenes que contienen capecitabina no son inferiores a los regímenes que contienen 5-FU
Cáncer de mama:
Tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico
Los datos de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorio y controlado apoyan el uso de capecitabina en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica, incluyendo una antraciclina. En este ensayo, 255 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana y docetaxel 75 mg / m2 como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). 256 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con docetaxel solo (100 mg / m2 como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue superior en el grupo de combinación de capecitabina docetaxel (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (capecitabina docetaxel) frente a 352 días (docetaxel solo). Las tasas de respuesta objetiva global en la población aleatoria (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (capecitabina docetaxel) frente al 29,7% (docetaxel solo), p = 0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue superior en el grupo de combinación de capecitabina docetaxel (p<0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 186 días (capecitabina docetaxel) frente a 128 días (docetaxel solo)
Monoterapia con capecitabina después del fracaso de taxanos, quimioterapia con antraciclinas y para los que no está indicado el tratamiento con antraciclinas
Los datos de dos ensayos clínicos multicéntricos de fase II apoyan el uso de capecitabina en monoterapia para el tratamiento de pacientes tras el fracaso de taxanos y un régimen de quimioterapia que contenga antraciclinas o para los que no esté indicado un tratamiento adicional con antraciclinas. En estos ensayos, un total de 236 pacientes fueron tratados con capecitabina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana). Las tasas de respuesta objetiva global (evaluación del investigador) fueron del 20% (primer ensayo) y del 25% (segundo ensayo). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 93 y 98 días. La mediana de supervivencia fue de 384 y 373 días.
Todas las indicaciones
Un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró que los pacientes tratados con capecitabina que desarrollaron síndrome mano-pie (SH) tuvieron una supervivencia global más larga en comparación con los pacientes que no desarrollaron sh: mediana de supervivencia global 1.100 días (IC 95% 1.007.1200) frente a 691 días (IC 95% 638.754) con un Hazard ratio de 0,61 (IC del 95%: 0,56, 0,66).
Población pediátrica
).
Se ha evaluado la farmacocinética de Cipatina en un rango de dosis de 502-3514 mg / m2/ dia. Los parámetros de Cipatina, 5 '- deoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y 5'-deoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) medidos en los días 1 y 14 fueron similares. El AUC del 5-FU fue un 30% -35% mayor el día 14. La reducción de la dosis de Cipatin disminuye la exposición sistémica a 5-FU más que proporcionalmente a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.
Absorción
Después de la administración oral, la Cipatina se absorbe rápida y ampliamente, seguida de una conversión extensa a los metabolitos, 5'-DFCR y 5'-DFUR. La administración con alimentos disminuye la velocidad de absorción de la Cipatina, pero sólo produce un efecto menor sobre el AUC del 5'-DFUR y sobre el AUC del metabolito posterior 5-FU. A la dosis de 1250 mg / m2 en el día 14 con la administración después de la ingesta de alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax en µg / ml) para Cipatina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 y 5,46 respectivamente. El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax en horas) se 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 y 3.34. El AUC0-âžž los valores en μg-h/ml fueron 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 y 36.3.
Distribución
In vitro los estudios en plasma humano han determinado que la Cipatina, el 5 '- DFCR, el 5'-DFUR y el 5-FU se unen al 54%, 10%, 62% y 10% de las proteínas, principalmente a la albúmina.
Biotransformación
La cipatina se metaboliza primero por la carboxilesterasa hepática a 5 '- DFCR, que luego se convierte en 5 ' - DFUR por la citidina deaminasa, localizada principalmente en el hígado y los tejidos tumorales. La activación catalítica adicional de 5 ' - DFUR ocurre entonces por timidina fosforilasa (ThyPase). Las enzimas involucradas en la activación catalítica se encuentran en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque generalmente a niveles más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de Cipatina a 5-FU conduce a concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de los tumores colorrectales, la generación de 5-FU parece estar localizada en gran parte en las células del estroma tumoral. Tras la administración oral de Cipatina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en tumores colorrectales y tejidos adyacentes fue de 3.2 (osciló entre 0.9 a 8.0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y el plasma fue de 21.4 (osciló entre 3.9 a 59.9, n = 8), mientras que la relación entre tejidos sanos y plasma fue de 8.9 (oscilaron entre 3.0 a 25.8, n = 8). Se midió la actividad de timidina fosforilasa y se encontró que era 4 veces mayor en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. Según estudios inmunohistoquímicos, la timidina fosforilasa parece estar localizada en gran parte en las células del estroma tumoral
El 5-FU es catabolizado por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) al dihidro-5-fluorouracilo, mucho menos tóxico (FUH2). La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Finalmente, la Î2-ureido-propionasa escinde FUPA a α - fluoro-Î2-alanina (FBAL) que se elimina en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es el paso limitante de la velocidad. La deficiencia de DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de la Cipatina.
Erradicación
La semivida de eliminación (t1/2 en horas) de Cipatina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 y 3,23 respectivamente. Cipatina y sus metabolitos se excretan predominantemente en orina, el 95,5% de la dosis administrada de Cipatina se recupera en orina. La excreción fecal es mínima (2,6%). El metabolito principal excretado en orina es el FBAL, que representa el 57% de la dosis administrada. Aproximadamente el 3% de la dosis administrada se excreta inalterada en la orina
Terapia de combinación
Los estudios de fase I que evaluaron el efecto de Cipatina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa no mostraron ningún efecto de Cipatina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel (Cmax y AUC) y ningún efecto de docetaxel o paclitaxel sobre la farmacocinética del 5'-DFUR.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional después del tratamiento con Cipatina de 505 pacientes con cáncer colorrectal a dosis de 1250 mg / m2 dos veces al día. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el estado funcional de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, el ASAT y el ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU y FBAL.
Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: Según un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia hepática de leve a moderada debido a metástasis hepáticas, la biodisponibilidad de Cipatina y la exposición a 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. No existen datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Pacientes con insuficiencia renal: En base a un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia renal leve a grave, no hay evidencia de un efecto del aclaramiento de creatinina sobre la farmacocinética del fármaco intacto y el 5-FU. Se observó que el aclaramiento de creatinina influye en la exposición sistémica al 5'-DFUR (aumento del 35% en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye en un 50%) y al FBAL (aumento del 114% en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye en un 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.
Anciano: Según el análisis farmacocinético poblacional, que incluyó a pacientes con un amplio rango de edades (27 a 86 años) e incluyó a 234 (46%) pacientes mayores o iguales a 65 años, la edad no tiene influencia sobre la farmacocinética del 5'-DFUR y el 5-FU. El AUC de FBAL aumentó con la edad (un aumento del 20% en la edad da lugar a un aumento del 15% en el AUC de FBAL). Este aumento es probablemente debido a un cambio en la función renal.
Factores étnicos: Tras la administración oral de 825 mg / m2 Cipatina dos veces al día durante 14 días, los pacientes Japoneses (n=18) tuvieron aproximadamente un 36% menos de Cmax y un 24% menor AUC para Cipatina que en pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses también tenían aproximadamente un 25% menos de Cmax y un 34% menor AUC para FBAL que en pacientes caucásicos. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No se produjeron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).
Se ha evaluado la farmacocinética de capecitabina en un rango de dosis de 502-3514 mg / m2/ dia. Los parámetros de capecitabina, 5'-deoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y 5'-deoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) medidos los días 1 y 14 fueron similares. El AUC del 5-FU fue un 30% -35% mayor el día 14. La reducción de la dosis de capecitabina disminuye la exposición sistémica a 5-FU más que proporcionalmente a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.
Absorción
Después de la administración oral, capecitabina se absorbe rápida y ampliamente, seguida de una conversión extensa a los metabolitos, 5'-DFCR y 5'-DFUR. La administración con alimentos disminuye la velocidad de absorción de capecitabina, pero sólo produce un efecto menor sobre el AUC del 5'-DFUR y sobre el AUC del metabolito posterior 5-FU. A la dosis de 1250 mg / m2 en el día 14 con la administración después de la ingesta de alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax en µg / ml) para capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 y 5,46 respectivamente. El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax en horas) se 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 y 3.34. El AUC0-âžž los valores en μg-h/ml fueron 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 y 36.3.
Distribución
In vitro los estudios en plasma humano han determinado que la capecitabina, el 5 '- DFCR, el 5'-DFUR y el 5-FU se unen a las proteínas en un 54%, 10%, 62% y 10%, principalmente a la albúmina.
Biotransformación
La capecitabina se metaboliza primero por la carboxilesterasa hepática a 5 '- DFCR, que luego se convierte en 5 ' - DFUR por la citidina deaminasa, localizada principalmente en el hígado y los tejidos tumorales. La activación catalítica adicional de 5 ' - DFUR ocurre entonces por timidina fosforilasa (ThyPase). Las enzimas involucradas en la activación catalítica se encuentran en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque generalmente a niveles más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más altas en los tejidos tumorales. En el caso de los tumores colorrectales, la generación de 5-FU parece estar localizada en gran parte en las células del estroma tumoral. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en tumores colorrectales y tejidos adyacentes fue de 3.2 (osciló entre 0.9 a 8.0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y el plasma fue de 21.4 (osciló entre 3.9 a 59.9, n = 8), mientras que la relación entre tejidos sanos y plasma fue de 8.9 (oscilaron entre 3.0 a 25.8, n = 8). Se midió la actividad de timidina fosforilasa y se encontró que era 4 veces mayor en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. Según estudios inmunohistoquímicos, la timidina fosforilasa parece estar localizada en gran parte en las células del estroma tumoral
El 5-FU es catabolizado por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) al dihidro-5-fluorouracilo, mucho menos tóxico (FUH2). La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Finalmente, la Î2-ureido-propionasa escinde FUPA a α - fluoro-Î2-alanina (FBAL) que se elimina en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es el paso limitante de la velocidad. La deficiencia de DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de capecitabina.
Erradicación
La semivida de eliminación (t1/2 en horas) de capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 y 3,23 respectivamente. Capecitabina y sus metabolitos se excretan predominantemente en orina, el 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recupera en orina. La excreción fecal es mínima (2,6%). El metabolito principal excretado en orina es el FBAL, que representa el 57% de la dosis administrada. Aproximadamente el 3% de la dosis administrada se excreta inalterada en la orina
Terapia de combinación
Los estudios de fase I que evaluaron el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa no mostraron ningún efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel (Cmax y AUC) y ningún efecto de docetaxel o paclitaxel sobre la farmacocinética del 5'-DFUR.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional después del tratamiento con capecitabina de 505 pacientes con cáncer colorrectal a dosis de 1250 mg / m2 dos veces al día. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el estado funcional de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, el ASAT y el ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU y FBAL.
Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: Según un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia hepática de leve a moderada debido a metástasis hepáticas, la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición a 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. No existen datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Pacientes con insuficiencia renal: En base a un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia renal leve a grave, no hay evidencia de un efecto del aclaramiento de creatinina sobre la farmacocinética del fármaco intacto y el 5-FU. Se observó que el aclaramiento de creatinina influye en la exposición sistémica al 5'-DFUR (aumento del 35% en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye en un 50%) y al FBAL (aumento del 114% en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye en un 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.
Anciano: Según el análisis farmacocinético poblacional, que incluyó a pacientes con un amplio rango de edades (27 a 86 años) e incluyó a 234 (46%) pacientes mayores o iguales a 65 años, la edad no tiene influencia sobre la farmacocinética del 5'-DFUR y el 5-FU. El AUC de FBAL aumentó con la edad (un aumento del 20% en la edad da lugar a un aumento del 15% en el AUC de FBAL). Este aumento es probablemente debido a un cambio en la función renal.
Factores étnicos: Tras la administración oral de 825 mg / m2 capecitabina dos veces al día durante 14 días, los pacientes Japoneses (n=18) tuvieron aproximadamente un 36% menos de Cmax y un 24% menor AUC para capecitabina que en pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses también tenían aproximadamente un 25% menos de Cmax y un 34% menor AUC para FBAL que en pacientes caucásicos. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No se produjeron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).
Absorción
Tras la administración oral de 1255 mg / m2 Dos veces al día para los pacientes con cáncer, capecitabina alcanzó los niveles máximos en sangre en aproximadamente 1,5 horas (Tmax) con los niveles máximos de 5-FU que se produjeron un poco más tarde, a las 2 horas. La ingesta de alimentos redujo tanto la velocidad como el grado de absorción de capecitabina, con una media de C y AUC que disminuyeron en un 60% y un 35%, respectivamente. La Cmax y el AUC0-8 del 5-FU también se redujeron con los alimentos en un 43% y un 21%, respectivamente. La comida retrasó el Tmax de ambos padres y 5-FU en 1,5 horas.
La farmacocinética de la Cipatina y sus metabolitos se ha evaluado en unos 200 pacientes con cáncer en un rango de dosis de 500 a 3500 mg / m2 / dia. En este rango, la farmacocinética de la Cipatina y su metabolito, 5'-DFCR, fue proporcional a la dosis y no cambió con el tiempo. Sin embargo, los aumentos en el AUC de 5'-DFUR y 5-FU fueron mayores que proporcionales al aumento de la dosis y el AUC de 5-FU fue un 34% mayor el día 14 que el día 1. La variabilidad entre pacientes en la Cmax y AUC de 5-FU fue superior al 85%.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas de capecitabina y sus metabolitos es inferior al 60% y no depende de la concentración. Capecitabina se une principalmente a la albúmina humana (aproximadamente el 35%). Cipatina tiene un bajo potencial de interacciones farmacocinéticas relacionadas con la unión a proteínas plasmáticas.
Bioactivación Y Metabolismo
Capecitabina se metaboliza ampliamente enzimáticamente a 5-FU. En el hígado, una carboxilesterasa de 60 kDa hidroliza gran parte del compuesto a 5 '- deoxi-5-fluorocitidina (5 ' - DFCR). Citidina deaminasa, una enzima que se encuentra en la mayoría de los tejidos, incluidos los tumores, convierte posteriormente 5 '- DFCR a 5 ' - DFUR. La enzima, timidina fosforilasa (dthdpasa), luego hidroliza 5 ' - DFUR al fármaco activo 5-FU. Muchos tejidos en todo el cuerpo expresan timidina fosforilasa. Algunos carcinomas humanos expresan esta enzima en concentraciones más altas que los tejidos normales circundantes. Después de la administración oral de Cipatina 7 días antes de la cirugía en pacientes con cáncer colorrectal, la mediana de la concentración de 5-FU en tumores colorrectales con respecto a los tejidos adyacentes fue de 2.9 (rango de 0.9 a 8.0). Estas proporciones no se han evaluado en pacientes con cáncer de mama ni se han comparado con la perfusión de 5-FU
Vía metabólica de capecitabina a 5-FU
La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa hidrogena 5-FU, el producto del metabolismo de la capecitabina, a la mucho menos tóxica 5-fluoro-5, 6-dihidro-fluorouracilo (FUH2). La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureido-propio (FUPA). Finalmente, La β-ureidopropionasa escinde FUPA A a-fluoro-β-alanina (FBAL) que se elimina en la orina.
In vitro los estudios enzimáticos con microsomas hepáticos humanos indicaron que capecitabina y sus metabolitos (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU y FBAL) no inhiben el metabolismo de los sustratos de prueba por las isoenzimas 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 y 2E1 del citocromo P450.
Excrecion
Capecitabina y sus metabolitos se excretan predominantemente en orina, el 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recupera en orina. La excreción Fecal es mínima (2,6%). El metabolito principal excretado en orina es FBAL, que representa el 57% de la dosis administrada. Aproximadamente el 3% de la dosis administrada se excreta en la orina como fármaco inalterado. La semivida de eliminación de capecitabina y 5-FU fue de aproximadamente 0,75 horas.
Efecto De La Edad, El Sexo Y La Raza Sobre La Farmacocinética De Capecitabina
Un análisis poblacional de datos agrupados de los dos grandes estudios controlados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (n = 505) a los que se les administró Cipatina a dosis de 1250 mg / m2 dos veces al día indicaron que el sexo (202 mujeres y 303 hombres) y la raza (455 pacientes blancos/caucásicos, 22 pacientes de raza negra y 28 pacientes de otras razas) no tienen influencia sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, 5-FU y FBAL. La edad no tiene una influencia significativa sobre la farmacocinética del 5'-DFUR y el 5-FU en el intervalo de 27 a 86 años. Un aumento del 20% en la edad da lugar a un aumento del 15% en el AUC de FBAL.
Tras la administración oral de 825 mg / m2 capecitabina dos veces al día durante 14 días, los pacientes Japoneses (n=18) tuvieron aproximadamente un 36% menos de Cmax y un 24% menos de AUC para capecitabina que los pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses también tuvieron aproximadamente un 25% menos de Cmax y un 34% menos de AUC para FBAL que los pacientes caucásicos. Se desconoce el significado clínico de estas diferencias. No se produjeron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).
Efecto De La Insuficiencia Hepática
La cipatina se ha evaluado en 13 pacientes con disfunción hepática leve a moderada debida a metástasis hepáticas definidas por una puntuación compuesta que incluye bilirrubina, AST/ALT y fosfatasa alcalina tras una dosis única de 1.255 mg / m2 dosis de Cipatin. Tanto el AUC0-8 como la Cmax de capecitabina aumentaron en un 60% en pacientes con disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal (n=14). El AUC0-8 y la Cmax de 5-FU no se vieron afectados. En pacientes con disfunción hepática de leve a moderada debida a metástasis hepáticas, se debe tener precaución cuando se administre Cipatina. Se desconoce el efecto de la disfunción hepática grave sobre Cipatina.
Efecto De La Insuficiencia Renal
Tras la administración oral de 1250 mg / m2 capecitabina dos veces al día en pacientes con cáncer con diferentes grados de insuficiencia renal, los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina = 30 a 50 mL/min) y grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min) mostraron una exposición sistémica a FBAL un 85% y un 258% superior en el día 1 en comparación con los pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina >80 ml/min). La exposición sistemática al 5 ' - DFUR fue un 42% y un 71% mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, que en pacientes normales. La exposición sistemática a capecitabina fue aproximadamente un 25% mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave
Efecto De Capecitabina Sobre La Farmacocinética De Warfarina
En cuatro pacientes con cáncer, la administración crónica de capecitabina (1250 mg / m2 bid) con una dosis única de 20 mg de warfarina aumentó el AUC medio de s-warfarina en un 57% y disminuyó su aclaramiento en un 37%. El AUC corregido basalmente del INR en estos 4 pacientes aumentó en 2,8 veces, y el valor medio máximo observado del INR aumentó en un 91%.
Efecto De Los Antiácidos Sobre La Farmacocinética De Capecitabina
Cuando Maalox ®(20 mL), un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, se administró inmediatamente después de Cipatina (1250 mg / m2 , n=12 pacientes con cáncer), el AUC y la Cmax aumentaron un 16% y un 35%, respectivamente, para capecitabina y un 18% y un 22%, respectivamente, para 5'-DFCR. No se observó ningún efecto sobre los otros tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) de Cipatina.
Efecto De Capecitabina Sobre La Farmacocinética De Docetaxel Y Viceversa
En un estudio de Fase 1 se evaluó el efecto de la Cipatina sobre la farmacocinética del docetaxel (Taxotere®) y se realizó el efecto del docetaxel sobre la farmacocinética de la Cipatina en 26 pacientes con tumores sólidos. Se ha observado que cipatina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y AUC) y docetaxel no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de capecitabina y el precursor 5-FU 5'- DFUR.
agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de pirimidina, código ATC: L01BC06
En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la administración oral diaria de Cipatina a monos cynomolgus y ratones produjo efectos tóxicos en los sistemas gastrointestinales, linfoide y hemopoyético, típicos de las fluoropirimidinas. Estas toxicidades fueron reversibles. Con Cipatina se observó Toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos. La cipatina estaba desprovista de toxicidad hepática y del SNC. Se detectó toxicidad Cardiovascular (por ejemplo, prolongación del intervalo PR y QT) en monos cynomolgus tras la administración intravenosa (100 mg / kg) pero no tras la administración oral repetida (1379 mg / m2/ dia).
Un estudio de carcinogenicidad en ratones de dos años de duración no produjo evidencia de carcinogenicidad por Cipatina.
Durante los estudios de fertilidad estándar, se observó alteración de la fertilidad en ratones hembra que recibieron Cipatina, sin embargo, este efecto fue reversible después de un período libre de fármacos. Además, durante un estudio de 13 semanas, se produjeron cambios atróficos y degenerativos en los órganos reproductores de ratones machos, sin embargo, estos efectos fueron reversibles después de un período libre de fármacos.
En estudios de embriotoxicidad y teratogenicidad en ratones, se observaron aumentos relacionados con la dosis en la reabsorción fetal y la teratogenicidad. En monos, se observaron abortos y embrioletalidad a dosis altas, pero no hubo evidencia de teratogenicidad.
Cipatina no fue mutagénica in vitro a bacterias (prueba de Ames) o células de mamíferos (ensayo de mutación genética de hámster chino V79/HPRT). Sin embargo, al igual que otros análisis de nucleósidos (es decir, 5-FU), la Cipatina fue clastogénica en linfocitos humanos (in vitro) y se produjo una tendencia positiva en las pruebas de micronúcleos de médula ósea de ratón (in vivo).
En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la administración oral diaria de capecitabina a monos cynomolgus y ratones produjo efectos tóxicos en los sistemas gastrointestinales, linfoide y hemopoyético, típicos de las fluoropirimidinas. Estas toxicidades fueron reversibles. Con capecitabina se observó Toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos. Capecitabina no presentó toxicidad hepática ni del SNC. Se detectó toxicidad Cardiovascular (por ejemplo, prolongación del intervalo PR y QT) en monos cynomolgus tras la administración intravenosa (100 mg / kg) pero no tras la administración oral repetida (1379 mg / m2/ dia).
Un estudio de carcinogenicidad en ratones de dos años de duración no produjo evidencia de carcinogenicidad por capecitabina.
Durante los estudios de fertilidad estándar, se observó alteración de la fertilidad en ratones hembra que recibieron capecitabina, sin embargo, este efecto fue reversible después de un periodo libre de fármaco. Además, durante un estudio de 13 semanas, se produjeron cambios atróficos y degenerativos en los órganos reproductores de ratones machos, sin embargo, estos efectos fueron reversibles después de un período libre de fármacos.
En estudios de embriotoxicidad y teratogenicidad en ratones, se observaron aumentos relacionados con la dosis en la reabsorción fetal y la teratogenicidad. En monos, se observaron abortos y embrioletalidad a dosis altas, pero no hubo evidencia de teratogenicidad.
Capecitabina no fue mutagénica in vitro a bacterias (prueba de Ames) o células de mamíferos (ensayo de mutación genética de hámster chino V79/HPRT). Sin embargo, al igual que otros análisis de nucleósidos (es decir, 5-FU), la capecitabina fue clastogénica en linfocitos humanos (in vitro) y se produjo una tendencia positiva en las pruebas de micronúcleos de médula ósea de ratón (in vivo).
No procede.
Ninguna especial.
However, we will provide data for each active ingredient