Composición:
Solicitud:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 07.04.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Befree
Clorhidrato de Pioglitazone
La pioglitazona está indicada como tratamiento de segunda o tercera línea de la diabetes mellitus tipo 2 como se describe a continuación:
como Monoterapia
- en pacientes adultos (especialmente pacientes con sobrepeso) inadecuadamente controlados por la dieta y el ejercicio para los que la metformina es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia
como terapia oral dual en combinación con
- metformina, en pacientes adultos (especialmente pacientes con sobrepeso) con control glucémico insuficiente a pesar de la dosis máxima tolerada de monoterapia con metformina
- una sulfonilurea, solo en pacientes adultos que muestran intolerancia a la metformina o para quienes la metformina está contraindicada, con un control glucémico insuficiente a pesar de la dosis máxima tolerada de monoterapia con una sulfonilurea.
como triple terapia oral en combinación con
- metformina y una sulfonilurea, en pacientes adultos (especialmente pacientes con sobrepeso) con insuficiente control glucémico a pesar del tratamiento oral dual.
Pioglitazona también está indicado para la combinación con insulina en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiente control glucémico de la insulina para quienes la metformina es inapropiada debido a contraindicaciones o intolerancia.
Después de iniciar el tratamiento con pioglitazona, los pacientes deben revisarse después de 3 a 6 meses para evaluar la adecuación de la respuesta al tratamiento (por ejemplo, reducción de la HbA1c). En pacientes que no muestran una respuesta adecuada, pioglitazona debe suspenderse. A la luz de los riesgos potenciales con la terapia prolongada, los prescriptores deben confirmar en revisiones de rutina posteriores que se mantiene el beneficio de pioglitazona.
Befreeazone está indicado como tratamiento de segunda o tercera línea de la diabetes mellitus tipo 2 como se describe a continuación:
como Monoterapia
- en pacientes adultos (especialmente pacientes con sobrepeso) inadecuadamente controlados por dieta y ejercicio para quienes la metformina es inapropiada debido a contraindicaciones o intolerancia.
- Befreeazone también está indicado para la combinación con la insulina en pacientes adultos de la diabetes mellitus del tipo 2 con el control glucémico insuficiente de la insulina para quienes la metformina es inapropiada debido a contraindicaciones o intolerancia.
Después de iniciar el tratamiento con Befreeazona, los pacientes deben ser revisados después de 3 a 6 meses para evaluar la adecuación de la respuesta al tratamiento (por ejemplo, reducción de la HbA1c). En pacientes que no muestran una respuesta adecuada, Befreeazone se debería discontinuar. A la luz de los riesgos potenciales con la terapia prolongada, los prescriptores deben confirmar en revisiones de rutina posteriores que se mantiene el beneficio de Befreeazone.
Posología
El tratamiento con pioglitazona puede iniciarse con 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis puede aumentarse en incrementos de hasta 45 mg una vez al día.
En combinación con insulina, la dosis actual de insulina puede continuarse al iniciar el tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes informan hipoglucemia, la dosis de insulina debe reducirse.
Población especial
Anciano
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.).
Insuficiencia Renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 4 ml/min). No se dispone de información de pacientes dializados, por lo tanto, no se debe utilizar pioglitazona en tales pacientes.
Insuficiencia hepática
Pioglitazona no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Befree en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.
Método de administración
Los comprimidos de pioglitazona se toman por vía oral una vez al día con o sin alimentos. Las tabletas deben tragarse con un vaso de agua.
Posología
El tratamiento con befreeazona puede iniciarse con 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis puede aumentarse en incrementos de hasta 45 mg una vez al día.
En combinación con insulina, la dosis actual de insulina puede continuarse al iniciar el tratamiento con Befreeazona. Si los pacientes informan hipoglucemia, la dosis de insulina debe reducirse.
Población especial
Anciano
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.).
Insuficiencia Renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 4 ml/min). No hay información disponible de pacientes dializados, por lo tanto, Befreeazone no debe usarse en tales pacientes.
Insuficiencia hepática
Befreeazone no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Befreeazone en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.
Método de administración
Las tabletas de Befreeazone se toman por vía oral una vez al día con o sin alimentos. Las tabletas deben tragarse con un vaso de agua.
Pioglitazone está contraindicado en pacientes con:
- hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en 6.1
- insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia cardíaca (estadios NYHA I a IV)
- insuficiencia hepática
- cetoacidosis diabética
- cáncer de vejiga actual o antecedentes de cáncer de vejiga
- Hematuria macroscópica no investigada
Befreeazone está contraindicado en pacientes con:
- hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes
- insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia cardíaca (estadios NYHA I a IV)
- insuficiencia hepática
- cetoacidosis diabética
- cáncer de vejiga actual o antecedentes de cáncer de vejiga
- Hematuria macroscópica no investigada.
Retención de líquidos e insuficiencia cardíaca
La pioglitazona puede causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardíaca. Cuando se trata a pacientes que tienen al menos un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva (e.g. Antes del infarto de miocardio o enfermedad arterial coronaria sintomática o los ancianos), los médicos deben comenzar con la dosis más baja disponible y aumentar la dosis gradualmente. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso o edema, especialmente aquellos con reserva cardíaca reducida. Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca después de la comercialización cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema cuando se usa pioglitazona en combinación con insulina. Dado que la insulina y la pioglitazona están asociadas con la retención de líquidos, la administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. También se han notificado casos posteriores a la comercialización de edema periférico e insuficiencia cardíaca en pacientes con el uso concomitante de pioglitazona y fármacos antiinflamatorios no esteroideos, incluidos inhibidores selectivos de la COX-2. Pioglitazona debe suspenderse si se produce algún deterioro en el estado cardíaco
Se ha realizado un estudio de resultados cardiovasculares de pioglitazona en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante preexistente. Se añadió pioglitazona o placebo a la terapia antidiabética y cardiovascular existente durante un máximo de 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los informes de insuficiencia cardíaca, sin embargo, esto no condujo a un aumento en la mortalidad en este estudio.
Anciano
El uso combinado con insulina debe considerarse con precaución en los ancianos debido al mayor riesgo de insuficiencia cardíaca grave.
A la luz de los riesgos relacionados con la edad (especialmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardíaca), se debe considerar cuidadosamente el equilibrio de beneficios y riesgos tanto antes como durante el tratamiento en los ancianos.
Cáncer de vejiga
Los casos de cáncer de vejiga se notificaron con mayor frecuencia en un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con pioglitazona (19 casos de 12506 pacientes, 0.15%) que en los grupos control (7 casos de 10212 pacientes, 0.Nivel de Cifrado WEP.64 (IC del 95% 1.11-6.Número de modelo.029). Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0.06%) en pioglitazona y 2 casos (0.02%) en grupos de control. Los estudios epidemiológicos también han sugerido un pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, aunque no todos los estudios identificaron un aumento del riesgo estadísticamente significativo
Los factores de riesgo para el cáncer de vejiga deben evaluarse antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona (los riesgos incluyen la edad, los antecedentes de tabaquismo, la exposición a algunos agentes ocupacionales o de quimioterapia, por ejemplo, ciclofosfamida o tratamiento previo de radiación en la región pélvica). Se debe investigar cualquier hematuria macroscópica antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona.
Se debe aconsejar a los pacientes que busquen inmediatamente la atención de su médico si se desarrollan hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o urgencia urinaria durante el tratamiento.
Monitoreo de la función hepática
Ha habido informes raros de disfunción hepatocelular durante la experiencia posterior a la comercialización. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes tratados con pioglitazona se sometan a un control periódico de las enzimas hepáticas. Las enzimas hepáticas deben controlarse antes del inicio del tratamiento con pioglitazona en todos los pacientes. No se debe iniciar el tratamiento con pioglitazona en pacientes con niveles iniciales elevados de enzimas hepáticas (ALT > 2,5 X límite superior de la normalidad) o con cualquier otra evidencia de enfermedad hepática.
Tras el inicio del tratamiento con pioglitazona, se recomienda monitorizar periódicamente las enzimas hepáticas en función del juicio clínico. Si los niveles de ALT aumentan a 3 veces el límite superior de la normalidad durante el tratamiento con pioglitazona, los niveles de enzimas hepáticas deben volver a evaluarse lo antes posible. Si los niveles de ALT permanecen > 3 veces el límite superior de la normalidad, se debe interrumpir el tratamiento. Si algún paciente desarrolla síntomas que sugieren una disfunción hepática, que puede incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y / u orina oscura inexplicable, se deben revisar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar con el tratamiento con pioglitazona debe guiarse por el juicio clínico pendiente de las evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, el medicamento debe suspenderse
Aumento de peso
En ensayos clínicos con pioglitazona hubo evidencia de aumento de peso relacionado con la dosis, que puede deberse a la acumulación de grasa y, en algunos casos, a la retención de líquidos. En algunos casos, el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardíaca, por lo tanto, el peso debe controlarse de cerca. Parte del tratamiento de la diabetes es el control dietético. Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran estrictamente a una dieta controlada por calorías.
Hematología
Hubo una pequeña reducción de la hemoglobina media (reducción relativa del 4%) y del hematocrito (reducción relativa del 4,1%) durante el tratamiento con pioglitazona, en consonancia con la hemodilución. Se observaron cambios similares en los pacientes tratados con metformina (hemoglobina 3-4% y hematocrito 3,6-4,1% reducciones relativas) y, en menor medida, sulfonilurea e insulina (hemoglobina 1-2% y hematocrito 1-3,2% reducciones relativas) en ensayos comparativos controlados con pioglitazona.
Hipoglucemia
Como consecuencia del aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciben pioglitazona en terapia oral dual o triple con una sulfonilurea o en terapia dual con insulina pueden estar en riesgo de hipoglucemia relacionada con la dosis, y puede ser necesaria una reducción en la dosis de sulfonilurea o insulina.
Trastornos oculares
Se han notificado notificaciones posteriores a la comercialización de edema macular diabético de nuevo inicio o empeoramiento con disminución de la agudeza visual con tiazolidinedionas, incluida pioglitazona. Muchos de estos pacientes reportaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre pioglitazona y edema macular, pero los médicos deben estar atentos a la posibilidad de edema macular si los pacientes informan alteraciones en la agudeza visual, se debe considerar una derivación oftalmológica adecuada.
Otros
Se observó un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis combinado de las reacciones adversas de la fractura ósea de ensayos clínicos aleatorizados, controlados y de doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 pacientes tratados con comparación, en tratamiento durante un máximo de 3,5 años.
Se observaron fracturas en el 2,6% de las mujeres que tomaron pioglitazona en comparación con el 1,7% de las mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento en las tasas de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).
La incidencia de fracturas calculada fue de 1,9 fracturas por 100 pacientes años en mujeres tratadas con pioglitazona y de 1,1 fracturas por 100 pacientes años en mujeres tratadas con un comparador. El exceso de riesgo observado de fracturas para las mujeres en este conjunto de datos sobre pioglitazona es, por lo tanto, 0,8 fracturas por cada 100 pacientes años de uso.
En el estudio PROactive de riesgo cardiovascular de 3,5 años, 44/870 (5,1%, 1,0 fracturas por 100 pacientes años) de pacientes tratadas con pioglitazona experimentaron fracturas en comparación con 23/905 (2,5%, 0,5 fracturas por 100 pacientes años) de pacientes tratadas con comparador. No se observó un aumento en las tasas de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente al comparador (2,1%).
Algunos estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo similarmente mayor de fractura en hombres y mujeres.
El riesgo de fracturas se debe considerar en la atención a largo plazo de pacientes tratados con pioglitazona.
Como consecuencia de la mejora de la acción de la insulina, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede provocar la reanudación de la ovulación. Estos pacientes pueden estar en riesgo de embarazo. Las pacientes deben ser conscientes del riesgo de embarazo y si una paciente desea quedar embarazada o si se produce un embarazo, el tratamiento debe suspenderse.
Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo) o inductores (por ejemplo, rifampicina). El control glicémico debe ser monitoreado de cerca. Se debe considerar el ajuste de la dosis de pioglitazona dentro de la posología recomendada o los cambios en el tratamiento diabético.
Los comprimidos de Befree contienen lactosa monohidrato y, por lo tanto, no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
Retención de líquidos e insuficiencia cardíaca
La befreeazona puede causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardíaca. Cuando se trata a pacientes que tienen al menos un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva (e.g. Antes del infarto de miocardio o enfermedad arterial coronaria sintomática o los ancianos), los médicos deben comenzar con la dosis más baja disponible y aumentar la dosis gradualmente. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso o edema, especialmente aquellos con reserva cardíaca reducida. Se han notificado casos posteriores a la comercialización de insuficiencia cardíaca cuando se usó Befreeazone en combinación con insulina o en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema cuando se usa Befreeazone en combinación con insulina. Dado que la insulina y la befreeazona están asociadas con la retención de líquidos, la administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. La befreeazona debe suspenderse si se produce algún deterioro en el estado cardíaco
Se ha realizado un estudio de resultados cardiovasculares de Befreeazone en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante preexistente. Befreeazone o placebo se añadió a la terapia antidiabética y cardiovascular existente por hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los informes de insuficiencia cardíaca, sin embargo, esto no condujo a un aumento en la mortalidad en este estudio.
Anciano
El uso combinado con insulina debe considerarse con precaución en los ancianos debido al mayor riesgo de insuficiencia cardíaca grave.
A la luz de los riesgos relacionados con la edad (especialmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardíaca), se debe considerar cuidadosamente el equilibrio de beneficios y riesgos tanto antes como durante el tratamiento en los ancianos.
Cáncer de vejiga
Los casos de cáncer de vejiga se notificaron con mayor frecuencia en un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con Befreeazone (19 casos de 12506 pacientes, 0.15%) que en los grupos control (7 casos de 10212 pacientes, 0.Nivel de Cifrado WEP.64 (IC del 95% 1.11-6.Número de modelo.029). Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0.06%) en Befreeazone y 2 casos (0.02%) en grupos de control. Los datos epidemiológicos disponibles también sugieren un pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con Befreeazona, en particular en pacientes tratados durante los períodos más largos y con las dosis acumuladas más altas. No se puede excluir un posible riesgo después del tratamiento a corto plazo
Los factores de riesgo para el cáncer de vejiga deben evaluarse antes de iniciar el tratamiento con Befreeazona (los riesgos incluyen la edad, los antecedentes de tabaquismo, la exposición a algunos agentes ocupacionales o de quimioterapia, por ejemplo, ciclofosfamida o tratamiento previo de radiación en la región pélvica). Se debe investigar cualquier hematuria macroscópica antes de iniciar el tratamiento con Befreeazona.
Se debe aconsejar a los pacientes que busquen inmediatamente la atención de su médico si se desarrollan hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o urgencia urinaria durante el tratamiento.
Monitoreo de la función hepática
Ha habido informes raros de disfunción hepatocelular durante la experiencia posterior a la comercialización. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes tratados con Befreeazone se sometan a un control periódico de las enzimas hepáticas. Las enzimas hepáticas deben controlarse antes del inicio del tratamiento con Befreeazone en todos los pacientes. No se debe iniciar el tratamiento con Befreeazona en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas basales (ALT > 2,5 X límite superior de la normalidad) o con cualquier otra evidencia de enfermedad hepática.
Tras el inicio del tratamiento con Befreeazone, se recomienda controlar periódicamente las enzimas hepáticas basándose en el juicio clínico. Si los niveles de ALT se incrementan a 3 veces el límite superior de la normalidad durante el tratamiento con Befreeazona, los niveles de enzimas hepáticas deben volver a evaluarse lo antes posible. Si los niveles de ALT permanecen > 3 veces el límite superior de la normalidad, se debe interrumpir el tratamiento. Si algún paciente desarrolla síntomas que sugieren una disfunción hepática, que puede incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y / u orina oscura inexplicable, se deben revisar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar con el paciente en tratamiento con Befreeazone debe guiarse por el juicio clínico pendiente de evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, el medicamento debe suspenderse
Aumento de peso
En ensayos clínicos con Befreeazone había evidencia del aumento de peso relacionado con la dosis, que puede ser debido a la acumulación gorda y en algunos casos asociado con la retención flúida. En algunos casos, el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardíaca, por lo tanto, el peso debe controlarse de cerca. Parte del tratamiento de la diabetes es el control dietético. Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran estrictamente a una dieta controlada por calorías.
Hematología
Hubo una pequeña reducción de la hemoglobina media (reducción relativa del 4%) y del hematocrito (reducción relativa del 4,1%) durante el tratamiento con Befreeazona, en consonancia con la hemodilución. Se observaron cambios similares en los pacientes tratados con metformina (hemoglobina 3-4% y hematocrito 3,6-4,1% reducciones relativas) y, en menor medida, sulfonilurea e insulina (hemoglobina 1-2% y hematocrito 1-3,2% reducciones relativas) en ensayos comparativos controlados con Befreeazona.
Hipoglucemia
Como consecuencia del aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciben Befreeazone en terapia oral dual o triple con una sulfonilurea o en terapia dual con insulina pueden estar en riesgo de hipoglucemia relacionada con la dosis, y puede ser necesaria una reducción en la dosis de la sulfonilurea o insulina.
Trastornos oculares
Se han notificado notificaciones posteriores a la comercialización de edema macular diabético de nuevo inicio o empeoramiento con disminución de la agudeza visual con tiazolidinedionas, incluida Befreeazona. Muchos de estos pacientes reportaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre Befreeazona y edema macular, pero los médicos deben estar atentos a la posibilidad de edema macular si los pacientes informan alteraciones en la agudeza visual, se debe considerar una derivación oftalmológica adecuada.
Otros
Se observó un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis combinado de las reacciones adversas de la fractura ósea procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados y de doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con Befreeazona y 7400 pacientes tratados con comparación, en tratamiento durante un máximo de 3,5 años.
Se observaron fracturas en el 2,6% de las mujeres que tomaron Befreeazone en comparación con el 1,7% de las mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento en las tasas de fractura en hombres tratados con Befreeazona (1,3%) versus comparador (1,5%).
La incidencia de fracturas calculada fue de 1,9 fracturas por 100 pacientes años en mujeres tratadas con Befreeazona y de 1,1 fracturas por 100 pacientes años en mujeres tratadas con un comparador. El exceso de riesgo observado de fracturas para las mujeres en este conjunto de datos sobre Befreeazone es, por lo tanto, 0,8 fracturas por cada 100 pacientes años de uso.
En el estudio PROactive de riesgo cardiovascular de 3,5 años, 44/870 (5,1%, 1,0 fracturas por 100 pacientes años) de pacientes femeninas tratadas con Befreeazona experimentaron fracturas en comparación con 23/905 (2,5%, 0,5 fracturas por 100 pacientes años) de pacientes femeninas tratadas con comparador. No se observó un aumento en las tasas de fractura en hombres tratados con Befreeazona (1,7%) versus comparador (2,1%).
El riesgo de fracturas se debe considerar en la atención a largo plazo de las mujeres tratadas con Befreeazone.
Como consecuencia de la mejora de la acción de la insulina, el tratamiento con Befreeazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede provocar la reanudación de la ovulación. Estos pacientes pueden estar en riesgo de embarazo. Las pacientes deben ser conscientes del riesgo de embarazo y si una paciente desea quedar embarazada o si se produce un embarazo, el tratamiento debe suspenderse.
Befreeazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo) o inductores (por ejemplo, rifampicina). El control glicémico debe ser monitoreado de cerca. Se debe considerar el ajuste de la dosis de befreeazona dentro de la posología recomendada o los cambios en el tratamiento diabético.
Los comprimidos de Befreeazone Actavis contienen lactosa monohidrato y, por lo tanto, no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
La influencia de Befree sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, los pacientes que experimentan alteraciones visuales deben tener cuidado al conducir o usar máquinas.
El efecto de Befreeazone Actavis sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nulo o insignificante. Sin embargo, los pacientes que experimentan alteraciones visuales deben tener cuidado al conducir o usar máquinas.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas en exceso (> 0,5%) de placebo y como más que un caso aislado en pacientes que recibieron pioglitazona en estudios doble ciego se enumeran a continuación como término preferido de MedDRA por clase de órgano del sistema y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a< 1/1,000), muy raras (< 1/10,000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se presentan en orden de incidencia decreciente seguido de gravedad decreciente
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
1 Se han notificado notificaciones posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con pioglitazona. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y urticaria.
2 Se han notificado alteraciones visuales principalmente tempranas en el tratamiento y están relacionadas con cambios en la glucosa en sangre debido a alteraciones temporales en la turgencia y el índice de refracción del cristalino como se observa con otros tratamientos hipoglucemiantes.
3 En ensayos clínicos controlados, la incidencia de notificaciones de insuficiencia cardíaca con tratamiento con pioglitazona fue la misma que en los grupos de tratamiento con placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó cuando se usó en terapia de combinación con insulina. En un estudio de resultados de pacientes con enfermedad macrovascular mayor preexistente, la incidencia de insuficiencia cardíaca grave fue de 1.6% más alto con pioglitazona que con placebo, cuando se añade a la terapia que incluía insulina. Sin embargo, esto no condujo a un aumento en la mortalidad en este estudio. En este estudio en pacientes que recibieron pioglitazona e insulina, se observó un mayor porcentaje de pacientes con insuficiencia cardíaca en pacientes de más de 65 años en comparación con aquellos menores de 65 años (9.7% en comparación con 4.0%). En pacientes con insulina sin pioglitazona, la incidencia de insuficiencia cardíaca fue de 8.2% en aquellos >65 años en comparación con 4.0% en pacientes menores de 65 años. Se ha notificado insuficiencia cardíaca con el uso comercializado de pioglitazona, y con mayor frecuencia cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca
4 Se realizó un análisis conjunto de las reacciones adversas de las fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados por comparador, doble ciego en más de 8100 pacientes en los grupos tratados con pioglitazona y 7400 en los grupos tratados con comparador de hasta 3,5 años de duración. Se observó una mayor tasa de fracturas en mujeres que tomaron pioglitazona (2,6%) frente a la comparadora (1,7%). No se observó un aumento en las tasas de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).
En el estudio PROactive de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas con pioglitazona experimentaron fracturas en comparación con 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con comparador. No se observó un aumento en las tasas de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente al comparador (2,1%). Después de la comercialización, se han notificado fracturas óseas en pacientes masculinos y femeninos.
5 Se notificó edema en el 6-9% de los pacientes tratados con pioglitazona durante un año en ensayos clínicos controlados. Las tasas de edema para los grupos comparadores (sulfonilurea, metformina) fueron 2-5%. Los informes de edema fueron generalmente leves a moderados y generalmente no requirieron la interrupción del tratamiento.
6 En los ensayos controlados con comparador activo, el aumento medio de peso con pioglitazona administrada en monoterapia fue de 2-3 kg durante un año. Esto es similar al observado en un grupo comparador activo de sulfonilurea. En ensayos combinados, la pioglitazona añadida a metformina produjo un aumento medio de peso durante un año de 1,5 kg y se añadió a una sulfonilurea de 2,8 kg. En los grupos comparadores, la adición de sulfonilurea a metformina dio como resultado un aumento de peso medio de 1,3 kg y la adición de metformina a una sulfonilurea una pérdida de peso media de 1,0 kg.
7 En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT superiores a tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a placebo pero menor que la observada en los grupos comparadores de metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. En la experiencia posterior a la comercialización se han producido casos raros de enzimas hepáticas elevadas y disfunción hepatocelular. Aunque en casos muy raros se ha notificado un desenlace fatal, no se ha establecido una relación causal.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento.
Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sitio web del esquema de tarjeta amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Las reacciones adversas notificadas en exceso (> 0,5%) de placebo y como más que un caso aislado en pacientes que recibieron Befreeazona en estudios doble ciego se enumeran a continuación como término preferido de MedDRA por clase de órgano del sistema y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de incidencia y gravedad.
1 Se han notificado alteraciones visuales principalmente tempranas en el tratamiento y están relacionadas con cambios en la glucosa en sangre debido a alteraciones temporales en la turgencia y el índice de refracción del cristalino como se observa con otros tratamientos hipoglucemiantes.
2 Se notificó edema en el 6-9% de los pacientes tratados con Befreeazona durante un año en ensayos clínicos controlados. Las tasas de edema para los grupos comparadores (sulfonilurea, metformina) fueron 2-5%. Los informes de edema fueron generalmente leves a moderados y generalmente no requirieron la interrupción del tratamiento.
3 En ensayos clínicos controlados, la incidencia de notificaciones de insuficiencia cardíaca con el tratamiento con Befreeazona fue la misma que en los grupos de tratamiento con placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó cuando se usó en terapia de combinación con insulina. En un estudio de resultados de pacientes con enfermedad macrovascular mayor preexistente, la incidencia de insuficiencia cardíaca grave fue de 1.6% más alto con Befreeazone que con placebo, cuando se agrega a la terapia que incluía insulina. Sin embargo, esto no condujo a un aumento en la mortalidad en este estudio. La insuficiencia cardíaca se ha notificado raramente con el uso comercializado de Befreeazone, pero con mayor frecuencia cuando Befreeazone se usó en combinación con insulina o en pacientes con un historial de insuficiencia cardíaca
4 Se realizó un análisis conjunto de las reacciones adversas de las fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados por comparador, doble ciego en más de 8100 pacientes en los grupos tratados con Befreeazona y 7400 en los grupos tratados con comparador de hasta 3,5 años de duración. Se observó una mayor tasa de fracturas en mujeres que tomaron Befreeazone (2,6%) versus comparador (1,7%). No se observó un aumento en las tasas de fractura en hombres tratados con Befreeazona (1,3%) versus comparador (1,5%).
En el estudio PROactive de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas con Befreeazona experimentaron fracturas en comparación con 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con comparador. No se observó un aumento en las tasas de fractura en hombres tratados con Befreeazona (1,7%) versus comparador (2,1%).
5 En los ensayos controlados con comparador activo, el aumento medio de peso con Befreeazone administrado en monoterapia fue de 2-3 kg durante un año. Esto es similar al observado en un grupo comparador activo de sulfonilurea. En ensayos de combinación Befreeazone añadido a metformina dio lugar a un aumento medio de peso durante un año de 1,5 kg y añadido a una sulfonilurea de 2,8 kg. En los grupos comparadores, la adición de sulfonilurea a metformina dio como resultado un aumento de peso medio de 1,3 kg y la adición de metformina a una sulfonilurea una pérdida de peso medio de 1,0 kg.
6 En los ensayos clínicos con Befreeazona, la incidencia de elevaciones de ALT superiores a tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a placebo pero menor que la observada en los grupos comparadores de metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con Befreeazone. En la experiencia posterior a la comercialización se han producido casos raros de enzimas hepáticas elevadas y disfunción hepatocelular. Aunque en casos muy raros se ha notificado un desenlace fatal, no se ha establecido una relación causal.
En ensayos clínicos, los pacientes han tomado pioglitazona a una dosis más alta recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada de 120 mg/día durante cuatro días, luego 180 mg/día durante siete días no se asoció con ningún síntoma.
La hipoglucemia puede ocurrir en combinación con sulfonilureas o insulina. Se deben tomar medidas de apoyo sintomáticas y generales en caso de sobredosis.
En ensayos clínicos, los pacientes han tomado Befreeazone a una dosis más alta recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada de 120 mg/día durante cuatro días, luego 180 mg/día durante siete días no se asoció con ningún síntoma.
La hipoglucemia puede ocurrir en combinación con sulfonilureas o insulina. Se deben tomar medidas de apoyo sintomáticas y generales en caso de sobredosis.
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en la diabetes, medicamentos reductores de glucosa en sangre, excl. insulinas, código ATC: A10BG03.
Los efectos de pioglitazona pueden estar mediados por una reducción de la resistencia a la insulina. La pioglitazona parece actuar a través de la activación de receptores nucleares específicos (receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma) que conduce a una mayor sensibilidad a la insulina del hígado, la grasa y las células musculares esqueléticas en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la eliminación de glucosa periférica en caso de resistencia a la insulina.
Se mejora el control glucémico en ayunas y postprandial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El control glucémico mejorado se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina en ayunas y postprandiales. Un ensayo clínico de pioglitazona frente a gliclazida en monoterapia se extendió a dos años para evaluar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como aparición de HbA1c > 8.0% después de los primeros seis meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró un tiempo más corto hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida, en comparación con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c < 8,0%) se mantuvo en el 69% de los pacientes tratados con pioglitazona, en comparación con el 50% de los pacientes tratados con gliclazida. En un estudio de dos años de tratamiento de combinación en el que se comparó pioglitazona con gliclazida cuando se añadió a metformina, el control glucémico se midió como cambio medio respecto al valor basal en la HbA1c fue similar entre los grupos de tratamiento después de un año. La tasa de deterioro de la HbA1c durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida.
En un ensayo controlado con placebo, los pacientes con un control glucémico inadecuado a pesar de un período de optimización de la insulina de tres meses fueron aleatorizados a pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona tuvieron una reducción media de la HbA1c de 0,45% en comparación con aquellos que continuaron con insulina sola, y una reducción de la dosis de insulina en el grupo tratado con pioglitazona.
El análisis de HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de las células beta y aumenta la sensibilidad a la insulina. Los estudios clínicos de dos años han demostrado el mantenimiento de este efecto.
En ensayos clínicos de un año, pioglitazona produjo sistemáticamente una reducción estadísticamente significativa en la relación albúmina/creatinina en comparación con el valor basal.
El efecto de pioglitazona (45 mg en monoterapia vs placebo) se estudió en un pequeño ensayo de 18 semanas en diabéticos tipo 2. La pioglitazona se asoció con un aumento de peso significativo. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que hubo un aumento en la masa grasa extraabdominal. Cambios similares en la distribución de grasa corporal en pioglitazona se han acompañado de una mejora en la sensibilidad a la insulina. En la mayoría de los ensayos clínicos, se observó una reducción de los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres, y un aumento de los niveles de colesterol HDL en comparación con el placebo, con aumentos pequeños, pero no clínicamente significativos, en los niveles de colesterol LDL.
En ensayos clínicos de hasta dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres, y aumentó los niveles de colesterol HDL, en comparación con placebo, metformina o gliclazida. Pioglitazona no causó aumentos estadísticamente significativos en los niveles de colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un estudio de 20 semanas, además de reducir los triglicéridos en ayunas, la pioglitazona redujo la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto sobre los triglicéridos absorbidos y sintetizados hepáticamente. Estos efectos fueron independientes de los efectos de la pioglitazona sobre la glucemia y fueron estadísticamente significativamente diferentes a la glibenclamida
En PROactive, un estudio de resultados cardiovasculares, 5238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular mayor preexistente fueron aleatorizados a pioglitazona o placebo además del tratamiento antidiabético y cardiovascular existente, durante hasta 3.5 años. La población del estudio tenía una edad promedio de 62 años, la duración promedio de la diabetes fue de 9.5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaban recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para ser elegibles los pacientes tenían que haber tenido uno o más de los siguientes: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, intervención cardíaca percutánea o injerto de derivación arterial coronaria, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial obstructiva periférica. Casi la mitad de los pacientes tenía un infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un accidente cerebrovascular. Aproximadamente la mitad de la población del estudio tenía al menos dos de los criterios de ingreso de la historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (beta-bloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonas de la angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos)
Aunque el estudio fracasó con respecto a su criterio de valoración principal, que era una combinación de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, amputación de pierna mayor, revascularización coronaria y revascularización de pierna, los resultados sugieren que no existen problemas cardiovasculares a largo plazopioglitazona. Sin embargo, se incrementaron las incidencias de edema, aumento de peso e insuficiencia cardíaca. No se observó un aumento en la mortalidad por insuficiencia cardíaca.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Pioglitazona en todos los grupos de la población pediátrica en Diabetes Mellitus tipo 2.
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en la diabetes, medicamentos reductores de glucosa en sangre, excl. insulinas, código ATC: A10BG03.
Los efectos de la befreeazona pueden estar mediados por una reducción de la resistencia a la insulina. Befreeazone parece actuar vía la activación de receptores nucleares específicos (el proliferador del peroxisome activó el receptor gamma) que lleva a la sensibilidad creciente de la insulina del hígado, de la grasa y de las células del músculo esquelético en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con Befreeazone reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la eliminación de glucosa periférica en caso de resistencia a la insulina.
Se mejora el control glucémico en ayunas y postprandial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El control glucémico mejorado se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina en ayunas y postprandiales. Un ensayo clínico de Befreeazone vs. gliclazide en monoterapia se extendió a dos años para evaluar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como aparición de HbA1c > 8.0% después de los primeros seis meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró un tiempo más corto hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida, en comparación con Befreeazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c < 8,0%) se mantuvo en el 69% de los pacientes tratados con Befreeazona, en comparación con el 50% de los pacientes tratados con gliclazida. En un estudio de dos años de tratamiento de combinación en el que se comparó Befreeazona con gliclazida cuando se añadió a metformina, el control glucémico se midió como cambio medio desde el inicio en la HbA1c fue similar entre los grupos de tratamiento después de un año. La tasa de deterioro de la HbA1c durante el segundo año fue menor con Befreeazone que con gliclazide.
En un ensayo controlado con placebo, los pacientes con un control glucémico inadecuado a pesar de un período de optimización de la insulina de tres meses fueron aleatorizados a Befreeazone o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron Befreeazona tuvieron una reducción media de la HbA1c del 0,45% en comparación con los que continuaron con insulina sola, y una reducción de la dosis de insulina en el grupo tratado con Befreeazona.
El análisis de HOMA muestra que Befreeazone mejora la función de la célula beta así como sensibilidad de aumento de la insulina. Los estudios clínicos de dos años han demostrado el mantenimiento de este efecto.
En ensayos clínicos de un año, Befreeazone produjo constantemente una reducción estadísticamente significativa en la relación albúmina / creatinina en comparación con el valor basal.
El efecto de Befreeazone (45 mg en monoterapia frente a placebo) se estudió en un pequeño ensayo de 18 semanas en diabéticos tipo 2. Befreeazone se asoció con aumento de peso significativo. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que hubo un aumento en la masa grasa extraabdominal. Cambios similares en la distribución de grasa corporal en Befreeazone se han acompañado de una mejora en la sensibilidad a la insulina. En la mayoría de los ensayos clínicos, se observó una reducción de los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres, y un aumento de los niveles de colesterol HDL en comparación con el placebo, con aumentos pequeños, pero no clínicamente significativos, en los niveles de colesterol LDL
En ensayos clínicos de hasta dos años de duración, Befreeazone redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres, y aumentó los niveles de colesterol HDL, en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La befreeazona no causó aumentos estadísticamente significativos en los niveles de colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un estudio de 20 semanas, además de reducir los triglicéridos en ayunas, Befreeazone redujo la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto sobre los triglicéridos absorbidos y sintetizados hepáticamente. Estos efectos fueron independientes de los efectos de Befreeazone sobre la glucemia y fueron estadísticamente significativos diferentes a la glibenclamida
En PROactive, un estudio de resultados cardiovasculares, 5238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular mayor preexistente fueron aleatorizados a Befreeazone o placebo además del tratamiento antidiabético y cardiovascular existente, durante hasta 3.5 años. La población del estudio tenía una edad promedio de 62 años, la duración promedio de la diabetes fue de 9.5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaban recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para ser elegibles los pacientes tenían que haber tenido uno o más de los siguientes: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, intervención cardíaca percutánea o injerto de derivación arterial coronaria, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial obstructiva periférica. Casi la mitad de los pacientes tenía un infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un accidente cerebrovascular. Aproximadamente la mitad de la población del estudio tenía al menos dos de los criterios de ingreso de la historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (beta-bloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonas de la angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos)
Aunque el estudio fracasó con respecto a su criterio de valoración principal, que era una combinación de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, amputación de pierna mayor, revascularización coronaria y revascularización de pierna, los resultados sugieren que no existen problemas cardiovasculares a largo plazoBefreeazone. Sin embargo, se incrementaron las incidencias de edema, aumento de peso e insuficiencia cardíaca. No se observó un aumento en la mortalidad por insuficiencia cardíaca.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Befreeazone en todos los grupos de la población pediátrica en Diabetes Mellitus tipo 2.
Absorción
Después de la administración oral, pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona sin cambios generalmente se alcanzan 2 horas después de la administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis de 2-60 mg. El estado estacionario se logra después de 4-7 días de dosificación. La dosificación repetida no da lugar a la acumulación del compuesto o metabolitos. La absorción no está influenciada por la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es mayor que 80%.
Distribución
El volumen estimado de distribución en humanos es de 0,25 l/kg.
Pioglitazona y todos los metabolitos activos están ampliamente unidos a la proteína plasmática (> 99%).
Biotransformación
Pioglitazona experimenta un metabolismo hepático extenso por hidroxilación de grupos de metileno alifáticos. Esto es predominemente a través del citocromo P450 2C8 aunque otras isoformas pueden estar involucradas en menor grado. Tres de los seis metabolitos identificados son activos (M-II, M-III y M-IV). Cuando se tienen en cuenta la actividad, las concentraciones y la unión a proteínas, la pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen igualmente a la eficacia. Sobre esta base, la contribución de M-IV a la eficacia es aproximadamente tres veces mayor que la de pioglitazona, mientras que la eficacia relativa de M-II es mínima.
In vitro Los estudios no han mostrado evidencia de que la pioglitazona inhiba cualquier subtipo de citocromo P450. No hay inducción de las principales isoenzimas P450 inducibles 1A, 2C8 / 9 y 3A4 en el hombre.
Los estudios de interacción han demostrado que la pioglitazona no tiene ningún efecto relevante sobre la farmacocinética o la farmacodinámica de digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se informa que la administración concomitante de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) aumenta o disminuye, respectivamente, la concentración plasmática de pioglitazona.
Erradicación
Tras la administración oral de pioglitazona radiomarcada al hombre, la etiqueta recuperada fue principalmente en heces (55%) y una menor cantidad en orina (45%). En animales, solo se puede detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en la orina o en las heces. La semivida media de eliminación plasmática de pioglitazona sin cambios en el hombre es de 5 a 6 horas y para sus metabolitos activos totales de 16 a 23 horas.
Anciano
La farmacocinética del estado estacionario es similar en pacientes de 65 años o más y en sujetos jóvenes.
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son más bajas que las observadas en sujetos con función renal normal, pero el aclaramiento oral de la sustancia original es similar. Por lo tanto, la concentración de pioglitazona libre (sin consolidar) no se modifica.
Pacientes con insuficiencia hepática
La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero con un mayor volumen de distribución. Por lo tanto, el aclaramiento intrínseco se reduce, junto con una mayor fracción no unida de pioglitazona.
Absorción
Después de la administración oral, Befreeazone se absorbe rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas de Befreeazone sin cambios se alcanzan generalmente 2 horas después de la administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis de 2-60 mg. El estado estacionario se logra después de 4-7 días de dosificación. La dosificación repetida no da lugar a la acumulación del compuesto o metabolitos. La absorción no está influenciada por la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es mayor que 80%.
Distribución
El volumen estimado de distribución en humanos es de 0,25 l/kg.
La befreeazona y todos los metabolitos activos están ampliamente unidos a la proteína plasmática (> 99%).
Biotransformación
Befreeazone experimenta un metabolismo hepático extenso por hidroxilación de grupos de metileno alifáticos. Esto es predominemente a través del citocromo P450 2C8 aunque otras isoformas pueden estar involucradas en menor grado. Tres de los seis metabolitos identificados son activos (M-II, M-III y M-IV). Cuando se tienen en cuenta la actividad, las concentraciones y la unión a proteínas, la Befreeazona y el metabolito M-III contribuyen igualmente a la eficacia. Sobre esta base, la contribución de M-IV a la eficacia es aproximadamente tres veces mayor que la de Befreeazone, mientras que la eficacia relativa de M-II es mínima.
In vitro Los estudios no han mostrado evidencia de que Befreeazone inhiba cualquier subtipo de citocromo P450. No hay inducción de las principales isoenzimas P450 inducibles 1A, 2C8 / 9 y 3A4 en el hombre.
Los estudios de interacción han demostrado que Befreeazone no tiene ningún efecto relevante sobre la farmacocinética o la farmacodinámica de digoxina, warfarina, fenprocoumon y metformina. Se informa que la administración concomitante de Befreeazone con gemfibrozil (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) aumenta o disminuye, respectivamente, la concentración plasmática de Befreeazone.
Erradicación
Tras la administración oral de Befreeazone radiomarcado al hombre, la etiqueta recuperada fue principalmente en heces (55%) y una menor cantidad en orina (45%). En animales, solo se puede detectar una pequeña cantidad de Befreeazone inalterado en la orina o en las heces. La vida media de eliminación plasmática de la Befreeazona sin cambios en el hombre es de 5 a 6 horas y para sus metabolitos activos totales de 16 a 23 horas.
Anciano
La farmacocinética del estado estacionario es similar en pacientes de 65 años o más y en sujetos jóvenes.
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de Befreeazona y sus metabolitos son más bajas que las observadas en sujetos con función renal normal, pero el aclaramiento oral de la sustancia original es similar. Por lo tanto, la concentración de Befreeazone libre (sin consolidar) no se modifica.
Pacientes con insuficiencia hepática
La concentración plasmática total de Befreeazone es sin cambios, pero con un volumen aumentado de distribución. Por lo tanto, el aclaramiento intrínseco se reduce, junto con una mayor fracción no unida de Befreeazone.
Medicamentos utilizados en la diabetes, medicamentos para reducir la glucosa en sangre, excl. insulinas, código ATC: A10BG03.
En estudios toxicológicos, la expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardíaca excéntrica reversible fue consistentemente evidente después de la administración repetida de ratones, ratas, perros y monos. Además, se observó un aumento de la deposición de grasa y la infiltración. Estos hallazgos se observaron en todas las especies a concentraciones plasmáticas ≤ 4 veces la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal fue evidente en estudios en animales con pioglitazona. Esto fue atribuible a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y el aumento de la resistencia a la insulina que se produce durante el embarazo, lo que reduce la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.
Pioglitazone estaba desprovisto de potencial genotóxico en una batería completa de en vivo y Inicio Ensayos de genotoxicidad. Se observó un aumento de la incidencia de hiperplasia (hombres y mujeres) y tumores (hombres) del epitelio de la vejiga urinaria en ratas tratadas con pioglitazona durante un máximo de 2 años.
La formación y presencia de cálculos urinarios con posterior irritación e hiperplasia se postuló como la base mecanicista de la respuesta tumourigénica observada en la rata macho. Un estudio mecanicista de 24 meses en ratas macho demostró que la administración de pioglitazona resultó en una mayor incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga. La acidificación dietética disminuyó significativamente, pero no eliminó la incidencia de tumores. La presencia de microcristales exacerbó la respuesta hiperplásica, pero no se consideró la causa principal de los cambios hiperplásicos. No se puede excluir la relevancia para los humanos de los hallazgos tumourigénicos en la rata macho
No había tumorigénico de respuesta en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria en perros o monos tratados con pioglitazona durante un máximo de 12 meses.
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PFA), el tratamiento con otras dos tiazolidinedionas aumentó la multiplicidad tumoral en el colon. Se desconoce la relevancia de este hallazgo.
Evaluación de Riesgos Ambientales (ERA):
No se prevé ningún impacto ambiental del uso clínico de pioglitazona.
En estudios toxicológicos, la expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardíaca excéntrica reversible fue consistentemente evidente después de la administración repetida de ratones, ratas, perros y monos. Además, se observó un aumento de la deposición de grasa y la infiltración. Estos hallazgos se observaron en todas las especies a concentraciones plasmáticas â°¤4 veces la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal fue evidente en estudios en animales con Befreeazone. Esto fue atribuible a la acción de la Befreeazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y el aumento de la resistencia a la insulina que se produce durante el embarazo, lo que reduce la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal
Befreeazone estaba desprovisto de potencial genotóxico en una batería completa de en vivo y Inicio Ensayos de genotoxicidad. Se observó un aumento de la incidencia de hiperplasia (hombres y mujeres) y tumores (hombres) del epitelio de la vejiga urinaria en ratas tratadas con Befreeazone durante un máximo de 2 años.
La formación y presencia de cálculos urinarios con posterior irritación e hiperplasia se postuló como la base mecanicista de la respuesta tumourigénica observada en la rata macho. Un estudio mecanicista de 24 meses en ratas macho demostró que la administración de Befreeazone resultó en una mayor incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga. La acidificación dietética disminuyó significativamente, pero no eliminó la incidencia de tumores. La presencia de microcristales exacerbó la respuesta hiperplásica, pero no se consideró la causa principal de los cambios hiperplásicos. No se puede excluir la relevancia para los humanos de los hallazgos tumourigénicos en la rata macho
No había tumorigénico de respuesta en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria en perros o monos tratados con Befreeazone hasta por 12 meses.
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PFA), el tratamiento con otras dos tiazolidinedionas aumentó la multiplicidad tumoral en el colon. Se desconoce la relevancia de este hallazgo.
Evaluación del riesgo ambiental: no se prevé ningún impacto ambiental del uso clínico de Befreeazone.
No aplicable
No aplicable.
No hay requisitos especiales para la eliminación.
No hay requisitos especiales.