Tykerb

Dosierungsformen und Stärken

250 mg Tabletten - oval, bikonvex, orange, einseitig mit GS XJG geprägt.

Lagerung und Handhabung

Die 250-mg-Tabletten von TYKERB sind oval, bikonvex, orange und filmbeschichtet mit einseitig geprägtem GS XJG und erhältlich in:

Flaschen mit 150 Tabletten: NDC 0078-0671-19

Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F).

Vertrieb durch: Novartis Pharmaceuticals Corporation Ost-Hannover, New Jersey 07936. Überarbeitet: April 2017

TYKERB^® ist in Kombination mit:

• Capecitabin zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, deren Tumoren Überexpressung des menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2), der zuvor eine Therapie erhalten hat einschließlich Anthracyclin, Taxan und Trastuzumab.
  Nutzungsbeschränkung: Patienten sollten vor Beginn der Behandlung ein Fortschreiten der Erkrankung von Trastuzumab haben mit TYKERB in Kombination mit Capecitabin.
• Letrozol zur Behandlung von Frauen nach der Menopause mit hormonrezeptorpositiver metastatischer Brust Krebs, der den HER2-Rezeptor überexprimiert, für den eine Hormontherapie angezeigt ist.

TYKERB in Kombination mit einem Aromatasehemmer wurde nicht mit einem Trastuzumab-haltigen Chemotherapien zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs verglichen.

Empfohlene Dosierung

HER2-positiver metastasierter Brustkrebs

Die empfohlene Dosis von TYKERB beträgt 1.250 mg, die an den Tagen 1-21 einmal täglich oral in Kombination mit 2.000 mg Capecitabin / m verabreicht werden²/ Tag (normal in 2 Dosen im Abstand von ungefähr 12 Stunden verabreicht) an den Tagen 1-14 in einem sich wiederholenden 21-Tage-Zyklus. TYKERB sollte mindestens eine Stunde vor oder eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Dosis von TYKERB sollte einmal täglich erfolgen (5 Tabletten auf einmal verabreicht); Das Teilen der Tagesdosis wird nicht empfohlen. Capecitabin sollte zusammen mit dem Essen oder innerhalb von 30 Minuten nach dem Essen eingenommen werden. Wenn die Tagesdosis versäumt wird, sollte der Patient die Dosis am nächsten Tag nicht verdoppeln. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Hormonrezeptor-positiver, HER2-positiver metastasierter Brustkrebs

Die empfohlene Dosis von TYKERB beträgt 1.500 mg, die einmal täglich kontinuierlich in Kombination mit Laetrozol oral verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von TYKERB beträgt die empfohlene Dosis von Laetrozol einmal täglich 2,5 mg. TYKERB sollte mindestens eine Stunde vor oder eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Dosis von TYKERB sollte einmal täglich erfolgen (6 Tabletten auf einmal verabreicht); Das Teilen der Tagesdosis wird nicht empfohlen.

Richtlinien zur Dosisänderung

Herzereignisse

TYKERB sollte bei Patienten mit einer verringerten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), die Grad 2 oder höher ist, gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v3) des National Cancer Institute und bei Patienten mit einem LVEF, der unter die untere Grenze der Institution fällt, abgesetzt werden von normal (LLN). TYKERB in Kombination mit Capecitabin kann mit einer reduzierten Dosis (1.000 mg / Tag) neu gestartet werden und in Kombination mit Letrozol nach mindestens 2 Wochen mit einer reduzierten Dosis von 1.250 mg / Tag neu gestartet werden, wenn sich der LVEF normalisiert und der Patient ist asymptomatisch.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) sollte die TYKERB-Dosis reduziert werden. Eine Dosisreduktion von 1.250 mg / Tag auf 750 mg / Tag (HER2-positive metastatische Brustkrebsanzeige) oder von 1.500 mg / Tag bis 1.000 mg / Tag (Hormonrezeptor-positiv, HER2-positive Brustkrebsanzeige) Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird vorausgesagt, dass die Fläche unter der Kurve angepasst wird (AUC) im normalen Bereich und sollte berücksichtigt werden. Es liegen jedoch keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Durchfall

TYKERB sollte bei Patienten mit Durchfall, der NCI CTCAE Grad 3 oder Grad 1 oder 2 ist, mit komplizierenden Merkmalen (moderate bis schwere Bauchkrämpfe, Übelkeit oder Erbrechen größer oder gleich NCI CTCAE Grad 2, verminderter Leistungsstatus, Fieber, Sepsis) unterbrochen werden , Neutropenie, offene Blutungen oder Dehydration). TYKERB kann in einer niedrigeren Dosis (reduziert von 1.250 mg / Tag auf 1.000 mg / Tag oder von 1.500 mg / Tag auf 1.250 mg / Tag) wieder eingeführt werden, wenn Durchfall auf Grad 1 oder weniger abgeklungen wird. TYKERB sollte bei Patienten mit Durchfall, der NCI CTCAE Grad 4 ist, dauerhaft abgesetzt werden.

Begleitende starke CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (z.Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol). Grapefruit kann auch die Plasmakonzentrationen von Lapatinib erhöhen und sollte vermieden werden. Wenn Patienten gleichzeitig verabreicht werden müssen, wird ein starker CYP3A4-Inhibitor, basierend auf pharmakokinetischen Studien, vorhergesagt, dass eine Dosisreduktion auf 500 mg / Tag Lapatinib die Lapatinib-AUC an den ohne Inhibitoren beobachteten Bereich anpasst und in Betracht gezogen werden sollte. Bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, liegen jedoch keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung vor. Wenn der starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte eine Auswaschzeit von ungefähr 1 Woche zulässig sein, bevor die Lapatinib-Dosis nach oben auf die angegebene Dosis eingestellt wird.

Begleitende starke CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (z.Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, St. Johns Würze). Wenn Patienten zusammen mit einem starken CYP3A4-Induktor verabreicht werden müssen, basierend auf pharmakokinetischen Studien, Die Lapatinib-Dosis sollte schrittweise von 1.250 mg / Tag auf 4.500 mg / Tag titriert werden (HER2-positive metastatische Brustkrebsanzeige) oder von 1.500 mg / Tag bis zu 5.500 mg / Tag (Hormonrezeptor-positiv, HER2-positive Brustkrebsanzeige) basierend auf Verträglichkeit. Es wird vorausgesagt, dass diese Dosis von Lapatinib die AUC von Lapatinib ohne Induktoren an den beobachteten Bereich anpasst und in Betracht gezogen werden sollte. Es liegen jedoch keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung bei Patienten vor, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten. Wenn der starke Induktor abgesetzt wird, sollte die Lapatinib-Dosis auf die angegebene Dosis reduziert werden.

Andere Toxizitäten

Das Absetzen oder Unterbrechen der Dosierung mit TYKERB kann in Betracht gezogen werden, wenn Patienten eine NCI CTCAE-Toxizität vom Grad 2 oder mehr entwickeln und mit der Standarddosis von 1.250 oder 1.500 mg / Tag neu gestartet werden können, wenn sich die Toxizität auf Grad 1 oder weniger verbessert. Wenn die Toxizität erneut auftritt, sollte TYKERB in Kombination mit Capecitabin mit einer niedrigeren Dosis (1.000 mg / Tag) neu gestartet und in Kombination mit Letrozol mit einer niedrigeren Dosis von 1.250 mg / Tag neu gestartet werden.

Informationen zu den Richtlinien zur Anpassung der Produktdosis im Falle von Toxizität und anderen relevanten Sicherheitsinformationen oder Kontraindikationen finden Sie in den Verschreibungsinformationen des Herstellers.

TYKERB ist bei Patienten mit bekannter schwerer Überempfindlichkeit kontraindiziert (z., Anaphylaxie) zu diesem Produkt oder einer seiner Komponenten.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion

Es wurde berichtet, dass TYKERB den LVEF senkt. In klinischen Studien trat die Mehrheit (über 57%) der LVEF-Abnahmen innerhalb der ersten 12 Wochen nach der Behandlung auf. Die Daten zur Langzeitexposition sind jedoch begrenzt. Vorsicht ist geboten, wenn TYKERB Patienten mit Erkrankungen verabreicht werden soll, die die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen könnten. LVEF sollte bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit TYKERB untersucht werden, um sicherzustellen, dass der Patient einen LVEF zu Studienbeginn hat, der innerhalb der normalen Grenzen der Einrichtung liegt. LVEF sollte während der Behandlung mit TYKERB weiterhin bewertet werden, um sicherzustellen, dass LVEF nicht unter die normalen Grenzen des Instituts fällt.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien (weniger als 1% der Patienten) und nach dem Inverkehrbringen wurde eine Hepatotoxizität (ALT oder AST, die größer als das Dreifache der Obergrenze des normalen Bilirubins ist) und eine Erfahrung nach dem Inverkehrbringen beobachtet. Die Hepatotoxizität kann schwerwiegend sein und Todesfälle wurden gemeldet. Die Kausalität der Todesfälle ist ungewiss. Die Hepatotoxizität kann Tage bis mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Leberfunktionstests (Transaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase) sollten vor Beginn der Behandlung alle 4 bis 6 Wochen während der Behandlung und wie klinisch angezeigt überwacht werden. Wenn Veränderungen der Leberfunktion schwerwiegend sind, sollte die Therapie mit TYKERB abgebrochen und die Patienten nicht mit TYKERB zurückgezogen werden

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

Wenn TYKERB Patienten mit schwerer bereits bestehender Leberfunktionsstörung verabreicht werden soll, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die während der Therapie eine schwere Hepatotoxizität entwickeln, sollte TYKERB abgesetzt und die Patienten nicht mit TYKERB zurückgezogen werden

Durchfall

Während der Behandlung mit TYKERB wurde über Durchfall berichtet. Der Durchfall kann schwerwiegend sein, und es wurden Todesfälle gemeldet. Durchfall tritt im Allgemeinen früh während der Behandlung mit TYKERB auf, wobei fast die Hälfte der Patienten mit Durchfall ihn zum ersten Mal innerhalb von 6 Tagen erfährt. Dies dauert normalerweise 4 bis 5 Tage. Lapatinib-induzierter Durchfall ist normalerweise niedriggradig, wobei schwerer Durchfall der NCI CTCAE-Klassen 3 und 4 bei weniger als 10% bzw. weniger als 1% der Patienten auftritt. Eine frühzeitige Identifizierung und Intervention ist für die optimale Behandlung von Durchfall von entscheidender Bedeutung. Die Patienten sollten angewiesen werden, Änderungen der Darmmuster sofort zu melden. Eine sofortige Behandlung von Durchfall mit Antidiarrhealmitteln (wie Loperamid) nach dem ersten nicht geformten Stuhl wird empfohlen. Schwere Fälle von Durchfall können die Verabreichung von oralen oder intravenösen Elektrolyten und Flüssigkeiten, die Verwendung von Antibiotika wie Fluorchinolonen (insbesondere wenn Durchfall länger als 24 Stunden anhält, Fieber oder Neutropenie Grad 3 oder 4) sowie die Unterbrechung oder den Abbruch der Therapie erfordern mit TYKERB .

Interstitielle Lungenerkrankung / Lungenentzündung

Lapatinib wurde in der Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapien mit interstitieller Lungenerkrankung und Pneumonitis in Verbindung gebracht. Die Patienten sollten auf Lungensymptome überwacht werden, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis hinweisen. TYKERB sollte bei Patienten abgesetzt werden, bei denen Lungensymptome auftreten, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung / Pneumonitis hinweisen, die größer oder gleich Grad 3 (NCI CTCAE) sind.

QT-Verlängerung

Eine QT-Verlängerung wurde in einer unkontrollierten, offenen Dosis-Eskalations-Studie mit Lapatinib bei fortgeschrittenen Krebspatienten beobachtet. Lapatinib sollte bei Patienten mit QTc-Verlängerung mit Vorsicht angewendet werden oder diese entwickeln können. Zu diesen Erkrankungen gehören Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie mit angeborenem Long-QT-Syndrom, Patienten, die antiarrhythmische Arzneimittel oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen, und eine kumulative hochdosierte Anthracyclin-Therapie. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vor der Verabreichung von Lapatinib korrigiert werden.

Schwere Hautreaktionen

Bei TYKERB wurden schwere Hautreaktionen berichtet. Wenn lebensbedrohliche Reaktionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (z.Es wird vermutet, dass fortschreitender Hautausschlag häufig mit Blasen oder Schleimhautläsionen auftritt. Absetzen der Behandlung mit TYKERB

Verwendung in der Schwangerschaft

TYKERB kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Basierend auf Befunden bei Tieren wird erwartet, dass TYKERB nachteilige reproduktive Wirkungen hat. Lapatinib, das Ratten während der Organogenese und durch Laktation verabreicht wurde, führte innerhalb der ersten 4 Tage nach der Geburt zum Tod der Nachkommen.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit TYKERB bei schwangeren Frauen. Frauen sollte geraten werden, bei der Einnahme von TYKERB nicht schwanger zu werden. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN).

Die Patienten sollten über Folgendes informiert werden:

• Es wurde berichtet, dass TYKERB die linksventrikuläre Auswurffraktion verringert, was zu Atemnot, Herzklopfen und / oder Müdigkeit führen kann. Patienten sollten ihren Arzt informieren, wenn sie diese Symptome während der Einnahme von TYKERB entwickeln
• TYKERB verursacht häufig Durchfall, der in einigen Fällen schwerwiegend sein kann. Den Patienten sollte gesagt werden, wie sie mit Durchfall umgehen und / oder ihn verhindern und ihren Arzt unverzüglich informieren sollen, wenn sich die Darmmuster ändern oder während der Behandlung mit TYKERB schwerer Durchfall auftritt
• TYKERB kann mit vielen Medikamenten interagieren; Daher sollte den Patienten geraten werden, ihrem Gesundheitsdienstleister die Verwendung anderer verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder Kräuterprodukte zu melden.
• TYKERB kann mit Grapefruit interagieren. Patienten sollten TYKERB nicht mit Grapefruitprodukten einnehmen.
• TYKERB sollte mindestens eine Stunde vor oder eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden, im Gegensatz zu Capecitabin, das zusammen mit einer Mahlzeit oder innerhalb von 30 Minuten nach der Mahlzeit eingenommen werden sollte.
• Die Dosis von TYKERB sollte einmal täglich eingenommen werden. Eine Aufteilung der Tagesdosis wird nicht empfohlen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In Kanzerogenitätsstudien, Lapatinib wurde bis zu 104 Wochen lang oral in Dosen von 75 und 150 mg / kg / Tag bei männlichen Mäusen und 75 verabreicht, 150, und 300 mg / kg / Tag bei weiblichen Mäusen (ungefähr das 0,7- bis 2-fache der erwarteten klinischen Exposition des Menschen basierend auf AUC für eine klinische Dosis von 1.250 mg / Tag) und 60, 120, 240, und 500 mg / kg / Tag (ungefähr das 0,6- bis 2,3-fache der erwarteten klinischen Exposition des Menschen basierend auf der AUC) bei männlichen Ratten, und 20, 60, und 180 mg / kg / Tag (ungefähr das 1,4- bis 10-fache der erwarteten klinischen Exposition des Menschen basierend auf AUC) bei weiblichen Ratten. Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität bei Mäusen. Bei männlichen Ratten gab es eine erhöhte Inzidenz von kombinierten Hämangiomen und Hämangiosarkomen des ganzen Körpers.

Lapatinib war im Eierstockchromosomenaberrationstest des chinesischen Hamsters, im mikrobiellen Mutagenese-Assay (Ames), im humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest oder im in vivo Rattenknochenmark-Chromosomenaberrationstest bei Einzeldosen bis 2.000 mg / kg. Eine Verunreinigung des Arzneimittels (bis zu 4 ppm oder 8 mcg / Tag) war jedoch genotoxisch, wenn sie in beiden allein getestet wurde in vitro und in vivo Assays.

Es gab keine Auswirkungen auf die Paarung oder Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 120 mg / kg / Tag bei Frauen und 180 mg / kg / Tag bei Männern (ungefähr 6,4-fache und 2,6-fache erwartete klinische Exposition des Menschen basierend auf der AUC nach 1.250) mg Dosis Lapatinib plus Capecitabin). Die Wirkung von Lapatinib auf die menschliche Fruchtbarkeit ist unbekannt. Jedoch, wenn weibliche Ratten während der Zucht und in den ersten 6 Trächtigkeitstagen orale Dosen von Lapatinib erhielten, Eine signifikante Abnahme der Anzahl lebender Feten wurde bei 120 mg / kg / Tag und des fetalen Körpergewichts bei mindestens 60 mg / kg / Tag beobachtet (ungefähr das 6,4-fache und das 3,3-fache der erwarteten klinischen Exposition des Menschen basierend auf der AUC nach 1.250 mg Lapatinib-Dosis plus Capecitabin, beziehungsweise).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Basierend auf Befunden bei Tieren kann TYKERB bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Lapatinib, das Ratten während der Organogenese und durch Laktation verabreicht wurde, führte innerhalb der ersten 4 Tage nach der Geburt zum Tod der Nachkommen. Bei Verabreichung an trächtige Tiere während der Organogenese verursachte Lapatinib fetale Anomalien (Ratten) oder Abtreibungen (Kaninchen) bei maternaltoxischen Dosen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit TYKERB bei schwangeren Frauen. Frauen sollte geraten werden, bei der Einnahme von TYKERB nicht schwanger zu werden. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

In einer Studie, in der trächtigen Ratten während der Organogenese und durch Laktation Lapatinib verabreicht wurde, in einer Dosis von 120 mg / kg / Tag (ungefähr das 6,4-fache der klinischen Exposition des Menschen basierend auf der AUC nach 1.250 mg Lapatinib-Dosis plus Capecitabin) 91% der Welpen waren am vierten Tag nach der Geburt gestorben, während 34% der 60 mg / kg / Tag Welpen tot waren. Die höchste No-Effect-Dosis für diese Studie betrug 20 mg / kg / Tag (ungefähr gleich der klinischen Exposition des Menschen aufgrund der AUC).

Lapatinib wurde auf Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung bei trächtigen Ratten und Kaninchen untersucht, denen orale Dosen von 30, 60 und 120 mg / kg / Tag verabreicht wurden. Es gab keine teratogenen Wirkungen; Bei Ratten traten jedoch geringfügige Anomalien (linkseitige Nabelarterie, Halsrippe und frühreife Ossifikation) bei der maternaltoxischen Dosis von 120 mg / kg / Tag auf (ungefähr das 6,4-fache der klinischen Exposition des Menschen basierend auf AUC nach 1.250 mg Dosis Lapatinib plus Capecitabin). Bei Kaninchen war Lapatinib mit einer maternalen Toxizität bei 60 und 120 mg / kg / Tag assoziiert (ungefähr das 0,07- bzw. 0,2-fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC nach 1.250 mg Dosis von Lapatinib plus Capecitabin) und Abtreibungen bei 120 mg / kg / Tag. Die maternale Toxizität war mit einem verringerten Körpergewicht des Fötus und geringfügigen Skelettvariationen verbunden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Lapatinib in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus TYKERB auftreten können, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TYKERB bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der metastasierten Brustkrebspatienten in klinischen Studien mit TYKERB in Kombination mit Capecitabin (N = 198) waren 17% 65 Jahre und älter und 1% 75 Jahre und älter. Von der Gesamtzahl der hormonrezeptorpositiven, HER2-positiven metastasierten Brustkrebspatienten in klinischen Studien mit TYKERB in Kombination mit Letrozol (N = 642) waren 44% 65 Jahre und älter und 12% 75 Jahre alt und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, nicht speziell untersucht. Es liegen keine Erfahrungen mit TYKERB bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass eine Nierenfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Lapatinib beeinflusst, da weniger als 2% (Lapatinib und Metaboliten) einer verabreichten Dosis von den Nieren eliminiert werden.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde bei Patienten mit bereits bestehender mittelschwerer (n = 8) oder schwerer (n = 4) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B / C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Lapatinib nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg stieg bei Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer bereits bestehender Leberfunktionsstörung um etwa 14% bzw. 63%. Die Verabreichung von TYKERB bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte aufgrund einer erhöhten Exposition gegenüber dem Medikament mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit schwerer bereits bestehender Leberfunktionsstörung sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die während der Therapie eine schwere Hepatotoxizität entwickeln, sollte TYKERB abgesetzt und die Patienten nicht mit TYKERB zurückgezogen werden

SEITENWIRKUNGEN

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

HER2-positiver metastasierter Brustkrebs

Die Sicherheit von TYKERB wurde bei mehr als 12.000 Patienten in klinischen Studien bewertet. Die Wirksamkeit und Sicherheit von TYKERB in Kombination mit Capecitabin bei Brustkrebs wurde bei 198 Patienten in einer randomisierten Phase-3-Studie bewertet. Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten in beiden Behandlungsarmen auftraten und im Kombinationsarm höher waren, sind in Tabelle 1 gezeigt.

Die häufigsten Nebenwirkungen (über 20%) während der Therapie mit TYKERB plus Capecitabin waren Magen-Darm (Durchfall, Übelkeit und Erbrechen), Dermatologie (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie und Hautausschlag) und Müdigkeit. Durchfall war die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen der Studienmedikation führte.

Die häufigsten Nebenwirkungen 3. und 4. Grades (NCI CTCAE v3) waren Durchfall und palmar-plantare Erythrodysästhesie. Ausgewählte Laboranomalien sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 1. Unerwünschte Reaktionen treten bei mehr als oder gleich 10% der Patienten auf

Tabelle 2. Ausgewählte Laboranomalien

Hormonrezeptor-positiver, metastasierter Brustkrebs

In einer randomisierten klinischen Studie mit Patienten (N = 1.286) mit Hormonrezeptor-positiv, metastasierter Brustkrebs, die keine Chemotherapie für ihre metastatische Erkrankung erhalten hatten, Patienten erhielten Letrozol mit oder ohne TYKERB. In dieser Studie, Das Sicherheitsprofil von TYKERB stimmte mit den zuvor berichteten Ergebnissen aus Studien mit TYKERB in der fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebspopulation überein. Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten in beiden Behandlungsarmen auftraten und im Kombinationsarm höher waren, sind in Tabelle 3 gezeigt. Ausgewählte Laboranomalien sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 3. Unerwünschte Reaktionen treten bei mehr als oder gleich 10% der Patienten auf

Tabelle 4. Ausgewählte Laboranomalien

Verringert sich in der linksventrikulären Auswurffraktion

Aufgrund der möglichen Herztoxizität mit HER2-Inhibitoren (ErbB2) wurde LVEF in klinischen Studien in Abständen von ungefähr 8 Wochen überwacht. LVEF-Abnahmen wurden als Anzeichen oder Symptome einer Verschlechterung der linksventrikulären Herzfunktion definiert, die größer oder gleich Grad 3 sind (NCI CTCAE) oder eine Abnahme der linksventrikulären Herzauswurffraktion um mindestens 20% im Vergleich zum Ausgangswert, der unter der unteren Normalgrenze des Instituts liegt. Unter 198 Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit TYKERB / Capecitabin erhielten, traten bei 3 LVEF-Nebenwirkungen (NCI CTCAE v3) der 3. Klasse auf. Unter 654 Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit TYKERB / Letrozol erhielten, traten bei 26 Patienten des 1. oder 2. und 6. Grades LVEF-Nebenwirkungen des 3. oder 4. Grades auf.

Hepatotoxizität

TYKERB wurde mit Hepatotoxizität in Verbindung gebracht.

Interstitielle Lungenerkrankung / Lungenentzündung

TYKERB wurde in der Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapien mit interstitieller Lungenerkrankung und Pneumonitis in Verbindung gebracht.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von TYKERB nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie.

Haut- und subkutane Gewebestörungen: Nagelerkrankungen einschließlich Paronychie. Schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epiduraler Nekrolyse (TEN).

Herzerkrankungen: Ventrikuläre Arrhythmien / Torsades de Points (TdP). Elektrokardiogramm QT-Verlängerung.

Drogeninteraktionen

Auswirkungen von Lapatinib auf drogenmetabolisierende Enzyme und Arzneimitteltransportsysteme

Lapatinib hemmt CYP3A4, CYP2C8 und P-Glykoprotein (P-gp, ABCB1) in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen und ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 in vivo Bei gleichzeitiger Gabe von TYKERB gleichzeitig mit Medikamenten mit engen therapeutischen Fenstern, die Substrate von CYP3A4, CYP2C8 oder P-gp sind, ist Vorsicht geboten, und eine Dosisreduktion des begleitenden Substratarzneimittels sollte in Betracht gezogen werden. Lapatinib hemmte die folgenden Enzyme in menschlichen Lebermikrosomen nicht signifikant: CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2D6- oder UGT-Enzyme. in vitroDie klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt.

Midazolam

Nach gleichzeitiger Anwendung von TYKERB und Midazolam (CYP3A4-Substrat) erhöhte die systemische 24-Stunden-Exposition (AUC) von oral verabreichtem Midazolam um 45%, während die 24-Stunden-AUC von intravenös verabreichtem Midazolam um 22% zunahm.

Paclitaxel

Bei Krebspatienten, die TYKERB und Paclitaxel (CYP2C8- und P-gp-Substrat) erhielten, war die systemische 24-Stunden-Exposition (AUC) von Paclitaxel um 23% erhöht. Dieser Anstieg der Paclitaxel-Exposition wurde möglicherweise von der unterschätzt in vivo Bewertung aufgrund von Einschränkungen des Studiendesigns.

Digoxin

Nach gleichzeitiger Anwendung von TYKERB und Digoxin (P-gp-Substrat) erhöhte sich die systemische AUC einer oralen Digoxin-Dosis ungefähr um das 2,8-fache. Die Serumdigoxinkonzentrationen sollten vor Beginn des TYKERB und während der gleichzeitigen Verabreichung überwacht werden. Wenn die Digoxin-Serumkonzentration größer ist als 1,2 ng / ml sollte die Digoxindosis um die Hälfte reduziert werden.

Medikamente, die Cytochrom P450 3A4-Enzyme einschließen oder induzieren

Lapatinib unterliegt durch CYP3A4 einem umfassenden Metabolismus, und die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 verändert die Lapatinib-Konzentrationen signifikant (siehe Ketoconazol und Carbamazepin Abschnitte unten). Eine Dosisanpassung von Lapatinib sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die gleichzeitig starke Inhibitoren oder gleichzeitig starke Induktoren von CYP3A4-Enzymen erhalten müssen.

Ketoconazol

Bei gesunden Probanden, die 7 Tage lang zweimal täglich Ketoconazol, einen CYP3A4-Inhibitor, erhielten, wurde die systemische Exposition (AUC) gegenüber Lapatinib auf etwa das 3,6-fache der Kontrolle erhöht und die Halbwertszeit auf das 1,7-fache der Kontrolle erhöht.

Carbamazepin

Bei gesunden Probanden, die den CYP3A4-Induktor Carbamazepin erhielten, der 3 Tage lang zweimal täglich 100 mg und 17 Tage lang zweimal täglich 200 mg betrug, war die systemische Exposition (AUC) gegenüber Lapatinib um etwa 72% verringert.

Drogen, die Drogentransportsysteme einschließen

Lapatinib ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein (P-gp, ABCB1). Wenn TYKERB zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die P-gp hemmen, sind erhöhte Konzentrationen von Lapatinib wahrscheinlich, und es ist Vorsicht geboten.

Säurereduzierende Mittel

Die wässrige Löslichkeit von Lapatinib ist pH-abhängig, wobei ein höherer pH-Wert zu einer geringeren Löslichkeit führt. Esomeprazol, ein Protonenpumpenhemmer, der 7 Tage lang einmal täglich in einer Dosis von 40 mg verabreicht wurde, führte jedoch nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Exposition gegenüber Lapatinib im Steady-State.

Schwangerschaftskategorie D

Basierend auf Befunden bei Tieren kann TYKERB bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Lapatinib, das Ratten während der Organogenese und durch Laktation verabreicht wurde, führte innerhalb der ersten 4 Tage nach der Geburt zum Tod der Nachkommen. Bei Verabreichung an trächtige Tiere während der Organogenese verursachte Lapatinib fetale Anomalien (Ratten) oder Abtreibungen (Kaninchen) bei maternaltoxischen Dosen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit TYKERB bei schwangeren Frauen. Frauen sollte geraten werden, bei der Einnahme von TYKERB nicht schwanger zu werden. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

In einer Studie, in der trächtigen Ratten während der Organogenese und durch Laktation Lapatinib verabreicht wurde, in einer Dosis von 120 mg / kg / Tag (ungefähr das 6,4-fache der klinischen Exposition des Menschen basierend auf der AUC nach 1.250 mg Lapatinib-Dosis plus Capecitabin) 91% der Welpen waren am vierten Tag nach der Geburt gestorben, während 34% der 60 mg / kg / Tag Welpen tot waren. Die höchste No-Effect-Dosis für diese Studie betrug 20 mg / kg / Tag (ungefähr gleich der klinischen Exposition des Menschen aufgrund der AUC).

Lapatinib wurde auf Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung bei trächtigen Ratten und Kaninchen untersucht, denen orale Dosen von 30, 60 und 120 mg / kg / Tag verabreicht wurden. Es gab keine teratogenen Wirkungen; Bei Ratten traten jedoch geringfügige Anomalien (linkseitige Nabelarterie, Halsrippe und frühreife Ossifikation) bei der maternaltoxischen Dosis von 120 mg / kg / Tag auf (ungefähr das 6,4-fache der klinischen Exposition des Menschen basierend auf AUC nach 1.250 mg Dosis Lapatinib plus Capecitabin). Bei Kaninchen war Lapatinib mit einer maternalen Toxizität bei 60 und 120 mg / kg / Tag assoziiert (ungefähr das 0,07- bzw. 0,2-fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC nach 1.250 mg Dosis von Lapatinib plus Capecitabin) und Abtreibungen bei 120 mg / kg / Tag. Die maternale Toxizität war mit einem verringerten Körpergewicht des Fötus und geringfügigen Skelettvariationen verbunden.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

HER2-positiver metastasierter Brustkrebs

Die Sicherheit von TYKERB wurde bei mehr als 12.000 Patienten in klinischen Studien bewertet. Die Wirksamkeit und Sicherheit von TYKERB in Kombination mit Capecitabin bei Brustkrebs wurde bei 198 Patienten in einer randomisierten Phase-3-Studie bewertet. Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten in beiden Behandlungsarmen auftraten und im Kombinationsarm höher waren, sind in Tabelle 1 gezeigt.

Die häufigsten Nebenwirkungen (über 20%) während der Therapie mit TYKERB plus Capecitabin waren Magen-Darm (Durchfall, Übelkeit und Erbrechen), Dermatologie (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie und Hautausschlag) und Müdigkeit. Durchfall war die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen der Studienmedikation führte.

Die häufigsten Nebenwirkungen 3. und 4. Grades (NCI CTCAE v3) waren Durchfall und palmar-plantare Erythrodysästhesie. Ausgewählte Laboranomalien sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 1. Unerwünschte Reaktionen treten bei mehr als oder gleich 10% der Patienten auf

Tabelle 2. Ausgewählte Laboranomalien

Hormonrezeptor-positiver, metastasierter Brustkrebs

In einer randomisierten klinischen Studie mit Patienten (N = 1.286) mit Hormonrezeptor-positiv, metastasierter Brustkrebs, die keine Chemotherapie für ihre metastatische Erkrankung erhalten hatten, Patienten erhielten Letrozol mit oder ohne TYKERB. In dieser Studie, Das Sicherheitsprofil von TYKERB stimmte mit den zuvor berichteten Ergebnissen aus Studien mit TYKERB in der fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebspopulation überein. Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten in beiden Behandlungsarmen auftraten und im Kombinationsarm höher waren, sind in Tabelle 3 gezeigt. Ausgewählte Laboranomalien sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 3. Unerwünschte Reaktionen treten bei mehr als oder gleich 10% der Patienten auf

Tabelle 4. Ausgewählte Laboranomalien

Verringert sich in der linksventrikulären Auswurffraktion

Aufgrund der möglichen Herztoxizität mit HER2-Inhibitoren (ErbB2) wurde LVEF in klinischen Studien in Abständen von ungefähr 8 Wochen überwacht. LVEF-Abnahmen wurden als Anzeichen oder Symptome einer Verschlechterung der linksventrikulären Herzfunktion definiert, die größer oder gleich Grad 3 sind (NCI CTCAE) oder eine Abnahme der linksventrikulären Herzauswurffraktion um mindestens 20% im Vergleich zum Ausgangswert, der unter der unteren Normalgrenze des Instituts liegt. Unter 198 Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit TYKERB / Capecitabin erhielten, traten bei 3 LVEF-Nebenwirkungen (NCI CTCAE v3) der 3. Klasse auf. Unter 654 Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit TYKERB / Letrozol erhielten, traten bei 26 Patienten des 1. oder 2. und 6. Grades LVEF-Nebenwirkungen des 3. oder 4. Grades auf.

Hepatotoxizität

TYKERB wurde mit Hepatotoxizität in Verbindung gebracht.

Interstitielle Lungenerkrankung / Lungenentzündung

TYKERB wurde in der Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapien mit interstitieller Lungenerkrankung und Pneumonitis in Verbindung gebracht.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von TYKERB nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie.

Haut- und subkutane Gewebestörungen: Nagelerkrankungen einschließlich Paronychie. Schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epiduraler Nekrolyse (TEN).

Herzerkrankungen: Ventrikuläre Arrhythmien / Torsades de Points (TdP). Elektrokardiogramm QT-Verlängerung.

Es ist kein Gegenmittel gegen Überdosierungen von TYKERB bekannt. Die maximalen oralen Dosen von Lapatinib, die in klinischen Studien verabreicht wurden, betragen 1.800 mg einmal täglich. Eine häufigere Einnahme von TYKERB kann zu Serumkonzentrationen führen, die über den in klinischen Studien beobachteten Konzentrationen liegen, und zu einer erhöhten Toxizität führen. Daher sollten versäumte Dosen nicht ersetzt werden und die Dosierung sollte mit der nächsten geplanten Tagesdosis fortgesetzt werden.

Asymptomatische und symptomatische Fälle von Überdosierung wurden berichtet. Die Dosen lagen zwischen 2.500 und 9.000 mg täglich, und wo berichtet, variierte die Dauer zwischen 1 und 17 Tagen. Zu den beobachteten Symptomen gehören Lapatinib-assoziierte Ereignisse und in einigen Fällen schmerzende Kopfhaut, Sinustachykardie (mit ansonsten normalem EKG) und / oder Schleimhautentzündungen.

Da Lapatinib nicht signifikant renal ausgeschieden wird und stark an Plasmaproteine gebunden ist, ist nicht zu erwarten, dass die Hämodialyse eine wirksame Methode zur Verbesserung der Elimination von Lapatinib darstellt.

Die Behandlung einer Überdosierung mit TYKERB sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen.

Absorption

Die Resorption nach oraler Verabreichung von TYKERB ist unvollständig und variabel. Die Serumkonzentrationen treten nach einer mittleren Verzögerungszeit von 0,25 Stunden (Bereich 0 bis 1,5 Stunden) auf. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Lapatinib werden ungefähr 4 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die tägliche Dosierung von TYKERB führt zu einem stationären Zustand innerhalb von 6 bis 7 Tagen, was auf eine effektive Halbwertszeit von 24 Stunden hinweist.

Bei einer Dosis von 1.250 mg täglich waren stationäre geometrische mittlere [95% Konfidenzintervall (CI)] Cmax-Werte 2,43 µg / ml (1,57 bis 3,77 µg / ml) und AUC betrugen 36,2 µg / h / ml (23,4 bis 56 µg .h / ml).

Geteilte Tagesdosen von TYKERB führten zu einer etwa zweifach höheren Exposition im Steady-State (Steady-State-AUC) als dieselbe einmal täglich verabreichte Gesamtdosis.

Die systemische Exposition gegenüber Lapatinib ist bei Verabreichung mit Nahrungsmitteln erhöht. Die AUC-Werte von Lapatinib waren ungefähr 3- und 4-fach höher (Cmax ungefähr 2,5- und 3-fach höher), wenn sie mit einem fettarmen (5% Fett-500 Kalorien) oder mit einem fettreichen (50% Fett-1.000) verabreicht wurden Kalorien) Mahlzeit.

Verteilung

Lapatinib ist stark (größer als 99%) an Albumin und Alpha-1-Säureglykoprotein gebunden. In vitro Studien zeigen, dass Lapatinib ein Substrat für das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP, ABCG2) und P-Glykoprotein (P-gp, ABCB1) der Transporter ist. Es wurde auch gezeigt, dass Lapatinib P-gp, BCRP und den Leberaufnahme-Transporter OATP 1B1 hemmt in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen.

Stoffwechsel

Lapatinib unterliegt einem umfassenden Metabolismus, hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP3A5, mit geringfügigen Beiträgen von CYP2C19 und CYP2C8 zu einer Vielzahl oxidierter Metaboliten, von denen keiner mehr als 14% der im Kot zurückgewonnenen Dosis oder 10% der Lapatinib-Konzentration im Plasma ausmacht.

Beseitigung

Bei klinischen Dosen betrug die terminale Phasenhalbwertszeit nach einer Einzeldosis 14,2 Stunden; Die Akkumulation mit wiederholter Dosierung zeigt eine effektive Halbwertszeit von 24 Stunden an.

Die Elimination von Lapatinib erfolgt überwiegend durch CYP3A4 / 5 mit vernachlässigbarer (weniger als 2%) renaler Ausscheidung. Die Rückgewinnung von Lapatinib in Eltern im Kot macht einen Median von 27% (Bereich 3% bis 67%) einer oralen Dosis aus.

Auswirkungen von Alter, Geschlecht oder Rasse

Studien zu den Auswirkungen von Alter, Geschlecht oder Rasse auf die Pharmakokinetik von Lapatinib wurden nicht durchgeführt.