Taksen

Die Taksen-Monotherapie ist zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs bei erwachsenen Patienten angezeigt, bei denen die Erstbehandlung bei metastasierten Erkrankungen fehlgeschlagen ist und bei denen eine Standardtherapie mit Anthracyclin nicht angezeigt ist.

Taksen in Kombination mit Gemcitabin ist zur Erstbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse indiziert.

Taksen in Kombination mit Carboplatin ist für die Erstbehandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei erwachsenen Patienten angezeigt, die keine Kandidaten für eine potenziell kurative Operation und / oder Strahlentherapie sind.

Ovarialkarzinom: In der First-Line-Chemotherapie von Eierstockkrebs ist Taksen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Karzinom des Eierstocks oder mit Restkrankheiten (> 1 cm) nach anfänglicher Laparotomie in Kombination mit Cisplatin indiziert.

In der Zweitlinien-Chemotherapie von Eierstockkrebs ist Taksen zur Behandlung des metastasierten Karzinoms des Eierstocks nach Versagen der platinhaltigen Standardtherapie indiziert.

Brustkarzinom: In der adjuvanten Umgebung ist Taksen zur Behandlung von Patienten mit nodenpositivem Brustkarzinom nach Anthracyclin- und Cyclophosphamid (AC) -Therapie indiziert. Eine adjuvante Behandlung mit Taksen sollte als Alternative zur erweiterten AC-Therapie angesehen werden.

Taksen ist zur Erstbehandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs entweder in Kombination mit einem Anthracyclin bei Patienten indiziert, für die eine Anthracyclin-Therapie geeignet ist, oder in Kombination mit Trastuzumab, bei Patienten, die HER-2 überexprimieren (Rezeptor für den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor 2) auf einem Niveau von 3+, wie durch Immunhistochemie bestimmt und für den ein Anthracyclin nicht geeignet ist.

Als Einzelwirkstoff ist Taksen zur Behandlung des metastasierten Brustkarzinoms bei Patienten indiziert, die eine Standardtherapie mit Anthracyclin versagt haben oder nicht.

Fortgeschrittenes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom: Taksen ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Patienten indiziert, die keine Kandidaten für eine potenziell kurative Operation und / oder Strahlentherapie sind.

AIDS-bedingtes Kaposi-Sarkom: Taksen ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem AIDS-bedingtem Kaposi-Sarkom (KS) indiziert, bei denen die vorherige liposomale Anthracyclin-Therapie fehlgeschlagen ist.

Taksen sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in Einheiten verabreicht werden, die auf die Verabreichung von Zytotoxika spezialisiert sind. Es sollte nicht durch oder durch andere Paclitaxel-Formulierungen ersetzt werden.

Posologie

Brustkrebs

Die empfohlene Taksen-Dosis beträgt 260 mg / m² alle 3 Wochen über 30 Minuten intravenös verabreicht.

Dosisanpassungen während der Behandlung von Brustkrebs

Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500 Zellen / mm)³ für eine Woche oder länger) oder bei schwerer sensorischer Neuropathie während der Taksen-Therapie sollte die Dosis auf 220 mg / m reduziert werden² für nachfolgende Kurse. Nach dem Wiederauftreten einer schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte eine zusätzliche Dosisreduktion auf 180 mg / m vorgenommen werden² Taksen sollte erst verabreicht werden, wenn sich die Neutrophilenzahlen auf> 1500 Zellen / mm erholen.³ Bei sensorischer Neuropathie 3. Grades die Behandlung bis zur Auflösung auf Grad 1 oder 2 zurückhalten, gefolgt von einer Dosisreduktion für alle nachfolgenden Kurse.

Pankreasadenokarzinom

Die empfohlene Taksen-Dosis in Kombination mit Gemcitabin beträgt 125 mg / m² intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht. Die gleichzeitige empfohlene Gemcitabin-Dosis beträgt 1000 mg / m² intravenös über 30 Minuten unmittelbar nach Abschluss der Taksen-Verabreichung an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht.

Dosisanpassungen während der Behandlung des Pankreasadenokarzinoms

Tabelle 1: Dosisreduktionen bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom

Tabelle 2: Dosisänderungen bei Neutropenie und / oder Thrombozytopenie zu Beginn eines Zyklus oder innerhalb eines Zyklus bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom

Abkürzungen: ANC = Absolute Neutrophilenzahl; WBC = weiße Blutkörperchen

Tabelle 3: Dosisänderungen für andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom

ein. In Tabelle 1 finden Sie eine Dosisreduktion

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs:

Die empfohlene Taksen-Dosis beträgt 100 mg / m² als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht. Die empfohlene Dosis von Carboplatin beträgt AUC = 6 mg-min / ml am ersten Tag nur jedes 21-Tage-Zyklus, beginnend unmittelbar nach dem Ende der Taksen-Verabreichung.

Dosisanpassungen während der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs:

Taksen sollte am ersten Tag eines Zyklus erst verabreicht werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC)> 1500 Zellen / mm beträgt³ und die Thrombozytenzahl beträgt> 100.000 Zellen / mm³ Für jede nachfolgende wöchentliche Taksen-Dosis müssen die Patienten einen ANC> 500 Zellen / mm haben.³ und Blutplättchen> 50.000 Zellen / mm³ oder die Dosis ist zurückzuhalten, bis sich die Zählungen erholen. Wenn sich die Zählungen erholen, setzen Sie die Dosierung in der folgenden Woche gemäß den Kriterien in Tabelle 4 fort. Reduzieren Sie die nachfolgende Dosis nur, wenn die Kriterien in Tabelle 4 erfüllt sind.

Tabelle 4: Dosisreduktionen für hämatologische Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

¹Reduzieren Sie an Tag 1 des 21-Tage-Zyklus gleichzeitig die Dosis von Taksen und Carboplatin. Reduzieren Sie an den Tagen 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus die Taksen-Dosis. Reduzieren Sie die Carboplatin-Dosis im nachfolgenden Zyklus.

²Maximal 7 Tage nach der geplanten Dosis von Tag 1 des nächsten Zyklus.

Unterbrechen Sie bei Hauttoxizität 2. oder 3. Grades Durchfall oder Mukositis 3. Grades die Behandlung, bis sich die Toxizität auf „7. Grades“ verbessert, und starten Sie die Behandlung gemäß den Richtlinien in Tabelle 5 wieder. Halten Sie für> periphere Neuropathie Grad 3 die Behandlung bis zur Auflösung auf Grad 1 zurück. Die Behandlung kann in den folgenden Zyklen gemäß den Richtlinien in Tabelle 5 bei der nächstniedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden. Unterbrechen Sie bei jeder anderen nicht hämatologischen Toxizität 3. oder 4. Grades die Behandlung, bis sich die Toxizität auf „Grad 2“ verbessert, und starten Sie die Behandlung gemäß den Richtlinien in Tabelle 5 neu.

Tabelle 5: Dosisreduktionen für nicht hämatologische Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

¹Reduzieren Sie an Tag 1 des 21-Tage-Zyklus gleichzeitig die Dosis von Taksen und Carboplatin. Reduzieren Sie an den Tagen 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus die Taksen-Dosis. Reduzieren Sie die Carboplatin-Dosis im nachfolgenden Zyklus.

Spezielle Populationen

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin> 1 bis 1,5 x ULN und Aspartataminotransferase [AST] ‰¤ 10 x ULN) sind unabhängig von der Indikation keine Dosisanpassungen erforderlich. Mit den gleichen Dosen wie Patienten mit normaler Leberfunktion behandeln.

Für metastatische Brustkrebspatienten und nicht-kleinzellige Lungenkrebspatienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin> 1,5 bis –‰ ¤ 5 x ULN und AST € ‰ ¤ 10 x ULN) wird eine Dosisreduktion von 20% empfohlen. Die reduzierte Dosis kann für Patienten mit normaler Leberfunktion auf die Dosis erhöht werden, wenn der Patient die Behandlung für mindestens zwei Zyklen toleriert.

Für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um Dosierungsempfehlungen zuzulassen.

Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin> 5 x ULN oder AST> 10 x ULN liegen nicht genügend Daten vor, um Dosierungsempfehlungen unabhängig von der Indikation zuzulassen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Eine Anpassung der Start-Taksen-Dosis ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance> 30 bis <90 ml / min) nicht erforderlich. Es liegen nicht genügend Daten vor, um Dosisänderungen von Taksen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml / min) zu empfehlen.

Ältere Leute

Für Patienten ab 65 Jahren werden keine zusätzlichen Dosisreduktionen empfohlen, außer für alle Patienten.

Von den 229 Patienten in der randomisierten Studie, die eine Taksen-Monotherapie gegen Brustkrebs erhielten, waren 13% mindestens 65 Jahre alt und <2% waren 75 Jahre und älter. Bei Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren, die Taksen erhielten, traten keine Toxizitäten besonders häufig auf. Eine nachfolgende Analyse bei 981 Patienten, die eine Taksen-Monotherapie bei metastasiertem Brustkrebs erhielten, von denen 15%> 65 Jahre alt und 2%> 75 Jahre alt waren, zeigte jedoch eine höhere Inzidenz von Nasenbluten, Durchfall, Dehydration, Müdigkeit und peripherem Ödem bei Patienten> 65 Jahre.

Von den 421 Patienten mit Pankreasadenokarzinom in der randomisierten Studie, die Taksen in Kombination mit Gemcitabin erhielten, waren 41% 65 Jahre und älter und 10% 75 Jahre und älter. Bei Patienten ab 75 Jahren, die Taksen und Gemcitabin erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen häufiger auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Patienten mit Pankreasadenokarzinom ab 75 Jahren sollten vor der Behandlung sorgfältig untersucht werden.

Von den 514 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in der randomisierten Studie, die Taksen in Kombination mit Carboplatin erhielten, waren 31% 65 Jahre oder älter und 3,5% 75 Jahre oder älter. Myelosuppressionsereignisse, periphere Neuropathieereignisse und Arthralgie waren bei Patienten ab 65 Jahren häufiger als bei Patienten unter 65 Jahren. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Taksen / Carboplatin bei Patienten ab 75 Jahren vor.

Die pharmakokinetische / pharmakodynamische Modellierung unter Verwendung von Daten von 125 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Patienten> 65 Jahre innerhalb des ersten Behandlungszyklus anfälliger für die Entwicklung einer Neutropenie sind.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taksen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es gibt keine relevante Anwendung von Taksen in der pädiatrischen Bevölkerung bei der Indikation von metastasiertem Brustkrebs oder Pankreasadenokarzinom oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Art der Verabreichung

Verabreichen Sie die rekonstituierte Taksen-Suspension intravenös mit einem Infusionsset mit einem 15-µm-Filter. Nach der Verabreichung wird empfohlen, die intravenöse Leitung zur Injektion mit 9 mg / ml Natriumchloridlösung (0,9%) zu spülen, um die Verabreichung der vollständigen Dosis sicherzustellen.

Posologie

Taksen sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in Einheiten verabreicht werden, die auf die Verabreichung von Zytotoxika spezialisiert sind.

Alle Patienten müssen mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H prämediziert sein₂ Antagonisten vor Taksen 6 mg / ml, Konzentrat für die Infusionslösung, z.

* 8-20 mg für KS-Patienten

** oder ein äquivalentes Antihistaminikum, z. Chlorpheniramin

Erstlinien-Chemotherapie des Eierstockkarzinoms: Obwohl andere Dosierungsschemata untersucht werden, wird ein Kombinationsschema von Taksen und Cisplatin empfohlen. Je nach Infusionsdauer werden zwei Dosen Taksen empfohlen: Taksen 175 mg / m² intravenös über 3 Stunden verabreicht, gefolgt von Cisplatin in einer Dosis von 75 mg / m² alle drei Wochen oder Taksen 135 mg / m²in einer 24-Stunden-Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg / m²mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen den Kursen.

Zweitlinien-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms: Die empfohlene Taksen-Dosis beträgt 175 mg / m² über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen den Kursen.

Adjuvante Chemotherapie beim Brustkarzinom: Die empfohlene Taksen-Dosis beträgt 175 mg / m² über einen Zeitraum von 3 Stunden alle 3 Wochen für vier Kurse nach AC-Therapie verabreicht.

Erstlinien-Chemotherapie des Brustkarzinoms: bei Verwendung in Kombination mit Doxorubicin (50 mg / m²) sollte Taksen 24 Stunden nach Doxorubicin verabreicht werden. Die empfohlene Taksen-Dosis beträgt 220 mg / m² intravenös über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen den Kursen. In Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Taksen-Dosis 175 mg / m² intravenös über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen den Kursen. Die Taksen-Infusion kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis oder unmittelbar nach den nachfolgenden Trastuzumab-Dosen begonnen werden, wenn die vorhergehende Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde (detaillierte Trastuzumab-Posologie siehe Zusammenfassung der Produkteigenschaften von Herceptin®).

Zweitlinien-Chemotherapie des Brustkarzinoms: Die empfohlene Taksen-Dosis beträgt 175 mg / m² über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen den Kursen.

Die Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC): Die empfohlene Taksen-Dosis beträgt 175 mg / m² über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht, gefolgt von Cisplatin 80 mg / m²mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen den Kursen.

Die Behandlung von AIDS-bedingtem KS: Die empfohlene Taksen-Dosis beträgt 100 mg / m² alle zwei Wochen als 3-stündige intravenöse Infusion verabreicht.

Nachfolgende Taksen-Dosen sollten entsprechend der individuellen Patiententoleranz verabreicht werden.

Taksen sollte erst wieder verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl> 1.500 / mm beträgt³ (> 1.000 / mm³ für KS-Patienten) und die Thrombozytenzahl beträgt> 100.000 / mm³ (> 75.000 / mm³ für KS-Patienten). Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500 / mm)³ für eine Woche oder länger) oder schwere periphere Neuropathie sollte für nachfolgende Kurse eine Dosisreduktion von 20% erhalten (25% für KS-Patienten).

Patienten mit Leberfunktionsstörung: Es liegen unzureichende Daten vor, um Dosisänderungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen zu empfehlen. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Taksen behandelt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Taksen wird wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen

Art der Verabreichung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels

Das Konzentrat für die Infusionslösung muss vor der Verwendung verdünnt und nur intravenös verabreicht werden. Taksen sollte intravenös über einen Inline-Filter mit einer mikroporösen Membran (‰ 0,22 Î1⁄4m) verabreicht werden.

Stillzeit.

Patienten mit Neutrophilenzahlen zu Studienbeginn <1500 Zellen / mm³.

Taksen sollte nicht bei Patienten mit Grundneutrophilen <1.500 / mm angewendet werden³ (<1.000 / mm³ für KS-Patienten) zu Beginn der Therapie.

Taksen ist während der Stillzeit kontraindiziert.

In KS ist Taksen auch bei Patienten mit gleichzeitigen, schweren, unkontrollierten Infektionen kontraindiziert.

Taksen ist eine Albumin-gebundene Nanopartikelformulierung von Paclitaxel, die im Vergleich zu anderen Formulierungen von Paclitaxel wesentlich andere pharmakologische Eigenschaften aufweisen kann. Es sollte nicht durch oder durch andere Paclitaxel-Formulierungen ersetzt werden.

Überempfindlichkeit

Es wurde über seltene Vorkommen schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, einschließlich sehr seltener Ereignisse anaphylaktischer Reaktionen mit tödlichem Ausgang. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt, die symptomatische Behandlung eingeleitet und der Patient nicht erneut mit Paclitaxel behandelt werden.

Hämatologie

Bei Taksen tritt häufig eine Knochenmarksuppression (hauptsächlich Neutropenie) auf. Neutropenie ist dosisabhängig und eine dosislimitierende Toxizität. Während der Taksen-Therapie sollte eine häufige Überwachung der Blutzellenzahlen durchgeführt werden. Patienten sollten mit nachfolgenden Taksen-Zyklen erst zurückgezogen werden, wenn sich die Neutrophilen auf> 1500 Zellen / mm erholt haben³ und Blutplättchen erholen sich auf> 100.000 Zellen / mm³.

Neuropathie

Sensorische Neuropathie tritt bei Taksen häufig auf, obwohl die Entwicklung schwerer Symptome weniger häufig ist. Das Auftreten einer sensorischen Neuropathie 1. oder 2. Grades erfordert im Allgemeinen keine Dosisreduktion. Wenn Taksen als Monotherapie angewendet wird und sich eine sensorische Neuropathie Grad 3 entwickelt, sollte die Behandlung zurückgehalten werden, bis eine Auflösung auf Grad 1 oder 2 gefolgt von einer Dosisreduktion für alle nachfolgenden Taksen-Kurse empfohlen wird. Halten Sie Taksen für die kombinierte Anwendung von Taksen und Gemcitabin zurück, wenn sich eine periphere Neuropathie Grad 3 oder höher entwickelt. Fortsetzung der Behandlung mit Gemcitabin in der gleichen Dosis. Setzen Sie Taksen in reduzierter Dosis fort, wenn sich die periphere Neuropathie auf Grad 0 oder 1 verbessert. Bei kombinierter Anwendung von Taksen und Carboplatin sollte die Behandlung bis zur Verbesserung des 0. oder 1. Grades zurückgehalten werden, wenn sich eine periphere Neuropathie 3. Grades oder höher entwickelt, gefolgt von einer Dosisreduktion für alle nachfolgenden Kurse von Taksen und Carboplatin.

Sepsis

Sepsis wurde mit einer Rate von 5% bei Patienten mit oder ohne Neutropenie berichtet, die Taksen in Kombination mit Gemcitabin erhielten. Komplikationen aufgrund des zugrunde liegenden Bauchspeicheldrüsenkrebses, insbesondere Gallenobstruktion oder Vorhandensein von Gallenstent, wurden als signifikante Faktoren identifiziert. Wenn ein Patient fieberhaft wird (unabhängig von der Neutrophilenzahl), beginnen Sie die Behandlung mit Breitbandantibiotika. Halten Sie Taksen und Gemcitabin bei fieberhafter Neutropenie zurück, bis sich das Fieber aufgelöst hat, und ANC> 1500 Zellen / mm³Setzen Sie dann die Behandlung bei reduzierten Dosierungen fort.

Pneumonitis

Pneumonitis trat bei 1% der Patienten auf, wenn Taksen als Monotherapie angewendet wurde, und bei 4% der Patienten, wenn Taksen in Kombination mit Gemcitabin angewendet wurde. Überwachen Sie alle Patienten eng auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis. Nachdem Sie die infektiöse Ätiologie ausgeschlossen und eine Pneumonitis diagnostiziert haben, brechen Sie die Behandlung mit Taksen und Gemcitabin dauerhaft ab und leiten Sie unverzüglich eine geeignete Behandlung und unterstützende Maßnahmen ein.

Leberfunktionsstörung

Da die Toxizität von Paclitaxel bei Leberfunktionsstörungen erhöht werden kann, sollte die Verabreichung von Taksen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht durchgeführt werden. Patienten mit Leberfunktionsstörung haben möglicherweise ein erhöhtes Toxizitätsrisiko, insbesondere durch Myelosuppression. Solche Patienten sollten engmaschig auf die Entwicklung einer tiefgreifenden Myelosuppression überwacht werden.

Taksen wird bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin> 5 x ULN oder AST> 10 x ULN nicht empfohlen. Zusätzlich, Taksen wird bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (Gesamtbilirubin> 1,5 x ULN und AST € ‰ ¤ 10 x ULN).

Kardiotoxizität

Bei Personen, die Taksen erhielten, wurden seltene Berichte über Herzinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion beobachtet. Die meisten Personen waren zuvor kardiotoxischen Arzneimitteln wie Anthracyclinen ausgesetzt oder hatten eine zugrunde liegende Herzgeschichte. Daher sollten Patienten, die Taksen erhalten, von Ärzten wachsam auf das Auftreten von Herzereignissen überwacht werden.

ZNS-Metastasen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taksen bei Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) wurde nicht nachgewiesen. ZNS-Metastasen werden durch systemische Chemotherapie im Allgemeinen nicht gut kontrolliert.

Gastrointestinale Symptome

Wenn bei Patienten nach der Verabreichung von Taksen Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftritt, können sie mit häufig verwendeten Antiemetika und Verstopfungsmitteln behandelt werden.

Patienten ab 75 Jahren

Bei Patienten ab 75 Jahren wurde kein Nutzen für die Kombination von Taksen und Gemcitabin im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie nachgewiesen. Bei sehr älteren Menschen (> 75 Jahre), die Taksen und Gemcitabin erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen häufiger auf, die zum Absetzen der Behandlung führten, einschließlich hämatologischer Toxizitäten, peripherer Neuropathie, vermindertem Appetit und Dehydration. Patienten mit Pankreasadenokarzinom ab 75 Jahren sollten sorgfältig auf ihre Fähigkeit untersucht werden, Taksen in Kombination mit Gemcitabin zu tolerieren, wobei der Leistungsstatus, die Komorbiditäten und das erhöhte Infektionsrisiko besonders berücksichtigt werden.

Andere

Obwohl nur begrenzte Daten verfügbar sind, wurde bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom mit normalen CA 19-9-Spiegeln vor Beginn der Behandlung mit Taksen und Gemcitabin kein klarer Nutzen hinsichtlich eines längeren Gesamtüberlebens nachgewiesen.

Erlotinib sollte nicht zusammen mit Taksen plus Gemcitabin verabreicht werden.

Hilfsstoffe

Bei der Rekonstitution enthält jeder ml Taksen-Konzentrat 0,183 mmol Natrium, was 4,2 mg Natrium entspricht. Von Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu berücksichtigen.

Taksen sollte unter Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Verwendung von Chemotherapeutika gegen Krebs hat. Da signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können, sollte eine geeignete unterstützende Ausrüstung verfügbar sein.

Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation wird eine genaue Überwachung der Infusionsstelle auf mögliche Infiltration während der Verabreichung des Arzneimittels empfohlen.

Die Patienten müssen mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H vorbehandelt werden₂ Antagonisten.

Taksen sollte vor Cisplatin verabreicht werden, wenn es in Kombination angewendet wird.

Signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen Angioödem und generalisierte Urtikaria, die durch Atemnot und Hypotonie gekennzeichnet sind, die eine Behandlung erfordern, traten bei <1% der Patienten auf, die Taksen nach einer angemessenen Prämedikation erhielten. Diese Reaktionen sind wahrscheinlich Histamin-vermittelt. Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte die Taksen-Infusion sofort abgebrochen, eine symptomatische Therapie eingeleitet und der Patient nicht erneut mit dem Arzneimittel behandelt werden.

Knochenmarkunterdrückung (hauptsächlich Neutropenie) ist die dosislimitierende Toxizität. Eine häufige Überwachung des Blutbildes sollte eingeleitet werden. Die Patienten sollten erst zurückgezogen werden, wenn sich die Neutrophilen auf> 1.500 / mm erholt haben³ (> 1.000 / mm³ für KS-Patienten) und Blutplättchen erholen sich auf> 100.000 / mm³ (> 75.000 / mm³ für KS-Patienten). In der klinischen KS-Studie erhielt die Mehrheit der Patienten einen Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF).

Patienten mit Leberfunktionsstörung kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko aufweisen, insbesondere eine Myelosuppression vom Grad 3-4. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Toxizität von Taksen erhöht ist, wenn sie Patienten mit leicht abnormaler Leberfunktion als 3-stündige Infusion verabreicht wird. Wenn Taksen als längere Infusion verabreicht wird, kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Myelosuppression beobachtet werden. Die Patienten sollten engmaschig auf die Entwicklung einer tiefgreifenden Myelosuppression überwacht werden. Es liegen unzureichende Daten vor, um Dosisänderungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen zu empfehlen.

Für Patienten mit schwerer Cholestase zu Studienbeginn liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dürfen nicht mit Taksen behandelt werden.

Schwere Herzleitungsanomalien wurden selten mit Single Agent Taksen berichtet. Wenn Patienten während der Taksen-Verabreichung signifikante Herzleitungsanomalien entwickeln, sollte eine geeignete Therapie durchgeführt und während der anschließenden Therapie mit Taksen eine kontinuierliche Herzüberwachung durchgeführt werden. Während der Verabreichung von Taksen wurden Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie beobachtet. Patienten sind normalerweise asymptomatisch und müssen im Allgemeinen nicht behandelt werden. Eine häufige Überwachung der Vitalfunktionen, insbesondere während der ersten Stunde der Taksen-Infusion, wird empfohlen. Bei Patienten mit NSCLC wurden häufiger schwere kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet als Brust- oder Eierstockkarzinome. Ein einziger Fall von Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit Taksen wurde in der klinischen AIDS-KS-Studie beobachtet.

Wenn Taksen in Kombination mit Doxorubucin oder Trastuzumab zur Erstbehandlung von metastasiertem Brustkrebs angewendet wird, sollte die Überwachung der Herzfunktion berücksichtigt werden. Wenn Patienten Kandidaten für eine Behandlung mit Taksen in diesen Kombinationen sind, sollten sie sich einer Herzuntersuchung zu Studienbeginn unterziehen, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG, Echokardiogramm und / oder MUGA-Scan. Die Herzfunktion sollte während der Behandlung weiter überwacht werden (z. alle drei Monate). Die Überwachung kann helfen, Patienten zu identifizieren, die eine Herzfunktionsstörung entwickeln, und die Behandlung von Ärzten sollte die kumulative Dosis (mg / m) sorgfältig bewerten²) von Anthracyclin, das verabreicht wird, wenn Entscheidungen über die Häufigkeit der Bewertung der ventrikulären Funktion getroffen werden. Wenn Tests auf eine Verschlechterung der Herzfunktion hinweisen, auch wenn sie asymptomatisch sind, sollten behandelnde Ärzte den klinischen Nutzen einer weiteren Therapie sorgfältig gegen das Potenzial für Herzschäden, einschließlich potenziell irreversibler Schäden, bewerten. Wenn eine weitere Behandlung verabreicht wird, sollte die Überwachung der Herzfunktion häufiger erfolgen (z. alle 1-2 Zyklen). Weitere Informationen finden Sie unter Zusammenfassung der Produkteigenschaften von Herceptin^® oder Doxorubicin.

Obwohl das Auftreten von periphere Neuropathie ist häufig, die Entwicklung schwerer Symptome ist selten. In schweren Fällen wird eine Dosisreduktion von 20% (25% bei KS-Patienten) für alle nachfolgenden Taksen-Kurse empfohlen. Bei NSCLC-Patienten und bei Eierstockkrebspatientinnen, die in der ersten Zeile behandelt wurden, führte die Verabreichung von Taksen als dreistündige Infusion in Kombination mit Cisplatin zu einer höheren Inzidenz schwerer Neurotoxizität als bei einzelnen Wirkstoffen Taksen und Cyclophosphamid, gefolgt von Cisplatin.

Besondere Vorsicht ist geboten, um eine intraarterielle Anwendung von Taksen zu vermeiden, da in Tierversuchen auf lokale Toleranz nach intraarterieller Anwendung schwere Gewebereaktionen beobachtet wurden.

Taksen kann in Kombination mit Lungenstrahlung unabhängig von ihrer chronologischen Reihenfolge zur Entwicklung von beitragen interstitielle Pneumonitis.

Da Taksen-Konzentrat zur Infusionslösung wasserfreies Ethanol (391 mg / ml) enthält, sollten mögliche ZNS- und andere Wirkungen berücksichtigt werden.

Taksen-Konzentrat zur Infusionslösung enthält Polyoxyl-35-Rizinusöl, das schwere allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Pseudomembranöse Kolitis wurde selten berichtet, einschließlich Fälle bei Patienten, die nicht gleichzeitig mit Antibiotika behandelt wurden. Diese Reaktion sollte bei der Differentialdiagnose von Fällen von schwerem oder anhaltendem Durchfall berücksichtigt werden, die während oder kurz nach der Behandlung mit Taksen auftreten.

Bei KS-Patienten schwere Mukositis ist selten. Wenn schwere Reaktionen auftreten, sollte die Taksen-Dosis um 25% reduziert werden

Taksen hat sich in vielen experimentellen Systemen als teratogen, embryotoxisch und mutagen erwiesen.

Daher sollten sexuell aktive fruchtbare weibliche und männliche Patienten während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der Behandlung von Männern und Frauen wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Die hormonelle Empfängnisverhütung ist bei hormonrezeptorpositiven Tumoren kontraindiziert.

Taksen hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Taksen kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit (sehr häufig) und Schwindel (häufig) verursachen, die die Fähigkeit zum Fahren und Verwenden von Maschinen beeinträchtigen können. Patienten sollten angewiesen werden, keine Maschinen zu fahren und zu benutzen, wenn ihnen müde oder schwindelig wird.

Es wurde nicht nachgewiesen, dass Taksen diese Fähigkeit beeinträchtigt. Es ist jedoch zu beachten, dass die Formulierung Alkohol enthält.

Die Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu benutzen, kann aufgrund des Alkoholgehalts dieses Arzneimittels verringert sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten klinisch signifikanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Taksen waren Neutropenie, periphere Neuropathie, Arthralgie / Myalgie und gastrointestinale Störungen.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Taksen ist in Tabelle 6 (Taksen als Monotherapie) und Tabelle 7 (Taksen in Kombination mit Gemcitabin) sowie Tabelle 9 (Taksen in Kombination mit Carboplatin) aufgeführt.

Frequenzen sind definiert als: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100), selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1000) , sehr selten (<1 / 10,0000000). Innerhalb jeder Frequenzgruppierung werden Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Brustkrebs (Taksen als Monotherapie verabreicht)

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In Tabelle 6 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die mit der Verabreichung von Taksen an Patienten aus Studien verbunden sind, in denen Taksen in jeder Indikation als Monotherapie in jeder Dosis verabreicht wurde (N = 789).

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Taksen-Monotherapie in jeder Dosis berichtet wurden

MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten.

SMQ = Standardisierte MedDRA-Abfrage; SMQ ist eine Gruppierung mehrerer von MedDRA bevorzugter Begriffe, um ein medizinisches Konzept zu erfassen.

¹ Die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen wird basierend auf einem definitiv verwandten Fall bei einer Population von 789 Patienten berechnet.

² Wie in der Überwachung von Taksen nach dem Inverkehrbringen berichtet.

³ Die Häufigkeit von Pneumonitis wird basierend auf gepoolten Daten bei 1310 Patienten in klinischen Studien berechnet, die eine Taksen-Monotherapie gegen Brustkrebs und für andere Indikationen mit MedDRA SMQ Interstitial Lung Disease erhalten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Das Folgende sind die häufigsten und klinisch relevantesten Nebenwirkungen bei 229 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die mit 260 mg / m behandelt wurden² Taksen alle drei Wochen in der zentralen klinischen Phase-III-Studie.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Neutropenie war die bemerkenswerteste wichtige hämatologische Toxizität (berichtet bei 79% der Patienten) und war schnell reversibel und dosisabhängig; Leukopenie wurde bei 71% der Patienten berichtet. Neutropenie Grad 4 (<500 Zellen / mm³) trat bei 9% der mit Taksen behandelten Patienten auf. Bei vier Patienten unter Taksen trat eine fieberhafte Neutropenie auf. Anämie (Hb <10 g / dl) wurde bei 46% der Patienten unter Taksen beobachtet und war in drei Fällen schwerwiegend (Hb <8 g / dl). Bei 45% der Patienten wurde eine Lymphopenie beobachtet.

Störungen des Nervensystems

Im Allgemeinen war die Häufigkeit und Schwere der Neurotoxizität bei Patienten, die Taksen erhielten, dosisabhängig. Periphere Neuropathie (meistens sensorische Neuropathie 1. oder 2. Grades) wurde bei 68% der Patienten unter Taksen beobachtet, wobei 10% Grad 3 waren und keine Fälle von Grad 4.

Gastrointestinale Störungen

Bei 29% der Patienten trat Übelkeit und bei 25% der Patienten Durchfall auf.

Haut- und Unterhautstörungen

Alopezie wurde bei> 80% der mit Taksen behandelten Patienten beobachtet. Die Mehrzahl der Alopezieereignisse trat weniger als einen Monat nach der Einleitung von Taksen auf. Für die Mehrheit der Patienten mit Alopezie wird ein ausgesprochener Haarausfall von> 50% erwartet.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Arthralgie trat bei 32% der Patienten unter Taksen auf und war in 6% der Fälle schwerwiegend. Myalgie trat bei 24% der Patienten unter Taksen auf und war in 7% der Fälle schwerwiegend. Die Symptome waren normalerweise vorübergehend, traten typischerweise drei Tage nach der Verabreichung von Taksen auf und verschwanden innerhalb einer Woche.

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle

Asthenie / Müdigkeit wurde bei 40% der Patienten berichtet.

Pankreasadenokarzinom (Taksen in Kombination mit Gemcitabin)

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen wurden bei 421 mit Taksen behandelten Patienten in Kombination mit Gemcitabin und 402 mit Gemcitabin-Monotherapie behandelten Patienten untersucht, die in einer randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie eine systemische Erstbehandlung für das metastatische Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse erhielten. In Tabelle 7 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom bewertet wurden, die mit Taksen in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden.

Tabelle 7: Mit Taksen in Kombination mit Gemcitabin berichtete Nebenwirkungen (N = 421)

MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten; SMQ = Standardisierte MedDRA-Abfrage (eine Gruppierung mehrerer von MedDRA bevorzugter Begriffe zur Erfassung eines medizinischen Konzepts).

¹ Periphere Neuropathie, bewertet mit dem SMQ (breites Spektrum).

² Die Pneumonitis wird unter Verwendung der interstitiellen SMQ-Lungenerkrankung (breiter Umfang) bewertet

In dieser randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie wurden Nebenwirkungen, die innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Studienarzneimittels zum Tod führten, bei 4% der Patienten, die Taksen in Kombination mit Gemcitabin erhielten, und bei 4% der Patienten, die Gemcitabin-Monotherapie erhielten, berichtet .

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Das Folgende sind die häufigsten und wichtigsten Fälle von Nebenwirkungen bei 421 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, die mit 125 mg / m behandelt wurden² Taksen in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosis von 1000 mg / m² gegeben an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus in der klinischen Phase-III-Studie.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Tabelle 8 zeigt die Häufigkeit und Schwere hämatologischer labortekodierter Anomalien bei Patienten, die mit Taksen in Kombination mit Gemcitabin oder Gemcitabin behandelt wurden.

Tabelle 8: Hämatologische labortekannte Anomalien in der Pankreasadenokarzinomstudie

^a 405 Patienten in der mit Taksen / Gemcitabin behandelten Gruppe untersucht

^b 388 Patienten in mit Gemcitabin behandelten Gruppen untersucht

^c 404 Patienten in der mit Taksen / Gemcitabin behandelten Gruppe untersucht

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die mit Taksen in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer peripheren Neuropathie 3. Grades 140 Tage. Die mediane Zeit bis zur Verbesserung um mindestens 1 Grad betrug 21 Tage, und die mediane Zeit bis zur Verbesserung von der peripheren Neuropathie 3. Grades bis zum 0. oder 1. Grades betrug 29 Tage. Von den Patienten mit einer aufgrund peripherer Neuropathie unterbrochenen Behandlung konnten 44% (31/70 Patienten) Taksen in einer reduzierten Dosis wieder aufnehmen. Keine mit Taksen in Kombination mit Gemcitabin behandelten Patienten hatten eine periphere Neuropathie 4. Grades.

Sepsis

Sepsis wurde mit einer Rate von 5% bei Patienten mit oder ohne Neutropenie berichtet, die Taksen in Kombination mit Gemcitabin während der Durchführung einer Studie mit Pankreasadenokarzinom erhielten. Komplikationen aufgrund des zugrunde liegenden Bauchspeicheldrüsenkrebses, insbesondere Gallenobstruktion oder Vorhandensein von Gallenstent, wurden als signifikante Faktoren identifiziert. Wenn ein Patient fieberhaft wird (unabhängig von der Neutrophilenzahl), beginnen Sie die Behandlung mit Breitbandantibiotika. Halten Sie Taksen und Gemcitabin bei fieberhafter Neutropenie zurück, bis sich das Fieber aufgelöst hat, und ANC> 1500 Zellen / mm³Setzen Sie dann die Behandlung bei reduzierten Dosierungen fort.

Pneumonitis

Bei Verwendung von Taksen in Kombination mit Gemcitabin wurde eine Pneumonitis von 4% berichtet. Von den 17 Fällen von Pneumonitis, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Taksen in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, hatten 2 einen tödlichen Ausgang. Überwachen Sie die Patienten genau auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis. Nachdem Sie die infektiöse Ätiologie ausgeschlossen und eine Pneumonitis diagnostiziert haben, brechen Sie die Behandlung mit Taksen und Gemcitabin dauerhaft ab und leiten Sie unverzüglich eine geeignete Behandlung und unterstützende Maßnahmen ein.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Taksen in Kombination mit Carboplatin)

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In Tabelle 9 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die mit der Verabreichung von Taksen in Kombination mit Carboplatin verbunden sind.

Tabelle 9: Mit Taksen in Kombination mit Carboplatin berichtete Nebenwirkungen (N = 514)

MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten: SMQ = Standardisierte MedDRA-Abfrage

¹ Basierend auf Laborbewertungen: maximaler Grad an Myelosuppression (behandelte Population)

² Die periphere Neuropathie wird unter Verwendung der SMQ-Neuropathie (breiter Umfang) bewertet

³ Die Pneumonitis wird unter Verwendung der interstitiellen SMQ-Lungenerkrankung (breiter Umfang) bewertet

Bei nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten, die mit Taksen und Carboplatin behandelt wurden, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer behandlungsbedingten peripheren Neuropathie vom Grad 3 121 Tage, und die mediane Zeit bis zur Verbesserung von der behandlungsbedingten peripheren Neuropathie vom Grad 3 betrug 38 Tage . Bei keinen mit Taksen und Carboplatin behandelten Patienten trat eine periphere Neuropathie Grad 4 auf.

Anämie und Thrombozytopenie wurden im Taksen-Arm häufiger berichtet als im Taxol-Arm (54% gegenüber 28% bzw. 45% gegenüber 27%).

Die vom Patienten gemeldete Taxantoxizität wurde anhand der 4 Teilzahlen des Fragebogens zur funktionellen Bewertung der Krebstherapie (FACT) -Taxan bewertet. Unter Verwendung einer wiederholten Messanalyse favorisierten 3 der 4 Subskalen (periphere Neuropathie, Schmerz Hände / Füße und Hören) Taksen und Carboplatin (p â ‰ ¤ 0,002). Für die andere Subskala (Ödeme) gab es keinen Unterschied in den Behandlungsarmen.

Post-Marketing-Erfahrung

Kranialnervenlässe, Stimmbandparese und seltene Berichte über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden während der Überwachung von Taksen nach dem Inverkehrbringen gemeldet.

Es gab seltene Berichte über eine verminderte Sehschärfe aufgrund eines zystoiden Makulaödems während der Behandlung mit Taksen. Nach der Diagnose eines zystoiden Makulaödems sollte die Behandlung mit Taksen abgebrochen werden.

Es gab Berichte über das Tumorlysesyndrom während der Behandlung mit Taksen.

Bei einigen Patienten, die zuvor Capecitabin ausgesetzt waren, wurden Berichte über Palmar-Plantar-Erythrodysästhesien im Rahmen der fortgesetzten Überwachung von Taksen gemeldet. Da diese Ereignisse während der klinischen Praxis freiwillig gemeldet wurden, können keine echten Frequenzschätzungen vorgenommen werden, und es wurde kein kausaler Zusammenhang mit den Ereignissen festgestellt.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard (Freephone 0808 100 3352) zu melden.

Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich die folgende Diskussion auf die allgemeine Sicherheitsdatenbank von 812 Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit dem Einzelagenten Taksen behandelt wurden. Da die KS-Population sehr spezifisch ist, wird am Ende dieses Abschnitts ein spezielles Kapitel vorgestellt, das auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten basiert.

Die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen ist, sofern nicht anders angegeben, im Allgemeinen bei Patienten ähnlich, die Taksen zur Behandlung von Eierstockkarzinomen, Brustkarzinomen oder NSCLC erhalten. Keine der beobachteten Toxizitäten wurde eindeutig vom Alter beeinflusst.

Eine signifikante Überempfindlichkeitsreaktion bei zwei (<1%) Patienten trat ein möglicher tödlicher Ausgang (definiert als Hypotonie, die eine Therapie, ein Angioödem, eine Atemnot, die eine Bronchodilatator-Therapie erfordert, oder eine generalisierte Urtikaria auf. 34 Prozent der Patienten (17% aller Kurse) hatten geringfügige Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese geringfügigen Reaktionen, hauptsächlich Erröten und Hautausschlag, erforderten weder ein therapeutisches Eingreifen noch verhinderten sie die Fortsetzung der Taksen-Therapie.

Die häufigste signifikante Nebenwirkung war Knochenmarkunterdrückung Schwere Neutropenie (<500 Zellen / mm.³) trat bei 28% der Patienten auf, war jedoch nicht mit fieberhaften Episoden verbunden. Nur 1% der Patienten hatte> 7 Tage lang eine schwere Neutropenie.

Thrombozytopenie wurde bei 11% der Patienten berichtet. Drei Prozent der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl von Nadir <50.000 / mm³ mindestens einmal während des Studiums. Anämie wurde bei 64% der Patienten beobachtet, war jedoch nur bei 6% der Patienten schwerwiegend (Hb <5 mmol / l). Inzidenz und Schweregrad der Anämie hängen mit dem Hämoglobinstatus zu Studienbeginn zusammen.

Neurotoxizität, hauptsächlich periphere Neuropathieschien mit 175 mg / m häufiger und schwerer zu sein² 3-stündige Infusion (85% Neurotoxizität, 15% schwer) als mit 135 mg / m² 24-Stunden-Infusion (25% periphere Neuropathie, 3% schwer), wenn Taksen mit Cisplatin kombiniert wurde. Bei NSCLC-Patienten und bei mit Taksen behandelten Eierstockkrebspatienten über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin, ist ein offensichtlicher Anstieg der Inzidenz schwerer Neurotoxizität zu verzeichnen. Periphere Neuropathie kann nach dem ersten Kurs auftreten und sich mit zunehmender Exposition gegenüber Taksen verschlimmern. Periphere Neuropathie war in einigen Fällen die Ursache für das Absetzen von Taksen. Sensorische Symptome haben sich normalerweise innerhalb mehrerer Monate nach Absetzen von Taksen verbessert oder abgeklungen. Bereits bestehende Neuropathien, die aus früheren Therapien resultieren, sind keine Kontraindikation für die Taksen-Therapie.

Arthralgie oder Myalgie betraf 60% der Patienten und war bei 13% der Patienten schwer.

Reaktionen an der Injektionsstelle während der intravenösen Verabreichung kann es zu lokalisierten Ödemen, Schmerzen, Erythemen und Verhärtungen kommen. Gelegentlich kann eine Extravasation zu Cellulitis führen. Es wurde über Hautabbau und / oder Peeling berichtet, was manchmal mit Extravasation zusammenhängt. Es kann auch zu Hautverfärbungen kommen. Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer Stelle früherer Extravasation nach Verabreichung von Taksen an einer anderen Stelle, d.h. â € œrecallâ € ž, wurde selten berichtet. Eine spezifische Behandlung für Extravasationsreaktionen ist derzeit nicht bekannt.

In einigen Fällen trat der Beginn der Reaktion an der Injektionsstelle entweder während einer längeren Infusion auf oder verzögerte sich um eine Woche bis 10 Tage.

Alopezie: Alopezie wurde bei 87% der Patienten beobachtet und setzte abrupt ein. Bei der Mehrheit der Patienten mit Alopezie wird ein ausgesprochener Haarausfall von> 50% erwartet.

Es wurde über eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) berichtet, die häufig mit Sepsis oder Multiorganversagen zusammenhängt.

In der folgenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die mit der Verabreichung eines einzelnen Wirkstoffs Taksen verbunden sind, der als dreistündige Infusion in der metastasierten Umgebung (812 in klinischen Studien behandelte Patienten) und wie in der Überwachung nach dem Inverkehrbringen * von Taksen angegeben wird.

Die Häufigkeit der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wird unter Verwendung der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100, <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000, <1/100); selten (> 1 / 10.000, <1 / 1.000 geschätzt); sehr selten (0

Innerhalb jeder Frequenzgruppierung werden unerwünschte Effekte in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

*: wie in der Postmarketing-Überwachung berichtet

Brustkrebspatientinnen, die Taksen nach AC im adjuvanten Umfeld erhielten, zeigten mehr neurosensensorische Toxizität, Überempfindlichkeitsreaktionen, Arthralgie / Myalgie, Anämie, Infektion, Fieber, Übelkeit / Erbrechen und Durchfall als Patienten, die nur AC erhielten. Die Häufigkeit dieser Ereignisse stimmte jedoch mit der Verwendung des oben berichteten Einzelagenten Taksen überein.

Kombinationsbehandlung

Die folgende Diskussion bezieht sich auf zwei Hauptstudien zur Erstlinien-Chemotherapie des Eierstockkarzinoms (Taksen + Cisplatin: über 1050 Patienten) zwei Phase-III-Studien zur Erstbehandlung von metastasiertem Brustkrebs: eine zur Untersuchung der Kombination mit Doxorubicin (Taksen + Doxorubicin: 267 Patienten) ein anderer untersucht die Kombination mit Trastuzumab (geplante Untergruppenanalyse Taksen + Trastuzumab: 188 Patienten) und zwei Phase-III-Studien zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC (Taksen + Cisplatin: über 360 Patienten).

Bei Verabreichung als dreistündige Infusion zur Erstlinien-Chemotherapie von Eierstockkrebs wurden Neurotoxizität, Arthralgie / Myalgie und Überempfindlichkeit bei mit Taksen behandelten Patienten, gefolgt von Cisplatin, als häufiger und schwerer gemeldet als bei mit Cyclophosphamid behandelten Patienten, gefolgt von Cisplatin. Die Myelosuppression schien bei Taksen als dreistündige Infusion gefolgt von Cisplatin weniger häufig und schwerwiegend zu sein als bei Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.

Für die Erstlinien-Chemotherapie von metastasiertem Brustkrebs wurden Neutropenie, Anämie, periphere Neuropathie, Arthralgie / Myalgie, Asthenie, Fieber und Durchfall häufiger und mit größerem Schweregrad berichtet, wenn Taksen (220 mg / m)²) wurde 24 Stunden nach Doxorubicin (50 mg / m) als 3-stündige Infusion verabreicht²) im Vergleich zur Standard-FAC-Therapie (5-FU 500 mg / m²Doxorubicin 50 mg / m²Cyclophosphamid 500 mg / m²). Übelkeit und Erbrechen schienen beim Taksen (220 mg / m) weniger häufig und schwerwiegend zu sein²) / Doxorubicin (50 mg / m²) Regime im Vergleich zum Standard-FAC-Regime. Die Verwendung von Kortikosteroiden kann zur geringeren Häufigkeit und Schwere von Übelkeit und Erbrechen im Taksen / Doxorubicin-Arm beigetragen haben.

Als Taksen als 3-stündige Infusion in Kombination mit Trastuzumab zur Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs verabreicht wurde, wurden die folgenden Ereignisse (unabhängig von der Beziehung zu Taksen oder Trastuzumab) häufiger berichtet als mit dem Einzelwirkstoff Taksen: Herzinsuffizienz (8% vs. 1%), Infektion (46% vs. 27%), Schüttelfrost (42% vs. 4%), Fieber (47% vs. 23%), Husten (42% vs. 22%), Hautausschlag (39% vs. 18%), Arthralgie (37% vs. 21%), Tachykardie (12% vs. 4%), Durchfall (45% vs. 30%), Hypertonie (11% vs. 3%), Nasenbluten (18% vs. 4%), Akne (11% vs. 3%), Herpes simplex (12% vs. 3%), Unfallverletzung (13% vs. 3%), Schlaflosigkeit (25% vs. 13%), Rhinitis (22% vs. 5%), Sinusitis (21% vs. 7%) und Reaktion an der Injektionsstelle (7% vs. 1%).

Einige dieser Frequenzunterschiede können auf die erhöhte Anzahl und Dauer von Behandlungen mit Taksen / Trastuzumab-Kombination im Vergleich zu zurückzuführen sein. Einzelagent Taksen. Schwere Ereignisse wurden für Taksen / Trastuzumab und Single Agent Taksen mit ähnlichen Raten gemeldet.

Wenn Doxorubicin in Kombination mit Taksen bei metastasiertem Brustkrebs verabreicht wurde, Herzkontraktionsstörungen (> 20% Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion) wurden bei 15% der Patienten vs. 10% mit Standard-FAC-Regime. Herzinsuffizienz wurde in <1% sowohl in Taksen / Doxorubicin- als auch in Standard-FAC-Armen beobachtet. Die Verabreichung von Trastuzumab in Kombination mit Taksen bei Patienten, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt wurden, führte zu einer erhöhten Häufigkeit und Schwere von Herzfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten, die mit Taksen-Einzelwirkstoff behandelt wurden (NYHA Klasse I / II 10% vs. 0%; NYHA Klasse III / IV 2% vs. 1%) und wurde selten mit dem Tod in Verbindung gebracht (siehe Trastuzumab Zusammenfassung der Produkteigenschaften). In all diesen seltenen Fällen sprachen die Patienten auf eine angemessene medizinische Behandlung an.

Strahlenpneumonitis wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhielten.

AIDS-bedingtes Kaposi-Sarkom

Mit Ausnahme von hämatologischen und hepatischen unerwünschten Wirkungen (siehe unten) sind Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter Wirkungen im Allgemeinen zwischen KS-Patienten und Patienten, die mit Taksen-Monotherapie für andere feste Tumoren behandelt wurden, ähnlich, basierend auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten.

Störungen des Blut- und Lymphsystems : Die Unterdrückung des Knochenmarks war die Haupttoxizität zur Dosisbegrenzung. Neutropenie ist die wichtigste hämatologische Toxizität. Während des ersten Behandlungsverlaufs schwere Neutropenie (<500 Zellen / mm)³) trat bei 20% der Patienten auf. Während des gesamten Behandlungszeitraums wurde bei 39% der Patienten eine schwere Neutropenie beobachtet. Neutropenie war bei 41%> 7 Tage und bei 8% der Patienten 30-35 Tage lang vorhanden. Es löste sich innerhalb von 35 Tagen bei allen Patienten auf, die beobachtet wurden. Die Inzidenz von Neutropenie Grad 4 von> 7 Tagen betrug 22%.

Neutropenisches Fieber im Zusammenhang mit Taksen wurde bei 14% der Patienten und in 1,3% der Behandlungszyklen berichtet. Während der Verabreichung von Taksen gab es 3 septische Episoden (2,8%), die sich auf das Arzneimittel bezogen und sich als tödlich erwiesen.

Thrombozytopenie wurde bei 50% der Patienten beobachtet und war schwerwiegend (<50.000 Zellen / mm)³) in 9%. Nur 14% verzeichneten einen Rückgang ihrer Thrombozytenzahl <75.000 Zellen / mm³mindestens einmal während der Behandlung. Blutungen im Zusammenhang mit Taksen wurden bei <3% der Patienten berichtet, aber die hämorrhagischen Episoden wurden lokalisiert.

Anämie (Hb <11 g / dl) wurde bei 61% der Patienten beobachtet und war bei 10% schwerwiegend (Hb <8 g / dl). Bei 21% der Patienten waren Rotzelltransfusionen erforderlich.

Hepato-Gallenstörungen : Bei Patienten (> 50% auf Proteaseinhibitoren) mit normaler Grundleberfunktion zeigten 28%, 43% und 44% Erhöhungen von Bilirubin, alkalischer Phosphatase und AST (SGOT). Für jeden dieser Parameter waren die Erhöhungen in 1% der Fälle schwerwiegend.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Es ist kein Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Paclitaxel bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die wichtigsten erwarteten Toxizitäten gerichtet sein, nämlich Knochenmarksuppression, Mukositis und periphere Neuropathie.

Es ist kein Gegenmittel gegen eine Überdosis Taksen bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die primären erwarteten Toxizitäten gerichtet sein, die aus Knochenmarksuppression, peripherer Neurotoxizität und Mukositis bestehen.

Pädiatrische Bevölkerung

Eine Überdosierung bei pädiatrischen Patienten kann mit einer akuten Ethanol-Toxizität verbunden sein.

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, plant alkaloids and other natural products, taxanes, ATC Code: L01CD01

Mechanism of action

Paclitaxel is an antimicrotubule agent that promotes the assembly of microtubules from tubulin dimers and stabilises microtubules by preventing depolymerisation. This stability results in the inhibition of the normal dynamic reorganisation of the microtubule network that is essential for vital interphase and mitotic cellular functions. In addition, paclitaxel induces abnormal arrays or “bundles” of microtubules throughout the cell cycle and multiple asters of microtubules during mitosis.

Taksen contains human serum albumin-paclitaxel nanoparticles of approximately 130 nm in size, where the paclitaxel is present in a non-crystalline, amorphous state. Upon intravenous administration, the nanoparticles dissociate rapidly into soluble, albumin bound paclitaxel complexes of approximately 10 nm in size. Albumin is known to mediate endothelial caveolar transcytosis of plasma constituents, and in vitro studies demonstrated that the presence of albumin in Taksen enhances transport of paclitaxel across endothelial cells. It is hypothesised that this enhanced transendothelial caveolar transport is mediated by the gp-60 albumin receptor, and that there is enhanced accumulation of paclitaxel in the area of tumour due to the albumin-binding protein Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine (SPARC).

Clinical efficacy and safety

Breast cancer

Data from 106 patients accrued in two single-arm open-label studies and from 454 patients treated in a randomised Phase III comparative study are available to support the use of Taksen in metastatic breast cancer. This information is presented below.

Single-arm open-label studies

In one study, Taksen was administered as a 30-minute infusion at a dose of 175 mg/m² to 43 patients with metastatic breast cancer. The second trial utilised a dose of 300 mg/m² as a 30 minute infusion in 63 patients with metastatic breast cancer. Patients were treated without steroid pre-treatment or planned G-CSF support. Cycles were administered at 3 week intervals. The response rates in all patients were 39.5% (95% CI: 24.9%-54.2%) and 47.6% (95% CI: 35.3%-60.0%), respectively. The median time to disease progression was 5.3 months (175 mg/m²; 95% CI: 4.6-6.2 months) and 6.1 months (300 mg/m²; 95% CI: 4.2-9.8 months).

Randomised comparative study

This multi-centre trial was conducted in patients with metastatic breast cancer, who were treated every 3 weeks with single-agent paclitaxel, either as solvent-based paclitaxel 175 mg/m² given as a 3-hour infusion with premedication to prevent hypersensitivity (N = 225), or as Taksen 260 mg/m² given as a 30 minute infusion without premedication (N = 229).

Sixty-four percent of patients had impaired performance status (ECOG 1 or 2) at study entry; 79% had visceral metastases; and 76% had > 3 sites of metastases. Fourteen percent of the patients had not received prior chemotherapy; 27% had received chemotherapy in the adjuvant setting only, 40% in the metastatic setting only, and 19% in both metastatic and adjuvant settings. Fifty-nine percent received study medicinal product as second or greater than second-line therapy. Seventy-seven percent of the patients had been previously exposed to anthracyclines.

Results for overall response rate and time to disease progression, and progression-free survival and survival for patients receiving > 1^st-line therapy, are shown below.

*This data is based on Clinical Study Report: CA012-0 Addendum dated Final (23 March-2005)

^a Chi-squared test

^b Log-rank test

Two hundred and twenty nine patients treated with Taksen in the randomized, controlled clinical trial were evaluated for safety. Neurotoxicity to paclitaxel was evaluated through improvement by one grade for patients experiencing Grade 3 peripheral neuropathy at any time during therapy. The natural course of peripheral neuropathy to resolution to baseline due to cumulative toxicity of Taksen after > 6 courses of treatment was not evaluated and remains unknown.

Pancreatic adenocarcinoma

A multicenter, multinational, randomized, open-label study was conducted in 861 patients to compare Taksen/gemcitabine versus gemcitabine monotherapy as first-line treatment in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas. Taksen was administered to patients (N = 431) as an intravenous infusion over 30-40 minutes at a dose of 125 mg/m² followed by gemcitabine as an intravenous infusion over 30-40 minutes at a dose of 1000 mg/m² given on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. In the comparator treatment arm, gemcitabine monotherapy was administered to patients (N = 430) in accordance with the recommended dose and regimen. Treatment was administered until disease progression or development of an unacceptable toxicity. Of the 431 patients with pancreatic adenocarcinoma who were randomized to receive Taksen in combination with gemcitabine, the majority (93%) were white, 4% were black and 2% were Asian. 16% had a Karnofsky Performance Status of 100; 42% had a KPS of 90; 35% had a KPS of 80; 7% had a KPS of 70; and <1% of patients had a KPS of below 70. Patients with high cardiovascular risk, history of peripheral artery disease and/or of connective tissue disorders and/or interstitial lung disease were excluded from the study.

Patients received a median treatment duration of 3.9 months in the Taksen/gemcitabine arm and 2.8 months in the gemcitabine arm. 32% of patients in the Taksen/gemcitabine arm compared with 15% of patients in the gemcitabine arm received 6 or more months of treatment. For the treated population, the median relative dose intensity for gemcitabine was 75% in the Taksen/gemcitabine arm and 85% in the gemcitabine arm. The median relative dose intensity of Taksen was 81%. A higher median cumulative dose of gemcitabine was delivered in the Taksen/gemcitabine arm (11400 mg/m²) when compared with the gemcitabine arm (9000 mg/m²).

The primary efficacy endpoint was overall survival (OS). The key secondary endpoints were progression-free survival (PFS) and overall response rate (ORR), both assessed by independent, central, blinded radiological review using RECIST guidelines (Version 1.0).

Table 11: Efficacy results from randomized study in patients with pancreatic adenocarcinoma (Intent-to-treat population)

CI = confidence interval, HR_A+G/G = hazard ratio of Taksen+gemcitabine/gemcitabine, p_A+G/p_G=response rate ratio of Taksen+gemcitabine/gemcitabine

^a stratified Cox proportional hazard model

^b stratified log-rank test, stratified by geographic region (North America versus others), KPS (70 to 80 versus 90 to 100), and presence of liver metastasis (yes versus no).

There was a statistically significant improvement in OS for patients treated with Taksen/gemcitabine versus gemcitabine alone, with 1.8 months increase in median OS, 28% overall reduction in risk of death, 59% improvement in 1-year survival, and 125% improvement in 2-year survival rates.

Figure 1: Kaplan-Meier curve of overall survival (intent-to-treat population)

Treatment effects on OS favoured the Taksen/gemcitabine arm across the majority of pre-specified subgroups (including gender, KPS, geographic region, primary location of pancreatic cancer, stage at diagnosis, presence of liver metastases, presence of peritoneal carcinomatosis, prior Whipple procedure, presence of biliary stent at baseline, presence of pulmonary metastases, and number of metastatic sites). For patients > 75 years of age in the Taksen/gemcitabine and gemcitabine arms the survival Hazard Ratio (HR) was 1.08 (95% CI 0.653, 1. 797). For patients with normal baseline CA 19-9 levels the survival HR was 1.07 (95% CI 0.692, 1.661).

There was a statistically significant improvement in PFS for patients treated with Taksen/gemcitabine versus gemcitabine alone, with 1.8 months increase in median PFS.

Non-small cell lung cancer

A multicenter, randomized, open-label study was conducted in 1052 chemotherapy-naive patients with Stage IIIb/IV non-small cell lung cancer. The study compared Taksen in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel in combination with carboplatin as first-line treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer. Over 99% of patients had an ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status of 0 or 1. Patients with pre-existing neuropathy of Grade > 2 or serious medical risk factors involving any of the major organ systems were excluded. Taksen was administered to patients (N=521) as an intravenous infusion over 30 minutes at a dose of 100 mg/m² on Days 1, 8 and 15 of each 21-day cycle without any steroid premedication and without granulocyte colony stimulating factor prophylaxis. Beginning immediately after the end of Taksen administration, carboplatin at a dose of AUC = 6 mg-min/mL was administered intravenously on Day 1 only of each 21-day cycle. Solvent-based paclitaxel was administered to patients (N=531) at a dose of 200 mg/m² as an intravenous infusion over 3 hours with standard premedication, immediately followed by carboplatin administered intravenously at AUC = 6 mg-min/mL. Each drug was administered on Day 1 of each 21-day cycle. In both study arms treatment was administered until disease progression or development of an unacceptable toxicity. Patients received a median of 6 cycles of treatment in both study arms.

The primary efficacy endpoint was overall response rate defined as the percentage of patients who achieved an objective confirmed complete response or partial response based on an independent, central, blinded radiological review using RECIST (Version 1.0). Patients in the Taksen/carboplatin arm had a significantly higher overall response rate compared with patients in the control arm: 33% versus 25%, p = 0.005 (Table 12). There was a significant difference in overall response rate in the Taksen/carboplatin arm compared to the control arm in patients with non-small cell lung cancer of squamous histology (N=450, 41% vs. 24%, p<0.001), however this difference did not translate into a difference in PFS or OS. There was no difference in ORR between the treatment arms in patients with non-squamous histology (N=602, 26% vs 25%, p=0.808).

Table 12: Overall response rate in randomized non-small cell lung cancer trial (intent-to-treat population)

CI = confidence interval; HR_A/T = hazard ratio of Taksen/carboplatin to solvent-based paclitaxel/carboplatin; p_A/p_T = response rate ratio of Taksen/carboplatin to solvent-based paclitaxel/carboplatin.

^a P-value is based on a chi-square test.

There was no statistically significant difference in progression-free survival (by blinded radiologist assessment) and overall survival between the two treatment arms. A non-inferiority analysis was conducted for PFS and OS, with a pre-specified non-inferiority margin of 15%. The non-inferiority criterion was met for both PFS and OS with the upper bound of the 95% confidence interval for the associated hazard ratios being less than 1.176 (Table 13).

Table 13: Non-inferiority analyses on progression-free survival and overall survival in randomized non-small cell lung cancer trial (intent-to-treat population)

CI = confidence interval; HR_A/T = hazard ratio of Taksen/carboplatin to solvent-based paclitaxel/carboplatin; p_A/p_T = response rate ratio of Taksen/carboplatin to solvent-based paclitaxel/carboplatin.

^a Per EMA methodological considerations for PFS endpoint, missing observations or initiation of subsequent new therapy were not used for censoring.

Paediatric population

The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Taksen in all subsets of the paediatric population in the treatment of metastatic breast cancer, pancreatic adenocarcinoma and non-small cell lung cancer (see section 4.2 for information on paediatric use).

Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agents (taxanes), ATC code: L01C D01.

Taksen is a antimicrotubule agent that promotes the assembly of microtubules from tubulin dimers and stabilises microtubules by preventing depolymerization. This stability results in the inhibition of the normal dynamic reorganisation of the microtubule network that is essential for vital interphase and mitotic cellular functions. In addition, Taksen induces abnormal arrays or bundles of microtubules throughout the cell cycle and multiple asters of microtubules during mitosis.

Ovarian carcinoma

In the first-line chemotherapy of ovarian carcinoma, the safety and efficacy of Taksen were evaluated in two major, randomised, controlled (vs. cyclophosphamide 750 mg/m² / cisplatin 75 mg/m²) trials. In the Intergroup trial (BMS CA139-209), over 650 patients with stage II_b-c, III or IV primary ovarian cancer received a maximum of 9 treatment courses of Taksen (175 mg/m² over 3 hr) followed by cisplatin (75 mg/m²) or control. The second major trial (GOG-111/BMS CA139-022) evaluated a maximum of 6 courses of either Taksen (135 mg/m² over 24 hrs) followed by cisplatin (75 mg/m²) or control in over 400 patients with stage III/IV primary ovarian cancer, with a > 1 cm residual disease after staging laparotomy, or with distant metastases. While the two different Taksen posologies were not compared with each other directly, in both trials patients treated with Taksen in combination with cisplatin had a significantly higher response rate, longer time to progression, and longer survival time when compared with standard therapy. Increased neurotoxicity, arthralgia/myalgia but reduced myelosuppression were observed in advanced ovarian cancer patients administered 3-hour infusion Taksen/cisplatin as compared to patients who received cyclophosphamide/cisplatin.

Breast carcinoma

In the adjuvant treatment of breast carcinoma, 3121 patients with node positive breast carcinoma were treated with adjuvant Taksen therapy or no chemotherapy following four courses of doxorubicin and cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Median follow-up was 69 months. Overall, Taksen patients had a significant reduction of 18% in the risk of disease recurrence relative to patients receiving AC alone (p = 0.0014), and a significant reduction of 19% in the risk of death (p = 0.0044) relative to patients receiving AC alone. Retrospective analyses show benefit in all patient subsets. In patients with hormone receptor negative/ unknown tumours, reduction in risk of disease recurrence was 28% (95%CI: 0.59-0.86). In the patient subgroup with hormone receptor positive tumours, the risk reduction of disease recurrence was 9% (95%CI: 0.78-1.07).

However, the design of the study did not investigate the effect of extended AC therapy beyond 4 cycles. It cannot be excluded on the basis of this study alone that the observed effects could be partly due to the difference in duration of chemotherapy between the two arms (AC 4 cycles; AC + Taksen 8 cycles). Therefore, adjuvant treatment with Taksen should be regarded as an alternative to extended AC therapy.

In a second large clinical study in adjuvant node positive breast cancer with a similar design, 3060 patients were randomized to receive or not four courses of Taksen at a higher dose of 225 mg/m² following four courses of AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). At a median follow-up of 64 months, Taksen patients had a significant reduction of 17% in the risk of disease recurrence relative to patients who received AC alone (p = 0.006) ; Taksen treatment was associated with a reduction in the risk of death of 7% (95%CI: 0.78-1.12). All subset analyses favored the Taksen arm. In this study patients with hormone receptor positive tumour had a reduction in the risk of disease recurrence of 23% (95%CI: 0.6-0.92); in the patient subgroup with hormone receptor negative tumour the risk reduction of disease recurrence was 10% (95%CI: 0.7-1.11).

- In the first-line treatment of metastatic breast cancer, the efficacy and safety of Taksen were evaluated in two pivotal, phase III, randomised, controlled open-label trials. In the first study (BMS CA139-278), the combination of bolus doxorubicin (50 mg/m²) followed after 24 hours by Taksen (220 mg/m² by 3-hour infusion) (AT), was compared versus standard FAC regimen (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²), both administered every three weeks for eight courses. In this randomised study, 267 patients with metastatic breast cancer, who had either received no prior chemotherapy or only non-anthracycline chemotherapy in the adjuvant setting, were enrolled. Results showed a significant difference in time to progression for patients receiving AT compared to those receiving FAC (8.2 vs. 6.2 months; p= 0.029). The median survival was in favour of Taksen/doxorubicin vs. FAC (23.0 vs. 18.3 months; p= 0.004). In the AT and FAC treatment arm 44% and 48% respectively received follow-up chemotherapy which included taxanes in 7% and 50% respectively. The overall response rate was also significantly higher in the AT arm compared to the FAC arm (68% vs. 55%). Complete responses were seen in 19% of the Taksen/doxorubicin arm patients vs. 8% of the FAC arm patients. All efficacy results have been subsequently confirmed by a blinded independent review.

- In the second pivotal study, the efficacy and safety of the Taksen and Herceptin^®combination was evaluated in a planned subgroup analysis (metastatic breast cancer patients who formerly received adjuvant anthracyclines) of the study HO648g. The efficacy of Herceptin^®2) 3-hour infusion, every three weeks was compared to single-agent Taksen (175 mg/m²) 3-hour infusion, every three weeks in 188 patients with metastatic breast cancer overexpressing HER2 (2+ or 3+ as measured by immunohistochemistry), who had previously been treated with anthracyclines. Taksen was administered every three weeks for at least six courses while trastuzumab was given weekly until disease progression. The study showed a significant benefit for the Taksen/trastuzumab combination in terms of time to progression (6.9 vs. 3.0 months), response rate (41% vs. 17%), and duration of response (10.5 vs. 4.5 months) when compared to Taksen alone. The most significant toxicity observed with the Taksen/trastuzumab combination was cardiac dysfunction

Advanced non-small cell lung carcinoma

In the treatment of advanced NSCLC, Taksen 175 mg/m² followed by cisplatin 80 mg/m² has been evaluated in two phase III trials (367 patients on Taksen containing regimens). Both were randomised trials, one compared to treatment with cisplatin 100 mg/m², the other used teniposide 100 mg/m² followed by cisplatin 80 mg/m² as comparator (367 patients on comparator). Results in each trial were similar. For the primary outcome of mortality, there was no significant difference between the Taksen containing regimen and the comparator (median survival times 8.1 and 9.5 months on Taksen containing regimens, 8.6 and 9.9 months on comparators). Similarly, for progression-free survival there was no significant difference between treatments. There was a significant benefit in terms of clinical response rate. Quality of life results are suggestive of a benefit on Taksen containing regimens in terms of appetite loss and provide clear evidence of the inferiority of Taksen containing regimens in terms of peripheral neuropathy (p < 0.008).

AIDS-related Kaposi's sarcoma

In the treatment of AIDS-related KS, the efficacy and safety of Taksen were investigated in a non-comparative study in patients with advanced KS, previously treated with systemic chemotherapy. The primary end-point was best tumour response. Of the 107 patients, 63 were considered resistant to liposomal anthracyclines. This subgroup is considered to constitute the core efficacy population. The overall success rate (complete/partial response) after 15 cycles of treatment was 57% (CI 44 - 70%) in liposomal anthracycline-resistant patients. Over 50% of the responses were apparent after the first 3 cycles. In liposomal anthracycline-resistant patients, the response rates were comparable for patients who had never received a protease inhibitor (55.6%) and those who received one at least 2 months prior to treatment with Taksen (60.9%). The median time to progression in the core population was 468 days (95% CI 257-NE). Median survival could not be computed, but the lower 95% bound was 617 days in core patients.

The pharmacokinetics of total paclitaxel following 30- and 180-minute infusions of Taksen at dose levels of 80 to 375 mg/m² were determined in clinical studies. The paclitaxel exposure (AUC) increased linearly from 2653 to 16736 ng.hr/ml following dosing from 80 to 300 mg/m².

In a study in patients with advanced solid tumours, the pharmacokinetic characteristics of paclitaxel following Taksen administered intravenously at 260 mg/m² over 30 minutes were compared with those following 175 mg/m² of the solvent-based paclitaxel injection administered over 3 hours. Based on non-compartmental PK analysis, the plasma clearance of paclitaxel with Taksen was larger (43%) than that following a solvent-based paclitaxel injection and its volume of distribution was also higher (53%). There were no differences in terminal half-lives.

In a repeat dose study with 12 patients receiving Taksen administered intravenously at 260 mg/m², intrapatient variability in AUC was 19% (range = 3.21%-37.70%). There was no evidence for accumulation of paclitaxel with multiple treatment courses.

Distribution

Following Taksen administration to patients with solid tumours, paclitaxel is evenly distributed into blood cells and plasma and is highly bound to plasma proteins (94%).

The protein binding of paclitaxel following Taksen was evaluated by ultrafiltration in a within-patient comparison study. The fraction of free paclitaxel was significantly higher with Taksen (6.2%) than with solvent-based paclitaxel (2.3%). This resulted in significantly higher exposure to unbound paclitaxel with Taksen compared with solvent-based paclitaxel, even though the total exposure is comparable. This is possibly due to paclitaxel not being trapped in Cremophor EL micelles as with solvent-based paclitaxel. Based on the published literature, in vitro studies of binding to human serum proteins, (using paclitaxel at concentrations ranging from 0.1 to 50 µg/ml), indicate that the presence of cimetidine, ranitidine, dexamethasone, or diphenhydramine did not affect protein binding of paclitaxel.

Based on population pharmacokinetic analysis, the total volume of distribution is approximately 1741 L; the large volume of distribution indicates extensive extravascular distribution and/or tissue binding of paclitaxel.

Biotransformation and elimination

Based on the published literature, in vitro studies with human liver microsomes and tissue slices show that paclitaxel is metabolised primarily to 6α-hydroxypaclitaxel; and to two minor metabolites, 3'-p-hydroxypaclitaxel and 6α-3'-p-dihydroxypaclitaxel. The formation of these hydroxylated metabolites is catalysed by CYP2C8, CYP3A4, and both CYP2C8 and CYP3A4 isoenzymes, respectively.

In patients with metastatic breast cancer, after a 30-minute infusion of Taksen at 260 mg/m², the mean value for cumulative urinary excretion of unchanged active substance accounted for 4% of the total administered dose with less than 1% as the metabolites 6α-hydroxypaclitaxel and 3'-p-hydroxypaclitaxel, indicating extensive non-renal clearance. Paclitaxel is principally eliminated by hepatic metabolism and biliary excretion.

At the clinical dose range of 80 to 300 mg/m², the mean plasma clearance of paclitaxel ranges from 13 to 30 L/h/m², and the mean terminal half-life ranges from 13 to 27 hours.

Hepatic impairment

The effect of hepatic impairment on population pharmacokinetics of Taksen was studied in patients with advanced solid tumours. This analysis included patients with normal hepatic function (n=130), and pre-existing mild (n=8), moderate (n=7), or severe (n=5) hepatic impairment (according to NCI Organ Dysfunction Working Group criteria). The results show that mild hepatic impairment (total bilirubin >1 to ≤1.5 x ULN) has no clinically important effect on pharmacokinetics of paclitaxel. Patients with moderate (total bilirubin >1.5 to ≤3 x ULN) or severe (total bilirubin >3 to ≤5 x ULN) hepatic impairment have a 22% to 26% decrease in the maximum elimination rate of paclitaxel and approximately 20% increase in mean paclitaxel AUC compared with patients with normal hepatic function. Hepatic impairment has no effect on mean paclitaxel C_max. In addition, elimination of paclitaxel shows an inverse correlation with total bilirubin and a positive correlation with serum albumin.

Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling indicates that there is no correlation between hepatic function (as indicated by the baseline albumin or total bilirubin level) and neutropenia after adjusting for Taksen exposure.

Pharmacokinetic data are not available for patients with total bilirubin >5 x ULN or for patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas.

Renal impairment

Population pharmacokinetic analysis included patients with normal renal function (n=65), and pre-existing mild (n=61), moderate (n=23), or severe (n=l) renal impairment (according to draft FDA guidance criteria 2010). Mild to moderate renal impairment (creatinine clearance >30 to <90 ml/min) has no clinically important effect on the maximum elimination rate and systemic exposure (AUC and C_max) of paclitaxel. Pharmacokinetic data are insufficient for patients with severe renal impairment and not available for patients with end stage kidney disease.

Older people

Population pharmacokinetic analysis for Taksen included patients with ages ranging from 24 to 85 years old and shows that age does not significantly influence the maximum elimination rate and systemic exposure (AUC and C_max) of paclitaxel.

Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling using data from 125 patients with advanced solid tumours indicates that patients > 65 years of age may be more susceptible to development of neutropenia within the first treatment cycle, although the plasma paclitaxel exposure is not affected by age.

Other intrinsic factors

Population pharmacokinetic analyses for Taksen indicate that gender, race (Asian vs. White), and type of solid tumours do not have a clinically important effect on systemic exposure (AUC and C_max) of paclitaxel. Patients weighing 50 kg had paclitaxel AUC approximately 25% lower than those weighing 75 kg. The clinical relevance of this finding is uncertain.

Following intravenous administration, Taksen exhibits a biphasic decline in plasma concentrations. The pharmacokinetics of Taksen were determined following 3 and 24 hour infusions at doses of 135 and 175 mg/m². Mean terminal half-life estimates ranged from 3.0 to 52.7 hours, and mean, non-compartmentally derived, values for total body clearance ranged from 11.6 to 24.0 l/hr/m²; total body clearance appeared to decrease with higher plasma concentrations of Taksen. Mean steady-state volume of distribution ranged from 198 to 688 l/m², indicating extensive extravascular distribution and/or tissue binding. With the 3-hour infusion, increasing doses result in non-linear pharmacokinetics. For the 30% increase in dose from 135 mg/m² to 175 mg/m², the C_max and AUC_{→∞}values increased 75% and 81%, respectively.

Following an intravenous dose of 100 mg/ m² given as a 3-hour infusion to 19 KS patients, the mean C_max was 1,530 ng/ml (range 761 - 2,860 ng/ml) and the mean AUC 5,619 ng.hr/ml (range 2,609 - 9,428 ng.hr/ml). Clearance was 20.6 l/h/ m² (range 11-38) and the volume of distribution was 291 l/ m² (range 121-638). The terminal elimination half-life averaged 23.7 hours (range 12 - 33).

Intrapatient variability in systemic Taksen exposure was minimal. There was no evidence for accumulation of Taksen with multiple treatment courses.

In vitro studies of binding to human serum proteins indicate that 89-98% of medicinal product is bound. The presence of cimetidine, ranitidine, dexamethasone or diphenhydramine did not affect protein binding of Taksen.

The disposition of Taksen has not been fully elucidated in humans. Mean values for cumulative urinary recovery of unchanged drug have ranged from 1.3 to 12.6% of the dose, indicating extensive non-renal clearance. Hepatic metabolism and biliary clearance may be the principal mechanism for disposition of Taksen. Taksen appears to be metabolised primarily by cytochrome P450 enzymes. Following administration of a radiolabelled Taksen, an average of 26, 2 and 6% of the radioactivity was excreted in the faeces as 6α-hydroxyTaksen, 3'-p-hydroxyTaksen, and 6α-3'-p-dihydroxy-Taksen, respectively. The formation of these hydroxylated metabolites is catalysed by CYP2C8, CYP3A4, and both CYP2C8 and CYP3A4 respectively. The effect of renal or hepatic dysfunction on the disposition of Taksen following a 3-hour infusion has not been investigated formally. Pharmacokinetic parameters obtained from one patient undergoing haemodialysis who received a 3-hour infusion of Taksen 135 mg/m² were within the range of those defined in non-dialysis patients.

In clinical trials where Taksen and doxorubicin were administered concomitantly, the distribution and elimination of doxorubicin and its metabolites were prolonged. Total plasma exposure to doxorubicin was 30% higher when Taksen immediately followed doxorubicin than when there was a 24-hour interval between medicinal product.

For use of Taksen in combination with other therapies, please consult the Summary of Product Characteristics of cisplatin, doxorubicin or trastuzumab for information on the use of these medicinal products.

Das krebserzeugende Potenzial von Paclitaxel wurde nicht untersucht. Basierend auf der veröffentlichten Literatur ist Paclitaxel jedoch aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkmechanismus ein potenziell krebserzeugendes und genotoxisches Mittel in klinischen Dosen. Es wurde gezeigt, dass Paclitaxel klastogen ist in vitro (Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten) und in vivo (Mikronukleus-Test bei Mäusen). Es wurde gezeigt, dass Paclitaxel genotoxisch ist in vivo (Mikronukleus-Test bei Mäusen), induzierte jedoch keine Mutagenität im Ames-Test oder im Genmutationstest für Eierstock / Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (CHO / HGPRT) des chinesischen Hamsters.

Paclitaxel in Dosen unterhalb der therapeutischen Dosis beim Menschen war bei Ratten mit geringer Fruchtbarkeit und fetaler Toxizität verbunden. Tierstudien mit Taksen zeigten nicht reversible toxische Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane bei klinisch relevanten Expositionsniveaus.

Das krebserzeugende Potenzial von Taksen wurde nicht untersucht. Basierend auf der veröffentlichten Literatur ist Taksen jedoch ein potenzielles krebserzeugendes und genotoxisches Mittel bei klinischen Dosen, basierend auf seinem pharmakodynamischen Wirkmechanismus. Es hat sich gezeigt, dass Taksen in beiden Fällen mutagen ist in vitro und in vivo Säugetiertestsysteme.

Es wurde auch gezeigt, dass Taksen bei Kaninchen sowohl embryotoxisch als auch foetotoxisch ist und die Fruchtbarkeit bei Ratten verringert.

Bei Dosen mit niedrigen Dosen wurde eine nachteilige Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet. Bei toxischen Dosen wurde eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit beobachtet. Embryo-fetale Toxizität, wie durch intrauterine Mortalität, erhöhte Resorptionen und erhöhte fetale Todesfälle angezeigt, wurde bei maternaltoxischen Dosen bei Ratten und Kaninchen beobachtet. Bei Kaninchen wurden teratogene Wirkungen bei Dosen unterhalb der maternalen Toxizität beobachtet. In der Milch laktierender Ratten wurde eine begrenzte Ausscheidung von Taksen beobachtet. Taksen war nicht mutagen, verursachte jedoch in vitro und in vivo Chromosomenaberrationen. Das krebserzeugende Potenzial von Taksen wurde nicht untersucht. Verzögerte neurotoxische Wirkungen wurden histopathologisch nach wiederholter Dosierung ohne / begrenzte Hinweise auf eine Erholung beobachtet.

Vorsichtsmaßnahmen für Vorbereitung und Verabreichung

Paclitaxel ist ein zytotoxisches Krebsmedikament. Wie bei anderen potenziell toxischen Verbindungen ist beim Umgang mit Taksen Vorsicht geboten. Die Verwendung von Handschuhen, Schutzbrillen und Schutzkleidung wird empfohlen. Wenn die Suspension die Haut berührt, sollte die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Wenn es mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollten die Membranen gründlich mit Wasser gespült werden. Taksen sollte nur von Personal vorbereitet und verabreicht werden, das im Umgang mit Zytotoxika entsprechend geschult ist. Schwangere sollten nicht mit Taksen umgehen.

Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation ist es ratsam, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Arzneimittels genau auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Durch die Begrenzung der Infusion von Taksen auf 30 Minuten wird die Wahrscheinlichkeit infusionsbedingter Reaktionen verringert.

Rekonstitution und Verabreichung des Produkts

Taksen wird vor der Verwendung als steriles lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution geliefert. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension 5 mg Paclitaxel, das als albumingebundene Nanopartikel formuliert ist.

100 mg Fläschchen: Mit einer sterilen Spritze sollten 20 ml 9 mg / ml (0,9%) Natriumchloridlösung zur Infusion über mindestens 1 Minute langsam in eine Durchstechflasche mit Taksen injiziert werden.

250 mg Fläschchen: Mit einer sterilen Spritze sollten 50 ml 9 mg / ml (0,9%) Natriumchloridlösung zur Infusion über mindestens 1 Minute langsam in eine Durchstechflasche mit Taksen injiziert werden.

Die Lösung sollte gerichtet werden an die Innenwand des Fläschchens Die Lösung sollte nicht direkt auf das Pulver injiziert werden, da dies zum Schäumen führt.

Sobald die Zugabe abgeschlossen ist, sollte das Fläschchen mindestens 5 Minuten stehen gelassen werden, um eine ordnungsgemäße Benetzung des Feststoffs sicherzustellen. Dann sollte das Fläschchen mindestens 2 Minuten lang vorsichtig und langsam gewirbelt und / oder umgedreht werden, bis eine vollständige Resuspension eines Pulvers erfolgt. Die Erzeugung von Schaum muss vermieden werden. Wenn schäumen oder klumpen, muss die Lösung mindestens 15 Minuten stehen, bis der Schaum nachlässt.

Die rekonstituierte Suspension sollte ohne sichtbare Niederschläge milchig und homogen sein. Es kann zu einer gewissen Ablagerung der rekonstituierten Suspension kommen. Wenn Niederschläge oder Absetzungen sichtbar sind, sollte das Fläschchen vor der Verwendung vorsichtig wieder umgedreht werden, um eine vollständige Resuspension zu gewährleisten.

Überprüfen Sie die Suspension in der Durchstechflasche auf Partikel. Verabreichen Sie die rekonstituierte Suspension nicht, wenn in der Durchstechflasche Partikel beobachtet werden.

Das genaue Gesamtdosierungsvolumen von 5 mg / ml Suspension, das für den Patienten erforderlich ist, sollte berechnet und die geeignete Menge an rekonstituiertem Taksen in einen leeren, sterilen intravenösen Beutel vom Typ PVC oder Nicht-PVC injiziert werden.

Die Verwendung von Medizinprodukten, die Silikonöl als Schmiermittel enthalten (d. H. Spritzen und IV-Beutel) zur Rekonstitution und Verabreichung von Taksen können zur Bildung proteinhaltiger Stränge führen. Verabreichen Sie Taksen mit einem Infusionsset mit einem 15-µm-Filter, um die Verabreichung dieser Stränge zu vermeiden. Die Verwendung eines 15-µm-Filters entfernt Stränge und ändert die physikalischen oder chemischen Eigenschaften des rekonstituierten Produkts nicht.

Die Verwendung von Filtern mit einer Porengröße von weniger als 15 um kann zu einer Blockierung des Filters führen.

Die Verwendung von speziellen Di (2-ethylhexyl) phthalat (DEHP) -freien Lösungsbehältern oder Verabreichungssätzen ist zur Herstellung oder Verabreichung von Taksen-Infusionen nicht erforderlich.

Nach der Verabreichung wird empfohlen, die intravenöse Leitung zur Injektion mit 9 mg / ml Natriumchloridlösung (0,9%) zu spülen, um die Verabreichung der vollständigen Dosis sicherzustellen.

Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Handling: Wie bei allen Antineoplastika ist beim Umgang mit Taksen Vorsicht geboten. Die Verdünnung sollte unter aseptischen Bedingungen von geschultem Personal in einem bestimmten Bereich durchgeführt werden. Es sollten angemessene Schutzhandschuhe getragen werden. Es sollten Vorkehrungen getroffen werden, um einen Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Bei Hautkontakt sollte der Bereich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Nach topischer Exposition wurden Kribbeln, Brennen und Rötungen beobachtet. Bei Kontakt mit den Schleimhäuten sollten diese gründlich mit Wasser gespült werden. Bei Inhalation wurde über Atemnot, Brustschmerzen, brennenden Hals und Übelkeit berichtet. Wenn ungeöffnete Fläschchen gekühlt werden, kann sich ein Niederschlag bilden, der sich bei Erreichen der Raumtemperatur mit wenig oder keiner Erregung wieder auflöst. Die Produktqualität wird nicht beeinträchtigt. Wenn die Lösung trüb bleibt oder ein unlöslicher Niederschlag festgestellt wird, sollte das Fläschchen entsorgt werden. Nach mehreren Nadeleinträgen und Produktentnahmen halten die Fläschchen bis zu 28 Tage bei 25 ° C mikrobielle, chemische und physikalische Stabilität aufrecht. Andere Lagerzeiten und -bedingungen im Gebrauch liegen in der Verantwortung des Benutzers. Das Chemo-Dispensing Pin-Gerät oder ähnliche Geräte mit Spikes sollten nicht verwendet werden, da sie dazu führen können, dass der Fläschchenstopfen zusammenbricht, was zu einem Verlust der sterilen Integrität führt.

Vorbereitung auf die IV-Verabreichung: Vor der Infusion muss das Taksen-Konzentrat zur Infusionslösung unter Verwendung aseptischer Techniken bei 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion oder 5% Dextrose-Injektion oder 5% Dextrose und 0,9% Natriumchlorid-Injektion oder 5% Dextrose bei Ringer-Injektion bis zu verdünnt werden eine Endkonzentration von 0,3 bis 1,2 mg / ml.

Die chemische und physikalische Stabilität der zur Infusion hergestellten Lösung während des Gebrauchs wurde bei 5 ° C und bei 25 ° C für 7 Tage nachgewiesen, wenn sie in 5% iger Dextroselösung verdünnt wurde, und für 14 Tage, wenn sie in 0,9% iger Natriumchloridinjektion verdünnt wurde. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Benutzers und würden normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 ° C betragen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nach der Verdünnung ist die Lösung nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Bei der Herstellung können Lösungen Trübung zeigen, die dem Formulierungsfahrzeug zugeschrieben wird und nicht durch Filtration entfernt wird. Taksen 6 mg / ml Konzentrat als Infusionslösung sollte über einen Inline-Filter mit einer mikroporösen Membran verabreicht werden. 4 0,22 Î1⁄4m. Nach simulierter Abgabe der Lösung durch einen IV-Schlauch mit Inline-Filter wurden keine signifikanten Potenzverluste festgestellt.

Es gab seltene Berichte über Niederschläge während Taksen-Infusionen, normalerweise gegen Ende einer 24-Stunden-Infusionsperiode. Obwohl die Ursache dieses Niederschlags nicht geklärt wurde, hängt sie wahrscheinlich mit der Übersättigung der verdünnten Lösung zusammen. Um das Niederschlagsrisiko zu verringern, sollte Taksen so bald wie möglich nach der Verdünnung angewendet werden, und übermäßiges Rühren, Vibrieren oder Schütteln sollten vermieden werden. Die Infusionssets sollten vor dem Gebrauch gründlich gespült werden. Während der Infusion sollte das Aussehen der Lösung regelmäßig überprüft und die Infusion gestoppt werden, wenn Niederschlag vorliegt.

Um die Exposition des Patienten gegenüber DEHP zu minimieren, das aus plastifizierten PVC-Infusionsbeuteln, Sets oder anderen medizinischen Instrumenten ausgelaugt werden kann, sollten verdünnte Taksen-Lösungen in Nicht-PVC-Flaschen (Glas, Polypropylen) oder Plastiktüten (Polypropylen, Polyolefin) gelagert und verabreicht werden durch mit Polyethylen ausgekleidete Verabreichungssätze. Verwendung von Filtergeräten (z. IVEX-2), die einen kurzen Einlass- und / oder Auslass aus plastifiziertem PVC-Schlauch enthalten, hat nicht zu einer signifikanten Auswaschung von DEHP geführt

Entsorgung: Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Schutzanweisungen zur Herstellung der Taksen-Infusionslösung

1. Es sollte eine Schutzkammer verwendet und Schutzhandschuhe sowie ein Schutzkleid getragen werden. Wenn keine Schutzkammer verfügbar ist, sollten Mundschutz und Schutzbrille verwendet werden.

2. Schwangere oder Frauen, die schwanger werden könnten, sollten mit diesem Produkt nicht umgehen.

3. Geöffnete Behälter wie Injektionsfläschchen und Infusionsflaschen sowie gebrauchte Kanülen, Spritzen, Katheter, Rohre und Reste der Zytostatik sollten als gefährlicher Abfall betrachtet und gemäß den örtlichen Richtlinien für den Umgang mit GEFÄHRLICHEN ABFÄLLEN entsorgt werden

4. Befolgen Sie die nachstehenden Anweisungen, wenn etwas verschüttet wird: - Schutzkleidung sollte getragen werden - Glasscherben sollte gesammelt und in den Behälter für GEFÄHRLICHE ABFÄLLE gelegt werden - kontaminierte Oberflächen sollten ordnungsgemäß mit reichlich kaltem Wasser gespült werden - die gespülten Oberflächen sollten dann abgewischt werden gründlich und die zum Abwischen verwendeten Materialien sollten als GEFÄHRLICHE ABFÄLLE entsorgt werden

5. Bei Kontakt von Taksen Concentrate for Solution for Infusion mit der Haut sollte der Bereich mit viel fließendem Wasser gespült und dann mit Wasser und Seife gewaschen werden. Waschen Sie den Kontaktbereich bei Kontakt mit Schleimhäuten gründlich mit Wasser. Wenn Sie sich unwohl fühlen, wenden Sie sich an einen Arzt.

6. Bei Kontakt von Taksen Concentrate for Solution for Infusion mit den Augen gründlich mit viel kaltem Wasser waschen. Wenden Sie sich sofort an einen Augenarzt.