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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 04.04.2022
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Darreichungsformen Und Stärken
XELODA wird als Bikonvexe, längliche filmtabletten zur oralen Verabreichung geliefert. Jedes Licht peachcolored Tablette enthält 150 mg capecitabin und jede pfirsichfarbene Tablette enthält 500 mg capecitabin.
Lagerung Und Handhabung
150 mg
Farbe: Licht Pfirsich
Gravur: XELODA auf der einen Seite und 150 auf der anderen
150-mg-Tabletten sind verpackt in Flaschen von 60 (NDR 0004-1100-20).
500 mg
Farbe: Pfirsich
Gravur: XELODA auf der einen Seite und 500 auf der anderen
500 mg Tabletten sind in Flaschen mit 120 (NDC 0004-1101-50) verpackt.
Lagerung
Shop bei 25°C (77°F); Ausflüge bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F).. DICHT VERSCHLOSSEN HALTEN.
Vorsicht ist beim Umgang mit XELODA geboten. XELODA Tabletten sollten nicht geschnitten oder zerkleinert werden. Verfahren für den ordnungsgemäßen Umgang und die Entsorgung von Krebsmedikamenten sollten in Betracht gezogen werden. Unbenutzte Produkt sollte in übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen entsorgt werden, oder Drogen nehmen zurück.. Mehrere Richtlinien zu diesem Thema wurden veröffentlicht.
REFERENZEN
1. NIOSH Alert: Verhinderung beruflicher Exposition gegenüber antineoplastischen und anderen gefährlichen Drogen in Gesundheits-Einstellungen. 2004. U.R. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention, Nationales Institut Für Arbeitssicherheit und-Gesundheit, DHHS (NIOSH) Publikations-Nr.. 2004-165.
2. OSHA Technisches Handbuch, TED 1-0.15A Abschnitt VI: Kapitel 2. Kontrolle Der Beruflichen Exposition zu Gefährlichen Drogen. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP-Richtlinien zum Umgang mit Gefährlichen Drogen: Am J Gesundheit-Syst Pharm. 2006;63:1172-1193.
4. Polowitsch M., Weiß JM, Kelleher LO (eds). Richtlinien für Chemotherapie und Biotherapie und Empfehlungen für die Praxis (2. Aufl.) 2005. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
Vertrieben von: Genentech USA, Inc. Ein Mitglied der Roche-Gruppe, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Überarbeitet: März 2015
Darmkrebs
- XELODA ist als einzelnes Mittel zur adjuvanten Behandlung bei Patienten mit Dukes' C-Darmkrebs indiziert die bei der Behandlung mit fluoropyrimidin einer vollständigen Resektion des Primärtumors unterzogen wurden Therapie allein ist bevorzugt. XELODA war 5-fluorouracil und leucovorin (5-FU/LV) nicht unterlegen) für das krankheitsfreie überleben (DFS). Ärzte sollten Ergebnisse der kombinationschemotherapie berücksichtigen Studien, die eine Verbesserung von DFS und OS gezeigt haben, bei der Verschreibung von single-agent-XELODA in die adjuvante Behandlung von Dukes' C Darmkrebs.
- XELODA ist indiziert als Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, wenn die Behandlung mit fluoropyrimidin-Therapie allein ist bevorzugt. Kombination Chemotherapie hat gezeigt, eine überlebensvorteil im Vergleich zu 5-FU/LV alleine. Ein überlebensvorteil über 5-FU / LV wurde nicht demonstriert mit XELODA Monotherapie. Einsatz von XELODA anstelle von 5-FU/LV in Kombination wurde nicht ausreichend untersucht, um die Sicherheit oder Erhaltung des überlebensvorteils zu gewährleisten.
Brustkrebs
- XELODA in Kombination mit docetaxel ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs nach Versagen der vorherigen anthracyclin-haltigen Chemotherapie.
- die XELODA-Monotherapie ist auch zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs indiziert resistent gegen paclitaxel und ein anthracyclin-haltiges chemotherapieschema oder resistent gegen paclitaxel und für wen eine weitere anthracyclin-Therapie nicht indiziert ist (e.g., Patienten, die haben erhielt kumulative Dosen von 400 mg / m2 doxorubicin-oder doxorubicin-äquivalenten). Widerstand ist definiert als fortschreitende Krankheit während der Behandlung, mit oder ohne erste Reaktion oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mit einem anthracyclin-haltigen Adjuvans.
XELODA Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit ganz mit Wasser geschluckt werden. Nicht zerquetschen oder schneiden Sie XELODA Tabletten. DIE Xeloda-Dosis wird entsprechend der Körperoberfläche berechnet.
Standard-Anfangsdosis
Monotherapie (Metastasierender Darmkrebs, Adjuvanter Darmkrebs, Metastasierender Brustkrebs)
Die empfohlene Dosis von XELODA beträgt 1250 mg / m2, die zweimal täglich (morgens und Abend; entspricht 2500 mg / m2 tägliche Gesamtdosis) für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit als 3-Wochen-Zyklen (siehe Tabelle 1).
Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dukes ' C-Darmkrebs wird für insgesamt 6 Monate empfohlen [dh, XELODA 1250 mg / m2 2 Wochen lang zweimal täglich oral, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, gegeben als 3- wochenzyklen für insgesamt 8 Zyklen (24 Wochen)].
Tabelle 1 Xeloda Dosisberechnung nach Körperoberfläche
Dosisstufe 1250 mg / m2 Zweimal am Tag | Anzahl der einzunehmenden Tabletten Jede Dosis (Morgens und Abends) | ||
Fläche (m2) | Tägliche Gesamtdosis* (mg) | 150 mg | 500 mg |
= 1.25 | 3000 | 0 | 3 |
1.26-1.37 | 3300 | 1 | 3 |
1.38-1.51 | 3600 | 2 | 3 |
1.52-1.65 | 4000 | 0 | 4 |
1.66-1.77 | 4300 | 1 | 4 |
1.78-1.91 | 4600 | 2 | 4 |
1.92-2.05 | 5000 | 0 | 5 |
2.06-2.17 | 5300 | 1 | 5 |
= 2.18 | 5600 | 2 | 5 |
* Tägliche Gesamtdosis geteilt durch 2, um gleiche morgen-und abenddosen zu ermöglichen |
Toxizität NCIC Sorten* | Klasse 2 | Klasse 3 | Klasse 4 |
1. Auftritt | Verzögern Behandlung bis aufgelöst Grad 0-1; Lebenslauf Behandlung mit original-Dosis von 75 mg/m2 docetaxel | Verzögern Behandlung bis aufgelöst Grad 0-1; Lebenslauf Behandlung bei 55 mg/m22 docetaxel. | Einzustellen Behandlung mit docetaxel |
2. Auftritt | Verzögern Behandlung bis aufgelöst Grad 0-1; Lebenslauf Behandlung bei 55 mg/m2 von docetaxel. | Einzustellen Behandlung mit docetaxel | - |
3. Auftritt | Einzustellen die Behandlung mit docetaxel | - | - |
* National Cancer Institute of Canada Gemeinsame Toxizitätskriterien wurden verwendet, mit Ausnahme von hand-und-Fuß-Syndrom. |
Männchen: | (Gewicht in kg) x (140 – Alter) |
(72) x serumkreatinin (mg / 100 mL) | |
Weibchen: | (0,85) x (über Wert) |
Geriatrie
Ärzte sollten bei der überwachung der Auswirkungen von XELODA bei älteren Menschen Vorsicht walten lassen. Ungenügend Daten sind verfügbar, um eine dosierungsempfehlung zu geben.
Schwere Nierenfunktionsstörung
XELODA ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (Kreatinin-clearance unter 30 mL / min [Kakerlake und Gault]).
Überempfindlichkeit
XELODA ist bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen capecitabin oder eine seiner Hauptkomponenten. XELODA ist bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen 5 kontraindiziert- fluorouracil.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der "VORSICHTSMAßNAHMEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Patienten, die eine Therapie mit XELODA erhalten, sollten von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung mit DER Anwendung von Krebs-Chemotherapeutika. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und müssen nicht zur Folge haben absetzen, obwohl Dosen möglicherweise zurückgehalten oder reduziert werden müssen.
Koagulopathie
Patienten, die gleichzeitig capecitabin und eine orale Cumarin-derivative antikoagulanzientherapie erhalten, sollten lassen Sie Ihre gerinnungshemmende Reaktion (INR-oder Prothrombinzeit) mit großer Häufigkeit engmaschig überwachen und die gerinnungshemmende Dosis sollte entsprechend angepasst werden.
Durchfall
XELODA kann Durchfall auslösen, manchmal schwer. Patienten mit schwerem Durchfall sollten vorsichtig sein überwacht und Flüssigkeits - und elektrolytersatz gegeben, wenn Sie dehydriert werden. Bei 875 Patienten mit entweder metastasierter Brust - oder Darmkrebs, der eine XELODA-Monotherapie erhielt, die mittlere Zeit bis das erste auftreten von Durchfall der Klassen 2 bis 4 Betrug 34 Tage (Bereich von 1 bis 369 Tagen). Die mittlere Dauer von Grad 3 bis 4 Durchfall war 5 Tage. National Cancer Institute of Canada (NCIC) Grad 2 Durchfall ist definiert als eine Zunahme von 4 bis 6 Stühlen / Tag oder nächtlichen Stühlen, Durchfall Grad 3 als eine Zunahme von 7 bis 9 Stuhl/Tag oder Inkontinenz und malabsorption und Durchfall 4. Grades als Anstieg von =10 Stuhl / Tag oder grob blutiger Durchfall oder die Notwendigkeit einer parenteralen Unterstützung. Wenn Durchfall der Klassen 2, 3 oder 4 Auftritt, die Verabreichung von XELODA sollte sofort unterbrochen werden, bis sich der Durchfall auflöst oder verringert in der Intensität bis Klasse 1. Standard Antidiarrhoikum Behandlungen (z.B., Loperamid) werden empfohlen.
Nekrotisierende Enterokolitis (typhlitis) wurde berichtet.
Kardiotoxizität
Die bei XELODA beobachtete kardiotoxizität umfasst Myokardinfarkt/Ischämie, angina pectoris, dysrhythmien, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod, elektrokardiographische Veränderungen und Kardiomyopathie. Diese Nebenwirkungen können häufiger bei Patienten mit einer Vorgeschichte von koronare Herzkrankheit.
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel
Basierend auf postmarketing-berichten, Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten zusammengesetzten heterozygoten Mutationen im DPD-gen, die zu vollständiger oder nahezu vollständiger Abwesenheit der DPD-Aktivität führen, sind bei erhöhtes Risiko für akute früh einsetzende Toxizität und schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen verursacht durch XELODA (Z. B. Mukositis, Durchfall, Neutropenie und Neurotoxizität). Patienten mit partieller DPD-Aktivität kann auch ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen haben von XELODA.
Xeloda aufgrund der klinischen Beurteilung von Beginn, Dauer und schwere der beobachteten toxizitäten bei Patienten mit Anzeichen einer akuten früh einsetzenden oder ungewöhnlich schweren Toxizität, die auf eine nahezu vollständige oder vollständige Abwesenheit von DPD-Aktivität hinweisen kann. Keine Xeloda Dosis hat wurde für Patienten mit vollständiger Abwesenheit von DPD-Aktivität als sicher erwiesen. Es gibt nicht genügend Daten, um empfehlen Sie eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität, gemessen durch einen bestimmten test.
Austrocknung Und Nierenversagen
Dehydration wurde beobachtet und kann zu akutem Nierenversagen führen, das tödlich sein kann. Patienten mit vorbestehenden eingeschränkte Nierenfunktion oder die gleichzeitig XELODA mit bekannten nephrotoxische Mittel sind einem höheren Risiko ausgesetzt. Patienten mit Anorexie, Asthenie, übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydriert werden. Überwachen Sie Patienten, wenn XELODA verabreicht wird, um zu verhindern und zu korrigieren Dehydrierung zu Beginn. Wenn Dehydration des Grades 2 (oder höher) Auftritt, sollte DIE Xeloda-Behandlung sein sofort unterbrochen und die Dehydrierung behoben. Die Behandlung sollte nicht neu gestartet werden, bis der patient ist rehydriert und alle ausfällenden Ursachen wurden korrigiert oder kontrolliert. Dosisänderungen sollte bei Bedarf für das auslösende unerwünschte Ereignis angewendet werden.
Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn benötigen eine Dosisreduktion. Patienten mit leichter und mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn sollten vorsichtig sein auf Nebenwirkungen überwacht. Sofortige Unterbrechung der Therapie mit anschließenden dosisanpassungen ist empfohlen, wenn ein patient ein unerwünschtes Ereignis der Klassen 2 bis 4 entwickelt, wie in Tabelle 2 beschrieben.
Schwangerschaft
XELODA kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau gegeben wird. Capecitabin verursachte embryolethalie und Teratogenität bei Mäusen und embryoletalität bei Affen bei Verabreichung während der Organogenese. Wenn dieses Medikament wird während der Schwangerschaft verwendet, oder wenn ein patient während der Einnahme von XELODA Schwanger wird, die der patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Mukokutane und Dermatologische Toxizität
Schwere mukokutane Reaktionen, einige mit tödlichem Ausgang, wie Stevens-Johnson-Syndrom und Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN) kann bei Patienten auftreten, die mit XELODA behandelt werden. XELODA sollte bei Patienten, bei denen eine schwere mukokutane Reaktion möglicherweise auf XELODA Behandlung zurückzuführen.
Hand-und-Fuß-Syndrom (palmar-plantar-erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) ist eine kutane Toxizität. Die mittlere Zeit bis zum einsetzen Betrug 79 Tage (Bereich von 11 bis 360 Tagen) mit einem Schweregrad Bereich der Klassen 1 bis 3 für Patienten, die eine XELODA-Monotherapie im metastasierten Umfeld erhalten. Grad 1 ist gekennzeichnet durch eine der folgenden: Taubheit, dysästhesie/ parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellung oder Erythem der Hände und / oder Füße und / oder Beschwerden, die normale Aktivitäten nicht stören. Grad 2 das hand-Fuß-Syndrom ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und / oder Füße und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten des täglichen Lebens beeinflussen. Grad 3 hand-und-Fuß-Syndrom ist definiert als Feuchte desquamation, Ulzeration, Blasenbildung oder starke Schmerzen der Hände und / oder Füße und / oder schwere Beschwerden, die dazu führen, dass der patient nicht arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens ausführen kann. Wenn Klasse 2 oder wenn ein hand-Fuß-Syndrom Auftritt, sollte die Verabreichung von XELODA bis zum Ereignis unterbrochen werden löst oder verringert die Intensität auf Grad 1. Nach Klasse 3 hand-und-Fuß-Syndrom, nachfolgende Dosen von XELODA sollten verringert werden.
Hyperbilirubinämie
Bei 875 Patienten mit metastasiertem Brust - oder Darmkrebs, die mindestens eine Dosis von XELODA 1250 mg/m2 zweimal täglich als Monotherapie für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhepause, Grad 3 (1.5-3 Ã-ULN) Hyperbilirubinämie trat bei 15 auf.2% (n=133) der Patienten und Grad 4 (>3 × ULN) Hyperbilirubinämie trat bei 3 auf.9% (n=34) der Patienten, die. Von 566 Patienten, die hepatische Metastasen zu Studienbeginn und 309 Patienten ohne Lebermetastasen zu Studienbeginn, Grad 3 oder 4 Hyperbilirubinämie trat bei 22 auf.8% und 12.3%, bzw.. Von den 167 Patienten mit Grad 3 oder 4 Hyperbilirubinämie, 18.6% (n=31) hatten auch postbaselinische Erhebungen (Klassen 1 bis 4, ohne Erhebungen bei baseline) in alkalischer phosphatase und 27.5% (n=46) hatten postbaseline-Erhöhungen in Transaminasen bei jedem Zeit (nicht unbedingt gleichzeitig). Die Mehrheit dieser Patienten, 64.5% (n=20) und 71.7% (n=33), hatte Lebermetastasen zu Studienbeginn. Darüber hinaus 57.5% (n=96) und 35.3% (n=59) der 167 Patienten hatten Erhöhungen (Grade 1 bis 4) sowohl bei prebaseline als auch bei postbaseline in alkalischer phosphatase oder Transaminasen, jeweils. Nur 7.8% (n=13) und 3.0% (n=5) hatten grade 3 oder 4 Erhöhungen in alkalischer phosphatase oder Transaminasen.
Bei den 596 Patienten, die mit XELODA als erstlinientherapie bei metastasiertem Darmkrebs behandelt wurden, Inzidenz von Grad 3 oder 4 Hyperbilirubinämie war ähnlich der gesamten klinischen Studie Sicherheitsdatenbank von XELODA Monotherapie. Die mittlere Zeit bis zum Beginn der Hyperbilirubinämie 3. oder 4. Grades im kolorektalen die krebspopulation Betrug 64 Tage und das Mediane gesamtbilirubin stieg von 8 µm/L zu Studienbeginn auf 13 µm/L während der Behandlung mit XELODA. Von den 136 darmkrebspatienten mit Grad 3 oder 4 Hyperbilirubinämie, 49 Patienten hatten Grad 3 oder 4 Hyperbilirubinämie als Ihren letzten gemessenen Wert, von welche 46 hatte Lebermetastasen zu Studienbeginn.
Bei 251 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Kombination von XELODA und docetaxel erhielten, Grad 3 (1,5 bis 3 × ULN) Hyperbilirubinämie trat in 7% (n=17) und Grad 4 (>3 × ULN) Hyperbilirubinämie trat in 2% auf (n=5).
Wenn arzneimittelbedingte Erhöhungen des Grades 3 bis 4 in bilirubin auftreten, sollte die Verabreichung von XELODA sein sofort unterbrochen, bis die Hyperbilirubinämie auf =3,0 × ULN abnimmt.
Hämatologisch
Bei 875 Patienten mit metastasiertem Brust - oder Darmkrebs, die eine Dosis von 1250 mg/m2erhielten zweimal täglich als Monotherapie für 2 Wochen verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, 3,2%, 1,7%, und 2,4% der Patienten hatten Neutropenie Grad 3 oder 4, Thrombozytopenie oder Abnahme des Hämoglobins, jeweils. Bei 251 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Dosis XELODA erhielten, in in Kombination mit docetaxel hatten 68% Neutropenie Grad 3 oder 4, 2,8% Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie, und 9,6% hatten Grad 3 oder 4 Anämie.
Patienten mit baseline-neutrophilenzahl von <1.5 × 10 /L und/oder Thrombozyten-Grafen <100 × 10 /L sollte nicht mit XELODA behandelt werden. Wenn außerplanmäßige Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus zeigen Grad 3 oder 4 hämatologische Toxizität, Behandlung mit XELODA sollte unterbrochen werden.
Geriatrische Patienten
Bei Patienten =80 Jahre kann eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 auftreten. In 875 Patienten mit metastasiertem Brust - oder Darmkrebs, die eine XELODA-Monotherapie erhielten, 62% von den 21 Patienten =80 Jahren, die mit XELODA behandelt wurden, erlebten Sie einen behandlungsbedingten Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen: Durchfall bei 6 (28.6%), übelkeit in 3 (14.3%), hand-und-Fuß-Syndrom bei 3 (14.3%), und Erbrechen bei 2 (9.5%) Patienten. Unter den 10 Patienten 70 Jahre und älter (keine Patienten waren >80 Alter) behandelt mit XELODA in Kombination mit docetaxel, 30% (3 von 10) der Patienten erlebt Grad 3 oder 4 Durchfall und stomatitis, und 40% (4 von 10) erlebt Grad 3 hand-und Fuß Syndrom.
Unter den 67 Patienten =60 Jahren, die XELODA in Kombination mit docetaxel erhielten, war der Inzidenz von Grad 3 oder 4 behandlungsbedingten Nebenwirkungen, behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen Reaktionen, Entnahmen aufgrund von Nebenwirkungen, behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und behandlungsabbrüche innerhalb der ersten beiden Behandlungszyklen waren höher als in der < 60 Jahre Patientengruppen.
Bei 995 Patienten, die XELODA als adjuvante Therapie für Dukes' C-Darmkrebs nach Resektion des Primärtumor, 41% der 398 Patienten =65 Jahre, die mit XELODA behandelt wurden, erlebten einen behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad 3 oder 4: hand-und-Fuß-Syndrom bei 75 (18.8%), Durchfall bei Kindern (13.1%), stomatitis in 12 (3.0%), Neutropenie / granulozytopenie in 11 (2.8%), Erbrechen in 6 (1.5%), und übelkeit in der 5 (1.3%) Patienten. Bei Patienten =65 Jahre (alle randomisierte population; capecitabin) Patienten, 5-FU / LV (Patienten) behandelt für Dukes ' C Darmkrebs nach Resektion des Primärtumors, die gefahrenverhältnisse für das krankheitsfreie überleben und das Gesamtüberleben für XELODA im Vergleich zu 5-FU / LV waren 1.01 (95% C.Ich. 0.80 – 1.27) und 1.04 (95% C.Ich. 0.79 – 1.37), bzw..
Leberinsuffizienz
Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen sollten vorsichtig sein überwacht, wenn XELODA verabreicht wird. Die Wirkung einer schweren leberfunktionsstörung auf die disposition von XELODA ist nicht bekannt.
Kombination mit Anderen Medikamenten
Die Anwendung von XELODA in Kombination mit irinotecan wurde nicht ausreichend untersucht.
Patientenberatung Informationen
Informationen für Patienten (siehe FDA-zugelassene Patientenbeschriftung)
Patienten und Pflegepersonal sollten über die erwarteten Nebenwirkungen von XELODA informiert werden, insbesondere übelkeit, Erbrechen, Durchfall und hand-und-Fuß-Syndrom, und sollte darauf aufmerksam gemacht werden, dass patientenspezifische dosisanpassungen während der Therapie sind zu erwarten und notwendig. Wie unten beschrieben, sollten Patienten, die XELODA einnehmen, über die Notwendigkeit informiert werden, unterbrechen Sie die Behandlung und rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn eine mittelschwere oder schwere Toxizität Auftritt. Patient sollte ermutigt werden, die mit DER Xeloda-Behandlung verbundenen Allgemeinen toxizitäten des Grades 2 zu erkennen Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (Patienteninformation).
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel
Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt zu Benachrichtigen, wenn Sie einen bekannten DPD-Mangel haben. Beraten Sie Patienten, wenn Sie eine vollständige oder nahezu vollständige Abwesenheit von DPD-Aktivität haben, wenn Sie eine erhöhte Risiko eines akuten frühzeitigen Auftretens von Toxizität und schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Nebenwirkungen durch XELODA (Z. B. Mukositis, Durchfall, Neutropenie und Neurotoxizität).
Durchfall
Patienten mit Durchfall Grad 2 (ein Anstieg von 4 bis 6 stuhlgängen / Tag oder nächtlichem Stuhlgang) oder mehr oder bei schwerem blutigem Durchfall mit starken Bauchschmerzen und Fieber sollte angewiesen werden stoppen Sie die Einnahme von XELODA und rufen Sie sofort Ihren Arzt. Standard Antidiarrhoikum Behandlungen (z.B., Loperamid) werden empfohlen.
Austrocknung
Patienten mit Dehydratation Grad 2 oder höher sollten angewiesen werden, die Einnahme von XELODA abzubrechen sofort und die Austrocknung korrigiert. Die Behandlung sollte nicht neu gestartet werden, bis der patient rehydrierte und eventuell fällende Ursachen wurden korrigiert oder kontrolliert.
Übelkeit
Patienten mit übelkeit Grad 2 (Nahrungsaufnahme signifikant verringert, aber in der Lage, intermittierend zu Essen) oder Sie sollten angewiesen werden, die Einnahme von XELODA sofort abzubrechen. Beginn der symptomatischen Behandlung wird empfohlen.
Erbrechen
Patienten mit Erbrechen Grad 2 (2 bis 5 Episoden in einem Zeitraum von 24 Stunden) oder mehr sollten sein angewiesen, die Einnahme von XELODA sofort. Die Einleitung einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.
-Hand-Und-Fuß-Syndrom
Patienten mit hand-Fuß-Syndrom Grad 2 (schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und / oder Füße und / oder Beschwerden, die sich auf die Aktivitäten des täglichen Lebens der Patienten auswirken) oder größer sein sollten angewiesen, die Einnahme von XELODA sofort. Die Einleitung einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.
Stomatitis
Patienten mit Stomatitis Grad 2 (schmerzhaftes Erythem, ödem oder Geschwüre des Mundes oder der Zunge, aber in der Lage zu Essen) oder größer sollte angewiesen werden, die Einnahme von XELODA sofort abzubrechen und Ihre Arzt. Die Einleitung einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.
Fieber Und Neutropenie
Patienten, die ein Fieber von 100,5 entwickeln°F oder mehr oder andere Hinweise auf eine mögliche Infektion sollten sein angewiesen, Ihren Arzt sofort anzurufen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Angemessene Studien zur Untersuchung des krebserzeugenden Potenzials von XELODA wurden nicht durchgeführt. Capecitabin war nicht mutagen in vitro zu Bakterien (Ames-test) oder Säugetierzellen (chinesischer hamster V79 / hprt gen mutation assay). Capecitabin war clastogenic in vitro zum menschlichen peripheren Blut Lymphozyten, aber nicht clastogen in vivo zum mausknochenmark (mikronukleustest). Fluorouracil bewirkt Mutationen in Bakterien und Hefe. Fluorouracil verursacht auch Chromosomenanomalien in der Maus mikronukleustest in vivo.
Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
In Studien zur Fertilität und Allgemeinen fortpflanzungsleistung bei weiblichen Mäusen, orale capecitabin-Dosen von 760 mg/kg/Tag (etwa 2300 mg/m2 /Tag) störten den östrus und verursachten folglich eine Abnahme der Fruchtbarkeit. Bei Mäusen, die Schwanger wurden, überlebten keine Feten diese Dosis. Die Störung im östrus war reversibel. In diese Dosis verursachte jedoch degenerative Veränderungen in den Hoden, einschließlich einer Abnahme der Anzahl von spermatozyten und spermatiden. In separaten pharmakokinetischen Studien produzierte diese Dosis bei Mäusen 5 ' - DFUR Die AUC-Werte über 0.7-fache der entsprechenden Werte bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde Dosis.
Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Kategorie D
XELODA kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Capecitabin in Dosen von 198 mg / kg / Tag während der Organogenese verursachten Missbildungen und embryotod bei Mäusen. In separaten pharmakokinetische Studien, diese Dosis in Mäusen produziert 5' - DFUR AUC-Werte über 0.2 mal die entsprechende Werte bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Fehlbildungen bei Mäusen inklusive Gaumenspalte, anophthalmie, mikrophthalmie, oligodaktylie, polydaktylie, syndaktylie, kinky tail und Erweiterung der hirnventrikel. In Dosen von 90 mg/kg/Tag wird capecitabin schwangeren Affen verabreicht während der Organogenese verursacht fetalen Tod. Diese Dosis erzeugte 5 ' - DFUR AUC Werte über 0.6 mal die entsprechende Werte bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von XELODA bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament verwendet wird während der Schwangerschaft oder wenn ein patient während der Einnahme von XELODA Schwanger wird, sollte der patient sein apprised der potenziellen Gefahr für den Fötus. Frauen sollte geraten werden, nicht Schwanger zu werden während der Behandlung mit XELODA.
Stillende Mütter
Stillende Mäuse, denen eine einzelne orale Dosis capecitabin verabreicht wurde, setzten signifikante Mengen capecitabin aus Metaboliten in die Milch. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Weil viele Medikamente werden in die Muttermilch ausgeschieden und können schwerwiegende Nebenwirkungen in der Stillzeit haben Säuglinge von capecitabin, sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Pflege abzubrechen oder abzubrechen die Droge, unter Berücksichtigung der Bedeutung der Droge für die Mutter.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von XELODA bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Keine klinische der nutzen wurde in zwei einarmigen Studien bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostiziertem Hirnstamm nachgewiesen Gliome und hochwertige Gliome. In beiden Studien erhielten Pädiatrische Patienten einen untersuchenden Kinderarzt Formulierung von capecitabin gleichzeitig mit und nach Abschluss der Strahlentherapie (insgesamt Dosis von 5580 cGy in 180 cGy Fraktionen). Die relative Bioverfügbarkeit der untersuchungsformulierung zu XELODA war ähnlich.
Die erste Studie wurde an 22 pädiatrischen Patienten (Durchschnittsalter 8 Jahre, Bereich 5-17 Jahre) mit neu diagnostizierte nicht disseminierte intrinsische diffuse hirnstammgliome und hochgradige Gliome. In der dosefinding Teil der Studie erhielten die Patienten capecitabin mit gleichzeitiger Strahlentherapie in Dosen im Bereich von 500 mg/m2 850 mg/m2 - alle 12 Stunden für bis zu 9 Wochen. Nach einer 2-wöchigen Pause, Patienten erhielt 1250 mg/m2 capecitabin alle 12 Stunden an den Tagen 1-14 eines 21-Tage-Zyklus für bis zu 3 Zyklen. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von capecitabin, die gleichzeitig mit der Strahlentherapie verabreicht wird war 650 mg/m2 - alle 12 Stunden. Die wichtigsten dosislimitierenden toxizitäten waren palmar-plantar erythrodysklerose und Alaninaminotransferase (ALT) - Erhöhung.
Die zweite Studie wurde an 34 weiteren pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter nicht-disseminierter intrinsische diffuse hirnstammgliome (mittleres Alter 7 Jahre, Bereich 3-16 Jahre) und 10 Pädiatrische Patienten, die in der dosisfindungsstudie die MTD von capecitabin erhielten und die Zulassungskriterien erfüllten für diesen Prozess. Alle Patienten erhielten 650 mg/m2 capecitabin alle 12 Stunden mit gleichzeitiger Bestrahlung Therapie für bis zu 9 Wochen. Nach 2 Woche Pause, erhielten die Patienten 1250 mg/m2 capecitabin alle 12 Stunden an den Tagen 1-14 eines 21-Tage-Zyklus für bis zu 3 Zyklen.
Es gab keine Verbesserung der einjährigen progressionsfreien überlebensrate und des einjährigen Gesamtüberlebens rate bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierten intrinsischen hirnstammgliomen, die capecitabin erhielten relativ zu einer ähnlichen population von pädiatrischen Patienten, die an anderen klinischen Studien.
Das Nebenwirkungsprofil von capecitabin stimmte mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil in überein Erwachsene, mit Ausnahme von laboranomalien, die häufiger bei pädiatrischen Patient. Die am häufigsten berichteten laboranomalien (Inzidenz pro patient =40%) waren erhöhte ALT (75%), lymphozytopenie (73%), Leukopenie (73%), Hypokaliämie (68%), Thrombozytopenie (57%), hypoalbuminämie (55%), Neutropenie( 50%), niedriger Hämatokrit (50%), Hypokalzämie (48%), hypophosphatämie (45%) und Hyponatriämie (45%).
Geriatrische Anwendung
Ärzte sollten besonders auf die überwachung der Nebenwirkungen von XELODA bei älteren Menschen achten .
Leberinsuffizienz
Seien Sie vorsichtig, wenn Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen Behandlung mit XELODA. Die Wirkung einer schweren leberfunktionsstörung auf XELODA ist nicht bekannt.
Niereninsuffizienz
Patienten mit mäßiger (Kreatinin-clearance = 30 bis 50 mL / min) und schwerer (Kreatinin-clearance <30 mL / min) Nierenfunktionsstörung zeigte eine höhere Exposition für capecitabin, 5-DFUR und FBAL als in diesen mit normaler Nierenfunktion.
Nebenwirkungen
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, werden Nebenwirkungen beobachtet in den klinischen Studien eines Arzneimittels kann nicht direkt mit raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Adjuvanter Darmkrebs
Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die bei =5% der Patienten aus einer phase-3-Studie bei Patienten auftreten mit Dukes ' C-Darmkrebs, der mindestens eine Dosis studienmedikation erhielt und mindestens eine hatte Sicherheitsbewertung. Insgesamt wurden 995 Patienten zweimal täglich mit 1250 mg / m2 XELODA behandelt verabreicht für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhezeit, und 974 Patienten wurden 5-FU verabreicht und leucovorin (20 mg/m2 leucovorin IV, gefolgt von 425 mg/m2 IV bolus 5-FU an den Tagen 1-5 jedes 28 Days). Die Mediane Behandlungsdauer Betrug 164 Tage für mit capecitabin behandelte Patienten und 145 Tage für 5-FU/LV behandelten Patienten. Insgesamt 112 (11%) und 73 (7%) capecitabin und 5-FU/LV-behandelte Patienten, jeweils abgebrochen Behandlung wegen Nebenwirkungen. Insgesamt 18 Todesfälle aus allen Gründen traten entweder während der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt des studienarzneimittels auf: 8 (0.8%) randomisierte Patienten XELODA und 10 (1.0%) randomisiert auf 5-FU/LV.
Tabelle 5 zeigt laboranomalien des Grades 3/4, die bei =1% der Patienten aus einer phase-3-Studie auftreten bei Patienten mit Dukes ' C-Darmkrebs, die mindestens eine Dosis studienmedikamente erhielten und bei mindestens eine Sicherheitsbewertung.max.6
Metastasierter Darmkrebs
Alleinige
Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei =5% der Patienten aus der Zusammenfassung der beiden phase-3-Studien auftraten in Erster Linie metastasierter Darmkrebs. Insgesamt 596 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs waren behandelt mit 1250 mg/m2 zweimal täglich Xeloda für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Pause Zeitraum, und 593 Patienten wurden 5-FU und leucovorin in der Mayo-Therapie (20 mg / m2 leucovorin IV, gefolgt von 425 mg/m2 IV bolus 5-FU an den Tagen 1-5 jedes 28 Tage). Im Pool kolorektale Datenbank die Mediane Behandlungsdauer Betrug 139 Tage für mit capecitabin behandelte Patienten und 140 Tage für 5-FU / LV-behandelte Patienten. Insgesamt 78 (13%) und 63 (11%) capecitabin und 5-FU/LV Behandelt Patienten haben die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen/interkurrenten Erkrankungen abgebrochen. Insgesamt 82 Todesfälle aufgrund von allen Ursachen erfolgt entweder auf Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt der Studie Medikament: 50 (8.4%) randomisierte Patienten zu XELODA und 32 (5.4%), die randomisiert auf 5-FU/LV.max
Die folgenden Daten werden für die kombinationsstudie mit XELODA und docetaxel bei Patienten mit metastasierender Brustkrebs in Tabelle 7 und Tabelle 8. In DER Xeloda und docetaxel Kombination arm die wurde die Behandlung mit XELODA oral verabreicht 1250 mg/m2 zweimal täglich als intermittierende Therapie (2 Wochen Behandlung, gefolgt von 1 Woche ohne Behandlung) für mindestens 6 Wochen und docetaxel als 1 verabreicht- Stunde intravenöse infusion in einer Dosis von 75 mg / m2 am ersten Tag jedes 3-wöchigen Zyklus für mindestens 6 wochenlang. In der Monotherapie wurde docetaxel als 1-stündige intravenöse infusion in einer Dosis von 100 mg / m2 am ersten Tag jedes 3-wöchigen Zyklus für mindestens 6 Wochen. Die mittlere Behandlungsdauer war 129 Tage im kombinationsarm und 98 Tage im Monotherapie-arm. Insgesamt 66 Patienten (26%) in die Kombination arm und 49 (19%) in der Monotherapie arm zog sich aus der Studie wegen nachteiliger Reaktion. Der Prozentsatz der Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisreduktion benötigten, Betrug 65% in die Kombination arm und 36% in die Monotherapie arm. Der Prozentsatz der Patienten, die behandelt werden müssen Unterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen im kombinationsarm waren 79%. Behandlungsunterbrechungen waren Teil des dosisänderungsschemas für den kombinationstherapiearm, jedoch nicht für das docetaxel Monotherapie-behandelte Patienten.max.5
Die folgenden Daten werden für die Studie bei Brustkrebspatientinnen im Stadium IV gezeigt:
Kategorie D
XELODA kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Capecitabin in Dosen von 198 mg / kg / Tag während der Organogenese verursachten Missbildungen und embryotod bei Mäusen. In separaten pharmakokinetische Studien, diese Dosis in Mäusen produziert 5' - DFUR AUC-Werte über 0.2 mal die entsprechende Werte bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Fehlbildungen bei Mäusen inklusive Gaumenspalte, anophthalmie, mikrophthalmie, oligodaktylie, polydaktylie, syndaktylie, kinky tail und Erweiterung der hirnventrikel. In Dosen von 90 mg/kg/Tag wird capecitabin schwangeren Affen verabreicht während der Organogenese verursacht fetalen Tod. Diese Dosis erzeugte 5 ' - DFUR AUC Werte über 0.6 mal die entsprechende Werte bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von XELODA bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament verwendet wird während der Schwangerschaft oder wenn ein patient während der Einnahme von XELODA Schwanger wird, sollte der patient sein apprised der potenziellen Gefahr für den Fötus. Frauen sollte geraten werden, nicht Schwanger zu werden während der Behandlung mit XELODA.
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, werden Nebenwirkungen beobachtet in den klinischen Studien eines Arzneimittels kann nicht direkt mit raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Adjuvanter Darmkrebs
Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die bei =5% der Patienten aus einer phase-3-Studie bei Patienten auftreten mit Dukes ' C-Darmkrebs, der mindestens eine Dosis studienmedikation erhielt und mindestens eine hatte Sicherheitsbewertung. Insgesamt wurden 995 Patienten zweimal täglich mit 1250 mg / m2 XELODA behandelt verabreicht für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhezeit, und 974 Patienten wurden 5-FU verabreicht und leucovorin (20 mg/m2 leucovorin IV, gefolgt von 425 mg/m2 IV bolus 5-FU an den Tagen 1-5 jedes 28 Days). Die Mediane Behandlungsdauer Betrug 164 Tage für mit capecitabin behandelte Patienten und 145 Tage für 5-FU/LV behandelten Patienten. Insgesamt 112 (11%) und 73 (7%) capecitabin und 5-FU/LV-behandelte Patienten, jeweils abgebrochen Behandlung wegen Nebenwirkungen. Insgesamt 18 Todesfälle aus allen Gründen traten entweder während der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt des studienarzneimittels auf: 8 (0.8%) randomisierte Patienten XELODA und 10 (1.0%) randomisiert auf 5-FU/LV.
Tabelle 5 zeigt laboranomalien des Grades 3/4, die bei =1% der Patienten aus einer phase-3-Studie auftreten bei Patienten mit Dukes ' C-Darmkrebs, die mindestens eine Dosis studienmedikamente erhielten und bei mindestens eine Sicherheitsbewertung.max.6
Metastasierter Darmkrebs
Alleinige
Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei =5% der Patienten aus der Zusammenfassung der beiden phase-3-Studien auftraten in Erster Linie metastasierter Darmkrebs. Insgesamt 596 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs waren behandelt mit 1250 mg/m2 zweimal täglich Xeloda für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Pause Zeitraum, und 593 Patienten wurden 5-FU und leucovorin in der Mayo-Therapie (20 mg / m2 leucovorin IV, gefolgt von 425 mg/m2 IV bolus 5-FU an den Tagen 1-5 jedes 28 Tage). Im Pool kolorektale Datenbank die Mediane Behandlungsdauer Betrug 139 Tage für mit capecitabin behandelte Patienten und 140 Tage für 5-FU / LV-behandelte Patienten. Insgesamt 78 (13%) und 63 (11%) capecitabin und 5-FU/LV Behandelt Patienten haben die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen/interkurrenten Erkrankungen abgebrochen. Insgesamt 82 Todesfälle aufgrund von allen Ursachen erfolgt entweder auf Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt der Studie Medikament: 50 (8.4%) randomisierte Patienten zu XELODA und 32 (5.4%), die randomisiert auf 5-FU/LV.max
Die folgenden Daten werden für die kombinationsstudie mit XELODA und docetaxel bei Patienten mit metastasierender Brustkrebs in Tabelle 7 und Tabelle 8. In DER Xeloda und docetaxel Kombination arm die wurde die Behandlung mit XELODA oral verabreicht 1250 mg/m2 zweimal täglich als intermittierende Therapie (2 Wochen Behandlung, gefolgt von 1 Woche ohne Behandlung) für mindestens 6 Wochen und docetaxel als 1 verabreicht- Stunde intravenöse infusion in einer Dosis von 75 mg / m2 am ersten Tag jedes 3-wöchigen Zyklus für mindestens 6 wochenlang. In der Monotherapie wurde docetaxel als 1-stündige intravenöse infusion in einer Dosis von 100 mg / m2 am ersten Tag jedes 3-wöchigen Zyklus für mindestens 6 Wochen. Die mittlere Behandlungsdauer war 129 Tage im kombinationsarm und 98 Tage im Monotherapie-arm. Insgesamt 66 Patienten (26%) in die Kombination arm und 49 (19%) in der Monotherapie arm zog sich aus der Studie wegen nachteiliger Reaktion. Der Prozentsatz der Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisreduktion benötigten, Betrug 65% in die Kombination arm und 36% in die Monotherapie arm. Der Prozentsatz der Patienten, die behandelt werden müssen Unterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen im kombinationsarm waren 79%. Behandlungsunterbrechungen waren Teil des dosisänderungsschemas für den kombinationstherapiearm, jedoch nicht für das docetaxel Monotherapie-behandelte Patienten.max.5
Die folgenden Daten werden für die Studie bei Brustkrebspatientinnen im Stadium IV gezeigt, die eine Dosis von 1250
Die Manifestationen einer akuten überdosierung umfassen übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Magen-Darm Reizung und Blutungen und knochenmarkdepression. Das medizinische management einer überdosierung sollte Folgendes umfassen übliche unterstützende medizinische Interventionen zur Korrektur der Präsentierenden klinischen Manifestationen. Obwohl keine klinische Erfahrung mit Dialyse als Behandlung für XELODA überdosierung wurde Dialyse kann jedoch von Vorteil sein, wenn zirkulierende Konzentrationen von 5'-DFUR, einem niedrigen Wert, reduziert werden– Molekulargewichts-Metabolit der mutterverbindung.
Einzeldosen von XELODA waren für Mäuse, Ratten und Affen in Dosen von bis zu 2000 mg/kg (2,4) nicht tödlich, 4.8 und 9.6-fache der empfohlenen menschlichen Tagesdosis auf mg / m2 - basis).
Absorption
Nach oraler Verabreichung von 1255 mg / m2 2 an Krebspatienten erreichte capecitabin den höchstblutwert 1,5 Stunden (Tmax) mit Spitzenwerten von 5-FU, die etwas später, nach 2 Stunden, auftreten. Lebensmittel reduzierte sowohl die rate als auch das Ausmaß der absorption von capecitabin mit Mittelwert C und AUC verringert um 60% bzw. 35%. Die Cmax und AUC0-8 von 5-FU wurden ebenfalls durch Lebensmittel um 43% reduziert und 21%, beziehungsweise. Essen verzögerte Tmax von Eltern und 5-FU um 1,5 Stunden.
Die Pharmakokinetik von XELODA und seinen Metaboliten wurde bei etwa 200 Krebspatienten untersucht über einen Dosisbereich von 500 bis 3500 mg/m2 /Tag. Über diesen Bereich, die Pharmakokinetik von XELODA und sein Metabolit, 5' - DFCR, war dosisproportional und änderte sich im Laufe der Zeit nicht. Die Zunahme der AUCs von 5 ' - DFUR und 5-FU waren jedoch größer als proportional zur dosiserhöhung und der Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 34% höher als am Tag 1. Die interpatiente Variabilität in der Cmax und AUC 5-FU war größer als 85%.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von capecitabin und seinen Metaboliten beträgt weniger als 60% und ist nicht konzentrationsabhängig. Capecitabin war hauptsächlich an humanalbumin gebunden (etwa 35%). XELODA hat eine geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Plasmaproteinbindung.
Bioaktivierung Und Stoffwechsel
Capecitabin wird weitgehend enzymatisch zu 5-FU metabolisiert. In der Leber eine 60 kDa carboxylesterase hydrolysiert einen Großteil der Verbindung zu 5' - Desoxy-5-fluorocytidin (5' - DFCR). Cytidin-deaminase, ein Enzym, das in den meisten Geweben, einschließlich Tumoren, gefunden wird, wandelt anschließend 5'-DFCR in 5'-DFUR um. Der Enzym, thymidinphosphorylase (dThdPase), hydrolysiert dann 5' - DFUR zum Wirkstoff 5-FU. Vieler Gewebe im ganzen Körper exprimieren thymidinphosphorylase. Einige menschliche Karzinome drücken dies aus Enzym in höheren Konzentrationen als umgebendes normales Gewebe. Nach oraler Verabreichung von XELODA 7 Tage vor der Operation bei Patienten mit Darmkrebs, das mittlere Verhältnis von 5-FU Konzentration in kolorektalen Tumoren zu benachbarten Geweben war 2.9 (Bereich von 0.9 zu 8.0). Diese Verhältnisse haben nicht bei Brustkrebspatientinnen untersucht oder mit 5-FU-infusion verglichen.
Stoffwechselweg von capecitabin zu 5-FU
Das Enzym dihydropyrimidindehydrogenase Hydriert 5-FU, das Produkt von capecitabin Stoffwechsel, der viel weniger toxische 5-Fluor-5, 6-dihydro-fluorouracil (FU2). Dihydropyrimidinase spaltet den pyrimidinring, um 5-Fluor-ureido-Propionsäure (FUPA) zu ergeben. Endlich, β-ureidopropionase spaltet FUPA zu a-Fluor- & beta; - Alanin (FBAL), das im Urin gereinigt wird.
in vitro enzymatische Studien mit menschlichen lebermikrosomen zeigten, dass capecitabin und seine Metaboliten (5'-DFUR, 5' - DFCR, 5-FU und FBAL) hemmten nicht den Metabolismus von testsubstraten durch Cytochrom - P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 und 2E1.
Ausscheidung
Capecitabin und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden; 95,5% der verabreichten capecitabin-Dosis wird im Urin zurückgewonnen. Die fäkale Ausscheidung ist minimal (2,6%) zu. Der hauptmetabolit im Urin ausgeschieden wird FBAL, was 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichte Dosis wird im Urin als unverändertes Medikament ausgeschieden. Die eliminationshalbwertszeit beider Elternteile capecitabin und 5-FU war etwa 0,75 Stunden.
Wirkung von Alter, Geschlecht Und Rasse auf die Pharmakokinetik von Capecitabin
Eine populationsanalyse von gepoolten Daten aus den beiden großen kontrollierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (n=505), denen XELODA bei 1250 mg/m2 zweimal täglich verabreicht wurde, zeigten, dass Geschlecht (202 Frauen und 303 Männer) und Rasse (455 weiße / kaukasische Patienten, 22 schwarze Patienten und 28 Patienten anderer Rassen) haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL. Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU im Bereich von 27 bis 86 jahrelang. Ein Anstieg des Alters um 20% führt zu einem Anstieg der AUC von FBAL um 15%.
Nach oraler Verabreichung von 825 mg/m2 capecitabin zweimal täglich für 14 Tage, japanische Patienten (n=18) hatte etwa 36% niedrigere Cmax und 24% niedrigere AUC für capecitabin als die kaukasischen Patienten (n=22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% niedrigere Cmax und 34% niedrigere AUC für FBAL als die Kaukasische Patienten. Die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist unbekannt. Keine signifikanten Unterschiede traten bei der Exposition gegenüber anderen Metaboliten auf (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU).
Wirkung von Leberinsuffizienz
XELODA wurde bei 13 Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung aufgrund von Lebererkrankungen untersucht Metastasen, definiert durch einen zusammengesetzten score, einschließlich bilirubin, AST / ALT und alkalischer phosphatase nach einer Einzeldosis von 1255 mg / m2 XELODA. Sowohl AUC0-8 als auch CMAX von capecitabin erhöhten sich um 60% bei Patienten mit leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=14). Der AUC0-8 und Cmax von 5-FU waren nicht betroffen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung aufgrund bei Lebermetastasen ist Vorsicht geboten, wenn XELODA verabreicht WIRD. Die Wirkung von schweren leberfunktionsstörung bei XELODA ist nicht bekannt.
Wirkung Von Niereninsuffizienz
Nach oraler Verabreichung von 1250 mg/m2 capecitabin zweimal täglich an Krebspatienten mit Grad der Nierenfunktionsstörung, Patienten mit mäßiger (Kreatinin-clearance = 30 bis 50 mL / min) und schwerer (Kreatinin-clearance < 30 mL / min) Nierenfunktionsstörung zeigte 85% und 258% höhere systemische Exposition gegenüber FBAL am Tag 1 im Vergleich zu normalen nierenfunktionspatienten (Kreatinin-clearance >80 mL/min). Systemisch die Exposition gegenüber 5 ' - DFUR war bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung um 42% und 71% höher, beziehungsweise als bei normalen Patienten. Die systemische Exposition gegenüber capecitabin war in beiden Fällen um etwa 25% höher Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung.
Wirkung von Capecitabin Auf die Pharmakokinetik von Warfarin
Bei vier Patienten mit Krebs, chronische Verabreichung von capecitabin (1250 mg / m2 2) mit einem einzigen 20 mg-Dosis von warfarin erhöhte die mittlere AUC von S-warfarin um 57% und verringerte seine clearance um 37%. Baseline korrigierte AUC von INR bei diesen 4 Patienten um das 2,8-fache erhöht, und das maximum der beobachtete mittlere INR-Wert wurde um 91% erhöht.
Wirkung von Antazida Auf die Pharmakokinetik von Capecitabin
Wenn Maalox® (20 mL), ein Aluminiumhydroxid - und Magnesiumhydroxid-haltiges Antazida, war unmittelbar nach der Verabreichung von XELODA (1250 mg / m2, n=12 Krebspatienten) erhöhten sich AUC und Cmax um 16% bzw. 35% für capecitabin und um 18% bzw. 22% für 5' - DFCR. Nein Effekt beobachtet wurde, auf die anderen drei hauptmetaboliten (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) von XELODA.
Wirkung von Capecitabin Auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Umgekehrt
Eine Phase-1-Studie untersuchte die Wirkung von XELODA auf die Pharmakokinetik von docetaxel (Taxotere®) und die Wirkung von docetaxel auf die Pharmakokinetik von XELODA wurde bei 26 Patienten mit solide Tumoren. Es wurde festgestellt, dass XELODA keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von docetaxel (Cmax und AUC) und docetaxel hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von capecitabin und dem 5-FU-Vorläufer 5'- DFUR.