Xeloda

Die Manifestationen einer akuten überdosierung umfassen übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Magen-Darm Reizung und Blutungen und knochenmarkdepression. Das medizinische management einer überdosierung sollte Folgendes umfassen übliche unterstützende medizinische Interventionen zur Korrektur der Präsentierenden klinischen Manifestationen. Obwohl keine klinische Erfahrung mit Dialyse als Behandlung für XELODA überdosierung wurde Dialyse kann jedoch von Vorteil sein, wenn zirkulierende Konzentrationen von 5'-DFUR, einem niedrigen Wert, reduziert werden– Molekulargewichts-Metabolit der mutterverbindung.

Einzeldosen von XELODA waren für Mäuse, Ratten und Affen in Dosen von bis zu 2000 mg/kg (2,4) nicht tödlich, 4.8 und 9.6-fache der empfohlenen menschlichen Tagesdosis auf mg / m₂ - basis).

Absorption

Nach oraler Verabreichung von 1255 mg / m₂ 2 an Krebspatienten erreichte capecitabin den höchstblutwert 1,5 Stunden (Tmax) mit Spitzenwerten von 5-FU, die etwas später, nach 2 Stunden, auftreten. Lebensmittel reduzierte sowohl die rate als auch das Ausmaß der absorption von capecitabin mit Mittelwert C und AUC verringert um 60% bzw. 35%. Die Cmax und AUC0-8 von 5-FU wurden ebenfalls durch Lebensmittel um 43% reduziert und 21%, beziehungsweise. Essen verzögerte Tmax von Eltern und 5-FU um 1,5 Stunden.

Die Pharmakokinetik von XELODA und seinen Metaboliten wurde bei etwa 200 Krebspatienten untersucht über einen Dosisbereich von 500 bis 3500 mg/m₂ /Tag. Über diesen Bereich, die Pharmakokinetik von XELODA und sein Metabolit, 5' - DFCR, war dosisproportional und änderte sich im Laufe der Zeit nicht. Die Zunahme der AUCs von 5 ' - DFUR und 5-FU waren jedoch größer als proportional zur dosiserhöhung und der Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 34% höher als am Tag 1. Die interpatiente Variabilität in der Cmax und AUC 5-FU war größer als 85%.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von capecitabin und seinen Metaboliten beträgt weniger als 60% und ist nicht konzentrationsabhängig. Capecitabin war hauptsächlich an humanalbumin gebunden (etwa 35%). XELODA hat eine geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Plasmaproteinbindung.

Bioaktivierung Und Stoffwechsel

Capecitabin wird weitgehend enzymatisch zu 5-FU metabolisiert. In der Leber eine 60 kDa carboxylesterase hydrolysiert einen Großteil der Verbindung zu 5' - Desoxy-5-fluorocytidin (5' - DFCR). Cytidin-deaminase, ein Enzym, das in den meisten Geweben, einschließlich Tumoren, gefunden wird, wandelt anschließend 5'-DFCR in 5'-DFUR um. Der Enzym, thymidinphosphorylase (dThdPase), hydrolysiert dann 5' - DFUR zum Wirkstoff 5-FU. Vieler Gewebe im ganzen Körper exprimieren thymidinphosphorylase. Einige menschliche Karzinome drücken dies aus Enzym in höheren Konzentrationen als umgebendes normales Gewebe. Nach oraler Verabreichung von XELODA 7 Tage vor der Operation bei Patienten mit Darmkrebs, das mittlere Verhältnis von 5-FU Konzentration in kolorektalen Tumoren zu benachbarten Geweben war 2.9 (Bereich von 0.9 zu 8.0). Diese Verhältnisse haben nicht bei Brustkrebspatientinnen untersucht oder mit 5-FU-infusion verglichen.

Stoffwechselweg von capecitabin zu 5-FU

Das Enzym dihydropyrimidindehydrogenase Hydriert 5-FU, das Produkt von capecitabin Stoffwechsel, der viel weniger toxische 5-Fluor-5, 6-dihydro-fluorouracil (FU₂). Dihydropyrimidinase spaltet den pyrimidinring, um 5-Fluor-ureido-Propionsäure (FUPA) zu ergeben. Endlich, β-ureidopropionase spaltet FUPA zu a-Fluor- & beta; - Alanin (FBAL), das im Urin gereinigt wird.

in vitro enzymatische Studien mit menschlichen lebermikrosomen zeigten, dass capecitabin und seine Metaboliten (5'-DFUR, 5' - DFCR, 5-FU und FBAL) hemmten nicht den Metabolismus von testsubstraten durch Cytochrom - P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 und 2E1.

Ausscheidung

Capecitabin und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden; 95,5% der verabreichten capecitabin-Dosis wird im Urin zurückgewonnen. Die fäkale Ausscheidung ist minimal (2,6%) zu. Der hauptmetabolit im Urin ausgeschieden wird FBAL, was 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichte Dosis wird im Urin als unverändertes Medikament ausgeschieden. Die eliminationshalbwertszeit beider Elternteile capecitabin und 5-FU war etwa 0,75 Stunden.

Wirkung von Alter, Geschlecht Und Rasse auf die Pharmakokinetik von Capecitabin

Eine populationsanalyse von gepoolten Daten aus den beiden großen kontrollierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (n=505), denen XELODA bei 1250 mg/m₂ zweimal täglich verabreicht wurde, zeigten, dass Geschlecht (202 Frauen und 303 Männer) und Rasse (455 weiße / kaukasische Patienten, 22 schwarze Patienten und 28 Patienten anderer Rassen) haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL. Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU im Bereich von 27 bis 86 jahrelang. Ein Anstieg des Alters um 20% führt zu einem Anstieg der AUC von FBAL um 15%.

Nach oraler Verabreichung von 825 mg/m₂ capecitabin zweimal täglich für 14 Tage, japanische Patienten (n=18) hatte etwa 36% niedrigere Cmax und 24% niedrigere AUC für capecitabin als die kaukasischen Patienten (n=22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% niedrigere Cmax und 34% niedrigere AUC für FBAL als die Kaukasische Patienten. Die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist unbekannt. Keine signifikanten Unterschiede traten bei der Exposition gegenüber anderen Metaboliten auf (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU).

Wirkung von Leberinsuffizienz

XELODA wurde bei 13 Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung aufgrund von Lebererkrankungen untersucht Metastasen, definiert durch einen zusammengesetzten score, einschließlich bilirubin, AST / ALT und alkalischer phosphatase nach einer Einzeldosis von 1255 mg / m₂ XELODA. Sowohl AUC0-8 als auch CMAX von capecitabin erhöhten sich um 60% bei Patienten mit leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=14). Der AUC0-8 und Cmax von 5-FU waren nicht betroffen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung aufgrund bei Lebermetastasen ist Vorsicht geboten, wenn XELODA verabreicht WIRD. Die Wirkung von schweren leberfunktionsstörung bei XELODA ist nicht bekannt.

Wirkung Von Niereninsuffizienz

Nach oraler Verabreichung von 1250 mg/m₂ capecitabin zweimal täglich an Krebspatienten mit Grad der Nierenfunktionsstörung, Patienten mit mäßiger (Kreatinin-clearance = 30 bis 50 mL / min) und schwerer (Kreatinin-clearance < 30 mL / min) Nierenfunktionsstörung zeigte 85% und 258% höhere systemische Exposition gegenüber FBAL am Tag 1 im Vergleich zu normalen nierenfunktionspatienten (Kreatinin-clearance >80 mL/min). Systemisch die Exposition gegenüber 5 ' - DFUR war bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung um 42% und 71% höher, beziehungsweise als bei normalen Patienten. Die systemische Exposition gegenüber capecitabin war in beiden Fällen um etwa 25% höher Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung.

Wirkung von Capecitabin Auf die Pharmakokinetik von Warfarin

Bei vier Patienten mit Krebs, chronische Verabreichung von capecitabin (1250 mg / m₂ 2) mit einem einzigen 20 mg-Dosis von warfarin erhöhte die mittlere AUC von S-warfarin um 57% und verringerte seine clearance um 37%. Baseline korrigierte AUC von INR bei diesen 4 Patienten um das 2,8-fache erhöht, und das maximum der beobachtete mittlere INR-Wert wurde um 91% erhöht.

Wirkung von Antazida Auf die Pharmakokinetik von Capecitabin

Wenn Maalox® (20 mL), ein Aluminiumhydroxid - und Magnesiumhydroxid-haltiges Antazida, war unmittelbar nach der Verabreichung von XELODA (1250 mg / m₂, n=12 Krebspatienten) erhöhten sich AUC und Cmax um 16% bzw. 35% für capecitabin und um 18% bzw. 22% für 5' - DFCR. Nein Effekt beobachtet wurde, auf die anderen drei hauptmetaboliten (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) von XELODA.

Wirkung von Capecitabin Auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Umgekehrt

Eine Phase-1-Studie untersuchte die Wirkung von XELODA auf die Pharmakokinetik von docetaxel (Taxotere®) und die Wirkung von docetaxel auf die Pharmakokinetik von XELODA wurde bei 26 Patienten mit solide Tumoren. Es wurde festgestellt, dass XELODA keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von docetaxel (Cmax und AUC) und docetaxel hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von capecitabin und dem 5-FU-Vorläufer 5'- DFUR.