Trelibec

Pneumocystis Jirovecii Lungenentzündung

Trelibec ist bei der Behandlung von angezeigt Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwei Monaten.

Shigellose

Trelibec ist bei der Behandlung von Enteritis angezeigt, die durch anfällige Stämme von verursacht wird Shigella flexneri und Shigella sonnei bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwei Monaten.

Harnwegsinfektionen

Trelibec ist bei der Behandlung schwerer oder komplizierter Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwei Monaten aufgrund anfälliger Stämme von angezeigt Escherichia coli, Klebsiella Arten, Enterobacter Arten, Morganella Morganii und Proteus Arten, bei denen eine orale Verabreichung von Trelibec nicht möglich ist und wenn der Organismus nicht anfällig für im Harntrakt wirksame antibakterielle Mittel mit einem Wirkstoff ist.

Verwendung

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Trelibec und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Trelibec nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen angewendet werden, bei denen nachgewiesen wurde oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Informationen zu Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Obwohl geeignete Kultur- und Anfälligkeitsstudien durchgeführt werden sollten, kann die Therapie begonnen werden, bis die Ergebnisse dieser Studien vorliegen.

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Trelibec und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Trelibec nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen angewendet werden, bei denen nachgewiesen wurde oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Informationen zu Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Harnwegsinfektionen

Zur Behandlung von Harnwegsinfektionen aufgrund anfälliger Stämme der folgenden Organismen: Escherichia coliKlebsiella Arten, Enterobacter Arten, Morganella MorganiiProteus mirabilis und Proteus vulgaris Es wird empfohlen, erste Episoden unkomplizierter Harnwegsinfektionen mit einem einzigen wirksamen antibakteriellen Mittel anstelle der Kombination zu behandeln.

Akute Otitis Media

Zur Behandlung von akuten Mittelohrentzündungen bei pädiatrischen Patienten aufgrund anfälliger Stämme von Streptococcus pneumoniae oder Haemophilus influenzae wenn Trelibec nach Einschätzung des Arztes einen gewissen Vorteil gegenüber der Verwendung anderer antimikrobieller Mittel bietet. Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der wiederholten Anwendung von Trelibec bei pädiatrischen Patienten unter zwei Jahren vor. Trelibec ist in keinem Alter für die prophylaktische oder verlängerte Verabreichung in Mittelohrentzündung indiziert.

Akute Exazerbationen chronischer Bronchitis bei Erwachsenen

Zur Behandlung von akuten Exazerbationen chronischer Bronchitis aufgrund anfälliger Stämme von Streptococcus pneumoniae oder Haemophilus influenzae Wenn ein Arzt der Ansicht ist, dass Trelibec einen Vorteil gegenüber der Verwendung eines einzelnen antimikrobiellen Mittels bieten könnte.

Durchfall der Reisenden bei Erwachsenen

Zur Behandlung von Reisedurchfall aufgrund anfälliger enterotoxigener Stämme E. coli.

Shigellose

Zur Behandlung von Enteritis, die durch anfällige Stämme von verursacht wird Shigella flexneri und Shigella sonnei wenn eine antibakterielle Therapie angezeigt ist.

Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung

Zur Behandlung von dokumentiert Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung. Zur Prophylaxe gegen Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung bei Personen, die immunsupprimiert sind und ein erhöhtes Entwicklungsrisiko haben Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung.

Septrin Pediatric Suspension ist zur Behandlung der folgenden Infektionen aufgrund empfindlicher Organismen indiziert:

Behandlung und Vorbeugung von Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonitis

Behandlung und Prophylaxe von Toxoplasmose

Behandlung von Nocardiose

Die folgenden Infektionen können mit Septrin behandelt werden, wenn bakterielle Hinweise auf eine Empfindlichkeit gegenüber Septrin vorliegen und ein guter Grund besteht, die Kombination von Antibiotika in Septrin einem einzelnen Antibiotikum vorzuziehen:

Akute unkomplizierte Harnwegsinfektion

Akute Mittelohrentzündung

Akute Verschlimmerung der chronischen Bronchitis

Offizielle Leitlinien zur angemessenen Verwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sollten berücksichtigt werden.

Dosierung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (zwei Monate und älter)

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 60 ml (960 mg Trimethoprim) pro Tag.

Tabelle 1: Dosierung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (zwei Monate und älter) nach Indikation

Dosierungsänderungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, sollte eine reduzierte Dosierung angewendet werden, wie in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Richtlinien für die Dosierung beeinträchtigter Nierenfunktionen

Wichtige Anweisungen zur Verwaltung

Verabreichen Sie die Lösung durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 bis 90 Minuten. Vermeiden Sie die Verabreichung durch schnelle Infusion oder Bolusinjektion. Tun NICHT intramuskulär Trelibec verabreichen.

Überprüfen Sie parenterale Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen, wann immer die Lösung und der Behälter dies zulassen.

Zubereitungsmethode

Verdünnung von Ein- und Mehrfachdosis-Durchstechflaschen

Trelibec muss verdünnt werden. Jede 5 ml sollte zu 125 ml 5% Dextrose in Wasser gegeben werden. Nach dem Verdünnen mit 5% Dextrose in Wasser sollte die Lösung nicht gekühlt und innerhalb von 6 Stunden verwendet werden.

Wenn eine Verdünnung von 5 ml pro 100 ml 5% Dextrose in Wasser gewünscht wird, sollte diese innerhalb von 4 Stunden angewendet werden.

In den Fällen, in denen eine Flüssigkeitsbeschränkung wünschenswert ist, können jeweils 5 ml 75 ml 5% Dextrose in Wasser zugesetzt werden. Unter diesen Umständen sollte die Lösung unmittelbar vor der Verwendung gemischt und innerhalb von 2 Stunden verabreicht werden.

Wenn nach der Sichtprüfung nach dem Mischen Trübungen oder Anzeichen einer Kristallisation vorliegen, sollte die Lösung verworfen und eine frische Lösung hergestellt werden.

Tun NICHT Trelibec in 5% Dextrose in Wasser mit Arzneimitteln oder Lösungen in demselben Behälter mischen.

Mehrfachdosis-Durchstechflaschen (Behandlung)

Nach dem ersten Eintritt in das Fläschchen muss der verbleibende Inhalt innerhalb von 48 Stunden verwendet werden.

Infusionssysteme zur intravenösen Verabreichung

Die folgenden Infusionssysteme wurden getestet und als zufriedenstellend befunden: Glasbehälter mit Einheitsdosis; Einheitsdosis-Polyvinylchlorid- und Polyolefinbehälter. Es wurden keine anderen Systeme getestet und daher können keine anderen empfohlen werden.

Trelibec ist bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert.

Harnwegsinfektionen und Shigellose bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sowie akute Otitis-Medien bei pädiatrischen Patienten

Erwachsene

Die übliche Erwachsenendosis bei der Behandlung von Harnwegsinfektionen ist eine Trelibec DS-Tablette (Doppelstärke), zwei Trelibec-Tabletten oder vier Teelöffel (20 ml) Trelibec-Suspension alle 12 Stunden für 10 bis 14 Tage. Bei der Behandlung von Shigellose wird 5 Tage lang eine identische Tagesdosis angewendet.

Pädiatrische Patienten

Die empfohlene Dosis für pädiatrische Patienten mit Harnwegsinfektionen oder akuten Mittelohrentzündungen beträgt 8 mg / kg Trimethoprim und 40 mg / kg Sulfamethoxazol pro 24 Stunden, die 10 Tage lang alle 12 Stunden in zwei aufgeteilten Dosen verabreicht werden. Bei der Behandlung von Shigellose wird 5 Tage lang eine identische Tagesdosis angewendet. Die folgende Tabelle ist eine Richtlinie zum Erreichen dieser Dosierung:

Pädiatrische Patienten: Zwei Monate oder älter

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, sollte eine reduzierte Dosierung unter Verwendung der folgenden Tabelle angewendet werden:

Akute Exazerbationen chronischer Bronchitis bei Erwachsenen

Die übliche Erwachsenendosis bei der Behandlung von akuten Exazerbationen chronischer Bronchitis ist eine Trelibec DS-Tablette (Doppelstärke), zwei Trelibec-Tabletten oder vier Teelöffel (20 ml) Trelibec-Suspension alle 12 Stunden für 14 Tage.

Durchfall der Reisenden bei Erwachsenen

Für die Behandlung von Reisedurchfall beträgt die übliche Erwachsenendosis eine Trelibec DS-Tablette (Doppelstärke), zwei Trelibec-Tabletten oder vier Teelöffel (20 ml) Trelibec-Suspension alle 12 Stunden für 5 Tage.

Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung

Behandlung

Erwachsene und pädiatrische Patienten

Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von Patienten mit dokumentierter P-Jiroveci-Pneumonie beträgt 15 bis 20 mg / kg Trimethoprim und 75 bis 100 mg / kg Sulfamethoxazol pro 24 Stunden, die 14 bis 21 Tage lang alle 6 Stunden in gleichmäßig verteilten Dosen verabreicht werden. Die folgende Tabelle ist eine Richtlinie für die Obergrenze dieser Dosierung:

Für die untere Grenzdosis (15 mg / kg Trimethoprim und 75 mg / kg Sulfamethoxazol pro 24 Stunden) 75% der Dosis in der obigen Tabelle verabreichen.

Prophylaxe

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung für die Prophylaxe bei Erwachsenen ist eine Trelibec DS-Tablette (Doppelstärke) täglich.

Pädiatrische Patienten

Bei pädiatrischen Patienten beträgt die empfohlene Dosis 150 mg / m / Tag Trimethoprim 2 mit 750 mg / m² / Tag Sulfamethoxazol, das zweimal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche in gleichmäßig aufgeteilten Dosen oral verabreicht wird. Die tägliche Gesamtdosis sollte 320 mg Trimethoprim und 1.600 mg Sulfamethoxazol nicht überschreiten. Die folgende Tabelle ist eine Richtlinie zur Erreichung dieser Dosierung bei pädiatrischen Patienten:

Art der Verabreichung: oral.

Es kann vorzuziehen sein, Septrin zusammen mit etwas Nahrung oder Getränk einzunehmen, um die Möglichkeit von Magen-Darm-Störungen zu minimieren.

Standarddosisempfehlungen für akute Infektionen

Kinder unter 12 Jahren:

Diese Dosierung entspricht ungefähr 6 mg Trimethoprim und 30 mg Sulfamethoxazol pro Kilogramm Körpergewicht pro 24 Stunden.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient zwei Tage lang symptomfrei war. Die Mehrheit muss mindestens 5 Tage lang behandelt werden. Wenn nach einer 7-tägigen Therapie keine klinische Besserung erkennbar ist, sollte der Patient erneut untersucht werden.

Alternativ zur Standarddosierung für akute unkomplizierte Infektionen der unteren Harnwege hat sich eine Kurzzeittherapie mit einer Dauer von 1 bis 3 Tagen als wirksam erwiesen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

(Standarddosis gilt, sofern nicht anders angegeben)

Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonitis:

Behandlung: Eine höhere Dosierung wird empfohlen, indem 20 mg Trimethoprim und 100 mg Sulfamethoxazol pro kg Körpergewicht pro Tag in zwei oder mehr aufgeteilten Dosen für zwei Wochen verwendet werden. Ziel ist es, maximale Plasma- oder Serumspiegel von Trimethoprim von zu erhalten größer oder gleich 5 Mikrogramm / ml (überprüft bei Patienten, die 1-stündige Infusionen von intravenösem Septrin erhalten). (Siehe 4.8 Unerwünschte Wirkungen).

Prävention:

Die folgenden Dosispläne können für die Dauer des Risikobereichs verwendet werden (siehe Standarddosisempfehlungen für akute Infektionen Unterabschnitt 4.2):

Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, sieben Tage die Woche

∠’Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, dreimal pro Woche an wechselnden Tagen

∠’Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

∠’Standarddosis als Einzeldosis dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

Die an einem Behandlungstag verabreichte Tagesdosis beträgt ca. 150 mg Trimethoprim / m²/ Tag und 750 mg Sulfamethoxazol / m²/ Tag. Die tägliche Gesamtdosis sollte 320 mg Trimethoprim und 1600 mg Sulfamethoxazol nicht überschreiten.

Nocardiose: Es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung. Es wurden Dosen von 6 bis 8 Tabletten täglich für bis zu 3 Monate verwendet (eine Tablette enthält 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim).

Toxoplasmose: Es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung für die Behandlung oder Prophylaxe dieser Erkrankung. Die Entscheidung sollte auf klinischen Erfahrungen beruhen. Zur Prophylaxe jedoch die zur Vorbeugung vorgeschlagenen Dosierungen Pneumocystis jiroveci Pneumonitis kann angebracht sein.

Kinder unter 12 Jahren mit Nierenfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Kinder unter 12 Jahren mit Leberfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Trelibec ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Trimethoprim oder Sulfonamide
• Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten Immunthrombozytopenie unter Verwendung von Trimethoprim und / oder Sulfonamiden
• Patienten mit dokumentierter megaloblastischer Anämie aufgrund von Folatmangel
• Pädiatrische Patienten unter zwei Monaten
• Markierter Leberschaden
• Schwere Niereninsuffizienz, wenn der Nierenfunktionsstatus nicht überwacht werden kann
• Gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid2,3

Trelibec ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Trimethoprim oder Sulfonamide, bei Patienten mit medikamenteninduzierter Immunthrombozytopenie in der Vorgeschichte unter Verwendung von Trimethoprim und / oder Sulfonamiden sowie bei Patienten mit dokumentierter megaloblastischer Anämie aufgrund von Folatmangel kontraindiziert. Trelibec ist bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert. Trelibec ist auch bei Patienten mit ausgeprägter Leberschädigung oder schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert, wenn der Nierenfunktionsstatus nicht überwacht werden kann.

Septrin sollte nicht an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, Trimethoprim, Co-Trimoxazol oder Hilfsstoffe von Septrin in der Vorgeschichte verabreicht werden.

Gegenanzeigen bei Patienten mit ausgeprägtem Leberparenchymschaden.

Gegenanzeigen bei schwerer Niereninsuffizienz, bei der wiederholte Messungen der Plasmakonzentration nicht durchgeführt werden können.

Septrin sollte in den ersten 6 Lebenswochen weder Frühgeborenen noch Vollzeitkindern verabreicht werden, mit Ausnahme der Behandlung / Prophylaxe von PCP bei Säuglingen ab 4 Wochen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Embryo-Fetal-Toxizität

Einige epidemiologische Studien legen nahe, dass die Exposition gegenüber Trelibec während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen verbunden sein kann, insbesondere Neuralrohrdefekte, Herz-Kreislauf-Fehlbildungen, Harnwegsdefekte, Mundspalten und Keulenfuß. Wenn Trelibec während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.

Überempfindlichkeit und andere tödliche Reaktionen

Todesfälle im Zusammenhang mit der Verabreichung von Sulfonamiden sind aufgrund schwerer Reaktionen aufgetreten, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fulminante Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie und andere Blutdyskrasien.

Sulfonamide, einschließlich sulfonamidhaltiger Produkte wie Trelibec, sollten beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder Anzeichen von Nebenwirkungen abgesetzt werden. Klinische Symptome wie Hautausschlag, Halsschmerzen, Fieber, Arthralgie, Husten, Atemnot, Blässe, Purpura oder Gelbsucht können frühzeitig auf schwerwiegende Reaktionen hinweisen. Auf einen Hautausschlag können schwerere Reaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Lebernekrose oder schwere Bluterkrankungen folgen. Bei Patienten, die Sulfonamide erhalten, sollte häufig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Husten, Atemnot und Lungeninfiltrate sind Überempfindlichkeitsreaktionen der Atemwege, über die im Zusammenhang mit der Sulfonamidbehandlung berichtet wurde.

Thrombozytopenie

Trelibec-induzierte Thrombozytopenie kann eine immunvermittelte Störung sein. Es wurden schwere Fälle von Thrombozytopenie gemeldet, die tödlich oder lebensbedrohlich sind. Überwachen Sie Patienten auf hämatologische Toxizität. Die Thrombozytopenie verschwindet normalerweise innerhalb einer Woche nach Absetzen von Trelibec.

Streptokokkeninfektionen und rheumatisches Fieber

Vermeiden Sie die Anwendung von Trelibec bei der Behandlung von Streptokokken-Pharyngitis. Klinische Studien haben dokumentiert, dass Patienten mit β-hämolytischer Streptokokken-Tonsillopharyngitis der Gruppe A bei Behandlung mit Trelibec eine höhere Inzidenz von bakteriologischem Versagen aufweisen als Patienten, die mit Penicillin behandelt wurden, was durch das Versäumnis belegt wird, diesen Organismus aus dem Tonsillopharyngealbereich auszurotten. Daher verhindert Trelibec keine Folgen wie rheumatisches Fieber.

Clostridium Difficile-Associated Durchfall

Clostridium difficile Bei Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Trelibec, wurde über assoziierten Durchfall (CDAD) berichtet, dessen Schweregrad von leichtem Durchfall bis zu tödlicher Kolitis reichen kann. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Flora des Dickdarms und führt zu einem Überwachsen von C. difficile.

C. difficile produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile eine erhöhte Morbidität und Mortalität verursachen, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie zurückzuführen sind und möglicherweise eine Kolektomie erfordern. CDAD muss bei allen Patienten berücksichtigt werden, bei denen nach antibakterieller Anwendung Durchfall auftritt. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Wirkstoffen auftritt.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, ist die laufende antibakterielle Anwendung nicht dagegen gerichtet C. difficile muss möglicherweise eingestellt werden. Geeignete Flüssigkeits- und Elektrolytbehandlung, Proteinergänzung, antibakterielle Behandlung von C. difficileund eine chirurgische Bewertung sollte wie klinisch angezeigt eingeleitet werden.

Sulfitempfindlichkeit

Trelibec enthält Natriummetabisulfit, einen Sulfit, der allergische Reaktionen hervorrufen kann, einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden bei bestimmten anfälligen Personen. Die Gesamtprävalenz der Sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist unbekannt. Sulfitempfindlichkeit tritt bei Asthmatikern häufiger auf als bei Nichtasthmatikern.

Benzylalkohol-Toxizität bei pädiatrischen Patienten („Keuch-Syndrom“)

Trelibec enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Schwerwiegende und tödliche Nebenwirkungen, einschließlich des „Vergasungssyndroms“, können bei Neugeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht auftreten, die mit Benzylalkohol-konservierten Formulierungen in Infusionslösungen, einschließlich Trelibec, behandelt werden. Das „Keuch-Syndrom“ ist gekennzeichnet durch Depressionen des Zentralnervensystems, metabolische Azidose und keuchende Atemwege. Trelibec ist bei pädiatrischen Patienten unter zwei Monaten kontraindiziert.

Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von Trelibec bei pädiatrischen Patienten (ab zwei Monaten) die kombinierte tägliche Stoffwechselbelastung von Benzylalkohol aus allen Quellen, einschließlich Trelibec (enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml) und anderen mit Benzylalkohol enthaltenen Arzneimitteln.

Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt.

Risiko im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Leukovorin bei Pneumocystis Jirovecii-Pneumonie

Behandlungsversagen und übermäßige Mortalität wurden beobachtet, wenn Trelibec gleichzeitig mit Leukovorin zur Behandlung von HIV-positiven Patienten mit angewendet wurde Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung in einer randomisierten placebokontrollierten Studie.⁴ Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Trelibec und Leucovorin während der Behandlung von Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung.

Folatmangel

Vermeiden Sie die Anwendung von Trelibec bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, bei Patienten mit möglichem Folatmangel (z.ältere Menschen, chronische Alkoholiker, Patienten, die eine Antikonvulsivumtherapie erhalten, Patienten mit Malabsorptionssyndrom und Patienten in Unterernährungszuständen) und Patienten mit schweren Allergien oder Asthma bronchialis.

Hämatologische Veränderungen, die auf einen Folsäuremangel hinweisen, können bei älteren Patienten oder bei Patienten mit bereits bestehender Folsäuremangel oder Nierenversagen auftreten. Diese Effekte sind durch Folinsäuretherapie reversibel.

Hämolyse

Bei Personen mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann eine Hämolyse auftreten. Diese Reaktion ist häufig dosisabhängig.

Infusionsreaktionen

Bei Trelibec wurden lokale Reizungen und Entzündungen aufgrund einer extravaskulären Infiltration der Infusion beobachtet. In diesem Fall sollte die Infusion abgebrochen und an einer anderen Stelle neu gestartet werden.

Hypoglykämie

Fälle von Hypoglykämie bei mit Trelibec behandelten nicht-diabetischen Patienten wurden beobachtet, die normalerweise nach einigen Tagen der Therapie auftraten. Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Lebererkrankungen, Unterernährung oder Patienten mit hohen Trelibec-Dosen sind besonders gefährdet.

Beeinträchtigter Phenylalanin-Metabolismus

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim, ein Bestandteil von Trelibec, den Phenylalanin-Metabolismus beeinträchtigt. Dies ist jedoch bei Phenylketonur-Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung nicht von Bedeutung.

Porphyrie und Hypothyreose

Wie andere sulfonamidehaltige Medikamente kann Trelibec eine Porphyrie-Krise und eine Hypothyreose auslösen. Vermeiden Sie die Anwendung von Trelibec bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Mögliches Risiko bei der Behandlung von Pneumocystis Jirovecii-Pneumonie bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS)

AIDS-Patienten tolerieren oder reagieren Trelibec möglicherweise nicht auf die gleiche Weise wie Nicht-AIDS-Patienten. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, insbesondere Hautausschlag, Fieber, Leukopenie und erhöhten Aminotransferase- (Transaminase) Werten, mit Trelibec-Therapie bei AIDS-Patienten, für die behandelt wird Pneumocystis jirovecii Es wurde berichtet, dass die Lungenentzündung im Vergleich zu der Inzidenz, die normalerweise mit der Anwendung von Trelibec bei Nicht-AIDS-Patienten verbunden ist, stark erhöht ist. Wenn ein Patient einen Hautausschlag oder Anzeichen einer Nebenwirkung entwickelt, bewerten Sie die Therapie mit Trelibec neu.

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Trelibec und Leucovorin während der Behandlung von Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung.

Elektrolytanomalien

Hohe Dosierung von Trimethoprim, wie sie bei Patienten mit angewendet wird P. jirovecii Lungenentzündung induziert bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten einen progressiven, aber reversiblen Anstieg der Serumkaliumkonzentrationen. Selbst die Behandlung mit empfohlenen Dosen kann eine Hyperkaliämie verursachen, wenn Trimethoprim bei Patienten mit zugrunde liegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels, mit Niereninsuffizienz oder wenn Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie eine Hyperkaliämie auslösen, gleichzeitig verabreicht werden. Bei diesen Patienten ist eine genaue Überwachung des Serumkaliums erforderlich.

Bei Patienten, die Trelibec erhalten, kann eine schwere und symptomatische Hyponatriämie auftreten, insbesondere bei der Behandlung von P. jirovecii Lungenentzündung. Bei symptomatischen Patienten ist eine Bewertung auf Hyponatriämie und eine angemessene Korrektur erforderlich, um lebensbedrohliche Komplikationen zu vermeiden.

Stellen Sie während der Behandlung eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme und Harnleistung sicher, um Kristallurie zu verhindern. Patienten, die „langsame Acetylatoren“ sind, sind möglicherweise anfälliger für eigenwillige Reaktionen auf Sulfonamide.

Überwachung von Labortests

Bei Patienten, die Trelibec erhalten, sollte häufig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Unterbrechen Sie Trelibec, wenn eine signifikante Verringerung der Anzahl eines gebildeten Blutelements festgestellt wird. Führen Sie während der Therapie Urinalysen mit sorgfältiger mikroskopischer Untersuchung und Nierenfunktionstests durch, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Entwicklung drogenresistenter Bakterien

Es ist unwahrscheinlich, dass die Verschreibung von Trelibec in Abwesenheit einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion oder einer prophylaktischen Indikation dem Patienten zugute kommt und das Risiko für die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien erhöht.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Sulfamethoxazol war nicht krebserregend, wenn es in einer 26-wöchigen tumorigenen Mausstudie (Tg-rasH2) in Dosen von bis zu 400 mg / kg / Tag Sulfamethoxazol untersucht wurde. Entspricht der 2-fachen systemischen Exposition des Menschen (bei einer Tagesdosis von 800 mg Sulfamethoxazol b.i.d. (zweimal am Tag).

Mutagenese

In vitro Reverse-Mutation-Bakterientests gemäß dem Standardprotokoll wurden mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim in Kombination nicht durchgeführt. Ein in vitro Der Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten mit Sulfamethoxazol / Trimethoprim war negativ. Im in vitro und in vivo Tests an Tierarten, Sulfamethoxazol / Trimethoprim, beschädigten die Chromosomen nicht. In vivo Mikronukleus-Assays waren nach oraler Verabreichung von Sulfamethoxazol / Trimethoprim positiv. Beobachtungen von Leukozyten, die von mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim behandelten Patienten erhalten wurden, ergaben keine Chromosomenanomalien.

Sulfamethoxazol allein war in einem positiv in vitro Reverse Mutation Bakterien Assay und in in vitro Mikronukleus-Assays mit kultivierten menschlichen Lymphozyten.

Trimethoprim allein war negativ in in vitro Reverse Mutation bakterielle Assays und in in vitro Chromosomenaberrationstests mit Eierstock- oder Lungenzellen des chinesischen Hamsters mit oder ohne S9-Aktivierung. Im in vitro Kometen-, Mikronukleus- und Chromosomenschadentests mit kultivierten menschlichen Lymphozyten, Trimethoprim war positiv. Bei Mäusen nach oraler Verabreichung von Trimethoprim wurde kein DNA-Schaden in Kometentests von Leber, Niere, Lunge, Milz oder Knochenmark aufgezeichnet.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Ratten, denen orale Dosierungen von bis zu 350 mg / kg / Tag Sulfamethoxazol plus 70 mg / kg / Tag Trimethoprim verabreicht wurden, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die allgemeine Reproduktionsleistung beobachtet. Diese Dosen wurden ungefähr doppelt so hoch wie die empfohlene Tagesdosis beim Menschen auf der Basis der Körperoberfläche .

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Trelibec kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Einige epidemiologische Studien legen nahe, dass die Exposition gegenüber Trelibec während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen verbunden sein kann, insbesondere Neuralrohrdefekte, Herz-Kreislauf-Anomalien, Harnwegsdefekte, Mundspalten und Keulenfuß.

Eine von drei Rattenstudien zeigte einen Gaumenspalt bei Dosen, die ungefähr das Fünffache der empfohlenen menschlichen Dosis auf Körperoberflächenbasis betrugen. Die anderen 2 Studien zeigten bei ähnlichen Dosen keine Teratogenität. Studien an trächtigen Kaninchen zeigten einen erhöhten fetalen Verlust bei etwa dem 6-fachen der menschlichen Dosis auf der Basis der Körperoberfläche.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%. Informieren Sie schwangere Frauen über den möglichen Schaden von Trelibec für den Fötus.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes Mütter- und / oder Embryo- / Fetalrisiko

Eine Harnwegsinfektion in der Schwangerschaft ist mit nachteiligen perinatalen Ergebnissen wie Frühgeburt, niedrigem Geburtsgewicht und Präeklampsie sowie einer erhöhten Sterblichkeit für die schwangere Frau verbunden. P. jirovecii Eine Lungenentzündung in der Schwangerschaft ist mit einer Frühgeburt und einer erhöhten Morbidität und Mortalität für die schwangere Frau verbunden. Trelibec sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Daten

Humandaten

Zwar gibt es keine großen prospektiven, gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und ihren Babys, doch deuten einige retrospektive epidemiologische Studien auf einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Trelibec im ersten Trimester mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen, insbesondere Neuralrohrdefekte, Herz-Kreislauf-Anomalien und Harnwege hin Defekte, orale Spalten und Keulenfuß. Diese Studien waren jedoch durch die geringe Anzahl exponierter Fälle und die mangelnde Anpassung für mehrere statistische Vergleiche und Störfaktoren begrenzt. Diese Studien werden durch Rückruf-, Auswahl- und Informationsverzerrungen sowie durch begrenzte Verallgemeinerbarkeit ihrer Ergebnisse weiter eingeschränkt. Schließlich variierten die Ergebnismaßnahmen zwischen den Studien und beschränkten die Vergleiche zwischen den Studien.

Alternativ ergaben andere epidemiologische Studien keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Trelibec-Exposition und spezifischen Missbildungen. Brumfitt und Pursell,¹⁰ in einer retrospektiven Studie wurde das Ergebnis von 186 Schwangerschaften berichtet, bei denen die Mutter entweder Placebo oder orales Trimethoprim und Sulfamethoxazol erhielt. Die Inzidenz angeborener Anomalien betrug 4,5% (3 von 66) bei Patienten, die Placebo erhielten, und 3,3% (4 von 120) bei Patienten, die Trimethoprim und Sulfamethoxazol erhielten. Es gab keine Anomalien bei den 10 Kindern, deren Mütter das Medikament im ersten Trimester erhielten.

In einer separaten Umfrage fanden Brumfitt und Pursell auch keine angeborenen Anomalien bei 35 Kindern, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis oder kurz danach orales Trimethoprim und Sulfamethoxazol erhalten hatten.

Tierdaten

Bei Ratten führten orale Dosen von entweder 533 mg / kg Sulfamethoxazol oder 200 mg / kg Trimethoprim zu teratologischen Effekten, die sich hauptsächlich als Gaumenspalten manifestierten. Diese Dosen betragen ungefähr das 5- und 6-fache der empfohlenen täglichen Gesamtdosis beim Menschen auf Körperoberflächenbasis. In zwei Studien an Ratten wurde keine Teratologie beobachtet, wenn 512 mg / kg Sulfamethoxazol in Kombination mit 128 mg / kg Trimethoprim angewendet wurden. In einigen Kaninchenstudien war ein allgemeiner Anstieg des fetalen Verlusts (tote und resorbierte Konzepte) mit Trimethoprim-Dosen verbunden, die das 6-fache der therapeutischen Dosis beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche betrugen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Die Trelibec-Spiegel in der Muttermilch betragen ungefähr 2 bis 5% der empfohlenen Tagesdosis für pädiatrische Patienten über zwei Monate. Es gibt keine Informationen über die Wirkung von Trelibec auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Raten Sie Frauen aufgrund des potenziellen Risikos einer Bilirubin-Verdrängung und eines Kernicterus beim gestillten Kind, das Stillen während der Behandlung mit Trelibec zu vermeiden.

Pädiatrische Anwendung

Trelibec ist bei pädiatrischen Patienten unter zwei Monaten wegen des potenziellen Risikos einer Bilirubinverdrängung und von Kernicterus kontraindiziert.

Schwerwiegende Nebenwirkungen wie tödliche Reaktionen und das „Vergasungssyndrom“ traten bei Frühgeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht auf der Intensivstation für Neugeborene auf, die Benzylalkohol als Konservierungsmittel in Infusionslösungen erhielten. In diesen Fällen führten Benzylalkohol-Dosierungen von 99 bis 234 mg / kg / Tag zu hohen Benzylalkoholspiegeln und seinen Metaboliten im Blut und Urin (die Blutspiegel von Benzylalkohol betrugen 0,61 bis 1,378 mmol / l). Zusätzliche Nebenwirkungen waren eine allmähliche neurologische Verschlechterung, Krampfanfälle, intrakranielle Blutungen, hämatologische Anomalien, Hautausschlag, Leber- und Nierenversagen, Hypotonie, Bradykardie und kardiovaskulärer Kollaps. Frühgeborene mit niedrigem Geburtsgewicht entwickeln diese Reaktionen möglicherweise eher, da sie möglicherweise weniger in der Lage sind, Benzylalkohol zu metabolisieren.

Bei der Verschreibung von Trelibec bei pädiatrischen Patienten wird die kombinierte tägliche Stoffwechselbelastung von Benzylalkohol aus allen Quellen berücksichtigt, einschließlich Trelibec (Trelibec enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml) und anderen benzylalkoholhaltigen Arzneimitteln. Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Trelibec umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden.

Es kann ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen bei älteren Patienten bestehen, insbesondere wenn komplizierende Zustände vorliegen, z., beeinträchtigte Nieren- und / oder Leberfunktion oder gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente.

Schwere Hautreaktionen, generalisierte Knochenmarksuppression, eine spezifische Abnahme der Blutplättchen (mit oder ohne Purpura) und Hyperkaliämie sind die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen bei älteren Patienten.

Bei denjenigen, die gleichzeitig bestimmte Diuretika, hauptsächlich Thiazide, erhalten, wurde über eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura berichtet. Bei gleichzeitiger Trelibec-Therapie können erhöhte Digoxin-Blutspiegel auftreten, insbesondere bei älteren Patienten. Der Serumdigoxinspiegel sollte überwacht werden.

Hämatologische Veränderungen, die auf einen Folsäuremangel hinweisen, können bei älteren Patienten auftreten. Diese Effekte sind durch Folinsäuretherapie reversibel. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten geeignete Dosisanpassungen vorgenommen werden, und die Verwendungsdauer sollte so kurz wie möglich sein, um das Risiko unerwünschter Reaktionen zu minimieren.

Die Trimethoprim-Komponente von Trelibec kann bei Verabreichung an Patienten mit zugrunde liegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels, mit Niereninsuffizienz oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Hyperkaliämie induzieren, wie z. B. Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, eine Hyperkaliämie verursachen. Bei diesen Patienten ist eine genaue Überwachung des Serumkaliums erforderlich. Das Absetzen der Trelibec-Behandlung wird empfohlen, um die Kaliumserumspiegel zu senken.

Die Pharmakokinetikparameter für Sulfamethoxazol waren bei geriatrischen Probanden und jüngeren erwachsenen Probanden ähnlich. Die mittlere maximale Serumtrimethoprimkonzentration war höher und die mittlere renale Clearance von Trimethoprim war bei geriatrischen Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden niedriger.

REFERENZEN

4. Safrin S., Lee BL, Sande MA. Zusatzfolinsäure mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol für Pneumocystis carinii Eine Lungenentzündung bei AIDS-Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für therapeutisches Versagen und Tod verbunden. J Infect Dis Okt 1994; 170 (4): 912 & ndash; 7.

10. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim / Sulfamethoxazol bei der Behandlung von Bakteriurie bei Frauen. J Infect Dis. Nov 1973; 128 (Suppl): S657-S663.

WARNHINWEISE

Embryofetale Toxizität

Einige epidemiologische Studien legen nahe, dass die Exposition gegenüber Sulfamethoxazol / Trimethoprim während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen verbunden sein kann, insbesondere Neuralrohrdefekte, Herz-Kreislauf-Fehlbildungen, Harnwegsdefekte, orale Spalten und Keulenfuß. Wenn Sulfamethoxazol / Trimethoprim während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.

Überempfindlichkeit und andere tödliche Reaktionen

Todesfälle im Zusammenhang mit der Verabreichung von Sulfonamiden sind zwar selten, jedoch aufgrund schwerer Reaktionen aufgetreten, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fulminante Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie und andere Blutdyskrasien.

Sulfonamide, einschließlich sulfonamidhaltiger Produkte wie Sulfamethoxazol / Trimethoprim, sollten beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder Anzeichen von Nebenwirkungen abgesetzt werden. In seltenen Fällen kann auf einen Hautausschlag eine schwerere Reaktion wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Lebernekrose und schwerwiegende Bluterkrankungen folgen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN). Klinische Symptome wie Hautausschlag, Halsschmerzen, Fieber, Arthralgie, Blässe, Purpura oder Gelbsucht können frühzeitig auf schwerwiegende Reaktionen hinweisen.

Husten, Atemnot und Lungeninfiltrate sind Überempfindlichkeitsreaktionen der Atemwege, über die im Zusammenhang mit der Sulfonamidbehandlung berichtet wurde.

Thrombozytopenie

Sulfamethoxazol / Trimethoprim-induzierte Thrombozytopenie kann eine immunvermittelte Störung sein. Es wurden schwere Fälle von Thrombozytopenie gemeldet, die tödlich oder lebensbedrohlich sind. Die Thrombozytopenie verschwindet normalerweise innerhalb einer Woche nach Absetzen von Sulfamethoxazol / Trimethoprim.

Streptokokkeninfektionen und rheumatisches Fieber

Die Sulfonamide sollten nicht zur Behandlung von beta-hämolytischen Streptokokkeninfektionen der Gruppe A verwendet werden. Bei einer etablierten Infektion werden sie den Streptokokken nicht ausrotten und daher Folgen wie rheumatisches Fieber nicht verhindern.

Clostridium Difficile Associated Durchfall

Clostridium difficile Bei Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Trelibec, wurde über assoziierten Durchfall (CDAD) berichtet, dessen Schweregrad von leichtem Durchfall bis zu tödlicher Kolitis reichen kann. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Flora des Dickdarms und führt zu einem Überwachsen von C. difficile.

C. difficile produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile eine erhöhte Morbidität und Mortalität verursachen, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie zurückzuführen sind und möglicherweise eine Kolektomie erfordern. CDAD muss bei allen Patienten berücksichtigt werden, bei denen nach Antibiotika Durchfall auftritt.

Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Wirkstoffen auftritt.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, wird die laufende Verwendung von Antibiotika nicht dagegen gerichtet C. difficile muss möglicherweise eingestellt werden. Geeignete Flüssigkeits- und Elektrolytbehandlung, Proteinergänzung, Antibiotikabehandlung von C. difficileund eine chirurgische Bewertung sollte wie klinisch angezeigt eingeleitet werden.

Zusatzbehandlung mit Leukovorin bei Pneumocystis jiroveci-Pneumonie

Behandlungsversagen und übermäßige Mortalität wurden beobachtet, wenn Trimethoprim-Sulfamethoxazol gleichzeitig mit Leukovorin zur Behandlung von HIV-positiven Patienten mit angewendet wurde Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung in einer randomisierten placebokontrollierten Studie.⁷ Gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Leucovorin während der Behandlung von Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung sollte vermieden werden.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Entwicklung drogenresistenter Bakterien

Es ist unwahrscheinlich, dass die Verschreibung von Trelibec in Abwesenheit einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion oder einer prophylaktischen Indikation dem Patienten zugute kommt und das Risiko für die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien erhöht.

Folatmangel

Trelibec sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und bei Patienten mit möglichem Folatmangel (z.ältere Menschen, chronische Alkoholiker, Patienten, die eine Antikonvulsivumtherapie erhalten, Patienten mit Malabsorptionssyndrom und Patienten in Unterernährungszuständen) sowie Patienten mit schwerer Allergie oder bronchialem Asthma.

Hämolyse

Bei Personen mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann eine Hämolyse auftreten. Diese Reaktion ist häufig dosisabhängig (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Hypoglykämie

Fälle von Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten, die mit Sulfamethoxazol / Trimethoprim behandelt wurden, wurden berichtet, die normalerweise nach einigen Tagen der Therapie auftraten. Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Lebererkrankungen, Unterernährung oder Patienten mit hohen Trelibec-Dosen sind besonders gefährdet.

Phenylalanin-Metabolismus

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Phenylalanin-Metabolismus beeinträchtigt, dies ist jedoch bei Phenylketonur-Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung nicht von Bedeutung.

Porphyrie und Hypothyreose

Wie bei allen sulfonamidhaltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsenfunktionsstörung Vorsicht geboten.

Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe bei Pneumocystis jiroveci-Pneumonie bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS)

AIDS-Patienten tolerieren oder reagieren möglicherweise nicht auf Trelibec wie Nicht-AIDS-Patienten. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, insbesondere Hautausschlag, Fieber, Leukopenie und erhöhten Aminotransferase (Transaminase) -Werten bei AIDS-Patienten, die mit Trelibec behandelt werden P. jiroveci Es wurde berichtet, dass die Lungenentzündung im Vergleich zu der Inzidenz, die normalerweise mit der Anwendung von Trelibec bei Nicht-AIDS-Patienten verbunden ist, stark erhöht ist. Nebenwirkungen sind bei Patienten, die Trelibec zur Prophylaxe erhalten, im Allgemeinen weniger schwerwiegend. Eine Vorgeschichte einer leichten Intoleranz gegenüber Trelibec bei AIDS-Patienten scheint keine Intoleranz gegenüber der anschließenden sekundären Prophylaxe vorherzusagen. Wenn ein Patient jedoch einen Hautausschlag oder Anzeichen einer Nebenwirkung entwickelt, sollte die Therapie mit Trelibec neu bewertet werden (siehe WARNHINWEISE).

Die gleichzeitige Anwendung von Trelibec und Leucovorin sollte vermieden werden P. jiroveci Lungenentzündung (siehe WARNHINWEISE).

Elektrolytanomalien

Hohe Dosierung von Trimethoprim, wie sie bei Patienten mit angewendet wird P. jiroveci Lungenentzündung induziert bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten einen progressiven, aber reversiblen Anstieg der Serumkaliumkonzentrationen. Selbst die Behandlung mit empfohlenen Dosen kann eine Hyperkaliämie verursachen, wenn Trimethoprim bei Patienten mit zugrunde liegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels, mit Niereninsuffizienz oder wenn Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie eine Hyperkaliämie auslösen, gleichzeitig verabreicht werden. Bei diesen Patienten ist eine genaue Überwachung des Serumkaliums erforderlich.

Bei Patienten, die Sulfamethoxazol / Trimethoprim erhalten, kann eine schwere und symptomatische Hyponatrimie auftreten, insbesondere bei der Behandlung von P. jiroveci Lungenentzündung. Bei symptomatischen Patienten ist eine Bewertung auf Hyponatriämie und eine angemessene Korrektur erforderlich, um lebensbedrohliche Komplikationen zu vermeiden.

Während der Behandlung sollte eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme und Harnleistung sichergestellt werden, um Kristallurie zu verhindern. Patienten, die „langsame Acetylatoren“ sind, sind möglicherweise anfälliger für eigenwillige Reaktionen auf Sulfonamide.

Labortests

Bei Patienten, die Trelibec erhalten, sollte häufig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Wenn eine signifikante Verringerung der Anzahl eines gebildeten Blutelements festgestellt wird, sollte Trelibec abgesetzt werden. Urinalysen mit sorgfältiger mikroskopischer Untersuchung und Nierenfunktionstests sollten während der Therapie durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Sulfamethoxazol war nicht krebserregend, wenn es in einer 26-wöchigen tumorigenen Mausstudie (Tg-rasH2) in Dosen von bis zu 400 mg / kg / Tag Sulfamethoxazol untersucht wurde. entspricht dem 2,4-fachen der systemischen Exposition beim Menschen (bei einer Tagesdosis von 800 mg Sulfamethoxazol b.i.d.).

Mutagenese

In-vitro-Reverse-Mutation-Bakterientests gemäß dem Standardprotokoll wurden mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim in Kombination nicht durchgeführt. Ein In-vitro-Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten mit Sulfamethoxazol / Trimethoprim war negativ. In In-vitro- und In-vivo-Tests an Tierarten beschädigten Sulfamethoxazol / Trimethoprim die Chromosomen nicht. In-vivo-Mikronukleus-Assays waren nach oraler Verabreichung von Sulfamethoxazol / Trimethoprim positiv. Beobachtungen von Leukozyten, die von mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim behandelten Patienten erhalten wurden, ergaben keine Chromosomenanomalien.

Sulfamethoxazol allein war in einem In-vitro-Reverse-Mutation-Bakterientest und in In-vitro-Mikronukleus-Assays unter Verwendung kultivierter menschlicher Lymphozyten positiv.

Trimethoprim allein war negativ in In-vitro-Reverse-Mutation-Bakterientests und in In-vitro-Chromosomenaberrationstests mit Eierstock- oder Lungenzellen des chinesischen Hamsters mit oder ohne S9-Aktivierung. In In-vitro-Tests mit Kometen, Mikronukleen und Chromosomenschäden unter Verwendung kultivierter menschlicher Lymphozyten war Trimethoprim positiv. Bei Mäusen nach oraler Verabreichung von Trimethoprim wurde kein DNA-Schaden in Kometentests von Leber, Niere, Lunge, Milz oder Knochenmark aufgezeichnet.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Ratten, denen orale Dosierungen von bis zu 70 mg / kg / Tag Trimethoprim plus 350 mg / kg / Tag Sulfamethoxazol verabreicht wurden, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die allgemeine Reproduktionsleistung beobachtet. Diese Dosen waren ungefähr doppelt so hoch wie die empfohlene Tagesdosis beim Menschen auf der Basis der Körperoberfläche .

Schwangerschaft

Zwar gibt es keine großen, gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol bei schwangeren Frauen, Brumfitt und Pursell⁹ in einer retrospektiven Studie berichtete das Ergebnis von 186 Schwangerschaften, bei denen die Mutter entweder Placebo oder Trimethoprim und Sulfamethoxazol erhielt. Die Inzidenz angeborener Anomalien betrug 4,5% (3 von 66) bei Patienten, die Placebo erhielten, und 3,3% (4 von 120) bei Patienten, die Trimethoprim und Sulfamethoxazol erhielten. Es gab keine Anomalien bei den 10 Kindern, deren Mütter das Medikament im ersten Trimester erhielten. In einer separaten Umfrage fanden Brumfitt und Pursell auch keine angeborenen Anomalien bei 35 Kindern, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis oder kurz danach orales Trimethoprim und Sulfamethoxazol erhalten hatten.

Da Trimethoprim und Sulfamethoxazol den Folsäurestoffwechsel beeinträchtigen können, sollte Trelibec während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie D

Humandaten

Zwar gibt es keine großen prospektiven, gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und ihren Babys, doch deuten einige retrospektive epidemiologische Studien auf einen Zusammenhang zwischen der Exposition des ersten Trimesters gegenüber Sulfamethoxazol / Trimethoprim mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen, insbesondere Neuralrohrdefekte, Herz-Kreislauf-Anomalien, hin Harnwegsdefekte, Mundspalten und Keulen. Diese Studien waren jedoch durch die geringe Anzahl exponierter Fälle und die mangelnde Anpassung für mehrere statistische Vergleiche und Störfaktoren begrenzt. Diese Studien werden durch Rückruf-, Auswahl- und Informationsverzerrungen sowie durch begrenzte Verallgemeinerbarkeit ihrer Ergebnisse weiter eingeschränkt. Schließlich variierten die Ergebnismaßnahmen zwischen den Studien und beschränkten die Vergleiche zwischen den Studien. Alternativ ergaben andere epidemiologische Studien keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Sulfamethoxazol / Trimethoprim-Exposition und spezifischen Missbildungen.

Tierdaten

Bei Ratten führten orale Dosen von entweder 533 mg / kg Sulfamethoxazol oder 200 mg / kg Trimethoprim zu teratologischen Effekten, die sich hauptsächlich als Gaumenspalten manifestierten. Diese Dosen betragen ungefähr das 5- und 6-fache der empfohlenen täglichen Gesamtdosis beim Menschen auf Körperoberflächenbasis. In zwei Studien an Ratten wurde keine Teratologie beobachtet, wenn 512 mg / kg Sulfamethoxazol in Kombination mit 128 mg / kg Trimethoprim angewendet wurden. In einigen Kaninchenstudien war ein allgemeiner Anstieg des fetalen Verlusts (tote und resorbierte Konzepte) mit Trimethoprim-Dosen verbunden, die das 6-fache der therapeutischen Dosis beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche betrugen.

Nicht teratogene Wirkungen

Sehen KONTRAINDIKATIONEN Sektion.

Stillende Mütter

Trimethoprim / Sulfamethoxazol in der Muttermilch beträgt ungefähr 2-5% der empfohlenen Tagesdosis für Säuglinge über 2 Monate. Vorsicht ist geboten, wenn Trelibec einer stillenden Frau verabreicht wird, insbesondere wenn stillende Gelbsucht, Krankheit, Stress oder Frühgeborene aufgrund des potenziellen Risikos einer Bilirubinverdrängung und eines Kernicterus gestillt werden.

Pädiatrische Anwendung

Trelibec ist bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert (siehe ANZEIGEN UND VERWENDUNG und KONTRAINDIKATIONEN).

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Trelibec umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden.

Es kann ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen bei älteren Patienten bestehen, insbesondere wenn komplizierende Zustände vorliegen, z.Nieren- und / oder Leberfunktionsstörungen, möglicher Folatmangel oder gleichzeitiger Anwendung anderer Medikamente. Schwere Hautreaktionen, generalisierte Knochenmarksuppression (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN Abschnitte), eine spezifische Abnahme der Blutplättchen (mit oder ohne Purpura) und Hyperkaliämie sind die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen bei älteren Patienten. Bei denjenigen, die gleichzeitig bestimmte Diuretika, hauptsächlich Thiazide, erhalten, wurde über eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura berichtet. Bei gleichzeitiger Trelibec-Therapie können erhöhte Digoxin-Blutspiegel auftreten, insbesondere bei älteren Patienten. Der Serumdigoxinspiegel sollte überwacht werden. Hämatologische Veränderungen, die auf einen Folsäuremangel hinweisen, können bei älteren Patienten auftreten. Diese Effekte sind durch Folinsäuretherapie reversibel. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten geeignete Dosisanpassungen vorgenommen werden, und die Verwendungsdauer sollte so kurz wie möglich sein, um das Risiko unerwünschter Reaktionen zu minimieren (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG Sektion). Die Trimethoprim-Komponente von Trelibec kann eine Hyperkaliämie verursachen, wenn sie Patienten mit zugrunde liegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels, mit Niereninsuffizienz oder gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Hyperkaliämie auslösen, wie z. B. Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren.⁸ Bei diesen Patienten ist eine genaue Überwachung des Serumkaliums erforderlich. Das Absetzen der Trelibec-Behandlung wird empfohlen, um die Kaliumserumspiegel zu senken. Trelibec-Tabletten enthalten 1,8 mg (0,08 mÄq) Natrium pro Tablette. Trelibec DS-Tabletten enthalten 3,6 mg (0,16 mÄq) Natrium pro Tablette.

Die Pharmakokinetikparameter für Sulfamethoxazol waren bei geriatrischen Probanden und jüngeren erwachsenen Probanden ähnlich. Die mittlere maximale Serumtrimethoprimkonzentration war höher und die mittlere renale Clearance von Trimpethoprim war bei geriatrischen Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden niedriger³ (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Geriatrie Pharmakokinetik:).

REFERENZEN

3. Varoqaux O et al. Pharmakokinetik der Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Kombination bei älteren Menschen. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575 & ndash; 581.

7. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjunktive Folinsäure mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei Pneumocystis carinii-Pneumonie bei AIDS-Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für therapeutisches Versagen und Tod verbunden. J Infect Dis. 1994 Okt; 170 (4): 912 & ndash; 7.

8. Marinella MA. Trimethoprim - induzierte Hyperkaliämie: Eine Analyse der gemeldeten Fälle. Gerontology 45: 209 & ndash; 212, 1999.

9. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei der Behandlung von Bakteriurie bei Frauen. J Infect Dis. 1973; 128 (Suppl): S657-S663.

Obwohl sehr selten, traten Todesfälle aufgrund schwerer Reaktionen auf, darunter fulminante Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie, andere Blutdyskrasien und Überempfindlichkeit der Atemwege.

- Lebensbedrohliche Hautreaktionen Bei Anwendung von Septrin wurde über das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet.

-Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN besteht innerhalb der ersten Behandlungswochen.

-Wenn Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN (z. fortschreitender Hautausschlag häufig mit Blasen oder Schleimhautläsionen) ist vorhanden, die Septrin-Behandlung sollte abgebrochen werden (siehe 4.8 Unerwünschte Wirkungen).

-Die besten Ergebnisse bei der Behandlung von SJS und TEN ergeben sich aus der Früherkennung und dem sofortigen Absetzen eines verdächtigen Arzneimittels. Ein vorzeitiger Entzug ist mit einer besseren Prognose verbunden.

-Wenn der Patient SJS oder TEN unter Verwendung von Septrin entwickelt hat, darf Septrin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt erneut gestartet werden.

Besondere Sorgfalt ist immer ratsam bei der Behandlung älterer Patienten, da sie als Gruppe anfälliger für Nebenwirkungen sind und infolgedessen mit größerer Wahrscheinlichkeit schwerwiegende Auswirkungen haben, insbesondere wenn komplizierende Zustände vorliegen, z. beeinträchtigte Nieren- und / oder Leberfunktion und / oder gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente.

Eine angemessene Harnleistung sollte jederzeit aufrechterhalten werden. Hinweise auf Kristallurie in vivo ist selten, obwohl Sulfonamidkristalle im gekühlten Urin von behandelten Patienten festgestellt wurden. Bei Patienten mit Unterernährung kann das Risiko erhöht sein.

Regelmäßige monatliche Blutwerte sind ratsam, wenn Septrin über lange Zeiträume oder Patienten mit Folatmangel oder ältere Menschen verabreicht wird, da die Möglichkeit asymptomatischer Änderungen der hämatologischen Laborindizes aufgrund des Mangels an verfügbarem Folat besteht. Diese Veränderungen können durch Verabreichung von Folinsäure (5 bis 10 mg / Tag) rückgängig gemacht werden, ohne die antibakterielle Aktivität zu beeinträchtigen.

Bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G-6-PD) -Mangel kann eine Hämolyse auftreten.

Septrin sollte bei Patienten mit schwerer Allergie oder Asthma bronchiale mit Vorsicht angewendet werden.

Septrin sollte bei der Behandlung von Streptokokken-Pharyngitis aufgrund von Beta-Hämolyse-Streptokokken der Gruppe A nicht angewendet werden. Die Ausrottung dieser Organismen aus dem Oropharynx ist weniger wirksam als bei Penicillin.

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Phenylalanin-Metabolismus beeinträchtigt, dies ist jedoch bei Phenylketonur-Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung nicht von Bedeutung.

Die Verabreichung von Septrin an Patienten, bei denen bekannt ist oder der Verdacht besteht, dass sie einem akuten Porphyrie-Risiko ausgesetzt sind, sollte vermieden werden. Sowohl Trimethoprim als auch Sulfonamide (wenn auch nicht spezifisch Sulfamethoxazol) wurden mit einer klinischen Exazerbation von Porphyrie in Verbindung gebracht.

Bei Patienten mit einem Risiko für Hyperkaliämie und Hyopnatriämie ist eine genaue Überwachung von Serumkalium und Natrium erforderlich.

Außer unter sorgfältiger Aufsicht sollte Septrin nicht an Patienten mit schwerwiegenden hämatologischen Störungen verabreicht werden (siehe 4.8 Unerwünschte Wirkungen). Septrin wurde Patienten verabreicht, die eine zytotoxische Therapie mit geringen oder keinen zusätzlichen Auswirkungen auf das Knochenmark oder das periphere Blut erhielten.

Die Kombination von Antibiotika in Septrin sollte nur angewendet werden, wenn nach Einschätzung des Arztes die Vorteile der Behandlung mögliche Risiken überwiegen. Die Verwendung eines einzelnen wirksamen antibakteriellen Mittels sollte in Betracht gezogen werden.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Siehe Abschnitt 2 Quantitative und Qualitative Zusammensetzung.

Dieses Arzneimittel enthält Methylhydroxybenzoat, das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise verzögert).

Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen Ethanol (Alkohol), weniger als 100 mg pro 5 ml.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis und ist daher im Wesentlichen natriumfrei.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Embryo-fetale Toxizität
• Überempfindlichkeit und andere tödliche Reaktionen
• Thrombozytopenie
• Clostridium difficile-assoziierter Durchfall
• Sulfitempfindlichkeit
• Risiko im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Leukovorin für Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung
• Infusionsreaktionen
• Hypoglykämie
• Elektrolytanomalien

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen und Anorexie) und allergische Hautreaktionen (wie Hautausschlag und Urtikaria).

Lokale Reaktionen, Schmerzen und leichte Reizungen bei intravenöser (IV) Verabreichung sind selten. Thrombophlebitis wurde beobachtet.

Tabelle 3: Mit Trelibec gemeldete Nebenwirkungen

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Trelibec nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:

• Thrombotische Thrombozytopenie purpura
• Idiopathische thrombozytopenische Purpura
• QT-Verlängerung, die zu ventrikulärer Tachykardie und Torsade de Pointes führt

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) und allergische Hautreaktionen (wie Hautausschlag und Urtikaria). FATALITÄTEN, DIE MIT DER VERWALTUNG VON SULFONAMIDEN, ALTHOUGH RARE, VERWENDET WURDEN, HABEN DURCH MEHRERE REAKTIONEN, EINSCHLIESSLICH STEVENS-JOHNSON-SYNDROM, TOXISCHE EPIDERMALE NECROLYSE, VOLLSTÄNDIGE HEPATISCHE NECKEN.

Hämatologisch

Agranulozytose, aplastische Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie, megaloblastische Anämie, Hypoprothromboinämie, Methämoglobinämie, Eosinophilie.

Allergisch

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Anaphylaxie, allergische Myokarditis, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Angioödem, Drogenfieber, Schüttelfrost, Henoch-Schonlein-Purpura, krankheitsähnliches Serumsyndrom, generalisierte allergische Reaktionen, generalisierte Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit, Bindehaut und sklerusinjektion, Juckreiz, Urtikum, Urtikuminjektion, Ururgus, Urtikuminjektion,. Zusätzlich wurde über Periarteritis nodosa und systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Gastrointestinal

Hepatitis, einschließlich cholestatischer Gelbsucht und Lebernekrose, Erhöhung der Serumtransaminase und des Bilirubins, pseudomembranöse Enterokolitis, Pankreatitis, Stomatitis, Glossitis, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Anorexie.

Urogenitalität

Nierenversagen, interstitielle Nephritis, BUN- und Serumkreatininansammlung, toxische Nephrose mit Oligurie und Anurie, Kristallurie und Nephrotoxizität in Verbindung mit Cyclosporin.

Stoffwechsel

Hyperkaliämie, Hyponatriämie (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Elektrolytanomalien).

Neurologisch

Aseptische Meningitis, Krämpfe, periphere Neuritis, Ataxie, Schwindel, Tinnitus, Kopfschmerzen.

Psychiatrisch

Halluzinationen, Depressionen, Apathie, Nervosität.

Endokrin

Die Sulfonamide weisen bestimmte chemische Ähnlichkeiten mit einigen Goitrogenen, Diuretika (Acetazolamid und den Thiaziden) und oralen Hypoglykämika auf. Bei diesen Wirkstoffen kann eine Kreuzempfindlichkeit bestehen. Diurese und Hypoglykämie traten bei Patienten, die Sulfonamide erhielten, selten auf.

Bewegungsapparat

Arthralgie und Myalgie. Fälle von Rhabdomyolyse wurden bei Trelibec berichtet, hauptsächlich bei AIDS-Patienten.

Atmungssystem

Husten, Atemnot und Lungeninfiltrate (siehe WARNHINWEISE).

Verschiedenes

Schwäche, Müdigkeit, Schlaflosigkeit.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Trimethoprim-Sulfamethoxazol nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:

• Thrombotische Thrombozytopenie purpura
• Idiopathische thrombozytopenische Purpura
• QT-Verlängerung, die zu ventrikulärer Tachykardie und Torsade de Pointes führt

Prävention:

Die folgenden Dosispläne können für die Dauer des Risikobereichs verwendet werden (siehe Standarddosisempfehlungen für akute Infektionen Unterabschnitt 4.2):

Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, sieben Tage die Woche

∠’Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, dreimal pro Woche an wechselnden Tagen

∠’Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

∠’Standarddosis als Einzeldosis dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

Die an einem Behandlungstag verabreichte Tagesdosis beträgt ca. 150 mg Trimethoprim / m²/ Tag und 750 mg Sulfamethoxazol / m²/ Tag. Die tägliche Gesamtdosis sollte 320 mg Trimethoprim und 1600 mg Sulfamethoxazol nicht überschreiten.

Nocardiose: Es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung. Es wurden Dosen von 6 bis 8 Tabletten täglich für bis zu 3 Monate verwendet (eine Tablette enthält 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim).

Toxoplasmose: Es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung für die Behandlung oder Prophylaxe dieser Erkrankung. Die Entscheidung sollte auf klinischen Erfahrungen beruhen. Zur Prophylaxe jedoch die zur Vorbeugung vorgeschlagenen Dosierungen Pneumocystis jiroveci Pneumonitis kann angebracht sein.

Kinder unter 12 Jahren mit Nierenfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Kinder unter 12 Jahren mit Leberfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Septrin sollte nicht an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, Trimethoprim, Co-Trimoxazol oder Hilfsstoffe von Septrin in der Vorgeschichte verabreicht werden.

Gegenanzeigen bei Patienten mit ausgeprägtem Leberparenchymschaden.

Gegenanzeigen bei schwerer Niereninsuffizienz, bei der wiederholte Messungen der Plasmakonzentration nicht durchgeführt werden können.

Septrin sollte in den ersten 6 Lebenswochen weder Frühgeborenen noch Vollzeitkindern verabreicht werden, mit Ausnahme der Behandlung / Prophylaxe von PCP bei Säuglingen ab 4 Wochen.

Obwohl sehr selten, traten Todesfälle aufgrund schwerer Reaktionen auf, darunter fulminante Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie, andere Blutdyskrasien und Überempfindlichkeit der Atemwege.

- Lebensbedrohliche Hautreaktionen Bei Anwendung von Septrin wurde über das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet.

-Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN besteht innerhalb der ersten Behandlungswochen.

-Wenn Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN (z. fortschreitender Hautausschlag häufig mit Blasen oder Schleimhautläsionen) ist vorhanden, die Septrin-Behandlung sollte abgebrochen werden (siehe 4.8 Unerwünschte Wirkungen).

-Die besten Ergebnisse bei der Behandlung von SJS und TEN ergeben sich aus der Früherkennung und dem sofortigen Absetzen eines verdächtigen Arzneimittels. Ein vorzeitiger Entzug ist mit einer besseren Prognose verbunden.

-Wenn der Patient SJS oder TEN unter Verwendung von Septrin entwickelt hat, darf Septrin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt erneut gestartet werden.

Besondere Sorgfalt ist immer ratsam bei der Behandlung älterer Patienten, da sie als Gruppe anfälliger für Nebenwirkungen sind und infolgedessen mit größerer Wahrscheinlichkeit schwerwiegende Auswirkungen haben, insbesondere wenn komplizierende Zustände vorliegen, z. beeinträchtigte Nieren- und / oder Leberfunktion und / oder gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente.

Eine angemessene Harnleistung sollte jederzeit aufrechterhalten werden. Hinweise auf Kristallurie in vivo ist selten, obwohl Sulfonamidkristalle im gekühlten Urin von behandelten Patienten festgestellt wurden. Bei Patienten mit Unterernährung kann das Risiko erhöht sein.

Regelmäßige monatliche Blutwerte sind ratsam, wenn Septrin über lange Zeiträume oder Patienten mit Folatmangel oder ältere Menschen verabreicht wird, da die Möglichkeit asymptomatischer Änderungen der hämatologischen Laborindizes aufgrund des Mangels an verfügbarem Folat besteht. Diese Veränderungen können durch Verabreichung von Folinsäure (5 bis 10 mg / Tag) rückgängig gemacht werden, ohne die antibakterielle Aktivität zu beeinträchtigen.

Bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G-6-PD) -Mangel kann eine Hämolyse auftreten.

Septrin sollte bei Patienten mit schwerer Allergie oder Asthma bronchiale mit Vorsicht angewendet werden.

Septrin sollte bei der Behandlung von Streptokokken-Pharyngitis aufgrund von Beta-Hämolyse-Streptokokken der Gruppe A nicht angewendet werden. Die Ausrottung dieser Organismen aus dem Oropharynx ist weniger wirksam als bei Penicillin.

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Phenylalanin-Metabolismus beeinträchtigt, dies ist jedoch bei Phenylketonur-Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung nicht von Bedeutung.

Die Verabreichung von Septrin an Patienten, bei denen bekannt ist oder der Verdacht besteht, dass sie einem akuten Porphyrie-Risiko ausgesetzt sind, sollte vermieden werden. Sowohl Trimethoprim als auch Sulfonamide (wenn auch nicht spezifisch Sulfamethoxazol) wurden mit einer klinischen Exazerbation von Porphyrie in Verbindung gebracht.

Bei Patienten mit einem Risiko für Hyperkaliämie und Hyopnatriämie ist eine genaue Überwachung von Serumkalium und Natrium erforderlich.

Außer unter sorgfältiger Aufsicht sollte Septrin nicht an Patienten mit schwerwiegenden hämatologischen Störungen verabreicht werden (siehe 4.8 Unerwünschte Wirkungen). Septrin wurde Patienten verabreicht, die eine zytotoxische Therapie mit geringen oder keinen zusätzlichen Auswirkungen auf das Knochenmark oder das periphere Blut erhielten.

Die Kombination von Antibiotika in Septrin sollte nur angewendet werden, wenn nach Einschätzung des Arztes die Vorteile der Behandlung mögliche Risiken überwiegen. Die Verwendung eines einzelnen wirksamen antibakteriellen Mittels sollte in Betracht gezogen werden.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Siehe Abschnitt 2 Quantitative und Qualitative Zusammensetzung.

Dieses Arzneimittel enthält Methylhydroxybenzoat, das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise verzögert).

Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen Ethanol (Alkohol), weniger als 100 mg pro 5 ml.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis und ist daher im Wesentlichen natriumfrei.

Trimethoprim kann die Schätzung von Serum / Plasma-Kreatinin stören, wenn die alkalische Picratreaktion verwendet wird. Dies kann zu einer Überschätzung des Serum / Plasma-Kreatinins in der Größenordnung von 10% führen. Die Kreatinin-Clearance wird verringert: Die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin wird von 23% auf 9% verringert, während die glomeruläre Filtration unverändert bleibt.

In einigen Situationen kann die gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin das Risiko hämatologischer Nebenwirkungen von Co-Trimoxazol erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung der hämatologischen Parameter in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit Co-Trimoxazol und Cyclosporin behandelt wurden, wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Septrin führt nach einem Zeitraum von etwa einer Woche zu einer Verkürzung der Plasma-Halbwertszeit von Trimethoprim. Dies wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Wenn Trimethoprim gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bei physiologischem pH Kationen bilden und teilweise auch durch aktive Nierensekretion ausgeschieden werden (z. Procainamid, Amantadin) besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung dieses Prozesses, die zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration eines oder beider Arzneimittel führen kann.

Bei älteren Patienten, die gleichzeitig Diuretika, hauptsächlich Thiazide, erhalten, scheint ein erhöhtes Risiko für Thrombozytopenie mit oder ohne Purpura zu bestehen.

Gelegentliche Berichte legen nahe, dass Patienten, die Pyrimethamin in Dosen von mehr als 25 mg wöchentlich erhalten, eine megaloblastische Anämie entwickeln können, falls Co-Trimoxazol gleichzeitig verschrieben wird.

Es wurde gezeigt, dass Co-Trimoxazol die gerinnungshemmende Aktivität von Warfarin durch stereo-selektive Hemmung seines Metabolismus potenziert. Sulfamethoxazol kann Warfarin von Plasma-Albumin-Protein-bindenden Stellen verdrängen in vitro Eine sorgfältige Kontrolle der Antikoagulanzien-Therapie während der Behandlung mit Septrin ist ratsam.

Co-Trimoxazol verlängert die Halbwertszeit von Phenytoin und kann bei gleichzeitiger Anwendung zu einer übermäßigen Phenytoin-Wirkung führen. Eine genaue Überwachung des Zustands des Patienten und der Phenytoinspiegel im Serum ist ratsam.

Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim mit Digoxin den Plasma-Digoxinspiegel bei einem Teil älterer Patienten erhöht.

Co-Trimoxazol kann die freien Plasmaspiegel von Methotrexat erhöhen.

Trimethoprim stört Assays auf Serummethotrexat, wenn Dihydrofolatreduktase von Lactobacillus casei wird im Assay verwendet. Es tritt keine Störung auf, wenn Methotrexat durch Radioimmuno-Assay gemessen wird.

Die Verabreichung von Trimethoprim / Sulfamethoxazol 160 mg / 800 mg (Co-Trimoxazol) führt aufgrund der Trimethoprim-Komponente zu einem Anstieg der Lamivudin-Exposition um 40%. Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol.

Eine Wechselwirkung mit Sulfonylharnstoff-Hypoglykämika ist ungewöhnlich, es wurde jedoch über eine Potenzierung berichtet.

Bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen, die eine Hyperkaliämie verursachen können, ist Vorsicht geboten.

Wenn Septrin bei Patienten, die andere Anti-Folat-Medikamente wie Methotrexat erhalten, als geeignete Therapie angesehen wird, sollte ein Folat-Präparat in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Septrin bei schwangeren Frauen vor. Fall-Kontroll-Studien haben gezeigt, dass ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Folatantagonisten und Geburtsfehlern beim Menschen bestehen kann.

Trimethoprim ist ein Folatantagonist, und in Tierversuchen wurde gezeigt, dass beide Wirkstoffe fetale Anomalien verursachen (siehe 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten).

Septrin sollte in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Eine Folatergänzung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Septrin in der Schwangerschaft angewendet wird.

Sulfamethoxazol konkurriert mit Bilirubin um die Bindung an Plasmaalbumin. Da beim Neugeborenen mehrere Tage lang signifikant von der Mutter abgeleitete Arzneimittelspiegel bestehen bleiben, besteht möglicherweise die Gefahr, dass die Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen mit einem damit verbundenen theoretischen Risiko für Kernicterus ausgefällt oder verschlimmert wird, wenn der Mutter in der Nähe des Entbindungszeitpunkts Septrin verabreicht wird. Dieses theoretische Risiko ist besonders relevant bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für Hyperbilirubinämie, z. B. Frühgeborenen und Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel.

Stillzeit

Die Bestandteile von Septrin (Trimethoprim und Sulfamethoxazol) werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Verabreichung von Septrin sollte bei Spätschwangerschaft und bei stillenden Müttern vermieden werden, bei denen die Mutter oder das Kind eine Hyperbilirubinämie hat oder ein besonderes Risiko für diese hat. Darüber hinaus sollte die Verabreichung von Septrin bei Säuglingen unter acht Wochen angesichts der Veranlagung von Säuglingen zu Hyperbilirubinämie vermieden werden.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Septrin auf die Fahrleistung oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Ferner kann aus der Pharmakologie des Arzneimittels keine nachteilige Auswirkung auf solche Aktivitäten vorhergesagt werden. Dennoch sollten der klinische Status des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Septrin bei der Betrachtung der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

Da Co-Trimoxazol Trimethoprim und ein Sulfonamid enthält, wird erwartet, dass Art und Häufigkeit der mit solchen Verbindungen verbundenen Nebenwirkungen mit umfangreichen historischen Erfahrungen übereinstimmen.

Daten aus großen veröffentlichten klinischen Studien wurden verwendet, um die Häufigkeit sehr häufiger bis seltener unerwünschter Ereignisse zu bestimmen. Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden hauptsächlich aus Erfahrungsdaten nach dem Inverkehrbringen bestimmt und beziehen sich daher eher auf die Berichtsrate als auf eine "wahre" Häufigkeit. Darüber hinaus können unerwünschte Ereignisse in Abhängigkeit von der Indikation in ihrer Inzidenz variieren.

Die folgende Konvention wurde zur Klassifizierung von unerwünschten Ereignissen in Bezug auf die Häufigkeit verwendet: - Sehr häufig> 1/10, häufig> 1/100 und <1/10, ungewöhnlich> 1/1000 und <1/100, selten> 1 / 10.000 und <1/1000, sehr selten <1 / 10.000.

Bei den hohen Dosierungen, die für das PCP-Management verwendet werden, wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die einen Abbruch der Therapie erforderlich machen. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten eine Calciumfolinat-Supplementierung (5-10 mg / Tag) verabreicht werden. Bei PCP-Patienten, die erneut Co-Trimoxazol ausgesetzt waren, wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, manchmal nach einem Dosierungsintervall von einigen Tagen. Rhabdomyolyse wurde bei HIV-positiven Patienten berichtet, die Co-Trimoxazol zur Prophylaxe oder Behandlung von PCP erhielten

Akut

Da beim Menschen mit Einzeldosen von Trelibec über 25 ml (400 mg Trimethoprim und 2000 mg Sulfamethoxazol) keine umfangreiche Erfahrung gemacht wurde, ist die maximal tolerierte Dosis beim Menschen unbekannt.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Sulfonamiden sind Anorexie, Kolik, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Bewusstlosigkeit. Pyrexie, Hämaturie und Kristallurie können festgestellt werden. Blutdyskrasien und Gelbsucht sind mögliche späte Manifestationen einer Überdosierung.

Anzeichen einer akuten Überdosierung mit Trimethoprim sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, psychische Depressionen, Verwirrung und Knochenmarkdepression.

Allgemeine Behandlungsprinzipien sind die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten, wenn der Urinausstoß gering und die Nierenfunktion normal ist. Die Versauerung des Urins erhöht die renale Elimination von Trimethoprim. Der Patient sollte mit Blutbild und geeigneten Blutchemien, einschließlich Elektrolyten, überwacht werden. Wenn eine signifikante Blutdyskrasie oder Gelbsucht auftritt, sollte eine spezifische Therapie für diese Komplikationen eingeleitet werden. Peritonealdialyse ist nicht wirksam und Hämodialyse ist nur mäßig wirksam bei der Eliminierung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Chronisch

Die Anwendung von Trelibec in hohen Dosen und / oder über längere Zeiträume kann eine Knochenmarkdepression verursachen, die sich als Thrombozytopenie, Leukopenie und / oder megaloblastische Anämie manifestiert. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten 5 bis 15 mg Leukovorin täglich verabreicht werden, bis die normale Hämatopoese wiederhergestellt ist.

Akut

Die Menge einer Einzeldosis Trelibec, die entweder mit Symptomen einer Überdosierung verbunden ist oder wahrscheinlich lebensbedrohlich ist, wurde nicht berichtet. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Sulfonamiden sind Anorexie, Kolik, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Bewusstlosigkeit. Pyrexie, Hämaturie und Kristallurie können festgestellt werden. Blutdyskrasien und Gelbsucht sind mögliche späte Manifestationen einer Überdosierung. Anzeichen einer akuten Überdosierung mit Trimethoprim sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, psychische Depressionen, Verwirrung und Knochenmarkdepression.

Allgemeine Behandlungsprinzipien sind die Einrichtung von Magenspülung oder Erbrechen; Erzwingen oraler Flüssigkeiten; und die Verabreichung von intravenösen Flüssigkeiten, wenn der Urinausstoß gering und die Nierenfunktion normal ist. Die Versauerung des Urins erhöht die renale Elimination von Trimethoprim. Der Patient sollte mit Blutbild und geeigneten Blutchemien, einschließlich Elektrolyten, überwacht werden. Wenn eine signifikante Blutdyskrasie oder Gelbsucht auftritt, sollte eine spezifische Therapie für diese Komplikationen eingeleitet werden. Peritonealdialyse ist nicht wirksam und Hämodialyse ist nur mäßig wirksam bei der Eliminierung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Chronisch

Die Anwendung von Trelibec in hohen Dosen und / oder über längere Zeiträume kann eine Knochenmarkdepression verursachen, die sich als Thrombozytopenie, Leukopenie und / oder megaloblastische Anämie manifestiert. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten Leukovorin verabreicht werden. Einige Forscher haben täglich 5 bis 15 mg Leukovorin empfohlen.

Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Verwirrung sind wahrscheinlich Anzeichen / Symptome einer Überdosierung. Bei akuter Trimethoprim-Überdosierung wurde über eine Knochenmarkdepression berichtet.

Wenn kein Erbrechen aufgetreten ist, kann eine Einleitung von Erbrechen wünschenswert sein. Magenspülung kann nützlich sein, obwohl die Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt normalerweise sehr schnell und innerhalb von ungefähr zwei Stunden abgeschlossen ist. Dies ist bei einer groben Überdosierung möglicherweise nicht der Fall. Abhängig vom Status der Nierenfunktion wird die Verabreichung von Flüssigkeiten empfohlen, wenn der Urinausstoß gering ist.

Sowohl Trimethoprim als auch aktives Sulfamethoxazol sind durch Hämodialyse mäßig dialysierbar. Peritonealdialyse ist nicht wirksam.

Nach einer 1-stündigen intravenösen Infusion einer Einzeldosis von 160 mg Trimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol an 11 Patienten mit einem Gewicht zwischen 105 lbs und 165 lbs (bedeuten, 143 lbs) Die maximalen Plasmakonzentrationen von Trimethoprim und Sulfamethoxazol betrugen 3,4 ± 0,3 μg / ml und 46,3 ± 2,7 μg / ml, beziehungsweise. Nach wiederholter intravenöser Verabreichung derselben Dosis in Abständen von 8 Stunden, Die mittleren Plasmakonzentrationen unmittelbar vor und unmittelbar nach jeder Infusion im stationären Zustand betrugen 5,6 ± 0,6 μg / ml und 8,8 ± 0,9 μg / ml für Trimethoprim und 70,6 ± 7,3 μg / ml und 105,6 ± 10,9 μg / ml für Sulfamethoxazol. Die mittlere Plasma-Halbwertszeit betrug 11,3 ± 0,7 Stunden für Trimethoprim und 12,8 ± 1,8 Stunden für Sulfamethoxazol. Alle diese 11 Patienten hatten eine normale Nierenfunktion und ihr Alter lag zwischen 17 und 78 Jahren (Median, 60 Jahre).¹¹

Pharmakokinetische Studien bei Kindern und Erwachsenen legen eine altersabhängige Halbwertszeit von Trimethoprim nahe, wie in Tabelle 5 angegeben. ¹²

Tabelle 5: Halbwertszeit von Trimethoprim (TMP) bei pädiatrischen Patienten und Erwachsenen

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen eine Erhöhung der Halbwertszeiten beider Komponenten auf, was eine Anpassung des Dosierungsschemas erfordert.

Verteilung

Sowohl Trimethoprim als auch Sulfamethoxazol existieren im Blut als ungebundene, proteingebundene und metabolisierte Formen; Sulfamethoxazol existiert auch als konjugierte Form.

Ungefähr 44% von Trimethoprim und 70% von Sulfamethoxazol sind an Plasmaproteine gebunden. Das Vorhandensein von 10 mg Prozent Sulfamethoxazol im Plasma verringert die Proteinbindung von Trimethoprim in unbedeutendem Maße. Trimethoprim beeinflusst die Proteinbindung von Sulfamethoxazol nicht.

Sowohl Trimethoprim als auch Sulfamethoxazol verteilen sich auf Sputum und Vaginalflüssigkeit. Trimethoprim verteilt sich auch auf Bronchialsekrete, und beide passieren die Plazentaschranke und werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Beseitigung

Stoffwechsel

Sulfamethoxazol wird beim Menschen zu mindestens 5 Metaboliten metabolisiert: dem N₄-acetyl-, N₄-hydroxy-, 5methylhydroxy-, N₄-acetyl-5-methylhydroxy-sulfamethoxazol-Metaboliten und ein N-Glucuronid-Konjugat. Die Bildung von N₄-Hydroxymetabolit wird über CYP2C9 vermittelt.

Trimethoprim wird metabolisiert in vitro zu 11 verschiedenen Metaboliten, von denen fünf Glutathionaddukte und sechs oxidative Metaboliten sind, einschließlich der Hauptmetaboliten 1- und 3-Oxide sowie der 3- und 4-Hydroxyderivate.

Die freien Formen von Trimethoprim und Sulfamethoxazol gelten als therapeutisch aktive Formen. In vitro Studien legen nahe, dass Trimethoprim ein Substrat von P-Glykoprotein, OCT1 und OCT2 ist und dass Sulfamethoxazol kein Substrat von P-Glykoprotein ist.

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol erfolgt hauptsächlich über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Urinkonzentrationen von Trimethoprim und Sulfamethoxazol sind erheblich höher als die Konzentrationen im Blut. Der Prozentsatz der Dosis, die über einen Zeitraum von 12 Stunden nach intravenöser Verabreichung der ersten Dosis von 240 mg Trimethoprim und 1200 mg Sulfamethoxazol am Tag 1 im Urin ausgeschieden wurde, lag zwischen 17% und 42,4% als freies Trimethoprim; 7% bis 12,7% als freies Sulfamethoxazol; und insgesamt 36,7% bis 56% (frei plus der N4-acetylierte Metabolit) Sulfamethoxazol. Bei gemeinsamer Verabreichung als Trelibec beeinflussen weder Trimethoprim noch Sulfamethoxazol das Urinausscheidungsmuster des anderen.

REFERENZEN

3. Varoqaux O et al. Pharmakokinetik der Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Kombination bei älteren Menschen. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575 & ndash; 581.

7. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjunktive Folinsäure mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei Pneumocystis carinii-Pneumonie bei AIDS-Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für therapeutisches Versagen und Tod verbunden. J Infect Dis. 1994 Okt; 170 (4): 912 & ndash; 7.

8. Marinella MA. Trimethoprim - induzierte Hyperkaliämie: Eine Analyse der gemeldeten Fälle. Gerontology 45: 209 & ndash; 212, 1999.

9. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei der Behandlung von Bakteriurie bei Frauen. J Infect Dis. 1973; 128 (Suppl): S657-S663.

ÜBERDOSE

Akut

Die Menge einer Einzeldosis Trelibec, die entweder mit Symptomen einer Überdosierung verbunden ist oder wahrscheinlich lebensbedrohlich ist, wurde nicht berichtet. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Sulfonamiden sind Anorexie, Kolik, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Bewusstlosigkeit. Pyrexie, Hämaturie und Kristallurie können festgestellt werden. Blutdyskrasien und Gelbsucht sind mögliche späte Manifestationen einer Überdosierung. Anzeichen einer akuten Überdosierung mit Trimethoprim sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, psychische Depressionen, Verwirrung und Knochenmarkdepression.

Allgemeine Behandlungsprinzipien sind die Einrichtung von Magenspülung oder Erbrechen; Erzwingen oraler Flüssigkeiten; und die Verabreichung von intravenösen Flüssigkeiten, wenn der Urinausstoß gering und die Nierenfunktion normal ist. Die Versauerung des Urins erhöht die renale Elimination von Trimethoprim. Der Patient sollte mit Blutbild und geeigneten Blutchemien, einschließlich Elektrolyten, überwacht werden. Wenn eine signifikante Blutdyskrasie oder Gelbsucht auftritt, sollte eine spezifische Therapie für diese Komplikationen eingeleitet werden. Peritonealdialyse ist nicht wirksam und Hämodialyse ist nur mäßig wirksam bei der Eliminierung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Chronisch

Die Anwendung von Trelibec in hohen Dosen und / oder über längere Zeiträume kann eine Knochenmarkdepression verursachen, die sich als Thrombozytopenie, Leukopenie und / oder megaloblastische Anämie manifestiert. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten Leukovorin verabreicht werden. Einige Forscher haben täglich 5 bis 15 mg Leukovorin empfohlen.

KONTRAINDIKATIONEN

Trelibec ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Trimethoprim oder Sulfonamide, bei Patienten mit medikamenteninduzierter Immunthrombozytopenie in der Vorgeschichte unter Verwendung von Trimethoprim und / oder Sulfonamiden sowie bei Patienten mit dokumentierter megaloblastischer Anämie aufgrund von Folatmangel kontraindiziert. Trelibec ist bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert. Trelibec ist auch bei Patienten mit ausgeprägter Leberschädigung oder schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert, wenn der Nierenfunktionsstatus nicht überwacht werden kann.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Trelibec wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Sowohl Sulfamethoxazol als auch Trimethoprim existieren im Blut als ungebundene, proteingebundene und metabolisierte Formen; Sulfamethoxazol existiert auch als konjugierte Form.. Sulfamethoxazol wird beim Menschen zu mindestens 5 Metaboliten metabolisiert: den N4-Acetyl-, N4-hydroxy-, 5-methylhydroxy-, N4-acetyl-5-methylhydroxysulfamethoxazol-Metaboliten und einem N-Glucuronid-Konjugat. Die Bildung von N4-Hydroxy-Metaboliten wird über CYP2C9 vermittelt.

Trimethoprim wird in vitro zu 11 verschiedenen Metaboliten metabolisiert, von denen fünf Glutathionaddukte und sechs oxidative Metaboliten sind, einschließlich der Hauptmetaboliten 1- und 3-Oxide sowie der 3- und 4-Hydroxyderivate.

Die freien Formen von Sulfamethoxazol und Trimethoprim gelten als therapeutisch aktive Formen. In-vitro-Studien legen nahe, dass Trimethoprim ein Substrat von P-Glykoprotein, OCT1 und OCT2 ist und dass Sulfamethoxazol kein Substrat von Pglykoprotein ist.

Ungefähr 44% von Trimethoprim und 70% von Sulfamethoxazol sind an Plasmaproteine gebunden. Das Vorhandensein von 10 mg Prozent Sulfamethoxazol im Plasma verringert die Proteinbindung von Trimethoprim in unbedeutendem Maße. Trimethoprim beeinflusst die Proteinbindung von Sulfamethoxazol nicht.

Spitzenblutspiegel für die einzelnen Komponenten treten 1 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung auf. Die mittleren Serumhalbwertszeiten von Sulfamethoxazol und Trimethoprim betragen 10 bzw. 8 bis 10 Stunden. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen jedoch einen Anstieg der Halbwertszeiten beider Komponenten auf, was eine Anpassung des Dosierungsschemas erfordert (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels sind nachweisbare Mengen an Trimethoprim und Sulfamethoxazol im Blut vorhanden. Während der Verabreichung von 160 mg Trimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol b.i.d.Die mittlere Steady-State-Plasmakonzentration von Trimethoprim betrug 1,72 µg / ml. Die stationären minimalen Plasmaspiegel von freiem und vollständigem Sulfamethoxazol betrugen 57,4 µg / ml bzw. 68,0 µg / ml. Diese Steady-State-Spiegel wurden nach 3 Tagen Arzneimittelverabreichung erreicht.¹

Die Ausscheidung von Sulfamethoxazol und Trimethoprim erfolgt hauptsächlich über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Urinkonzentrationen von Sulfamethoxazol und Trimethoprim sind erheblich höher als die Konzentrationen im Blut. Der durchschnittliche Prozentsatz der im Urin von 0 bis 72 Stunden nach einer oralen Einzeldosis zurückgewonnenen Dosis beträgt 84,5% für Gesamtsulfonamid und 66,8% für freie Trimethoprim. Dreißig Prozent des gesamten Sulfonamids werden als freies Sulfamethoxazol ausgeschieden, der Rest ist N-acetylierter Metabolit.² Bei der Verabreichung zusammen als Trelibec beeinflussen weder Sulfamethoxazol noch Trimethoprim das Urinausscheidungsmuster des anderen.

Sowohl Trimethoprim als auch Sulfamethoxazol verteilen sich auf Sputum, Vaginalflüssigkeit und Mittelohrflüssigkeit. Trimethoprim verteilt sich auch auf Bronchialsekrete, und beide passieren die Plazentaschranke und werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Geriatrische Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Sulfamethoxazol 800 mg und Trimethoprim 160 mg wurde an 6 geriatrischen Probanden (Durchschnittsalter: 78,6 Jahre) und 6 jungen gesunden Probanden (Durchschnittsalter: 29,3 Jahre) unter Verwendung einer nicht von den USA zugelassenen Formulierung untersucht. Die pharmakokinetischen Werte für Sulfamethoxazol bei geriatrischen Probanden waren ähnlich wie bei jungen erwachsenen Probanden. Die mittlere renale Clearance von Trimethoprim war bei geriatrischen Probanden im Vergleich zu jungen erwachsenen Probanden signifikant niedriger (19 ml / h / kg vs. 55 ml / h / kg). Nach der Normalisierung nach Körpergewicht war die scheinbare Gesamtkörperclearance von Trimethoprim bei geriatrischen Probanden im Vergleich zu jungen erwachsenen Probanden um durchschnittlich 19% niedriger.³

Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Sulfamethoxazol hemmt die bakterielle Synthese von Dihydrofolsäure durch Konkurrenz mit Para-Aminobenzoesäure (PABA). Trimethoprim blockiert die Produktion von Tetrahydrofolsäure aus Dihydrofolsäure, indem es an das erforderliche Enzym Dihydrofolatreduktase bindet und diese reversibel hemmt. Somit blockiert Trelibec zwei aufeinanderfolgende Schritte in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Proteinen, die für viele Bakterien essentiell sind.

Widerstandsmechanismus

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass sich die Bakterienresistenz bei Trelibec langsamer entwickelt als bei Trimethoprim oder Sulfamethoxazol allein.

VERTRETER MINDESTVERHÄNGERUNGSWERTE FÜR ORGANISMEN, DIE Trelibec (MICμg / ml) SICHERSTELLEN

Es wurde gezeigt, dass Trelibec gegen die meisten Stämme der folgenden Mikroorganismen, sowohl in n vitro als auch bei klinischen Infektionen, wie in der beschrieben, aktiv ist ANZEIGEN UND VERWENDUNG Sektion.

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Streptococcus pneumoniae

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Escherichia coli
Klebsiella Art
Enterobacter Art
Haemophilus influenzae
Morganella Morganii
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Shigella flexneri
Shigella sonnei

Andere Organismen

Pneumocystis jiroveci

Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung

Sofern verfügbar, sollte das klinische Mikrobiologielabor dem Arzt die Ergebnisse von In-vitro-Empfindlichkeitstestergebnissen für antimikrobielle Arzneimittel, die in ansässigen Krankenhäusern verwendet werden, als regelmäßige Berichte zur Verfügung stellen, in denen das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und in der Gemeinschaft erworbenen Krankheitserregern beschrieben wird. Diese Berichte sollten dem Arzt bei der Auswahl eines antibakteriellen Arzneimittels zur Behandlung helfen.

Verdünnungstechniken

Quantitative Methoden werden verwendet, um antimikrobielle minimale Hemmkonzentrationen (MICs) zu bestimmen. Diese MICs liefern Schätzungen der Anfälligkeit von Bakterien für antimikrobielle Verbindungen. Die MICs sollten unter Verwendung einer standardisierten Testmethode (Brühe oder Agar) bestimmt werden^4,5 Die MIC-Werte sollten gemäß den in Tabelle 1 angegebenen Kriterien interpretiert werden.

Diffusionstechniken

Quantitative Methoden, die eine Messung von Zonendurchmessern erfordern, können auch reproduzierbare Schätzungen der Anfälligkeit von Bakterien für antimikrobielle Verbindungen liefern. Die Zonengröße liefert eine Schätzung der Anfälligkeit von Bakterien für antimikrobielle Verbindungen. Die Zonengröße sollte mit einer standardisierten Testmethode bestimmt werden^5,6 Bei diesem Verfahren werden mit 1,25 / 23,75 μg Trimethoprim / Sulfamethoxazol imprägnierte Papierscheiben verwendet, um die Anfälligkeit von Mikroorganismen für Trelibec zu testen. Die Interpretationskriterien für die Disc-Diffusion sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Interpretationskriterien für Anfälligkeitstests für Trimethoprim / Sulfamethoxazol

Ein Bericht über „anfällig“ zeigt, dass das antimikrobielle Mittel wahrscheinlich das Wachstum des Erregers hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung die Konzentrationen an der Infektionsstelle erreicht, die zur Hemmung des Wachstums des Erregers erforderlich sind. Ein Bericht über „Intermediate“ weist darauf hin, dass das Ergebnis als nicht eindeutig angesehen werden sollte. Wenn der Mikroorganismus nicht vollständig anfällig für alternative, klinisch realisierbare Medikamente ist, sollte der Test wiederholt werden. Diese Kategorie impliziert eine mögliche klinische Anwendbarkeit an Körperstellen, an denen das Arzneimittel physiologisch konzentriert ist, oder in Situationen, in denen eine hohe Dosierung des Arzneimittels angewendet werden kann. Diese Kategorie bietet auch eine Pufferzone, die verhindert, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren zu erheblichen Interpretationsunterschieden führen. Ein Bericht über „resistent“ zeigt, dass das antimikrobielle Mittel das Wachstum des Erregers wahrscheinlich nicht hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung die an der Infektionsstelle normalerweise erreichbaren Konzentrationen erreicht. Eine andere Therapie sollte ausgewählt werden.

Qualitätskontrolle

Standardisierte Verfahren zur Empfindlichkeitsprüfung erfordern die Verwendung von Laborkontrollen, um die Genauigkeit und Präzision der im Assay verwendeten Vorräte und Reagenzien sowie die Techniken der Personen, die den Test durchführen, zu überwachen und sicherzustellen^4-6 Standard-Trimethoprim / Sulfamethoxazolpulver sollte den folgenden in Tabelle 2 angegebenen Bereich von MIC-Werten liefern. Für die Diffusionstechnik unter Verwendung der Trimethoprim / Sulfamethoxazol-Scheibe mit 1,25 / 23,75 μg sollten die Kriterien in Tabelle 2 erreicht werden.

Tabelle 2: Akzeptable Qualitätskontrollbereiche für die Empfindlichkeitsprüfung von Trimethoprim / Sulfamethoxazol

REFERENZEN

1. Kremers P., Duvivier J., Heusghem C. Pharmakokinetische Studien zu Co-Trimoxazol beim Menschen nach einmaliger und wiederholter Gabe. J Clin Pharmacol. 1974; 14: 112 & ndash; 117.

2. Kaplan SA, Weinfeld RE, Abruzzen CW, McFaden K, Jack ML, Weissman L. Pharmakokinetisches Profil von Trimethoprimsulfamethoxazol beim Menschen. J Infect Dis. 1973; 128 (Suppl): S547-S555.

3. Varoqaux O et al. Pharmakokinetik der Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Kombination bei älteren Menschen. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575 & ndash; 581.

4. Institut für klinische und Laborstandards (CLSI). Methoden zur Verdünnung Antimikrobielle Empfindlichkeitstests für Bakterien, die aerob wachsen; Genehmigter Standard - 9. Auflage. CLSI-Dokument M07-A9, Institut für klinische und Laborstandards, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Institut für klinische und Laborstandards (CLSI). Leistungsstandards für Tests zur Empfindlichkeit gegenüber antimikrobiellen Wirkstoffen; Dreiundzwanzigste Ergänzung, CLSI-Dokument M100-S23. CLSI-Dokument M100-S23, Institut für klinische und Laborstandards, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2013.

6. Institut für klinische und Laborstandards (CLSI). Leistungsstandards für antimikrobielle Festplattendiffusionsempfindlichkeitstests; Genehmigter Standard - CLSI-Dokument M02-A11 der elften Ausgabe, Institut für klinische und Laborstandards, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

Nach oraler Verabreichung werden Trimethoprim und Sulfamethoxazol schnell und nahezu vollständig resorbiert. Das Vorhandensein von Nahrungsmitteln scheint die Absorption nicht zu verzögern. Spitzenwerte im Blut treten zwischen einer und vier Stunden nach der Einnahme auf, und der erreichte Wert hängt mit der Dosis zusammen. Wirksame Werte bleiben bis zu 24 Stunden nach einer therapeutischen Dosis im Blut. Steady-State-Spiegel bei Erwachsenen werden nach 2-3 Tagen Dosierung erreicht. Keine der Komponenten hat einen nennenswerten Einfluss auf die Konzentrationen, die die andere im Blut erreicht.

Trimethoprim ist eine schwache Basis mit einem pKa von 7,4. Es ist lipophil. Die Gewebewerte von Trimethoprim sind im Allgemeinen höher als die entsprechenden Plasmaspiegel, wobei Lunge und Nieren besonders hohe Konzentrationen aufweisen. Die Trimethoprim-Konzentrationen überschreiten die im Plasma bei Galle, Prostataflüssigkeit und Gewebe, Speichel, Sputum und Vaginalsekreten. Die Werte in wässrigem Humor, Muttermilch, Liquor cerebrospinalis, Mittelohrflüssigkeit, Synovialflüssigkeit und Gewebeflüssigkeit (Darm) sind für die antibakterielle Aktivität ausreichend. Trimethoprim gelangt in Fruchtwasser und fetales Gewebe und erreicht Konzentrationen, die denen des mütterlichen Serums entsprechen.

Ungefähr 50% von Trimethoprim im Plasma sind proteingebunden. Die Halbwertszeit beim Menschen liegt bei normaler Nierenfunktion im Bereich von 8,6 bis 17 Stunden. Es wird um den Faktor 1,5 bis 3,0 erhöht, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 10 ml / Minute beträgt. Bei älteren Menschen scheint es keinen signifikanten Unterschied zu jungen Patienten zu geben.

Der Hauptausscheidungsweg für Trimethoprim ist die Niere, und ungefähr 50% der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden. Im Urin wurden mehrere Metaboliten identifiziert. Die Harnkonzentrationen von Trimethoprim variieren stark.

Sulfamethoxazol ist eine schwache Säure mit einem pKa von 6,0. Die Konzentration von aktivem Sulfamethoxazol in einer Vielzahl von Körperflüssigkeiten liegt in der Größenordnung von 20 bis 50% der Plasmakonzentration.

Ungefähr 66% von Sulfamethoxazol im Plasma sind proteingebunden und der Hauptausscheidungsweg für Sulfamethoxazol ist die Niere. Die Halbwertszeit beim Menschen beträgt bei normaler Nierenfunktion ungefähr 9 bis 11 Stunden. Es gibt keine Veränderung der Halbwertszeit von aktivem Sulfamethoxazol mit einer Verringerung der Nierenfunktion, aber es gibt eine Verlängerung der Halbwertszeit des Hauptmetaboliten, acetylierter Metaboliten, wenn die Kreatinin-Clearance unter 25 ml / Minute liegt.

Der Hauptausscheidungsweg von Sulfamethoxazol ist die Niere; zwischen 15% und 30% der im Urin zurückgewonnenen Dosis sind in aktiver Form. Bei älteren Patienten ist die renale Clearance von Sulfamethoxazol verringert.