Thaïs Sept

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulvar und Vaginalatrophie aufgrund der Wechseljahre

Nutzungsbeschränkung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Symptome einer vulvären und vaginalen Atrophie aufgrund der Wechseljahre sollten topische Vaginalprodukte in Betracht gezogen werden.

Behandlung von Hypästrogenismus aufgrund von Hypogonadismus, Kastration oder primärem Ovarialversagen

Prävention von postmenopausaler Osteoporose

Nutzungsbeschränkung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Vorbeugung von Osteoporose nach der Menopause sollte die Therapie nur bei Frauen mit einem signifikanten Risiko für Osteoporose in Betracht gezogen werden, und Medikamente ohne Östrogen sollten sorgfältig abgewogen werden.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Wenn Östrogen für eine Frau nach der Menopause mit einer Gebärmutter verschrieben wird, sollte im Allgemeinen auch ein Gestagen in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Endometriumkrebs zu verringern. Eine Frau ohne Gebärmutter braucht kein Gestagen. In einigen Fällen benötigen hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte möglicherweise ein Gestagen.

Die Verwendung von Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen und -risiken für die einzelne Frau erfolgen. Frauen nach der Menopause sollten regelmäßig neu bewertet werden, da dies klinisch angemessen ist, um festzustellen, ob eine Behandlung noch erforderlich ist.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament zu verjüngen oder abzusetzen, sollten in Abständen von 3 bis 6 Monaten unternommen werden.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulvar und Vaginalatrophie aufgrund der Wechseljahre

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament zu verjüngen oder abzusetzen, sollten in Abständen von 3 bis 6 Monaten unternommen werden.

Behandlung von Hypästrogenismus aufgrund von Hypogonadismus, Kastration oder primärem Ovarialversagen

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um die Symptome zu kontrollieren. Klinische Reaktionen (Linderung der Symptome) bei der niedrigsten wirksamen Dosis sollten der Leitfaden für die Herstellung der Verabreichung des transdermalen Systems Thaïs Sept sein, insbesondere bei Frauen mit intakter Gebärmutter.

Prävention von postmenopausaler Osteoporose

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden.

Anwendung des transdermalen Systems von Thaïs Sept

Standortauswahl

• Die Klebeseite von Thaïs Sept sollte auf einem sauberen, trockenen Bereich des Unterbauchs oder des oberen Quadranten des Gesäßes platziert werden.
• Thaïs Sept sollte nicht auf oder in der Nähe der Brüste angewendet werden.
• Die Anwendungsorte müssen gedreht werden, wobei zwischen den Anwendungen an derselben Stelle ein Intervall von mindestens 1 Woche zulässig ist.
• Der ausgewählte Bereich sollte nicht ölig, beschädigt oder gereizt sein. Die Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung das transdermale System abreiben kann.
• Die Anwendung auf Bereiche, in denen das Sitzen Thaïs Sept verdrängen würde, sollte ebenfalls vermieden werden.

Anwendung

• Thaïs Sept sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels und dem Entfernen des Schutzliners angewendet werden.
• Thaïs Sept sollte mindestens 10 Sekunden lang fest mit den Fingern gedrückt werden, um einen guten Kontakt zu gewährleisten, insbesondere an den Rändern.
• Wenn sich das System anhebt, üben Sie Druck aus, um die Haftung aufrechtzuerhalten.
• Für den Fall, dass ein System herunterfällt, wenden Sie es erneut an einen anderen Ort an. Wenn das System nicht erneut angewendet werden kann, sollte für den Rest des 7-tägigen Dosierungsintervalls ein neues System angewendet werden.
• Während des 7-tägigen Dosierungsintervalls sollte jeweils nur ein System getragen werden.
• Das Schwimmen, Baden oder Verwenden einer Sauna während der Verwendung von Thaïs Sept wurde nicht untersucht, und diese Aktivitäten können die Haftung des Systems und die Abgabe von Östradiol verringern.

Entfernung des transdermalen Systems von Thaïs Sept

• Die Entfernung von Thaïs Sept sollte sorgfältig und langsam erfolgen, um Hautreizungen zu vermeiden.
• Sollte nach dem Entfernen des Thaïs Sept-Systems ein Klebstoff auf der Haut verbleiben, lassen Sie den Bereich 15 Minuten trocknen. Wenn Sie den Bereich dann vorsichtig mit einer Creme oder Lotion auf Ölbasis reiben, sollten Sie den Kleberückstand entfernen.
• Gebrauchte Pflaster enthalten noch einige aktive Hormone. Jedes Pflaster sollte sorgfältig halbiert werden, damit es vor dem Wegwerfen an sich selbst haftet.

Wenn Östrogen für eine Frau nach der Menopause mit einer Gebärmutter verschrieben wird, sollte im Allgemeinen auch ein Gestagen in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Endometriumkrebs zu verringern.

Eine Frau ohne Gebärmutter braucht kein Gestagen. In einigen Fällen benötigen hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte möglicherweise ein Gestagen.

Die Verwendung von Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen und -risiken für die einzelne Frau erfolgen. Frauen nach der Menopause sollten regelmäßig neu bewertet werden, da dies klinisch angemessen ist, um festzustellen, ob eine Behandlung noch erforderlich ist.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Thaïs Sept sollte einmal täglich auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels aufgetragen werden. Die Anwendungsfläche sollte ungefähr 5 x 7 Zoll betragen (ungefähr die Größe von zwei Handabdrücken). Der gesamte Inhalt eines Einheitsdosispakets sollte täglich angewendet werden. Um mögliche Hautreizungen zu vermeiden, sollte Thaïs Sept an wechselnden Tagen auf den rechten oder linken Oberschenkel angewendet werden. Thaïs Sept sollte nicht auf Gesicht, Brüste oder gereizte Haut oder in oder um die Vagina aufgetragen werden. Nach dem Auftragen sollte das Gel vor dem Anziehen trocknen gelassen werden. Die Applikationsstelle sollte nicht innerhalb von 1 Stunde nach dem Auftragen von Thaïs Sept. gewaschen werden. Kontakt des Gels mit den Augen sollte vermieden werden. Hände sollten nach dem Auftragen gewaschen werden.

Im Allgemeinen sollten Frauen mit einer Dosierungsstärke von 0,25 Gramm begonnen werden.

Thaïs Sept ist bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen
• Bekannte, vermutete oder Vorgeschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive TVT, PE oder eine Vorgeschichte dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem mit Thaïs Sept
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder Krankheit
• Bekannter Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

Thaïs Sept sollte nicht bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen angewendet werden:

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen
• Bekannte, vermutete oder Vorgeschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive TVT, PE oder Verlauf dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem zu Thaïs Sept
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder Krankheit
• Bekannter Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei einer Östrogen-Alone-Therapie wurde über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und TVT berichtet. Bei Östrogen plus Gestagentherapie wurde über ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI berichtet. Sollte eines dieser Ereignisse auftreten oder vermutet werden, sollte Östrogen mit oder ohne Gestagentherapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und / oder venöse Thromboembolien (VTE) (z. B. persönliche Vorgeschichte oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem Lupus erythematodes) sollte angemessen behandelt werden.

Schlaganfall

In der WHI-Substudie, die nur Östrogen enthält, wurde bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko berichtet, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 gegenüber 33 pro 10.000 Frauen) -Jahre). Der Anstieg des Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alone-Therapie sofort abgebrochen werden.

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren legen kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für Frauen nahe, die CE (0,625 mg) allein erhalten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhalten (18 gegenüber 21 pro 10.000 Frauenjahre).¹

Im WHI-Östrogen plus Gestagensubstudie, Bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE erhielten, wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko gemeldet (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Frauen in derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.¹ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Koronare Herzkrankheit

In der WHI-Substudie, die sich allein mit Östrogen befindet, wurde bei Frauen, die Östrogen allein erhielten, im Vergleich zu Placebo kein Gesamtwirkungsgrad auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nicht tödlicher MI, stiller MI oder KHK-Tod) berichtet².

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Verringerung der KHK-Ereignisse (CE [0,625 mg] allein im Vergleich zu Placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahren seit den Wechseljahren hin (8 gegenüber 16 pro 10.000 Frauenjahre) ).¹

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie bestand ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (41 gegenüber 34 pro 10.000 Frauenjahre) ).¹ Ein Anstieg des relativen Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein Trend zu einem Rückgang des relativen Risikos gemeldet.

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763) im Alter von durchschnittlich 66,7 Jahren in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Ersatzstudie für Herz und Östrogen / Gestagen [HERS]) Behandlung mit täglichem CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) zeigte keinen kardiovaskulären Nutzen. Während eines durchschnittlichen Follow-up von 4,1 Jahren reduzierte die Behandlung mit CE plus MPA nicht die Gesamtrate der KHK-Ereignisse bei Frauen nach der Menopause mit etablierter koronarer Herzerkrankung. In der CE- und MPA-behandelten Gruppe gab es im ersten Jahr mehr KHK-Ereignisse als in der Placebo-Gruppe, in den folgenden Jahren jedoch nicht. Insgesamt 2.321 Frauen aus dem ursprünglichen HERS-Prozess stimmten einer Teilnahme an einer Open-Label-Erweiterung von HERS, HERS II, zu. Das durchschnittliche Follow-up in HERS II betrug weitere 2,7 Jahre, insgesamt insgesamt 6,8 Jahre. Die Raten der KHK-Ereignisse waren bei Frauen in der CE- plus MPA-Gruppe und der Placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der WHI-Substudie, die nur Östrogen enthält, war das VTE-Risiko (DVT und PE) für Frauen, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Placebo (30 gegenüber 22 pro 10.000 Frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte Risiko von Die TVT erreichte eine statistische Signifikanz (23 gegenüber 15 pro 10.00000000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren nachgewiesen³ Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alone-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie wurde bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante zweifach höhere VTE-Rate berichtet als bei Frauen, die Placebo erhielten (35 gegenüber 17 pro 10.000 Frauenjahre). Es wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg des Risikos sowohl für DVT (26 gegenüber 13 pro 10.000 Frauenjahre) als auch für PE (18 gegenüber 8 pro 10.000 Frauenjahre) nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen⁴ Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien verbunden ist, oder während Perioden längerer Immobilisierung abgesetzt werden.

Bösartige Neoplasmen

Endometriumkrebs

Ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs wurde bei Anwendung einer ungehinderten Östrogentherapie bei einer Frau mit einer Gebärmutter berichtet. Das gemeldete Endometriumkrebsrisiko bei nicht umgestürzten Östrogenkonsumenten ist etwa 2- bis 12-mal höher als bei Nichtkonsumenten und scheint abhängig von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Östrogenen für weniger als 1 Jahr. Das größte Risiko besteht in einer längeren Anwendung mit einem erhöhten Risiko von 15- bis 24-fach für 5 bis 10 Jahre oder länger. Es wurde gezeigt, dass dieses Risiko nach Absetzen der Östrogentherapie mindestens 8 bis 15 Jahre anhält.

Die klinische Überwachung aller Frauen mit Östrogen-Alone oder Östrogen plus Gestagentherapie ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gerichteter oder zufälliger Endometriumproben, falls angezeigt, sollten durchgeführt werden, um eine Malignität bei Frauen nach der Menopause mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Genitalblutungen auszuschließen.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit äquivalenter Östrogendosis. Es wurde gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie bei Frauen nach der Menopause das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die ein Vorläufer für Endometriumkrebs sein kann.

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-alleinigen Anwendern liefert, ist die WHI-Unterstudie der täglichen CE (0,625 mg) allein. In der WHI-Substudie, die sich im Östrogen allein befindet, war nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren das tägliche CE-Alone nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0,80]⁵.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen- und Gestagenkonsumenten liefert, ist die WHI-Unterstudie des täglichen CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die Östrogen-plus-Gestagen-Substudie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen

In dieser Unterstudie wurde von 26 Prozent der Frauen über die vorherige Anwendung von Östrogen-Alone oder Östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs betrug 1,24, und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die über eine vorherige Anwendung der Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,86, und das absolute Risiko betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die angaben, keine Hormontherapie zuvor angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09, und das absolute Risiko betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Untergruppe waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher notenpositiv und wurden in der CE-Gruppe (0,625 mg) plus MPA-Gruppe (2,5 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierte Erkrankungen waren selten, ohne dass ein offensichtlicher Unterschied zwischen den beiden Gruppen bestand. Andere prognostische Faktoren wie der histologische Subtyp, der Grad und der Hormonrezeptorstatus unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht⁶.

In Übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie haben Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für eine Östrogen-Alone-Therapie nach mehreren Jahren der Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Nutzungsdauer zu und schien über etwa 5 Jahre nach Beendigung der Behandlung wieder zu Studienbeginn zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien enthalten wesentliche Daten zum Risiko nach dem Absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie im Vergleich zur Östrogen-alleinigen Therapie größer war und früher offensichtlich wurde. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikante Variation des Brustkrebsrisikos zwischen verschiedenen Östrogen-plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder Verabreichungswegen gefunden.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen zu einer Zunahme abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährlich Brustuntersuchungen durch einen Gesundheitsdienstleister erhalten und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, Risikofaktoren und früheren Mammographieergebnissen geplant werden.

Eierstockkrebs

Die WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs bei CE plus MPA gegenüber Placebo 1,58 (95 Prozent CI, 0,77-3,24). Das absolute Risiko für CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 4 gegenüber 3 Fällen pro 10.000 Frauenjahre.⁷ Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie bei Wechseljahrsbeschwerden verwendeten, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die Primäranalyse unter Verwendung von Fall-Kontroll-Vergleichen umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken, die mit der aktuellen Anwendung der Hormontherapie verbunden sind, betrugen 1,41 (95% -Konfidenzintervall [CI] 1,32 bis 1,50); Es gab keinen Unterschied in den Risikoschätzungen nach Expositionsdauer (weniger als 5 Jahre [Median von 3 Jahren] vs. mehr als 5 Jahre [Median von 10 Jahren] vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko, das mit der kombinierten aktuellen und jüngsten Anwendung verbunden ist (nicht mehr innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose), betrug 1,37 (95% CI 1,27 bis 1,48), und das erhöhte Risiko war sowohl für Östrogen-Alone- als auch für Östrogen-Plus-Gestagenprodukte signifikant. Die genaue Dauer der Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden ist, ist jedoch unbekannt.

Mögliche Demenz

In der WHIMS-Östrogen-alone-Nebenstudie zu WHI wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren auf das tägliche CE (0,625 mg) allein oder Placebo randomisiert.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Alone-Gruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE-Alone gegenüber Placebo betrug 1,49 (95 Prozent CI, 0,83-2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE-Alone gegenüber Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre⁸.

In der WHIMS-Nebenstudie zu Östrogen plus Gestagen wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren auf das tägliche CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo randomisiert. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE- plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 2,05 (95 Prozent CI, 1,21-3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre⁸.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-Zusatzstudien Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen wie im WHIMS-Protokoll geplant zusammengefasst wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95 Prozent CI, 1,19-2,60). Da beide Nebenstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten⁸.

Gallenblasenkrankheit

Es wurde über einen 2- bis 4-fachen Anstieg des Risikos einer Gallenblasenerkrankung berichtet, die bei Frauen nach der Menopause, die Östrogene erhalten, operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn eine Hyperkalzämie auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels abgebrochen und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den Serumcalciumspiegel zu senken.

Visuelle Anomalien

Bei Frauen, die Östrogene erhalten, wurde über eine Netzhautgefäßthrombose berichtet. Unterbrechen Sie die Medikamente bis zur Untersuchung, wenn plötzlich ein teilweiser oder vollständiger Verlust des Sehvermögens oder ein plötzliches Einsetzen von Proptose, Diplopie oder Migräne vorliegt. Wenn die Untersuchung Papilledeme oder Netzhautgefäßläsionen ergibt, sollten Östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien zur Zugabe eines Gestagens für 10 oder mehr Tage eines Östrogenverabreichungszyklus oder täglich mit Östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine verringerte Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als dies allein durch Östrogenbehandlung induziert würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkrebs sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Gestagen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Alone-Regimen verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurde ein erheblicher Blutdruckanstieg auf eigenwillige Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von Östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann eine Östrogentherapie mit einem Anstieg der Plasmatriglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis auftritt.

Leberfunktionsstörung und / oder Vergangenheit der cholestatischen Gelbsucht

Östrogene können bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischem Gelbsucht in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit dem früheren Östrogenkonsum oder der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Die Verabreichung von Östrogen führt zu erhöhten TBG-Spiegeln (Thyroid Binding Globulin). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG durch mehr Schilddrüsenhormon ausgleichen und so die freien T4- und T3-Serumkonzentrationen im Normalbereich aufrechterhalten. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenersatztherapie. Diese Frauen sollten ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um ihren freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene können einen gewissen Grad an Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden könnten, wie z. B. eine Herz- oder Nierenfunktionsstörung, rechtfertigen eine sorgfältige Beobachtung, wenn Östrogen allein verschrieben wird.

Hypokalzämie

Die Östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreose mit Vorsicht angewendet werden, da eine durch Östrogen induzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Verschlimmerung der Endometriose

Bei Frauen, die nach der Hysterektomie mit Östrogen-Alone-Therapie behandelt wurden, wurden einige Fälle von bösartiger Transformation von restlichen Endometriumimplantaten berichtet. Bei Frauen mit bekanntermaßen restlicher Endometriose nach der Hysterektomie sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit erblichem Angioödem verschlimmern.

Verschlechterung anderer Zustände

Die Östrogentherapie kann eine Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen verursachen und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Labortests

Es wurde nicht gezeigt, dass Serumfollikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiolspiegel bei der Behandlung mittelschwerer bis schwerer Vasomotor-Symptome und mittelschwerer bis schwerer Symptome einer Vulva- und Vaginalatrophie nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Drogenlabortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII Antigen, VIII Antigen, VIII Gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex, und Beta-Thromboglobulin; verringerte Spiegel von Antifaktor Xa und Antithrombin III, verringerte Antithrombin III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen- und Fibrinogenaktivität; erhöhtes Plasminogenantigen und Aktivität.

Erhöhte TBG-Spiegel, die zu einem erhöhten zirkulierenden Gesamtschilddrüsenhormon führen, gemessen anhand des proteingebundenen Jods (PBI), der T4-Spiegel (nach Säule oder Radioimmunoassay) oder der T3-Spiegel nach Radioimmunoassay. Die T3-Harzaufnahme ist verringert, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4- und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen Schilddrüsenhormon.

Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, beispielsweise Corticosteroid Binding Globulin (CBG), Sexualhormon Binding Globulin (SHBG), was zu einer erhöhten Gesamtzirkulationskortikosteroiden bzw. Sexualsteroiden führt. Freie Hormonkonzentrationen wie Testosteron und Östradiol können verringert sein. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen / Reninsubstrat, Alpha-l-Antitrypsin, Ceruloplasmin).

Erhöhtes Plasma-Hochdichte-Lipoprotein (HDL) und HDL₂ Cholesterin-Subfraktionskonzentrationen, verringerte die Cholesterinkonzentration von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und erhöhte Triglyceridspiegel.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN und Gebrauchsanweisung)

Vaginale Blutung

Informieren Sie Frauen nach der Menopause so schnell wie möglich über die Bedeutung der Meldung von Vaginalblutungen an ihren Arzt.

Mögliche schwerwiegende unerwünschte Reaktionen bei Östrogen-Alon-Therapie

Informieren Sie Frauen nach der Menopause über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen einer Östrogen-Alone-Therapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bösartige Neoplasmen und wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige unerwünschte Reaktionen bei Östrogen-Alon-Therapie

Informieren Sie Frauen nach der Menopause über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen einer Östrogen-allein-Therapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und Empfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die langfristige kontinuierliche Verabreichung natürlicher und synthetischer Östrogene bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, der Gebärmutter, des Gebärmutterhalses, der Vagina, des Hodens und der Leber.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Thaïs Sept sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei Kindern, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich Östrogene und Gestagene als orale Verhütungsmittel angewendet haben, scheint das Risiko von Geburtsfehlern gering oder gar nicht erhöht zu sein.

Stillende Mütter

Thaïs Sept sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Östrogen an stillende Frauen die Quantität und Qualität der Muttermilch verringert. In der Muttermilch von Frauen, die eine Östrogentherapie erhalten, wurden nachweisbare Mengen an Östrogenen identifiziert. Vorsicht ist geboten, wenn das transdermale System von Thaïs Sept einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Thaïs Sept ist bei Kindern nicht angezeigt. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Es gab nicht genügend geriatrische Frauen, die an klinischen Studien mit Thaïs Sept beteiligt waren, um festzustellen, ob sich Personen über 65 Jahre in ihrer Reaktion auf Thaïs Sept. von jüngeren Probanden unterscheiden.

Studien der Frauengesundheitsinitiative

In der WHI-Substudie, die sich allein mit Östrogen allein befindet (täglich CE [0,625 mg] -allein gegenüber Placebo), bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie (täglich CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] gegenüber Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für nicht tödlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

Die Gedächtnisstudie der Frauengesundheitsinitiative

In den WHIMS-Nebenstudien an Frauen nach der Menopause im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko, bei Frauen, die Östrogen allein oder Östrogen plus Gestagen erhielten, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln.

Da beide Nebenstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten⁸.

Nierenfunktionsstörung

Bei postmenopausalen Frauen mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD), die eine Erhaltungshämodialyse erhalten, sind die Gesamtspiegel im Östradiolserum höher als bei normalen Probanden zu Studienbeginn und nach oralen Östradiol-Dosen. Daher können herkömmliche transdermale Östradioldosen, die bei Personen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden, bei Frauen nach der Menopause mit ESRD, die eine Erhaltungshämodialyse erhalten, übermäßig hoch sein.

Leberfunktionsstörung

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden und sollten mit Vorsicht angewendet werden.

REFERENZEN

1. Rossouw JE et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren seit den Wechseljahren. JAMA. 2007; 297: 1465 & ndash; 1477.

2. Hsia J et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006; 166: 357 & ndash; 365.

3. Curb JD et al. Venöse Thrombose und konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen ohne Uterus. Arch Int Med. 2006; 166: 772 & ndash; 780.

4. Cushman M et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer venösen Thrombose. JAMA. 2004; 292: 1573 & ndash; 1580.

5. Stefanick ML et al. Auswirkungen konjugierter Pferdeöstrogene auf das Brustkrebs- und Mammographie-Screening bei Frauen nach der Menopause mit Hysterektomie. JAMA. 2006; 295: 1647 & ndash; 1657.

6. Chlebowski RT et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003; 289: 3234 & ndash; 3253.

7. Anderson GL et al. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf gynäkologische Krebsarten und damit verbundene Diagnoseverfahren. JAMA. 2003; 290: 1739 & ndash; 1748.

8. Shumaker SA et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz wahrscheinlicher Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung bei Frauen nach der Menopause. JAMA. 2004; 291: 2947 & ndash; 2958.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei einer Östrogen-Alone-Therapie wurde über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und TVT berichtet. Bei Östrogen plus Gestagentherapie wurde über ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI berichtet.

Sollte eines dieser Ereignisse auftreten oder vermutet werden, sollte Östrogen mit oder ohne Gestagentherapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und / oder venöse Thromboembolien (VTE) (z. B. persönliche Vorgeschichte oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem Lupus erythematodes) sollte angemessen behandelt werden.

Schlaganfall

In der WHI-Substudie, die nur Östrogen enthält, wurde bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko berichtet, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 gegenüber 33 pro 10.000 Frauen) -Jahre). Der Anstieg des Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alone-Therapie sofort abgebrochen werden.

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren legen kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für Frauen nahe, die CE (0,625 mg) allein erhalten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhalten (18 gegenüber 21 pro 10.000 Frauenjahre).¹

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie wurde bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko berichtet, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.¹ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Koronare Herzkrankheit

In der WHI-Substudie, die sich allein mit Östrogen befindet, wurde bei Frauen, die Östrogen allein erhielten, im Vergleich zu Placebo kein Gesamtwirkungsgrad auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nicht tödlicher MI, stiller MI oder KHK-Tod) berichtet².

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Verringerung der KHK-Ereignisse (CE [0,625 mg] allein im Vergleich zu Placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahren seit den Wechseljahren (8 gegenüber 16 pro 10.000 Frauenjahre) hin. .¹

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie bestand ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (41 gegenüber 34 pro 10.000 Frauenjahre) ).¹ Ein Anstieg des relativen Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein Trend zu einem Rückgang des relativen Risikos gemeldet.

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763, durchschnittlich 66,7 Jahre) in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Ersatzstudie für Herz und Östrogen / Gestagen [HERS]) Behandlung mit täglichem CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) zeigte keinen kardiovaskulären Nutzen. Während eines durchschnittlichen Follow-up von 4,1 Jahren reduzierte die Behandlung mit CE plus MPA nicht die Gesamtrate der KHK-Ereignisse bei Frauen nach der Menopause mit etablierter koronarer Herzerkrankung. In der CE- und MPA-behandelten Gruppe gab es im ersten Jahr mehr KHK-Ereignisse als in der Placebo-Gruppe, in den folgenden Jahren jedoch nicht. Zweitausenddreihunderteinundzwanzig (2.321) Frauen aus dem ursprünglichen HERS-Prozess stimmten der Teilnahme an einer Open-Label-Erweiterung von HERS, HERS II, zu. Das durchschnittliche Follow-up in HERS II betrug weitere 2,7 Jahre, insgesamt insgesamt 6,8 Jahre. Die Raten der KHK-Ereignisse waren bei Frauen in der CE- plus MPA-Gruppe und der Placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der WHI-Substudie, die nur Östrogen enthält, war das VTE-Risiko (DVT und PE) für Frauen, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Placebo (30 gegenüber 22 pro 10.000 Frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte Risiko von Die TVT erreichte eine statistische Signifikanz (23 gegenüber 15 pro 10.00000000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren nachgewiesen³ Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alone-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie wurde bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante zweifach höhere VTE-Rate berichtet als bei Frauen, die Placebo erhielten (35 gegenüber 17 pro 10.000 Frauenjahre). Es wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg des Risikos sowohl für DVT (26 gegenüber 13 pro 10.000 Frauenjahre) als auch für PE (18 gegenüber 8 pro 10.000 Frauenjahre) nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen⁴ Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien verbunden ist, oder während Perioden längerer Immobilisierung abgesetzt werden.

Bösartige Neoplasmen

Endometriumkrebs

Ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs wurde bei Anwendung einer ungehinderten Östrogentherapie bei einer Frau mit einer Gebärmutter berichtet. Das gemeldete Endometriumkrebsrisiko bei nicht umgestürzten Östrogenkonsumenten ist etwa 2- bis 12-mal höher als bei Nichtkonsumenten und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Östrogenen für weniger als 1 Jahr. Das größte Risiko besteht in einer längeren Anwendung mit einem erhöhten Risiko von 15- bis 24-fach für 5 bis 10 Jahre oder länger, und es wurde gezeigt, dass dieses Risiko nach Absetzen der Östrogentherapie mindestens 8 bis 15 Jahre anhält.

Die klinische Überwachung aller Frauen mit Östrogen-Alone oder Östrogen plus Gestagentherapie ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gerichteter oder zufälliger Endometriumproben, falls angezeigt, sollten durchgeführt werden, um eine Malignität bei Frauen nach der Menopause mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Genitalblutungen auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit äquivalenter Östrogendosis. Es wurde gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur postmenopausalen Östrogentherapie das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die ein Vorläufer für Endometriumkrebs sein kann.

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-alleinigen Anwendern liefert, ist die WHI-Unterstudie der täglichen CE (0,625 mg) allein. In der WHI-Substudie, die sich im Östrogen allein befindet, war nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren das tägliche CE-Alone nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0,80]⁵.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen- und Gestagenkonsumenten liefert, ist die WHI-Unterstudie des täglichen CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die Östrogen-plus-Gestagen-Substudie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen. In dieser Unterstudie wurde von 26 Prozent der Frauen über die vorherige Anwendung von Östrogen-Alone oder Östrogen plus Gestagentherapie berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs betrug 1,24, und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die über eine vorherige Anwendung der Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,86, und das absolute Risiko betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die angaben, keine Hormontherapie zuvor angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09, und das absolute Risiko betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Untergruppe waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher notenpositiv und wurden in der CE-Gruppe (0,625 mg) plus MPA-Gruppe (2,5 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierte Erkrankungen waren selten, ohne dass ein offensichtlicher Unterschied zwischen den beiden Gruppen bestand. Andere prognostische Faktoren wie der histologische Subtyp, der Grad und der Hormonrezeptorstatus unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht⁶.

In Übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie haben Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für eine Östrogen-Alone-Therapie nach mehreren Jahren der Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Nutzungsdauer zu und schien über etwa 5 Jahre nach Beendigung der Behandlung wieder zu Studienbeginn zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien enthalten wesentliche Daten zum Risiko nach dem Absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie im Vergleich zur Östrogen-alleinigen Therapie größer war und früher offensichtlich wurde. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikante Variation des Brustkrebsrisikos zwischen verschiedenen Östrogen-plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder Verabreichungswegen gefunden.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen zu einer Zunahme abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährlich Brustuntersuchungen durch einen Gesundheitsdienstleister erhalten und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, Risikofaktoren und früheren Mammographieergebnissen geplant werden.

Eierstockkrebs

Die WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs bei CE plus MPA gegenüber Placebo 1,58 [95 Prozent CI, 0,77–3,24]. Das absolute Risiko für CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 4 gegenüber 3 Fällen pro 10.000 Frauenjahre.⁷

Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie bei Wechseljahrsbeschwerden verwendeten, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die Primäranalyse unter Verwendung von Fall-Kontroll-Vergleichen umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken, die mit der aktuellen Anwendung der Hormontherapie verbunden sind, betrugen 1,41 (95% -Konfidenzintervall [CI] 1,32 bis 1,50); Es gab keinen Unterschied in den Risikoschätzungen nach Expositionsdauer (weniger als 5 Jahre [Median von 3 Jahren] vs. mehr als 5 Jahre [Median von 10 Jahren] vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko, das mit der kombinierten aktuellen und jüngsten Verwendung verbunden ist (eingestellte Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose), betrug 1,37 (95% CI 1,271,48), und das erhöhte Risiko war sowohl für Östrogen-Alone- als auch für Östrogen-Plus-Gestagenprodukte signifikant. Die genaue Dauer der Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden ist, ist jedoch unbekannt.

Mögliche Demenz

In der WHIMS-Östrogen-alone-Nebenstudie zu WHI wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren auf das tägliche CE (0,625 mg) allein oder Placebo randomisiert.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Alone-Gruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE-Alone gegenüber Placebo betrug 1,49 (95 Prozent CI, 0,83–2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE-Alone gegenüber Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre⁸.

In der WHIMS-Nebenstudie zu Östrogen plus Gestagen wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren auf das tägliche CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo randomisiert. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE- plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 2,05 (95 Prozent CI, 1,21–3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre⁸.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-Zusatzstudien Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen wie im WHIMS-Protokoll geplant zusammengefasst wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95 Prozent CI, 1,19–2,60). Da beide Nebenstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten⁸.

Gallenblasenkrankheit

Es wurde über einen 2- bis 4-fachen Anstieg des Risikos einer Gallenblasenerkrankung berichtet, die bei Frauen nach der Menopause, die Östrogene erhalten, operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn eine Hyperkalzämie auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels abgebrochen und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den Serumcalciumspiegel zu senken.

Visuelle Anomalien

Bei Patienten, die Östrogene erhielten, wurde über eine Netzhautgefäßthrombose berichtet. Unterbrechen Sie die Medikamente bis zur Untersuchung, wenn plötzlich ein teilweiser oder vollständiger Verlust des Sehvermögens oder ein plötzliches Einsetzen von Proptose, Diplopie oder Migräne vorliegt. Wenn die Untersuchung Papilledeme oder Netzhautgefäßläsionen ergibt, sollten Östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien zur Zugabe eines Gestagens für 10 oder mehr Tage eines Östrogenverabreichungszyklus oder täglich mit Östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine verringerte Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als dies allein durch Östrogenbehandlung induziert würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkrebs sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Gestagen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Alone-Regimen verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurde ein erheblicher Blutdruckanstieg auf eigenwillige Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von Östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann eine Östrogentherapie mit einem Anstieg der Plasmatriglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis auftritt.

Leberfunktionsstörung und / oder Vergangenheit der cholestatischen Gelbsucht

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischem Gelbsucht in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit dem früheren Östrogenkonsum oder der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Die Verabreichung von Östrogen führt zu erhöhten TBG-Spiegeln (Thyroid Binding Globulin). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG kompensieren, indem sie mehr Schilddrüsenhormon herstellen und so die freien T4- und T3-Serumkonzentrationen im Normalbereich aufrechterhalten. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenersatztherapie. Diese Frauen sollten ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um ihren freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene können einen gewissen Grad an Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden könnten, wie z. B. eine Herz- oder Nierenfunktionsstörung, rechtfertigen eine sorgfältige Beobachtung, wenn Östrogen allein verschrieben wird.

Hypokalzämie

Die Östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreose mit Vorsicht angewendet werden, da eine durch Östrogen induzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Verschlimmerung der Endometriose

Bei Frauen, die nach der Hysterektomie mit Östrogen-Alone-Therapie behandelt wurden, wurden einige Fälle von bösartiger Transformation von restlichen Endometriumimplantaten berichtet. Bei Frauen mit bekanntermaßen restlicher Endometriose nach der Hysterektomie sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit erblichem Angioödem verschlimmern.

Verschlechterung anderer Zustände

Die Östrogentherapie kann eine Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen verursachen und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Lichtempfindlichkeit / Photoallergie

Die Auswirkungen einer direkten Sonneneinstrahlung auf die Anwendungsstellen von Thaïs Sept wurden in klinischen Studien nicht bewertet.

Anwendung von Sonnenschutz- und aktuellen Lösungen

Studien, die mit anderen zugelassenen topischen Östrogengelprodukten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel die systemische Exposition von topisch angewendeten Östrogengelen verändern können.

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Thaïs Sept wurde in klinischen Studien nicht bewertet.

Entflammbarkeit von alkoholbasierten Gelen

Gel auf Alkoholbasis sind brennbar. Vermeiden Sie Feuer, Flamme oder Rauchen, bis das Gel getrocknet ist. Das Auftreten des Bereichs, in dem das topische Arzneimittel mit Kleidung oder anderen Barrieren angewendet wird, wird erst empfohlen, wenn das Gel vollständig getrocknet ist.

Potenzial für Östradioltransfer und Auswirkungen des Waschens

Nach dem physischen Kontakt der Thaïs Sept-Anwendungsstellen besteht die Möglichkeit eines Drogentransfers von einer Person zur anderen. In einer Studie zur Bewertung der Übertragbarkeit von ihren weiblichen Kontakten auf Männer gab es bei männlichen Probanden eine gewisse Erhöhung der Östradiolspiegel über den Ausgangswert; Der Grad der Übertragbarkeit in dieser Studie war jedoch nicht schlüssig. Patienten wird empfohlen, Hautkontakt mit anderen Probanden zu vermeiden, bis das Gel vollständig getrocknet ist. Der Anwendungsort sollte nach dem Trocknen abgedeckt (gekleidet) werden.

Das Waschen der Applikationsstelle mit Wasser und Seife 1 Stunde nach der Anwendung führte zu einer Verringerung der mittleren 24-Stunden-Exposition gegenüber Östradiol um 30 bis 38 Prozent. Daher sollten Patienten die Applikationsstelle mindestens eine Stunde nach der Anwendung nicht waschen.

Labortests

Es wurde nicht gezeigt, dass Serumfollikel-stimulierende Hormone (FSH) und Östradiolspiegel bei der Behandlung mittelschwerer bis schwerer Vasomotor-Symptome nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Drogen und Labortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII Antigen, VIII Antigen, VIII Gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex, und Beta-Thromboglobulin; verringerte Spiegel von Antifaktor Xa und Antithrombin III, verringerte Antithrombin III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen- und Fibrinogenaktivität; erhöhtes Plasminogenantigen und Aktivität.

Erhöhte TBG-Spiegel (Thyroid Binding Globulin), die zu erhöhten zirkulierenden Gesamt-Thyreoidhormonspiegeln führen, gemessen anhand der proteingebundenen Jod- (PBI), T4-Spiegel (nach Säule oder Radioimmunoassay) oder T3-Spiegel nach Radioimmunoassay. Die T3-Harzaufnahme ist verringert, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4- und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen Schilddrüsenhormon.

Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, beispielsweise Corticosteroid Binding Globulin (CBG), Sexualhormon Binding Globulin (SHBG), was zu einer erhöhten Gesamtzirkulationskortikosteroiden bzw. Sexualsteroiden führt. Freie Hormonkonzentrationen wie Testosteron und Östradiol können verringert sein. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen / Reninsubstrat, Alpha-Lantitrypsin, Ceruloplasmin).

Erhöhte Plasma-Hochdichte-Lipoprotein (HDL) - und HDL2-Cholesterin-Subfraktionskonzentrationen, verringerte die LDL-Cholesterinkonzentration (Low Density Lipoprotein) mit niedriger Dichte und erhöhte Triglyceridspiegel.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung.

Vaginale Blutung

Informieren Sie Frauen nach der Menopause so schnell wie möglich über die Bedeutung der Meldung von Vaginalblutungen an ihren Arzt.

Mögliche schwerwiegende unerwünschte Reaktionen bei Östrogen-Alon-Therapie

Informieren Sie Frauen nach der Menopause über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen einer Östrogen-Alone-Therapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bösartige Neoplasmen und wahrscheinliche Demenz.

Mögliche weniger schwerwiegende, aber häufigere Nebenwirkungen bei Östrogen-Alon-Therapie

Informieren Sie Frauen nach der Menopause über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen einer Östrogen-allein-Therapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und Empfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Gebrauchsanweisung

• Thaïs Sept sollte einmal täglich angewendet werden, jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit
• Tragen Sie Thaïs Sept auf saubere, trockene und ungebrochene Haut (ohne Schnitte oder Kratzer) auf. Wenn Sie baden oder duschen, tragen Sie Ihren Thaïs Sept nach dem Trocknen Ihrer Haut auf. Die Applikationsstelle sollte vor dem Anziehen oder Schwimmen vollständig trocken sein
• Tragen Sie Thaïs Sept entweder auf Ihren linken oder rechten Oberschenkel auf. Wechseln Sie jeden Tag zwischen Ihrem linken und rechten Oberschenkel, um Hautreizungen vorzubeugen

ANWENDUNG:

Schritt 1: Waschen und trocknen Sie Ihre Hände gründlich.

Schritt 2: Setzen Sie sich in eine bequeme Position.

Schritt 3: Schneiden oder reißen Sie das Thaïs Sept-Paket wie in Abbildung A gezeigt

Abbildung A

Schritt 4: Drücken Sie mit Daumen und Zeigefinger den gesamten Inhalt des Pakets auf die Haut des Oberschenkels, wie in Abbildung B gezeigt

Abbildung B

Schritt 5: Verteilen Sie das Gel vorsichtig in einer dünnen Schicht auf Ihrem Oberschenkel über eine Fläche von etwa 5 x 7 Zoll oder zwei Handabdrücken, wie in Abbildung C gezeigt. Es ist nicht erforderlich, Thaïs Sept. zu massieren oder einzureiben.

Abbildung C

Schritt 6: Lassen Sie das Gel vor dem Anziehen vollständig trocknen.

Schritt 7: Entsorgen Sie das leere Thaïs Sept-Paket im Papierkorb.

Schritt 8: Waschen Sie Ihre Hände unmittelbar nach dem Auftragen von Thaïs Sept mit Seife und Wasser, um das verbleibende Gel zu entfernen und die Wahrscheinlichkeit zu verringern, Thaïs Sept auf andere Personen zu übertragen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die langfristige kontinuierliche Verabreichung natürlicher und synthetischer Östrogene bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, der Gebärmutter, des Gebärmutterhalses, der Vagina, des Hodens und der Leber.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Thaïs Sept sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei Kindern, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich Östrogene und Gestagene als orales Verhütungsmittel angewendet haben, scheint das Risiko von Geburtsfehlern gering oder gar nicht erhöht zu sein.

Stillende Mütter

Thaïs Sept sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Östrogen an stillende Frauen die Quantität und Qualität der Muttermilch verringert. In der Muttermilch von Frauen, die eine Östrogentherapie erhalten, wurden nachweisbare Mengen an Östrogenen identifiziert. Vorsicht ist geboten, wenn Thaïs Sept einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Thaïs Sept ist bei Kindern nicht angezeigt. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Es gab nicht genügend geriatrische Frauen, die an Studien mit Thaïs Sept beteiligt waren, um festzustellen, ob sich Personen über 65 Jahre in ihrer Reaktion auf Thaïs Sept. von jüngeren Probanden unterscheiden.

Studien der Frauengesundheitsinitiative

In der WHI-Substudie, die sich allein mit Östrogen allein befindet (täglich CE [0,625 mg] -allein gegenüber Placebo), bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie (täglich CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] gegenüber Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für nicht tödlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

Die Gedächtnisstudie der Frauengesundheitsinitiative

In den WHIMS-Nebenstudien an Frauen nach der Menopause im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko, bei Frauen, die Östrogen allein oder Östrogen plus Gestagen erhielten, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln.

Da beide Nebenstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten⁸.

Nierenfunktionsstörung

Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Thaïs Sept wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Thaïs Sept wurde nicht untersucht.

REFERENZEN

1. Rossouw JE et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren seit den Wechseljahren. JAMA.2007; 297: 1465–1477.

2. Hsia J et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006; 166: 357–365.

3. Curb JD et al. Venöse Thrombose und konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen ohne Uterus.Arch Int Med. 2006; 166: 772–780.

4. Cushman M et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer venösen Thrombose. JAMA. 2004; 292: 1573–1580.

5. Stefanick ML et al. Auswirkungen konjugierter Pferdeöstrogene auf das Brustkrebs- und Mammographie-Screening bei Frauen nach der Menopause mit Hysterektomie. JAMA. 2006; 295: 1647–1657.

6. Chlebowski RT et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003; 289: 3234–3253.

7. Anderson GL et al. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf gynäkologische Krebsarten und damit verbundene Diagnoseverfahren. JAMA. 2003; 290: 1739–1748.

8. Shumaker SA et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz wahrscheinlicher Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung bei Frauen nach der Menopause. JAMA. 2004; 291: 2947–2958.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Bösartige Neoplasmen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln gepoolte Daten aus 5 klinischen Studien mit Thaïs Sept. wider. Insgesamt 614 Frauen waren 3 Monate lang Thaïs Sept ausgesetzt (193 Frauen mit 0,025 mg pro Tag, 201 Frauen mit 0,05 mg pro Tag, 194 Frauen mit 0,1 mg pro Tag) in randomisierten, doppelblinden Studien mit klinischer Wirksamkeit gegenüber Placebo und aktiver Vergleicher. Alle Frauen waren nach der Menopause, hatten einen Serumöstradiolspiegel von weniger als 20 pg / ml und mindestens fünf mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche oder mindestens 15 Hitzewallungen pro Woche jeglicher Schwere zu Studienbeginn. In dieser Tabelle sind weitere 25 Frauen nach der Menopause enthalten, die in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie von Thaïs Sept 0,025 mg pro Tag für 6 bis 24 Monate (N = 16 nach 24 Monaten) ausgesetzt waren Osteoporose.

Tabelle 1: Behandlungsfördernde Nebenwirkungen, die bei Frauen, die Thaïs erhalten, mit einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent und häufiger gemeldet werden Sept

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung des transdermalen Systems Thaïs Sept nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Veränderungen des Blutungsmusters, Beckenschmerzen

Brust

Brustkrebs, Brustschmerzen, Brustempfindlichkeit

Herz-Kreislauf

Änderungen des Blutdrucks, Herzklopfen, Hitzewallungen

Gastrointestinal

Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen im Bauchraum, Übelkeit

Haut

Alopezie, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Urtikaria, Hautausschlag

Augen

Sehstörungen, Kontaktlinsenunverträglichkeit,

Zentrales Nervensystem

Depressionen, Migräne, Parästhesien, Schwindel, Angstzustände, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen

Verschiedenes

Müdigkeit, Wechseljahrsbeschwerden, Gewichtszunahme, Reaktion an der Applikationsstelle, anaphylaktische Reaktionen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
• Bösartige Neoplasmen.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Thaïs Sept wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit insgesamt 495 postmenopausalen Frauen (86,5 Prozent Kaukasier) in Dosen von 0,25, 0,5 und 1,0 Gramm pro Tag untersucht. Die unerwünschten Ereignisse, die in einer der Behandlungsgruppen mit einer Rate von mehr als 5 Prozent auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Nuber (%) von Probanden mit häufigen Nebenwirkungen * in einer 12-Wochen-Placebo-kontrollierten Studie von Thaïs Sept

In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie zu Thaïs Sept wurden bei <1 Prozent der Probanden Reaktionen an der Applikationsstelle beobachtet.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Thaïs Sept. nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Ovarialzyste, Vaginalausfluss

Brüste

Gynäkomastie

Herz-Kreislauf

Herzklopfen, ventrikuläre Extrasystolen

Gastrointestinal

Blähungen

Haut

Hautausschlag juckend, Urtikaria

Augen

Netzhautvenenverschluss

Zentrales Nervensystem

Zittern

Verschiedenes

Arthralgie, Hautausschlag an der Applikationsstelle, Asthenie, Beschwerden in der Brust, Müdigkeit, Anormalität, erhöhte Herzfrequenz, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gewichtszunahme

Zusätzliche Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten berichtet, die andere Formen der Hormontherapie erhielten.

Eine Überdosierung von Östrogen kann bei Frauen Übelkeit, Erbrechen, Brustempfindlichkeit, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit sowie Entzugsblutungen verursachen. Die Behandlung einer Überdosierung besteht darin, die Thaïs Sept-Therapie mit einer geeigneten symptomatischen Versorgung abzubrechen.

Eine Überdosierung von Östrogen kann Übelkeit und Erbrechen, Brustspannen, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit verursachen, und bei Frauen können Entzugsblutungen auftreten. Die Behandlung einer Überdosierung besteht darin, die Thaïs Sept-Therapie mit einer geeigneten symptomatischen Versorgung abzubrechen.

Es gibt keine pharmakodynamischen Daten für Thaïs Sept.

Derzeit sind keine pharmakodynamischen Daten für Thaïs Sept. bekannt.

Absorption

Die transdermale Verabreichung von Thaïs Sept erzeugt mittlere Serumkonzentrationen von Östradiol, die mit denen von Frauen vor der Menopause in der frühen Follikelphase des Ovulationszyklus vergleichbar sind. Die Pharmakokinetik von Östradiol nach Anwendung des transdermalen Systems Thaïs Sept wurde 197 in sechs Studien bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. In fünf der Studien wurde das transdermale System Thaïs Sept auf den Bauch angewendet, und in einer sechsten Studie wurde die Anwendung auf das Gesäß und den Bauch verglichen.

Das transdermale Abgabesystem Thaïs Sept setzt kontinuierlich Östradiol frei, das über intakte Haut transportiert wird, was zu anhaltenden zirkulierenden Östradiolspiegeln während einer 7-tägigen Behandlungsdauer führt. Die systemische Verfügbarkeit von Östradiol nach transdermaler Verabreichung ist etwa 20-mal höher als nach oraler Verabreichung. Dieser Unterschied ist auf das Fehlen eines First-Pass-Metabolismus zurückzuführen, wenn Östradiol auf transdermalem Weg verabreicht wird.

In einer Bioverfügbarkeitsstudie wurde der Thaïs Sept 6,5 cm² mit den Thaïs Sept 12,5 cm² als Referenz untersucht. Die mittleren Östradiolspiegel im Serum aus den beiden Größen sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere Serum-17β-Östradiolkonzentrationen gegenüber dem Zeitprofil nach Anwendung eines transdermalen 6,5 cm²-Systems und Anwendung eines transdermalen 12,5 cm² großen transdermalen Systems vom September

Die Dosisproportionalität wurde für das transdermale System von Thaïs Sept 6,5 cm² im Vergleich zum transdermalen System von Thaïs Sept 12,5 cm² in einer zweiwöchigen Crossover-Studie mit einer 1-wöchigen Auswaschperiode zwischen den zwei transdermalen Systemen bei 24 Frauen nach der Menopause nachgewiesen.

In einer einwöchigen Studie an 54 Frauen nach der Menopause wurde auch für das transdermale System von Thaïs Sept (12,5 cm² und 25 cm²) eine Dosisproportionalität nachgewiesen. Die mittleren stationären Werte (Cavg) des Östradiols während der Anwendung von Thaïs im September 25 cm² und 12,5 cm² auf den Bauch betrugen etwa 80 bzw. 40 pg / ml.

In einer dreiwöchigen Mehrfachanwendungsstudie an 24 Frauen nach der Menopause, Das transdermale System von Thaïs Sept von 25 cm² erzeugte durchschnittliche maximale Östradiolkonzentrationen (Cmax) von ca. 100 pg / ml. Trogwerte am Ende jedes Verschleißintervalls (Cmin) waren ungefähr 35 pg / ml. Jede Woche wurden nahezu identische Serumkurven beobachtet, zeigt eine geringe oder keine Ansammlung von Östradiol im Körper an. Der Serum-Estron-Peak und der Trogspiegel betrugen 60 bzw. 40 pg / ml.

In einer randomisierten Crossover-Studie mit Einzeldosis, die durchgeführt wurde, um die Wirkung des Anwendungsortes zu vergleichen, trugen 38 Frauen nach der Menopause 1 Woche lang ein einzelnes transdermales Thaïs-Sept. 25 cm²-System auf Bauch und Gesäß. Die Östradiolserumkonzentrationsprofile sind in Abbildung 2 dargestellt. Die Werte von Cmax und Cavg waren bei der Gesäßanwendung um 25% bzw. 17% höher als bei der Bauchanwendung.

Abbildung 2: Beobachtete mittlere (± SE) Estradiol-Serumkonzentrationen für eine einwöchige Anwendung des transdermalen Systems Thaïs Sept (25 cm²) auf den Bauch und die Gesäß von 38 postmenopausalen Frauen

Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Östradiolparameter, die während der Bewertung des transdermalen Systems Thaïs Sept bestimmt wurden.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Zusammenfassung (mittlere Östradiolwerte)

Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach dem Auftragen auf den Bauch betrug durchschnittlich 50 Prozent, was auf die erhebliche Variabilität zwischen den Subjekten hinweist, die mit der transdermalen Arzneimittelabgabe verbunden ist. Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach dem Auftragen auf das Gesäß war geringer als nach dem Auftragen auf den Bauch (z. B. für Cmax 39 Prozent gegenüber 62 Prozent und für Cavg 35 Prozent gegenüber 48 Prozent).

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons vor. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Wechselwirkungen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estrone umgewandelt und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Harnstoffabolit ist. Östrogene werden auch durch Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption, enterohepatisch zurückgeführt. Bei Frauen nach der Menopause besteht ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Ausscheidung

Estradiol, Estrone und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.

Haftung

Eine offene Studie über Adhäsionspotentiale von transdermalen Placebo-Systemen, die den Größen Thaïs Sept von 6,5 cm² und 12,5 cm² entsprechen, wurde an 112 gesunden Frauen im Alter von 45 bis 75 Jahren durchgeführt. Jede Frau trug 3 aufeinanderfolgende Wochen wöchentlich beide transdermalen Systeme auf den oberen Außenbauch auf. Es ist zu beachten, dass der Unterbauch und der obere Quadrant des Gesäßes die zugelassenen Anwendungsorte für Thaïs Sept. sind.

Die Adhäsionsbewertung wurde visuell an den Tagen 2, 4, 5, 6, 7 jeder Woche des transdermalen Systemverschleißes durchgeführt. Insgesamt wurden 1.654 Adhäsionsbeobachtungen für 333 transdermale Systeme jeder Größe durchgeführt.

Von diesen Beobachtungen zeigten ungefähr 90 Prozent im Wesentlichen keinen Auftrieb sowohl für die transdermalen Systeme von 6,5 cm² als auch von 12,5 cm². Von der Gesamtzahl der angewendeten transdermalen Systeme zeigten ungefähr 5 Prozent für jede Größe eine vollständige Ablösung. Adhäsionspotentiale der transdermalen Systeme mit einer Größe von 18,75 cm² und 25 cm² (0,075 mg pro Tag und 0,1 mg pro Tag) wurden nicht untersucht.

Absorption

Estradiol diffundiert durch einen passiven Absorptionsprozess über intakte Haut in den systemischen Kreislauf, wobei die Diffusion über das Stratum Corneum der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist.

In einer 14-tägigen Phase-1-Mehrfachdosisstudie zeigte Thaïs Sept eine lineare und ungefähr dosisproportionale Pharmakokinetik von Östradiol im Steady-State für AUC0-24 und Cmax nach einmal täglicher Dosierung auf der Haut des rechten oder linken Oberschenkels (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere (% CV) Pharmakokinetische Parameter für Estradiol (für den Ausgangswert nicht korrigiert) am Tag 14 nach mehrfachen täglichen Dosen von Thaïs im September 0,1%

Die Steady-State-Serumkonzentration von Östradiol wird am Tag 12 nach der täglichen Anwendung von Thaïs Sept auf die Haut des Oberschenkels erreicht. Die mittleren (SD) Serumöstradiolspiegel nach einmal täglicher Dosierung am Tag 14 sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere (SD) Serum-Estradiol-Konzentrationen (für die Grundlinie nicht korrigierte Werte) am Tag 14 nach mehrfachen täglichen Dosen von Thaïs im September 0,1%

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Thaïs Sept wurde nicht bewertet. Studien, die mit topischen, mit Östrogengel zugelassenen Produkten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel die systemische Exposition von topisch angewendeten Östrogengelen verändern können.

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons vor. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Wechselwirkungen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estrone umgewandelt und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Harnstoffabolit ist. Östrogene werden auch durch Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption, enterohepatisch zurückgeführt. Bei Frauen nach der Menopause besteht ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Estradiol von Thaïs Sept vermeidet den First-Pass-Metabolismus und liefert Östradiol- bis Östron-Verhältnisse im stationären Zustand im Bereich von 0,42 bis 0,65.

Ausscheidung

Estradiol, Estrone und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit für Östradiol betrug etwa 10 Stunden nach der Verabreichung von Thaïs Sept.

Verwendung in bestimmten Populationen

In bestimmten Populationen, einschließlich Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung, wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Potenzial für die Übertragung von Östradiol

Die Wirkung des Östradioltransfers wurde bei gesunden Frauen nach der Menopause bewertet, die topisch 1,0 g Thaïs Sept (Einzeldosis) auf einen Oberschenkel anwendeten. Ein und acht Stunden nach der Gelanwendung nahmen sie 15 Minuten lang direkten Kontakt von Oberschenkel zu Arm mit einem Partner auf. Während bei den männlichen Probanden eine gewisse Erhöhung der Östradiolspiegel über den Ausgangswert beobachtet wurde, war der Grad der Übertragbarkeit in dieser Studie nicht schlüssig.

Auswirkungen des Waschens

Die Wirkung des Waschens an der Applikationsstelle auf die Hautoberflächenwerte und die Serumkonzentrationen von Östradiol wurde bei 16 gesunden Frauen nach der Menopause nach Anwendung von 1,0 g Thaïs Sept auf eine Fläche von 200 cm² am Oberschenkel bestimmt. Durch Waschen der Applikationsstelle mit Wasser und Seife 1 Stunde nach der Anwendung wurden alle nachweisbaren Mengen Östradiol von der Hautoberfläche entfernt und die mittlere 24-Stunden-Exposition gegenüber Östradiol um 30 bis 38 Prozent verringert.