Tekamlo

Dosierungsformen und Stärken

• 150 mg Aliskiren / 5 mg Amlodipin-Tabletten: Nicht geritzte hellgelbe, ovale konvex geformte Filmtablette mit abgeschrägter Kante mit Prägung von „T2“ auf einer Seite und „NVR“ auf der Rückseite der Tablette.
• 150 mg Aliskiren / 10 mg Amlodipin-Tabletten: Nicht geritzte gelbe, ovale konvex geformte Filmtablette mit abgeschrägter Kante mit Prägung von „T7“ auf einer Seite und „NVR“ auf der Rückseite der Tablette.
• 300 mg Aliskiren / 5 mg Amlodipin-Tabletten: Nicht geritzte dunkelgelbe, ovale konvex geformte Filmbeschichtung Tablette mit abgeschrägter Kante mit einseitigem Prägung „T11“ und auf der Rückseite des „NVR“ Tablette.
• 300 mg Aliskiren / 10 mg Amlodipin-Tabletten: Nicht verwertter braungelber, ovaler konvex geformter Film beschichtete Tablette mit abgeschrägter Kante mit einseitigem Prägung „T12“ und rückseitigem NVR die Tablette.

Lagerung und Handhabung

Tekamlo (Aliskiren und Amlodipin) wird wie folgt geliefert:

150 mg Aliskiren / 5 mg Amlodipin Tabletten - Nicht geritzte hellgelbe, ovale konvexe, filmbeschichtete Tablette mit abgeschrägter Kante mit auf einer Seite geprägtem „T2“ und auf der Rückseite der Tablette „NVR“. Die Tablettenabmessungen betragen ca. 16 x 6,3 mm.

150 mg Aliskiren / 10 mg Amlodipin Tabletten - Nicht portierte gelbe, ovale konvex geformte, filmbeschichtete Tablette mit einer abgeschrägten Kante mit der Prägung „T7“ auf einer Seite und „NVR“ auf der Rückseite der Tablette. Die Tablettenabmessungen betragen ca. 16 x 6,3 mm.

300 mg Aliskiren / 5 mg Amlodipin Tabletten - Nicht portierte dunkelgelbe, ovale konvexe, filmbeschichtete Tablette mit einer abgeschrägten Kante mit der Prägung „T11“ auf einer Seite und „NVR“ auf der Rückseite der Tablette. Die Tablettenabmessungen betragen ca. 21 x 8,3 mm.

300 mg Aliskiren / 10 mg Amlodipin Tabletten - Nicht bewertetes braungelbes, ovales konvex geformtes, filmbeschichtetes Tablet mit einer abgeschrägten Kante mit einem Prägung von „T12“ auf einer Seite und „NVR“ auf der Rückseite der Tablette. Die Tablettenabmessungen betragen ca. 21 x 8,3 mm.

Alle Stärken sind in Flaschen und Blisterpackungen mit Einheitsdosis (10 Streifen mit 10 Tabletten) verpackt, wie in Tabelle 2 beschrieben.

Tabelle 2: Tekamlo Tablets Supply

Lagerung

Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° C bis 30 ° C im Originalbehälter.

Vor Hitze und Feuchtigkeit schützen.

Abgabe im Originalbehälter.

Vertrieb durch: Novartis Pharmaceuticals Corporation Ost-Hannover, New Jersey 07936. Überarbeitet: November 2016

Tekamlo ist zur Behandlung von Bluthochdruck allein oder mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, hauptsächlich Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen, einschließlich Amlodipin, beobachtet. Es gibt keine kontrollierten Studien, die eine Risikominderung mit Tekamlo belegen.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetesmanagement, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als 1 Medikament, um Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, z. B. zum Nationalen Bluthochdruck Gemeinsames Nationales Komitee des Bildungsprogramms für Prävention, Aufdeckung, Bewertung und Behandlung von Hoch Blutdruck (JNC).

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente, aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wurden in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, und es kann geschlossen werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung handelt, und keine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente, das ist weitgehend für diese Vorteile verantwortlich. Der größte und konsistenteste Nutzen für das kardiovaskuläre Ergebnis war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität wurden regelmäßig beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucken höher, so dass selbst eine bescheidene Verringerung der schweren Hypertonie einen erheblichen Nutzen bringen kann. Die relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten mit höherem Risiko unabhängig von ihrer Hypertonie größer ist (z.Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie) und von solchen Patienten wird erwartet, dass sie von einer aggressiveren Behandlung eines niedrigeren Blutdruckziels profitieren.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten geringere Blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z.bei Angina, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

Daten aus der hochdosierten multifaktoriellen Studie liefern Schätzungen der Wahrscheinlichkeit, mit Tekamlo einen Zielblutdruck zu erreichen, im Vergleich zur Aliskiren- oder Amlodipin-Monotherapie. Die Abbildungen 1–4 liefern Schätzungen der Wahrscheinlichkeit einer systolischen oder diastolischen Blutdruckkontrolle mit Tekamlo 300 mg / 10 mg, basierend auf dem systolischen oder diastolischen Blutdruck zu Studienbeginn. Die Kurve jeder Behandlungsgruppe wurde durch logistische Regressionsmodellierung geschätzt. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit am rechten Schwanz jeder Kurve ist aufgrund einer geringen Anzahl von Probanden mit hohem Grundblutdruck weniger zuverlässig.

Abbildung 1: Wahrscheinlichkeit, einen systolischen Blutdruck (SBP) von weniger als 140 mmHg zu erreichen

Abbildung 2: Wahrscheinlichkeit, diastolischen Blutdruck (DBP) von weniger als 90 mmHg zu erreichen

Abbildung 3: Wahrscheinlichkeit, einen systolischen Blutdruck (SBP) von weniger als 130 mmHg zu erreichen

Abbildung 4: Wahrscheinlichkeit, diastolischen Blutdruck (DBP) von weniger als 80 mmHg zu erreichen

Die Abbildungen 1 und 3 liefern eine Annäherung an die Wahrscheinlichkeit, ein gezieltes Blutdruckziel zu erreichen (z.SBP weniger als 140 mmHg oder weniger als 130 mmHg) für die in der Studie bewerteten Hochdosisgruppen. Bei allen Blutdruckniveaus zu Studienbeginn ist die Wahrscheinlichkeit, ein bestimmtes diastolisches oder systolisches Ziel zu erreichen, mit der Kombination größer als bei beiden Monotherapien. Beispielsweise betrug der mittlere SBP / DBP-Ausgangswert für Patienten, die an dieser multifaktoriellen Studie teilnahmen, 157/100 mmHg. Ein Patient mit einem Grundblutdruck von 157/100 mmHg hat eine Wahrscheinlichkeit von etwa 49%, ein Ziel von weniger als 140 mmHg (systolisch) und eine Wahrscheinlichkeit von 50% zu erreichen weniger als 90 mmHg (diastolisch) allein auf Aliskiren, und die Wahrscheinlichkeit, diese Ziele allein mit Amlodipin zu erreichen, liegt bei etwa 62% (systolisch) und 69% (diastolisch). Die Wahrscheinlichkeit, diese Ziele bei Tekamlo zu erreichen, steigt auf etwa 74% (systolisch) und 83% (diastolisch). Die Wahrscheinlichkeit, diese Ziele unter Placebo zu erreichen, liegt bei 25% (systolisch) und 27% (diastolisch).

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Fetale Toxizität

Die Verwendung von Medikamenten, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester auf das Renin-Angiotensin-System wirken, verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Resultierende Oligohydramnios können mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Tekamlo so bald wie möglich ab.

Nierenfunktionsstörung / Hyperkaliämie / Hypotonie, wenn Tekamlo in Kombination mit ARBs oder ACEIs verabreicht wird

Tekamlo ist bei Patienten mit Diabetes, die ARBs oder ACEIs erhalten, aufgrund des erhöhten Risikos für Nierenfunktionsstörungen, Hyperkaliämie und Hypotonie kontraindiziert. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von weniger als 60 ml / min.

Anaphylaktische Reaktionen und Kopf- und Halsangioödem

Aliskiren

Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und / oder des Kehlkopfes wurden bei mit Aliskiren behandelten Patienten berichtet und erforderten Krankenhausaufenthalte und Intubationen. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten und ist bei Patienten mit und ohne Angioödem in der Vorgeschichte mit ACEIs oder Angiotensinrezeptorantagonisten aufgetreten. Anaphylaktische Reaktionen wurden aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit unbekannter Häufigkeit berichtet. Wenn ein Angioödem Hals, Zunge, Stimmritze oder Kehlkopf betrifft oder wenn der Patient in der Vergangenheit eine Operation der oberen Atemwege durchgeführt hat, kann eine Atemwegsobstruktion auftreten und tödlich sein. Patienten, bei denen diese Auswirkungen auch ohne Atemnot auftreten, benötigen eine längere Beobachtung und geeignete Überwachungsmaßnahmen, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreicht, um eine Beteiligung der Atemwege zu verhindern. Eine sofortige Verabreichung der subkutanen Adrenalinlösung 1: 1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und Maßnahmen zur Gewährleistung einer patentierten Atemwege können erforderlich sein.

Unterbrechen Sie Tekamlo sofort bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen oder Angioödeme entwickeln und dies tun nicht readminister.

Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie kann nach Beginn der Behandlung mit Tekamlo bei Patienten mit ausgeprägtem Volumenmangel, Patienten mit Salzmangel oder unter kombinierter Anwendung von Aliskiren und anderen Wirkstoffen, die auf das Reninangiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, auftreten. Das Volumen oder die Salzverarmung sollten vor der Verabreichung von Tekamlo korrigiert werden, oder die Behandlung sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht beginnen.

Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion ist keine Kontraindikation für eine weitere Behandlung, die normalerweise problemlos fortgesetzt werden kann, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.

Amlodipinbesylat

Eine symptomatische Hypotonie ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Aortenstenose möglich. Aufgrund des allmählichen Wirkungseintritts ist eine akute Hypotonie unwahrscheinlich.

Risiko eines Myokardinfarkts oder einer erhöhten Angina

Eine Verschlechterung der Angina pectoris und ein akuter Myokardinfarkt können sich nach Beginn oder Erhöhung der Amlodipin-Dosis entwickeln, insbesondere bei schwerer obstruktiver Erkrankung der Herzkranzgefäße.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Überwachen Sie die Nierenfunktion bei mit Tekamlo behandelten Patienten regelmäßig. Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, können durch Medikamente verursacht werden, die das RAAS betreffen. Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des RAAS abhängen kann (z.Patienten mit Nierenarterienstenose, schwerer Herzinsuffizienz, post-myokardialem Infarkt oder Volumenmangel) oder Patienten, die ARB, ACEI oder nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament (NSAID, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) erhalten, können eine Therapie durchführen besonders gefährdet für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens bei Tekamlo. Erwägen Sie das Zurückhalten oder Absetzen der Therapie bei Patienten, bei denen eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion auftritt.

Cyclosporin oder Itraconazol

Aliskiren

Wenn Aliskiren zusammen mit Cyclosporin oder Itraconazol verabreicht wurde, waren die Blutkonzentrationen von Aliskiren signifikant erhöht. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Cyclosporin oder Itraconazol.

Hyperkaliämie

Aliskiren

Überwachen Sie das Serumkalium regelmäßig bei Patienten, die Aliskiren erhalten. Medikamente, die das RAAS betreffen, können Hyperkaliämie verursachen. Risikofaktoren für die Entwicklung von Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes, kombinierte Anwendung mit ARBs oder ACEI, NSAIDs, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren), oder Kaliumpräparate oder kaliumsparende Diuretika.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN)

Schwangerschaft

Informieren Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter über die Folgen der Exposition gegenüber Tekamlo während der Schwangerschaft. Besprechen Sie die Behandlungsoptionen mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Weisen Sie die Patienten an, Schwangerschaften so bald wie möglich ihrem Arzt zu melden.

Stillzeit

Weisen Sie stillende Frauen darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit Tekamlo nicht empfohlen wird.

Symptomatische Hypotonie

Vorsicht bei Patienten, die Tekamlo erhalten, dass insbesondere in den ersten Tagen der Therapie Benommenheit auftreten kann und dass dies dem verschreibenden Arzt gemeldet werden sollte. Sagen Sie den Patienten, dass Tekamlo bei Auftreten einer Synkope abgesetzt wird, bis der Arzt konsultiert wurde.

Achtung aller Patienten, dass eine unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, übermäßiger Schweiß, Durchfall oder Erbrechen zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen kann, mit den gleichen Folgen von Benommenheit und möglicher Synkope.

Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme

Weisen Sie die Patienten an, sofort Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf eine schwere allergische Reaktion hinweisen (Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden, Engegefühl in der Brust, Bienenstöcke, allgemeiner Ausschlag, Schwellung, Juckreiz, Schwindel, Erbrechen, oder Bauchschmerzen) oder Angioödem (Schwellung des Gesichts, Extremitäten, Augen, Lippen, Zunge, Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen) und kein Medikament mehr einzunehmen, bis sie sich mit dem verschreibenden Arzt beraten haben. Während der Behandlung mit Tekamlo kann jederzeit ein Angioödem, einschließlich Kehlkopfödem, auftreten.

Kaliumzusätze

Sagen Sie Patienten, die Tekamlo erhalten, dass sie keine Kaliumpräparate oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffe verwenden sollen, ohne den verschreibenden Arzt zu konsultieren.

Beziehung zu Mahlzeiten

Weisen Sie die Patienten auf, ein Routinemuster für die Einnahme von Tekamlo in Bezug auf Mahlzeiten festzulegen. Fettreiche Mahlzeiten verringern die Absorption erheblich.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Studien mit Aliskiren-Hemifumarat und Amlodipin-Besylat

Mit der Kombination von Aliskiren-Hemifumarat und Amlodipin-Besylat wurden keine Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität oder Fruchtbarkeit durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch nur für Aliskiren-Hemifumarat und Amlodipin-Besylat durchgeführt.

Studien mit Aliskiren Hemifumarat

Das krebserzeugende Potenzial wurde in einer 2-Jahres-Rattenstudie und einer 6-monatigen transgenen (rasH2) Mausstudie mit Aliskiren-Hemifumarat in oralen Dosen von bis zu 1500 mg Aliskiren / kg / Tag bewertet. Obwohl es keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorinzidenz gab, der mit der Exposition gegenüber Aliskiren verbunden war, Schleimhautepithelhyperplasie (mit oder ohne Erosion / Aufschlämmung) wurde im unteren Magen-Darm-Trakt bei Dosen von 750 oder mehr mg / kg / Tag bei beiden Arten beobachtet, mit einem bei 1 Ratte identifizierten Dickdarmadenom und einem bei einer anderen identifizierten Blinddarmadenokarzinom, seltene Tumoren im Rattenstamm untersucht. Bei systemischer Exposition (AUC0-24hr) beträgt 1500 mg / kg / Tag bei der Ratte etwa das 4-fache und bei der Maus etwa das 1,5-fache der MRHD (300 mg Aliskiren / Tag). Eine mukosale Hyperplasie im Blinddarm oder Dickdarm von Ratten wurde auch in Dosen von 250 mg / kg / Tag (die niedrigste getestete Dosis) sowie in höheren Dosen in 4- und 13-wöchigen Studien beobachtet.

Aliskiren-Hemifumarat war im Ames-Reverse-Mutationstest mit ohne genotoxisches Potential S. typhimurium und E. coli, die in vitro Chromosomenaberrationstest für Eierstockzellen des chinesischen Hamsters, der in vitro Chinesischer Hamster V79 Zellgenmutationstest und der in vivo Rattenknochenmark-Mikronukleus-Assay.

Die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten wurde bei Dosen von bis zu Aliskiren 250 mg / kg / Tag (8-fache MRHD von Aliskiren 300 mg / 60 kg auf mg / m) nicht beeinflusst² Basis).

Studien mit Amlodipinbesylat

Ratten und Mäuse, die bis zu 2 Jahre lang mit Amlodipinmaleat in der Nahrung behandelt wurden, zeigten bei Konzentrationen, die berechnet wurden, um tägliche Dosierungen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg Amlodipin / kg / Tag bereitzustellen, keine Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung des Arzneimittels. Für die Maus war die höchste Dosis auf mg / m² Basis, ähnlich der MRHD von 10 mg Amlodipin / Tag. Für die Ratte war die höchste Dosis auf einem mg / m² Basis, etwa doppelt so viel wie MRHD .

Mutagenitätsstudien mit Amlodipinmaleat ergaben weder auf Gen- noch auf Chromosomenebene arzneimittelbedingte Wirkungen.

Es gab keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von Ratten, die oral mit Amlodipinmaleat (Männer für 64 Tage und Frauen für 14 Tage vor der Paarung) in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin / kg / Tag (etwa 10-fache MRHD von 10 mg / Tag) behandelt wurden Tag auf einem mg / m² Basis).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Tekamlo kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Die Verwendung von Medikamenten, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester auf das Reninangiotensin-System wirken, verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach Exposition gegenüber blutdrucksenkender Anwendung im ersten Trimester untersucht wurden, haben Arzneimittel, die das Reninangiotensin-System beeinflussen, nicht von anderen blutdrucksenkenden Mitteln unterschieden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Tekamlo so bald wie möglich ab.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Missbildungen und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo / Fetal-Risiko

Hypertonie in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, vorzeitige Entbindung und Entbindungskomplikationen (z.Notwendigkeit für Kaiserschnitt und postpartale Blutung). Hypertonie erhöht das fetale Risiko für intrauterine Wachstumsbeschränkungen und intrauterinen Tod. Schwangere mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Fetale / Neugeborenen-Nebenwirkungen

Aliskiren

Die Verwendung von Medikamenten, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester auf das Renin-Angiotensin-System wirken, kann Folgendes bewirken: verminderte fetale Nierenfunktion, die zu Anurie und Nierenversagen führt, Oligohydramnios, fetale Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen, einschließlich Schädelhypoplasie, Hypotonie und Tod. In dem ungewöhnlichen Fall, dass es keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System für einen bestimmten Patienten beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus.

Führen Sie bei Patienten, die Tekamlo während der Schwangerschaft einnehmen, serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu bewerten. Fetale Tests können je nach Schwangerschaftswoche angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnios möglicherweise erst auftreten, nachdem der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit einer Geschichte von genau in der Gebärmutter Exposition gegenüber Tekamlo wegen Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie. Wenn Oligurie oder Hypotonie bei Neugeborenen mit einer Vorgeschichte von auftreten in der Gebärmutter Exposition gegenüber Tekamlo, Unterstützung des Blutdrucks und der Nierenperfusion. Austauschtransfusionen oder Dialyse können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.

Daten

Tierdaten

Mit der Kombination von Aliskiren und Amlodipinbesylat wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch nur für Aliskiren und Amlodipinbesylat durchgeführt.

Aliskiren

In Studien zur Entwicklungstoxizität erhielten trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese orales Aliskiren-Hemifumarat in Dosen, die bis zum 20- und 7-fachen der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche (mg / m) betrugen²) bei Ratten und Kaninchen. (Die tatsächlichen Tierdosen betrugen bei Ratten bis zu 600 mg / kg / Tag und bei Kaninchen bis zu 100 mg / kg / Tag.) Es wurde keine Teratogenität beobachtet; Das Geburtsgewicht des Fötus war jedoch bei Kaninchen in Dosen, die das 3,2-fache der MRHD bezogen auf die Körperoberfläche (mg / m) betrugen, verringert²). Aliskiren war in Plazentas, Fruchtwasser und Feten schwangerer Kaninchen vorhanden.

Amlodipin

Es wurden keine Hinweise auf Teratogenität oder Embryo / Fetaltoxizität gefunden, wenn trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin / kg / Tag (ungefähr das 10- bzw. 20-fache der MRHD basierend auf der Körperoberfläche) oral mit Amlodipinmaleat behandelt wurden ihre jeweiligen Perioden der Hauptorganogenese. Bei Ratten war die Wurfgröße jedoch signifikant verringert (um etwa 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle war signifikant erhöht (etwa 5-fach). Es wurde gezeigt, dass Amlodipin sowohl die Tragzeit als auch die Dauer der Wehen bei Ratten bei dieser Dosis verlängert.

Diese Tierversuche wurden nach den damaligen Standards durchgeführt.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Tekamlo oder Aliskiren in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Begrenzte veröffentlichte Studien berichten, dass Amlodipin in der Muttermilch enthalten ist. Es liegen jedoch nicht genügend Informationen vor, um die Auswirkungen von Amlodipin auf das gestillte Kind zu bestimmen. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von Amlodipin auf die Milchproduktion vor. Informieren Sie eine stillende Frau aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörung bei stillenden Säuglingen, dass das Stillen während der Behandlung mit Tekamlo nicht empfohlen wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Tekamlo bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Präklinische Studien zeigen ein Potenzial für einen signifikanten Anstieg der Exposition gegenüber Aliskiren bei pädiatrischen Patienten.

Neugeborene mit einer Geschichte von In-Utero-Exposition gegenüber Tekamlo

Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, direkte Aufmerksamkeit für die Unterstützung des Blutdrucks und die Nierenperfusion. Austauschtransfusionen oder Dialyse können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und / oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.

Geriatrische Anwendung

Die Exposition gegenüber Aliskiren und Amlodipin ist bei Patienten ab 65 Jahren erhöht. Beginnen Sie mit der niedrigsten verfügbaren Amlodipin-Dosis. Die niedrigste Stärke von Tekamlo enthält 5 mg Amlodipin.

In den kurzfristig kontrollierten klinischen Studien mit Tekamlo waren 17% der mit Tekamlo behandelten Patienten 65 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Leberfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht, daher wird die Verwendung niedrigerer Tekamlo-Dosen in Betracht gezogen.

Nierenfunktionsstörung

Es gibt keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Aliskiren und Amlodipin. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tekamlo bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance (CrCl) von weniger als 30 ml / min) wurde jedoch nicht nachgewiesen, da diese Patienten in klinischen Studien ausgeschlossen wurden.

Die Aliskiren-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung von Aliskiren mit Amlodipin leicht erhöht (AUC um 29% erhöht), während die Amlodipin-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung mit Aliskiren unverändert bleibt. Der leichte Expositionsanstieg von Aliskiren in Gegenwart von Amlodipin ist klinisch nicht relevant.

In vitro Daten im menschlichen Plasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Warfarin und Indomethacin hat.

Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Cimetidin veränderte die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht.

Grapefruitsaft

Die gleichzeitige Anwendung von 240 ml Grapefruitsaft mit einer oralen Einzeldosis von 10 mg Amlodipin bei 20 gesunden Probanden hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Aalox^® (Antacid)

Die gleichzeitige Anwendung des Antazida-Maalox mit einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Sildenafil

Eine Einzeldosis von 100 mg Sildenafil bei Patienten mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination angewendet wurden, übte jedes Mittel unabhängig seine eigene blutdrucksenkende Wirkung aus.

Atorvastatin

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 10-mg-Dosen von Amlodipin mit 80 mg Atorvastatin führte zu keiner signifikanten Änderung der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.

Digoxin

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Digoxin veränderte weder den Serumdigoxinspiegel noch die Digoxin-Nierenclearance bei normalen Probanden.

Ethanol (Alkohol)

Einzelne und mehrere 10-mg-Dosen Amlodipin hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Warfarin veränderte die Reaktionszeit von Warfarinprothrombin nicht.

Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zu Simvastatin allein.

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung einer 180 mg Tagesdosis Diltiazem mit 5 mg Amlodipin bei älteren hypertensiven Patienten führte zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Amlodipin um 60%. Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin bei gesunden Probanden veränderte die systemische Exposition von Amlodipin nicht signifikant. Starke Inhibitoren von CYP3A4 (z.Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) können die Plasmakonzentrationen von Amlodipin in größerem Maße erhöhen.

Erfahrung in klinischen Studien

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Fetale Toxizität
• Anaphylaktische Reaktionen sowie Kopf- und Halsangioödem
• Hypotonie

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien mit einem anderen Arzneimittel verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Tekamlo

Tekamlo wurde bei mehr als 2800 Patienten, darunter 372 Patienten, für 1 Jahr oder länger auf Sicherheit untersucht.

In einer placebokontrollierten Studie gab es 51% Männer, 62% Kaukasier, 20% Schwarze, 18% Hispanics und 17%, die über 65 Jahre alt waren. In dieser Studie war die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse bei der Therapie mit Tekamlo ähnlich wie bei den einzelnen Komponenten. Ein Absetzen der Therapie aufgrund eines klinischen unerwünschten Ereignisses in dieser Studie trat bei 1,7% der mit Tekamlo behandelten Patienten (2,2% in der höchsten Dosisgruppe) gegenüber 1,5% der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Periphere Ödeme sind eine bekannte, dosisabhängige Nebenwirkung von Amlodipin. Die Inzidenz von peripheren Ödemen für Tekamlo in placebokontrollierten Kurzzeitstudien war niedriger oder gleich der der entsprechenden Amlodipin-Dosen.

Das unerwünschte Ereignis in einer placebokontrollierten Studie, das bei mindestens 2% der mit Tekamlo behandelten Patienten und mit einer höheren Inzidenz als Placebo auftrat, war ein peripheres Ödem (6,2% gegenüber 1,0%). Die Inzidenzrate von peripheren Ödemen bei hoher Dosis betrug 8,9%.

In einer Langzeit-Sicherheitsstudie war das Sicherheitsprofil von unerwünschten Ereignissen ähnlich wie in den kurzfristig kontrollierten Studien.

Aliskiren

Aliskiren wurde bei 6460 Patienten auf Sicherheit untersucht, darunter 1740, die länger als 6 Monate behandelt wurden, und 1250, die länger als 1 Jahr behandelt wurden. In placebokontrollierten klinischen Studien trat bei 2,2% der mit Aliskiren behandelten Patienten ein Absetzen der Therapie aufgrund eines klinischen unerwünschten Ereignisses, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, auf, gegenüber 3,5% der mit Placebo behandelten Patienten. Diese Daten enthalten keine Informationen aus der ALTITUDE-Studie, in der die Verwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs bewertet wurde.

In den klinischen Studien wurden zwei Fälle von Angioödemen mit respiratorischen Symptomen bei Verwendung von Aliskiren berichtet. Zwei weitere Fälle von periorbitalen Ödemen ohne respiratorische Symptome wurden als mögliches Angioödem gemeldet und führten zum Absetzen. Die Rate dieser Angioödemfälle in den abgeschlossenen Studien betrug 0,06%.

Darüber hinaus wurden 26 weitere Fälle von Ödemen mit Gesicht, Händen oder ganzem Körper bei Verwendung von Aliskiren gemeldet, darunter 4, die zum Absetzen führten.

In den placebokontrollierten Studien betrug die Inzidenz von Ödemen, an denen Gesicht, Hände oder der ganze Körper beteiligt waren, 0,4% bei Aliskiren im Vergleich zu 0,5% bei Placebo. In einer Langzeitstudie mit aktiv kontrolliertem Wirkstoff mit Aliskiren- und HCTZ-Armen betrug die Inzidenz von Ödemen, an denen Gesicht, Hände oder der ganze Körper beteiligt waren, in beiden Behandlungsarmen 0,4%.

Aliskiren führt zu dosisabhängigen gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen. Durchfall wurde von 2,3% der Patienten mit 300 mg berichtet, verglichen mit 1,2% bei Placebo-Patienten. Bei Frauen und älteren Menschen (65 Jahre und älter) war ein Anstieg der Durchfallraten ab einer Dosis von 150 mg täglich erkennbar, wobei die Raten für diese Untergruppen bei 150 mg denen von 300 mg für Männer oder jüngere Patienten (alle Raten) ähnlich waren etwa 2%). Andere GI-Symptome waren Bauchschmerzen, Dyspepsie und gastroösophagealer Reflux, obwohl erhöhte Raten für Bauchschmerzen und Dyspepsie nur bei 600 mg täglich von Placebo unterschieden wurden. Durchfall und andere GI-Symptome waren typischerweise mild und führten selten zum Absetzen.

Aliskiren war in den placebokontrollierten Studien mit einem leichten Anstieg des Hustens verbunden (1,1% bei jeder Anwendung von Aliskiren gegenüber 0,6% bei Placebo). In aktiv kontrollierten Studien mit ACE-Hemmerarmen (Ramipril, Lisinopril) betrugen die Hustenraten für die Aliskirenarme etwa ein Drittel bis die Hälfte der Raten in den ACE-Hemmerarmen.

Andere Nebenwirkungen mit erhöhten Raten für Aliskiren im Vergleich zu Placebo waren Hautausschlag (1% gegenüber 0,3%), erhöhte Harnsäure (0,4% gegenüber 0,1%), Gicht (0,2% gegenüber 0,1%) und Nierensteine (0,2% gegenüber 0%).

Einzelne Episoden von tonisch-klonischen Anfällen mit Bewusstlosigkeit wurden bei 2 Patienten berichtet, die in den klinischen Studien mit Aliskiren behandelt wurden. Ein Patient hatte prädisponierende Ursachen für Anfälle und ein negatives Elektroenzephalogramm (EEG) und eine zerebrale Bildgebung nach den Anfällen; Für den anderen Patienten wurden EEG- und Bildgebungsergebnisse nicht berichtet. Aliskiren wurde eingestellt und es gab in beiden Fällen keine Rechallenge.

Bei mit Aliskiren behandelten Patienten wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalfunktionen oder des EKG (einschließlich des QTc-Intervalls) beobachtet.

Amlodipinbesylat

Amlodipin (Norvasc^®) wurde in mehr als 11.000 Patienten in klinischen Studien in den USA und im Ausland auf Sicherheit untersucht. Andere unerwünschte Ereignisse, über die weniger als 1%, aber mehr als 0,1% der Patienten in kontrollierten klinischen Studien oder unter Bedingungen offener Studien oder Marketingerfahrungen berichtet wurde, bei denen ein Kausalzusammenhang ungewiss ist, waren:

Herz-Kreislauf: Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Tachykardie und Vorhofflimmern), Bradykardie, Brustschmerzen, periphere Ischämie, Synkope, Tachykardie, Vaskulitis

Zentrales und peripheres Nervensystem: Hypästhesie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Zittern, Schwindel

Gastrointestinal: Anorexie, Verstopfung, Dysphagie, Durchfall, Blähungen, Pankreatitis, Erbrechen, Zahnfleischhyperplasie

Allgemeines: allergische Reaktion, Asthenie, ** Rückenschmerzen, Hitzewallungen, Unwohlsein, Schmerzen, Rigor, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

Bewegungsapparat: Arthralgie, Arthrose, Muskelkrämpfe, ** Myalgie

Psychiatrisch: sexuelle Dysfunktion (männlich ** und weiblich), Schlaflosigkeit, Nervosität, Depression, abnormale Träume, Angst, Depersonalisierung

Atmungssystem: Atemnot, ** Nasenbluten

Haut und Gliedmaßen: Angioödem, Erythema multiforme, Juckreiz, Hautausschlag, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag makulopapulär

** Diese Ereignisse traten in placebokontrollierten Studien in weniger als 1% auf, aber die Inzidenz dieser Nebenwirkungen lag in allen Mehrfachdosisstudien zwischen 1% und 2%.

Besondere Sinne: Sehstörungen, Bindehautentzündung, Diplopie, Augenschmerzen, Tinnitus

Harnsystem: Miktionshäufigkeit, Miktionsstörung, Nykturie

Autonomisches Nervensystem: trockener Mund, schwitzen nahm zu

Stoffwechsel und Ernährung: Hyperglykämie, Durst

Hämopoetisch: Leukopenie, Purpura, Thrombozytopenie

Andere Ereignisse, die mit Amlodipin in einer Häufigkeit von weniger als oder gleich 0,1% der Patienten berichtet wurden, sind: Herzversagen, Pulsunregelmäßigkeit, Extrasystolen, Hautverfärbungen, Urtikaria, Hauttrockenheit, Alopezie, Dermatitis, Muskelschwäche, zucken, Ataxie, Hypertonie, Migräne, kalte und feuchte Haut, Apathie, Aufregung, Amnesie, Gastritis, gesteigerter Appetit, lose Stühle, Rhinitis, Dysurie, Polyurie, Parosmie, Geschmacksperversion, abnorme visuelle Unterkunft, und Xerophthalmie. Andere Reaktionen traten sporadisch auf und können nicht von Medikamenten oder gleichzeitigen Krankheitszuständen wie Myokardinfarkt und Angina unterschieden werden.

Klinische Labortestanomalien

RBC-Zahl, Hämoglobin und Hämatokrit:

Bei Patienten, die sowohl mit Tekamlo- als auch mit Aliskiren-Monotherapie behandelt wurden, wurden geringfügige mittlere Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei RBC-Zahl, Hämoglobin und Hämatokrit beobachtet. Dieser Effekt tritt auch bei anderen Wirkstoffen auf, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken. In Aliskiren-Monotherapie-Studien führten diese Abnahmen zu einem leichten Anstieg der Anämieraten im Vergleich zu Placebo (0,1% bei jeder Verwendung von Aliskiren, 0,3% bei Aliskiren 600 mg täglich gegenüber 0% bei Placebo). Keine Patienten wurden wegen Anämie abgesetzt.

Blutharnstoff Stickstoff (BUN) / Kreatinin:

Bei Patienten mit Bluthochdruck, die nicht gleichzeitig mit einem ARB oder ACEI behandelt wurden, betrug der Anstieg von BUN (über 40 mg / dl) und Kreatinin (über 2,0 mg / dl) bei mit Tekamlo behandelten Patienten weniger als 1,0%.

Serum Kalium:

Bei Patienten mit Bluthochdruck, die nicht gleichzeitig mit einem ARB oder ACEI behandelt wurden, war ein Anstieg des Serumkaliums von mehr als 5,5 mÄq / l selten (0,9% im Vergleich zu 0,6% mit Placebo).

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Aliskiren oder Amlodipin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:

Aliskiren

Periphere Ödeme, schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, Urtikaria, Anstieg des Leberenzyms mit klinischen Symptomen einer Leberfunktionsstörung, Juckreiz, Erythem, Hyponatriämie, Übelkeit und Erbrechen

Überempfindlichkeit

anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme, die ein Atemwegsmanagement und einen Krankenhausaufenthalt erfordern

Amlodipin

Das folgende Postmarketing-Ereignis wurde selten gemeldet, wenn ein Kausalzusammenhang ungewiss ist: Gynäkomastie. In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen wurden Gelbsucht- und Leberenzymanstieg (meist im Einklang mit Cholestase oder Hepatitis), die in einigen Fällen schwerwiegend genug sind, um einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern, im Zusammenhang mit der Anwendung von Amlodipin berichtet.

Aliskiren

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung wäre eine Hypotonie. Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, unterstützen Sie diese.

Aliskiren ist schlecht dialysiert. Daher ist die Hämodialyse zur Behandlung der Aliskirenüberbelichtung nicht ausreichend.

Amlodipinbesylat

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung eine übermäßige periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und möglicherweise einer Reflex-Tachykardie verursacht. Es wurde über eine ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu einem Schock mit tödlichem Ausgang berichtet. Beim Menschen ist die Erfahrung mit einer absichtlichen Überdosierung von Amlodipin begrenzt.

Einzeldosen von Amlodipinmaleat in oralen Einzeldosen von 40 mg Amlodipin / kg und 100 mg Amlodipin / kg bei Mäusen bzw. Ratten verursachten Todesfälle. Einzele orale Amlodipinmaleat-Dosen, die bei Hunden 4 oder mehr mg Amlodipin / kg oder höher entsprechen (11- oder mehrfache MRHD auf mg / m² Basis) verursachte eine ausgeprägte periphere Vasodilatation und Hypotonie.

Wenn eine massive Überdosierung auftreten sollte, leiten Sie eine aktive Herz- und Atemüberwachung ein. Häufige Blutdruckmessungen sind unerlässlich. Sollte eine Hypotonie auftreten, bieten Sie kardiovaskuläre Unterstützung, einschließlich der Erhöhung der Extremitäten und der vernünftigen Verabreichung von Flüssigkeiten. Wenn die Hypotonie auf diese konservativen Maßnahmen nicht reagiert, sollten Sie die Verabreichung von Vasopressoren (wie Phenylephrin) unter Berücksichtigung des zirkulierenden Volumens und des Urinausstoßes in Betracht ziehen. Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist eine Hämodialyse wahrscheinlich nicht von Nutzen. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige unmittelbar oder bis zu 2 Stunden nach Einnahme von Amlodipin die Amlodipinaufnahme signifikant verringert.

Absorption und Verteilung

Tekamlo

Nach oraler Verabreichung der Aliskiren / Amlodipin-Kombinationstabletten liegen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationszeiten für Aliskiren innerhalb von 3 Stunden und für Amlodipin innerhalb von 8 Stunden. Die Absorptionsrate und das Ausmaß der Absorption von Aliskiren und Amlodipin aus Tekamlo sind die gleichen wie bei der Verabreichung als einzelne Tabletten. Bei Einnahme mit Nahrungsmitteln werden die mittlere AUC und Cmax von Aliskiren um 79% bzw. 90% verringert, während die AUC und Cmax von Amlodipin keinen Einfluss auf die Nahrung haben.

Aliskiren

Aliskiren wird schlecht resorbiert (Bioverfügbarkeit ca. 2,5%) mit einer Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden. Steady-State-Blutspiegel werden in etwa 7 bis 8 Tagen erreicht. Nach oraler Verabreichung werden maximale Plasmakonzentrationen von Aliskiren innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit werden die mittlere AUC und Cmax von Aliskiren um 71% bzw. 85% verringert. In den klinischen Studien wurde Aliskiren ohne festen Bezug zu den Mahlzeiten verabreicht.

Amlodipinbesylat

Die maximalen Plasmakonzentrationen von Amlodipin werden 6 bis 12 Stunden nach oraler Verabreichung von Amlodipin erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde auf 64% bis 90% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist nicht durch das Vorhandensein von Nahrung verändert.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amlodipin beträgt etwa 21 l / kg. Ungefähr 93% der zirkulierenden Amlodipin ist bei hypertensiven Patienten an Plasmaproteine gebunden.

Stoffwechsel und Beseitigung

Aliskiren

Etwa ein Viertel der absorbierten Dosis erscheint im Urin als Ausgangsarzneimittel. Wie viel der absorbierten Dosis metabolisiert wird, ist unbekannt. Basierend auf dem in vitro Studien, das Hauptenzym, das für den Aliskirenstoffwechsel verantwortlich ist, scheint CYP3A4 zu sein. Aliskiren hemmt die CYP450-Isoenzyme (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A) nicht oder induziert CYP3A4.

Transporter:

Es wurde festgestellt, dass Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) das Haupteffluxsystem ist, das in präklinischen Studien an der Absorption und Elimination des Darms durch biliäre Ausscheidung von Aliskiren beteiligt ist. Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen an der Pgp-Stelle hängt wahrscheinlich vom Grad der Hemmung dieses Transporters ab.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:

Die Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Aliskiren und umgekehrt wurde in mehreren Einzel- und Mehrfachdosisstudien untersucht. Pharmakokinetische Maßnahmen, die das Ausmaß dieser Wechselwirkungen angeben, sind in Abbildung 5 (Auswirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Aliskiren) und Abbildung 6 (Auswirkung von Aliskiren auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel) dargestellt.

Abbildung 5: Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Aliskiren

* Ketoconazol: Eine Dosis von 400 mg einmal täglich wurde nicht untersucht, es wird jedoch erwartet, dass sie das Aliskirenblut erhöht Ebenen weiter.

** Ramipril, Valsartan, Irbesartan: Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Verwendung von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs insbesondere bei Patienten mit CrCl unter 60 ml / min. Warfarin: Es gab keine klinisch signifikante Wirkung einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin auf die Pharmakokinetik von Aliskiren.

Abbildung 6: Der Einfluss von Aliskiren auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

* Furosemid: Bei Patienten, die Furosemid erhalten, kann die Wirkung nach Beginn des Aliskirens abnehmen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz reduzierte die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren (300 mg / Tag) die Plasma-AUC und Cmax von oralem Furosemid (60 mg / Tag) um 17% bzw. 27% und die 24-Stunden-Harnfurosemidausscheidung um 29%. Diese Änderung der Exposition führte über 24 Stunden nicht zu einem statistisch signifikanten Unterschied des gesamten Urinvolumens und der Natriumausscheidung im Urin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Furosemid mit Aliskiren 300 mg / Tag wurde jedoch eine vorübergehende Abnahme der Natriumausscheidung im Urin und der Auswirkungen auf das Urinvolumen bis zu 12 Stunden beobachtet. ** Ramipril, Valsartan, Irbesartan: Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit CrCl von weniger als 60 ml / min.

Amlodipinbesylat

Amlodipin wird über den Leberstoffwechsel mit 10% der Ausgangsverbindung und 60% der im Urin ausgeschiedenen Metaboliten weitgehend (etwa 90%) in inaktive Metaboliten umgewandelt.

Die Elimination von Amlodipin aus dem Plasma erfolgt zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach einmal täglicher Dosierung für 7 bis 8 Tage erreicht.