Amturnide

Amturnide

Amturnid ist zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert, um den Blutdruck zu senken. Senkung des Blutdrucks reduziert das Risiko von tödlichen und nonfatale kardiovaskuläre Ereignisse, hauptsächlich Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Medikamenten gesehen aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen, einschließlich Amlodipin und Hydrochlorothiazid (HCTZ). Es gibt keine kontrollierten Studien, die ein Risiko belegen Reduktion mit Amturnide.

Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil von sein umfassendes kardiovaskuläres Risikomanagement, gegebenenfalls einschließlich Lipid Kontrolle, diabetes-management, antithrombotische Therapie, Raucherentwöhnung, übung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als 1 medikament zur Erreichung der Blutdruckziele. Für spezifische Beratung zu Zielen und Management,

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente, aus einer Vielzahl von pharmakologische Klassen und mit verschiedenen Wirkmechanismen wurden gezeigt in randomisierten kontrollierten Studien zur Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität, und es kann geschlossen werden, dass es Blutdrucksenkung ist, und nicht irgendeine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente, das ist weitgehend verantwortlich für die Sozialleistungen. Der größte und konsistenteste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil hat verringerung des Schlaganfallrisikos, aber Verringerung des Myokardinfarkts und kardiovaskuläre Mortalität wurden auch regelmäßig gesehen.

Erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht erhöhten kardiovaskuläres Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist größer bei höherer Blutdruck, so dass selbst bescheidene Reduktionen der schweren Hypertonie kann erhebliche Vorteile bieten. Relative Risikoreduktion durch Blutdruck die Reduktion ist in Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, so dass die absoluter Nutzen ist größer bei Patienten, die unabhängig von einem höheren Risiko sind ihre Hypertonie (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie) und solche es wird erwartet, dass Patienten von einer aggressiveren Behandlung zu einer niedrigeren profitieren blutdruck Ziel.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben einen geringeren Blutdruck wirkungen (als Monotherapie) bei schwarzen Patienten und vielen blutdrucksenkenden Medikamenten haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herz versagen oder diabetische Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl leiten der Therapie.

Dieses feste Kombinationspräparat ist nicht für die initiale therapie von Bluthochdruck.

Allgemeine Überlegungen

Dosis einmal täglich. Die Dosierung kann nach 2 erhöht werden Wochen der Therapie. Die empfohlene Höchstdosis von Amturnid beträgt 300/10/25 mg.

Add-on / Schalter Therapie

Verwenden Sie Amturnid für Patienten, die nicht ausreichend kontrolliert werden mit beliebige 2 der folgenden: Aliskiren, Dihydropyridin-Calciumkanalblocker, und Thiaziddiuretika.

Wechseln Sie einen Patienten, der dosisbegrenzende Nebenwirkungen erlebt reaktionen auf eine einzelne Komponente zugeschrieben-während auf jeder Dual-Kombination von den Komponenten von Amturnid - zu Amturnid bei einer niedrigeren Dosis dieser Komponente um ähnliche Blutdrucksenkungen zu erreichen.

Ersatztherapie

Für Patienten, die aliskiren, Amlodipin und HCTZ ersetzen Sie aus separaten Tabletten Amturnid, das dieselbe Komponente enthält Dosen.

Beziehung zu Mahlzeiten

Patienten sollten ein Routinemuster für die Einnahme festlegen Amturnid, entweder mit oder ohne Mahlzeit. Fettreiche Mahlzeiten verringern die Aufnahme von aliskiren im Wesentlichen .

Verwenden Sie Aliskiren nicht mit ARBs oder ACEIs bei Patienten mit Diabetes .

Amturnid ist bei Patienten mit Anurie kontraindiziert oder überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-abgeleitete Arzneimittel wie HCTZ oder eines der Hauptkomponenten . Überempfindlichkeitsreaktionen können von Urtikaria bis Anaphylaxie reichen.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Fetale Toxizität

Schwangerschaft Kategorie D

Verwendung von Medikamenten, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft reduziert fetale Nieren funktion und erhöht fetale und neonatale Morbidität und Tod. Ergebende oligohydramnios kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelett assoziiert sein Verformung. Mögliche neonatale Nebenwirkungen sind Schädelhypoplasie, anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, beenden Sie Amturnid so schnell wie möglich .

Thiazide überqueren die Plazenta und Verwendung von Thiaziden während schwangerschaft ist mit einem Risiko für fetale oder neonatale Gelbsucht verbunden, thrombozytopenie und mögliche andere Nebenwirkungen, die aufgetreten sind in Erwachsene.

Nierenfunktionsstörung / Hyperkaliämie/Hypotonie bei Amturnid In Kombination Mit ARBs Oder ACEIs

Amturnide ist kontraindiziert bei Patienten mit diabetes die empfangen ARBs oder ACEIs wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen beeinträchtigung, Hyperkaliämie und Hypotonie. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Verwendung von aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit Kreatinin clearance (CrCl) von weniger als 60 mL/min .

Anaphylaktische Reaktionen Und Kopf-Hals-Angioödem

Aliskiren

Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktische Reaktionen und Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und / oder des Kehlkopfes wurden bei Patienten berichtet, die mit Aliskiren behandelt wurden und erforderlich waren Krankenhausaufenthalt und intubation. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten und ist bei Patienten mit und ohne Angioödem in der Vorgeschichte mit ACEIs aufgetreten oder angiotensin-rezeptor-Antagonisten. Anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet aus postmarketing Erfahrung mit unbekannter Häufigkeit. Wenn Angioödem beinhaltet hals, Zunge, Glottis oder Kehlkopf, oder wenn der Patient eine Geschichte von atemwegsoperation, Atemwegsobstruktion kann auftreten und tödlich sein. Patienten, die erleben Sie diese Effekte, auch ohne Atemnot, erfordern verlängert beobachtung und geeignete Überwachungsmaßnahmen seit der Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroide reichen möglicherweise nicht aus, um eine Beteiligung der Atemwege zu verhindern. Sofortige Verabreichung von subkutaner Adrenalinlösung 1: 1000 (0.3 mL 0.5 mL) und Maßnahmen zur Sicherstellung eines sicheren Atemwegs erforderlich sein

Beenden Sie Amturnid sofort bei Patienten, die entwickeln anaphylaktische Reaktionen oder Angioödem und nicht erneut verabreichen .

Hypotonie

Symptomatische Hypotonie kann nach Beginn der behandlung mit Amturnid bei Patienten mit ausgeprägter Volumenverarmung, Patienten bei Salzabbau oder bei kombinierter Anwendung von Aliskiren und anderen Wirkstoffen auf das RAAS. Das Volumen oder der Salzabbau sollte korrigiert werden, bevor verabreichung von Amturnid, oder die Behandlung sollte unter enger medizinischer Aufsicht.

Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist keine kontraindikation für eine weitere Behandlung, die normalerweise ohne fortgesetzt werden kann Schwierigkeiten, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.

Amlodipin Besylat

Symptomatische Hypotonie ist möglich, insbesondere bei Patienten mit schwerer Aortenstenose. Wegen des allmählichen Beginns der Aktion, akute Hypotonie ist unwahrscheinlich.

Risiko Für Myokardinfarkt Oder Erhöhte Angina

Verschlechterung Angina und akuter Myokardinfarkt kann entwickeln Sie sich nach Beginn oder Erhöhung der Amlodipin-Dosis, insbesondere mit schwere obstruktive koronare Herzkrankheit.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei behandelten Patienten mit Amturnide. Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, können kann durch Medikamente verursacht werden, die die RAAS beeinflussen, und durch Diuretika. Patienten, deren Nieren die Funktion kann teilweise von der Aktivität der RAAS (e) abhängen.g. Patienten mit Nierenarterienstenose, schwere Herzinsuffizienz, Post-Myokardinfarkt oder volume depletion) oder Patienten, die ARB, ACEI, oder nicht-steroidale entzündungshemmendes Medikament (NSAID), einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer), Therapie kann ein besonderes Risiko für die Entwicklung einer akuten renalen Fehler auf Amturnide . Betrachten zurückhalten oder Absetzen der Therapie bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion bei Amturnid

Überempfindlichkeitsreaktionen

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

Bei Patienten können Überempfindlichkeitsreaktionen auf HCTZ auftreten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte, sind aber wahrscheinlicher bei Patienten mit einer solchen Geschichte.

Systemischer Lupus Erythematodes

Es wurde berichtet, dass Thiaziddiuretika verursachen Exazerbation oder Aktivierung von systemischem Lupus erythematodes (SLE).

Serum-Elektrolyt-Anomalien

Amturnide

In einer kurzfristigen, kontrollierten Studie ist die Inzidenz von patienten mit Hypertonie, die nicht gleichzeitig mit einer ARB oder ACEI behandelt wurden, die entwickelte Hypokaliämie (Serumkalium weniger als 3,5 mEq / L) betrug 11,0% von Mit Amturnid behandelte Patienten im Vergleich zu 19,0% der Amlodipin / HCTZ-Patienten, 4,4% von Aliskiren / HCTZ-Patienten und 2,1% von Aliskiren / Amlodipin-Patienten die Inzidenz von Hyperkaliämie (Serumkalium größer als 5,5 mEq/l) betrug 3,0% im Vergleich zu 2,0% der Amlodipin / HCTZ-Patienten, 0,7% der Aliskiren / HCTZ-Patienten, und 0,7% der Aliskiren / Amlodipin-Patienten. Keine mit Amturnid behandelten Patienten abgesetzt aufgrund von Zunahme oder Abnahme des Serumkaliums.

Aliskiren

Überwachen Sie das Serumkalium regelmäßig bei Patienten empfangen von aliskiren. Medikamente, die die RAAS beeinflussen, können Hyperkaliämie verursachen. Risiko faktoren für die Entwicklung von Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, diabetes, Kombinationsanwendung mit ARBs oder ACEIs , NSAIDs oder Kaliumpräparaten oder kaliumsparende Diuretika.

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

HCTZ kann Hypokaliämie und Hyponatriämie verursachen. Hypomagnesiämie kann zu einer schwer zu behandelnden Hypokaliämie führen trotz Kalium-Sättigung.

Wenn Hypokaliämie von klinischen Symptomen begleitet wird (z., Muskelschwäche, Parese oder EKG-Veränderungen), sollte Amturnid sein abgesetzt. Korrektur von Hypokaliämie und koexistierender Hypomagnesiämie ist empfohlen vor der Einleitung von Thiaziden.

Cyclosporin Oder Itraconazol

Wenn Aliskiren mit Cyclosporin verabreicht wurde oder itraconazol, die Blutkonzentrationen von Aliskiren waren signifikant erhöhte. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Amturnid mit Cyclosporin oder Itraconazol .

Akute Myopie Und Sekundäres Winkelverschlussglaukom

HCTZ, ein Sulfonamid, kann eine eigenwillige Reaktion, was zu vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führt. Problembeschreibung umfassen akuten Beginn der verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und typischerweise treten innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn des Arzneimittels auf. Unbehandelter spitzer Winkelverschluss glaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung ist zu HCTZ so schnell wie möglich absetzen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen möglicherweise muss berücksichtigt werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlussglaukoms können eine Vorgeschichte sein der Sulfonamid-oder penicillin-Allergie.

Stoffwechselstörungen

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

Hydrochlorothiazid kann die Glukosetoleranz verändern und erhöhen serumspiegel von Cholesterin und Triglyceriden.

HCTZ kann den Serumharnsäurespiegel aufgrund reduzierter clearance von Harnsäure und kann Hyperurikämie verursachen oder verschlimmern und niederschlag Gicht bei anfälligen Patienten.

HCTZ verringert die Kalziumausscheidung im Urin und kann verursachen erhöhung des Serumkalziums. Überwachen Sie den Kalziumspiegel bei Patienten mit Hyperkalzämie, die Amturnid erhält.

Informationen zur Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen kennzeichnung (PATIENTENINFORMATION).

Schwangerschaft

Beraten Sie weibliche Patienten im gebärfähigen Alter über die folgen der Exposition gegenüber Amturnid während der Schwangerschaft. Behandlung besprechen Optionen mit Frauen, die planen, Schwanger zu werden. Patienten beraten zu berichten schwangerschaften zu ihren Ärzten so schnell wie möglich.

Symptomatische Hypotonie

Vorsicht Patienten, die Amturnid erhalten, dass Benommenheit kann auftreten, besonders während der ersten Tage der Therapie, und dass es sein sollte dem verschreibenden Arzt gemeldet. Sagen Sie den Patienten, dass, wenn Synkope auftritt, beenden Sie Amturnid, bis der Arzt konsultiert wurde.

Vorsicht alle Patienten, die unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, übermäßiges Schwitzen, Durchfall oder Erbrechen können zu einem übermäßigen Abfall führen blutdruck, mit den gleichen Folgen von Benommenheit und möglich Synkope.

Anaphylaktische Reaktionen und Angioödem

Patienten raten, sofort Anzeichen zu melden oder symptome, die auf eine schwere allergische Reaktion hindeuten (Atembeschwerden oder schlucken, Engegefühl der Brust, Nesselsucht, allgemeiner Hautausschlag, Schwellung, Juckreiz, schwindel, Erbrechen oder Bauchschmerzen) oder Angioödem (Schwellung des Gesichts, extremitäten, Augen, Lippen, Zunge, Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen) und zu nehmen Sie kein Medikament mehr ein, bis sie sich mit dem verschreibenden Arzt beraten haben. Angioödem, einschließlich Kehlkopfödem, kann jederzeit während der Behandlung auftreten mit Amturnide.

Kalium-Ergänzungen

Weisen Sie Patienten, die Amturnid erhalten, an, kein Kalium zu verwenden ergänzungen oder Salzersatzstoffe, die Kalium enthalten, ohne Rücksprache mit dem verschreibender Arzt.

Beziehung zu Mahlzeiten

Raten Sie den Patienten, ein Routinemuster für die Einnahme festzulegen Amturnid entweder mit oder ohne Mahlzeit. Fettreiche Mahlzeiten verringern die Absorption wesentlich.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Studien mit Aliskiren Hemifumarat, Amlodipin Besylate und HCTZ

Keine Karzinogenitäts -, Mutagenitäts-oder Fruchtbarkeitsstudien wurden mit der Kombination von Aliskiren Hemifumarat, Amlodipin durchgeführt besylate und HCTZ. Diese Studien wurden jedoch für Aliskiren durchgeführt hemifumarat, Amlodipinbesylat und HCTZ allein.

Studien mit Aliskiren Hemifumarat

Das karzinogene Potenzial wurde in einer 2-jährigen Rattenstudie bewertet und eine 6-monatige transgene (rasH2) Mausstudie mit Aliskiren Hemifumarat bei orale Dosen bis zu 1500 mg aliskiren/kg/Tag. Obwohl es keine gab statistisch signifikante Zunahme der Tumorinzidenz im Zusammenhang mit der Exposition um aliskiren, Schleimhaut-Epithel-Hyperplasie (mit oder ohne erosion/ Ulzeration) im unteren Gastrointestinaltrakt bei Dosen beobachtet von 750 oder mehr mg / kg / Tag bei beiden Arten, wobei ein Kolonadenom identifiziert wurde in eine Ratte und ein Blinddarmadenokarzinom in einem anderen, seltenen Tumoren in der stamm von Ratten untersucht. Bei systemischer Exposition (AUC0-24h) 1500 mg / kg / Tag in der Ratte war etwa 4 mal und in der Maus etwa 1.5 mal die MRHD (300 mg aliskiren/Tag). Schleimhauthyperplasie im Blinddarm oder Dickdarm von Ratten war auch beobachtet bei Dosen von 250 mg / kg / Tag (die niedrigste getestete Dosis) sowie bei höhere Dosen in 4-und 13-wöchigen Studien

Aliskiren Hemifumarat hatte kein genotoxisches Potenzial im Ames reverse mutation assay mit S. typhimurium und E. coli, die in vitro Chinesischen hamster eierstock zelle chromosomale aberration assay, die in-vitro - - Chinesischer Hamster - V79-Zellgenmutationstest und der in vivo Rattenknochenmark mikrokern-assay.

Die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten war bei Dosen nicht beeinflusst von bis zu Aliskiren 250 mg / kg / Tag (8 mal die MRHD von Aliskiren 300 mg / 60 kg auf einer mg/m2-basis).

Studien mit Amlodipin Besylat

Ratten und Mäuse, die mit Amlodipinmaleat in der Nahrung behandelt wurden für bis zu 2 Jahre bei Konzentrationen, die für die tägliche Dosierung berechnet wurden von 0,5, 1,25 und 2,5 mg Amlodipin/kg / Tag, zeigten keine Hinweise auf eine krebserregende Wirkung des Medikaments. Für die Maus war die höchste Dosis auf mg / m2 Basis, ähnlich der MRHD von 10 mg Amlodipin / Tag. Für die Ratte war die höchste Dosis, auf einer mg / m2-Basis etwa das Doppelte der MRHD.

Mutagenitätsstudien mit Amlodipinmaleat zeigte keine medikamentösen Wirkungen auf Gen-oder Chromosomenebene.

Es gab keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit der behandelten Ratten oral mit Amlodipinmaleat (Männer für 64 Tage und Frauen für 14 Tage) paarung) in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin / kg / Tag (etwa 8 mal die MRHD von 10 mg / Tag auf mg / m2 Basis).

Studien mit HCTZ

Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter die Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) deckte keine Beweise für ein krebserzeugendes Potenzial von HCTZ bei weiblichen Mäusen (in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (in Dosen von bis zu etwa 100 mg/kg/Tag). Diese Dosen bei Mäusen und Ratten sind etwa 117 und 39 mal die MRHD von 25 mg / Tag, wenn basierend auf einer mg / m2basis eines 60 kg individuell. Die NTP fand jedoch zweideutige Beweise für Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.

HCTZ war nicht genotoxisch in-vitro - - in der Ames-Mutagenität assay von S. typhimurium-Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 und in der Chinesischen Hamster Eierstock (CHO) test für Chromosomenaberrationen, oder in vivo in assays mit maus keimzelle chromosomen, Chinesische hamster knochen marrow Chromosomen und das Drosophila Sex-linked rezessive tödliche Merkmal Gen. Positive Testergebnisse wurden nur in der in-vitro - - CHO Schwester Chromatid Austausch (Clastogenität) und in der Maus-Lymphom-Zelle (Mutagenität) Assays, mit Konzentrationen von HCTZ von 43 bis 1300 mcg / ml und im Aspergillus Nidulans nondisjunction Assay in einer unbestimmten Konzentration.

HCTZ war nicht teratogen und hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien mit diesen Arten wurden über ihre Ernährung Dosen von bis zu 100 bzw. 4 mg/kg ausgesetzt, vor der Paarung und während der Schwangerschaft. Diese Dosen von HCTZ bei Mäusen und Ratten stellen Sie das 19-bzw. 1,5-fache der MRHD auf mg/m2-Basis dar. (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 25 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten.)

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D

Verwendung von Medikamenten, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft reduziert fetale Nieren funktion und erhöht fetale und neonatale Morbidität und Tod. Ergebende oligohydramnios kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelett assoziiert sein Verformung. Mögliche neonatale Nebenwirkungen sind Schädelhypoplasie, anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, Amturnid so schnell wie möglich absetzen. Diese nachteiligen Ergebnisse sind in der Regel im Zusammenhang mit Drogenkonsum im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft. Die meisten epidemiologischen Studien untersuchen fetale Anomalien nach Exposition gegenüber antihypertensive Anwendung im ersten Trimester haben Medikamente nicht unterschieden beeinflussung des Renin-Angiotensin-Systems durch andere blutdrucksenkende Mittel. Ein angemessenes management der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig zur Optimierung der Ergebnisse für Mutter und Fötus

In dem ungewöhnlichen Fall, dass es keine entsprechenden alternative zur Therapie mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, für a besondere Patienten, apprise die Mutter des potenziellen Risikos für den Fötus. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um das Intraamnion zu beurteilen Umgebung. Wenn Oligohydramnion beobachtet wird, brechen Sie Amturnid ab, es sei denn gilt als lebensrettend für die Mutter. Fetale Tests können angemessen sein, basierend auf der Schwangerschaftswoche. Patienten und ärzte sollten sich bewusst sein, dieses Oligohydramnion kann jedoch erst auftreten, nachdem der Fötus nachhaltige, irreversible Verletzung. Beobachten Sie Säuglinge mit Geschichten von in genau utero-Exposition gegenüber Amturnid bei Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie

Tierdaten

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt mit die Kombination von Aliskiren, Amlodipin besylate und HCTZ. Allerdings sind diese studien wurden für aliskiren, Amlodipin besylate und HCTZ allein durchgeführt.

Aliskiren

In der Entwicklungs-Toxizität Studien schwangere Ratten und kaninchen erhielten orales Aliskiren Hemifumarat während der Organogenese in Dosen bis zu 20 und 7 mal die maximale empfohlene menschliche Dosis (MRHD) basierend auf Körper oberfläche (mg/m2) bei Ratten und Kaninchen. (Tatsächliche Tierdosen waren bis zu 600 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen.) Kein Teratogenität wurde beobachtet, jedoch wurde das fötale Geburtsgewicht verringert in kaninchen in Dosen 3,2 mal die MRHD basierend auf Körperoberfläche (mg/m2). Aliskiren war in Plazenta, Fruchtwasser und Föten von Schwangeren vorhanden Kaninchen.

Amlodipin

Keine Hinweise auf Teratogenität oder embryo/fetale Toxizität wurde gefunden, wenn schwangere Ratten und Kaninchen oral mit Amlodipin behandelt wurden maleat in Dosen bis zu 10 mg Amlodipin / kg / Tag während ihrer jeweiligen Perioden der großen Organogenese. Die Wurfgröße wurde jedoch signifikant verringert (um etwa 50%) und die Zahl der intrauterinen Todesfälle war signifikant erhöht (über 5-Fach). Es wurde gezeigt, dass Amlodipin sowohl die Tragzeit verlängert und die Dauer der Arbeit bei Ratten in dieser Dosis.

HCTZ

Wenn schwangere Mäuse und Ratten HCTZ in Dosen bis 3000 und 1000 mg/kg / Tag (etwa 600 und 400 mal die MRHD), während ihrer jeweiligen Perioden der großen Organogenese gab es keine Beweise von fötalem Schaden.

Thiazide können die Plazenta überqueren, und Konzentrationen schmerzen in der Nabelvene nähern sich denen im mütterlichen Plasma. HCTZ, wie andere Diuretika, können Plazenta Hypoperfusion verursachen. Es sammelt sich in der fruchtwasser, mit gemeldeten Konzentrationen bis zu 19-mal höher als in Nabelschnur-Vene plasma. Die Verwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit einem risiko für fetale oder neonatale Gelbsucht oder Thrombozytopenie. Da Sie nicht verhindern oder verändern Sie den Verlauf der EPH (Ödeme, Proteinurie, Hypertonie) Gestose (Präeklampsie) sollten diese Medikamente nicht zur Behandlung von Bluthochdruck bei schwanger. Die Verwendung von HCTZ für andere Indikationen (e.g., herzkrankheit) in schwangerschaft sollte vermieden werden

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob aliskiren oder Amlodipin ist in der Muttermilch ausgeschieden, aber Thiazide werden in der Muttermilch ausgeschieden. Beide aliskiren und Amlodipin werden in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Wegen das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen mit Muttermilch von Amturnid sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Pflege abgebrochen werden soll oder unterbrechen Sie Amturnid unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Amturnide Patienten wurden nicht festgestellt.

Neugeborene mit einer Vorgeschichte von In Utero Exposition gegenüber Amturnid

Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, direkte Aufmerksamkeit zur Unterstützung von Blutdruck und Nierenperfusion. Austauschtransfusionen oder dialyse kann erforderlich sein, um Hypotonie umzukehren und / oder zu ersetzen für gestörte Nierenfunktion.

Geriatrische Verwendung

Als einzelne Komponenten, Exposition gegenüber Aliskiren, amlodipin und HCTZ ist bei älteren Patienten erhöht und somit niedriger anfangsdosen von Amturnid .

In der Kurzzeit-kontrollierten klinischen Studie von Amturnide, 19% der mit Amturnid behandelten Patienten waren 65 Jahre und älter. Kein Gesamt Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, die zwischen diesen Themen und jüngere Themen. Andere berichtete klinische Erfahrungen wurden nicht identifiziert unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten, aber größer die Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Leberfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Amlodipin ist bei Patienten mit erhöht Leberinsuffizienz, erwägen Sie daher die Verwendung niedrigerer Dosen von Amturnid .

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

Geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits - und Elektrolythaushalts können niederschlag Leberkoma bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressive Lebererkrankung.

Nierenfunktionsstörung

Exposition gegenüber HCTZ steigt bei Patienten mit Nieren insuffizienz, also erwägen, niedrigere Dosen von Amturnid zu verwenden .

Sicherheit und Wirksamkeit von Amturnid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-clearance (CrCl) von weniger als 30 mL/min) haben nicht nachgewiesen, da diese Patienten in klinischen Studien ausgeschlossen wurden .

Es wurden keine Studien zur Arzneimittelwechselwirkung zwischen Amturnid und andere Medikamente. In einer phase-III-sub-Studie war, gab es keine klinisch relevante Veränderung der Exposition von Aliskiren, Amlodipin und HCTZ beobachtet mit Amturnid im Vergleich zu den dualen Kombinationen von Aliskiren und Amlodipin, amlodipin und HCTZ und Aliskiren und HCTZ. Studien mit dem Individuum im Folgenden werden Aliskiren -, Amlodipin-und HCTZ-Komponenten beschrieben.

Aliskiren

Cyclosporin: Vermeiden Sie die Koadministration von Cyclosporin mit aliskiren .

Itraconazol: Vermeiden Sie die Koadministration von Itraconazol mit aliskiren .

Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren): In patienten, die älter sind, Volumen erschöpft (einschließlich derjenigen auf Diuretikum Therapie) oder mit eingeschränkter Nierenfunktion, coadministration von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren mit Wirkstoffen, die die RAAS beeinflussen, einschließlich Aliskiren, kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich mögliches akutes Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Nieren überwachen funktion periodisch bei Patienten, die eine Aliskiren-und NSAID-Therapie erhalten.

Die blutdrucksenkende Wirkung von aliskiren kann gedämpft durch NSAIDs.

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosterons System (RAAS): Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit anderen Mitteln, die auf die RAAS wie ACEIs oder ARBs ist mit einem erhöhten Risiko von hypotonie, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akuter Nieren versagen) im Vergleich zur Monotherapie. Die meisten Patienten erhalten die Kombination von zwei Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, erhalten keine zusätzlicher Nutzen im Vergleich zur Monotherapie. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Verwendung von aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit CrCl weniger als 60 mL/min.

Überwachen Sie Blutdruck, Nierenfunktion und Elektrolyte bei Patienten mit Aliskiren und anderen Wirkstoffen, die die RAAS beeinflussen .

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit einem ARB oder einem ACEI bei Diabetikern ist r kontraindiziert.

Furosemid: Oral coadministration von aliskiren und furosemid reduzierte Exposition gegenüber Furosemid. Überwachen Sie diuretische Effekte, wenn Furosemid ist verabreicht mit aliskiren.

Amlodipin

Simvastatin: Coadministration von Simvastatin mit Amlodipin erhöht die systemische Exposition von simvastatin. Begrenzen Sie die Dosis von simvastatin bei Patienten unter Amlodipin auf 20 mg täglich.

CYP3A4-Inhibitoren: Coadministration mit CYP3A inhibitoren (mäßig und stark) führen zu einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber amlodipin rechtfertigt Dosisreduktion. Monitor für Symptome von Hypotonie und ödem, wenn Amlodipin mit CYP3A4-Inhibitoren koadministriert ist, um die notwendigkeit einer Dosisanpassung.

CYP3A4-Induktoren: Keine Informationen über die quantitativen Wirkungen von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin. Blutdruck sollte überwacht werden, wenn Amlodipin mit CYP3A4-Induktoren coadministriert ist.

HCTZ

Bei gleichzeitiger Verabreichung können die folgenden Medikamente interagieren Sie mit Thiaziddiuretika.

Antidiabetika (orale Mittel und Insulin): Dosierung eine Anpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein.

Lithium: Diuretika erhöhen das Risiko von lithium-Toxizität. Erhöhung der Serumlithiumkonzentrationen und Lithium toxizität wurde während der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium mit berichtet angiotensin-II-rezeptor-Antagonisten. Überwachung der Serumlithiumspiegel ist empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) und COX - 2-selektive Mittel: Wenn Amturnid und NSAIDs gleichzeitig verwendet werden, beobachten Sie den Patienten, um festzustellen, ob die gewünschte Wirkung des Diuretikums ist erhalten.

Ionenaustauscherharze: Staffelung der Dosierung von HCTZ und Harz (z. B. Cholestyramin, Colestipol), so dass HCTZ verabreicht wird bei mindestens 4 Stunden vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung von Harzen würde minimieren Sie möglicherweise die Interaktion .

Klinische Studien Erfahrung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden diskutiert in mehr Details in anderen Abschnitten des Etiketts:

• Fetale Toxizität
• Anaphylaktische Reaktionen und Kopf-Hals-Angioödem
• Hypotonie

Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines medikament kann nicht direkt mit Raten in klinischen Studien eines anderen Medikaments verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Amturnide

Amturnid wurde bei 1155 Patienten auf Sicherheit untersucht mit Amturnid behandelt, einschließlich 182 Patienten seit über 1 Jahr.

Bei einer kurzfristigen kontrollierten Studie gab es 60.5% Männer, 84,1% Kaukasier, 10% Schwarze, 6,4% Hispanics und 19,1%, die 65 Jahre alt waren alter und älter. In dieser Studie, die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen auf die Therapie mit Amturnid war ähnlich der mit dem Individuum beobachteten Hauptkomponenten. Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse war zwischen Männern und frauen und schwarze und kaukasische Patienten. Absetzen der Therapie wegen eines klinisches unerwünschtes Ereignis in dieser Studie trat bei 3,6% der Patienten auf, die mit Amturnide gegenüber 2,4% im aliskiren/Amlodipin, 0,7% in der aliskiren/HCTZ und 2.7% in Amlodipin/HCTZ.

Tabelle 1: Unerwünschte Ereignisse in einer kontrollierten kurzfristigen Studie, die bei mindestens 2% der mit Amturnid behandelten Patienten auftrat

In einer langfristigen Sicherheitsstudie wurde das Sicherheitsprofil ähnlich wie in der kurzfristigen kontrollierten Studie.

Aliskiren

Aliskiren wurde bei 6460 Patienten auf Sicherheit untersucht, einschließlich 1740 behandelt für länger als 6 monate, und 1250 für länger als 1 Jahr. In placebokontrollierten klinischen Studien, Absetzen der Therapie, weil eines klinischen unerwünschten Ereignisses, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, trat auf in 2,2% der mit Aliskiren behandelten Patienten gegenüber 3,5% der mit Placebo behandelten Patienten. Diese Daten enthalten keine Informationen aus der ALTITUDE-Studie, die ausgewertet die Verwendung von aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs .

Zwei Fälle von Angioödem mit respiratorischen Symptomen waren berichtet mit Aliskiren Verwendung in den klinischen Studien. Zwei andere Fälle von periorbitales ödeme ohne respiratorische Symptome wurden als mögliches Angioödem berichtet und führte zum Abbruch. Die rate dieser Angioödem-Fällen in den das abgeschlossene Studium betrug 0,06%.

Darüber hinaus 26 andere Fälle von Ödemen im Gesicht, hände, oder ganzer Körper wurden mit aliskiren Verwendung berichtet, einschließlich 4 was zu absetzen.

In den placebokontrollierten Studien ist jedoch die Inzidenz von Ödemen, die das Gesicht, die Hände oder den ganzen Körper betrafen, waren 0,4% mit Aliskiren verglichen mit 0,5% mit placebo. In einer Langzeit-aktiv-kontrollierten Studie mit aliskiren-und HCTZ-Arme, das Auftreten von Ödemen im Gesicht, an den Händen oder der gesamte Körper war 0,4% in beiden Behandlungsarmen.

Aliskiren produziert dosisabhängige Enzyme (GI) Nebenwirkung. Durchfall wurde berichtet von 2.3% der Patienten bei 300 mg, im Vergleich zu 1.2% bei Placebo-Patienten. Bei Frauen und älteren Menschen (Alter 65 Jahre und älter) Erhöhungen der Durchfallraten waren ab einer Dosis von 150 offensichtlich mg täglich, mit Raten für diese Untergruppen bei 150 mg ähnlich denen bei 300 mg für Männer oder jüngere Patienten (alle Raten über 2%). Andere GI-Symptome enthalten bauchschmerzen, Dyspepsie und gastroösophagealer Reflux, obwohl erhöht raten für Bauchschmerzen und Dyspepsie wurden von Placebo nur bei unterschieden 600 mg täglich. Durchfall und andere GI-Symptome waren in der Regel mild und selten. zum Absetzen

Aliskiren war mit einem leichten Anstieg des Hustens verbunden in den placebokontrollierten Studien (1,1% für Aliskiren gegenüber 0,6% für Placebo). In aktiv-kontrollierten Studien mit ACE-Hemmer (ramipril, lisinopril) arme, Die Hustenraten für die Aliskiren-Arme betrugen etwa ein Drittel bis die Hälfte der Raten in den ACE-Hemmerarmen.

Andere Nebenwirkungen mit erhöhten Raten für aliskiren im Vergleich zu Placebo enthielt Hautausschlag (1% gegenüber 0,3%) und Nierensteine (0,2% gegenüber 0%).

Einzelne Episoden von tonisch-klonischen Anfällen mit Verlust von die Ergebnisse wurden bei 2 Patienten berichtet, die mit Aliskiren in der klinische Studien. Ein patient hatte prädisponierende Ursachen für Anfälle und hatte eine negatives Elektroenzephalogramm (EEG) und zerebrale Bildgebung nach der anfälle, für den anderen Patienten, EEG und bildgebende Ergebnisse wurden nicht berichtet. Aliskiren wurde eingestellt und es gab in beiden Fällen keine erneute Herausforderung.

Keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalfunktionen oder im EKG (einschließlich QTc-Intervall) wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aliskiren behandelt wurden.

Amlodipin

Amlodipin (Norvasc®) wurde auf Sicherheit in mehr als 11.000 Patienten in US-und ausländischen klinischen Studien. Andere nachteilige ereignisse, die bei weniger als 1%, aber mehr als 0,1% der patienten in kontrollierten klinischen Studien oder unter Bedingungen offener Studien oder marketing-Erfahrung, bei der ein kausaler Zusammenhang ungewiss ist.:

Kreislauf: arrhythmie (einschließlich ventrikulärer tachykardie und Vorhofflimmern), Bradykardie, Brustschmerzen, periphere ischämie, Synkope, Tachykardie, Vaskulitis

Zentrales und peripheres Nervensystem: neuropathie periphere, Parästhesien, tremor, Schwindel

Magen: anorexie, Verstopfung, Dysphagie, durchfall, Blähungen, Pankreatitis, Erbrechen, zahnfleischhyperplasie

Allgemein: allergische Reaktion, Asthenie, * * Rückenschmerzen, hitzewallungen, Unwohlsein, Schmerzen, Strapazen, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

Muskel-Skelett-System: arthralgie, Arthrose, muskelkrämpfe,* * Myalgie

Psychiatrisch: sexuelle Dysfunktion (männlich** und weibliche), schlaflosigkeit, nervosität, depression, abnorme träume, angst, depersonalisierung

Atemwege: Dyspnoe, epistaxis

Haut und Anhängsel: angioödem, Erythem multiforme, Pruritus,* * Hautausschlag, * * Hautausschlag erythematös, Hautausschlag makulopapulös

**Diese Ereignisse traten in weniger als 1% in placebokontrollierte Studien, aber die Inzidenz dieser Nebenwirkungen war zwischen 1% und 2% in allen Studien mit mehreren Dosen.

Besondere Sinne: abnormale Sicht, Konjunktivitis, Doppeltsehen, Augenschmerzen, tinnitus

Harnwege: micturition Häufigkeit der Miktion störung, nocturie

Autonomes Nervensystem: trockener Mund, Schwitzen erhöhte

Stoffwechsel und Ernährung: hyperglykämie, Durst

Hämopoetische: Leukopenie, purpura, Thrombozytopenie

Andere mit Amlodipin gemeldete Ereignisse mit einer Häufigkeit von weniger als oder gleich 0,1% der Patienten umfassen: Herzinsuffizienz, Puls unregelmäßigkeit, Extrasystolen, Hautverfärbung, urtikaria, Hauttrockenheit, alopezie, Dermatitis, Muskelschwäche, Zucken, ataxie, Hypertonie, Migräne, kalte und klamme Haut, Apathie, Unruhe, Amnesie, Gastritis, erhöhte appetit, weicher Stuhl, Rhinitis, dysurie, Polyurie, parosmie, Geschmack perversion, abnormale visuelle Akkommodation und Xerophthalmie. Andere Reaktionen trat sporadisch auf und kann nicht von Medikamenten unterschieden werden oder gleichzeitige Krankheitszustände wie Myokardinfarkt und Angina.

HCTZ

Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind und die mit HCTZ berichtet, ohne Rücksicht auf Kausalität, sind unten aufgeführt:

Körper als Ganzes: Schwäche

Verstauungssystem: pankreatitis, Gelbsucht (intrahepatisch cholestatische Gelbsucht), Sialadenitis, Krämpfe, Magenreizung

Hämatologisch: aplastische Anämie, Agranulozytose, hämolytische Anämie

Überempfindlichkeit: lichtempfindlichkeit, Urtikaria, nekrotisierend angiitis (Vaskulitis und kutane Vaskulitis), Fieber, Atemnot einschließlich pneumonitis und Lungenödem, anaphylaktische Reaktionen

Skelett: muskelkrämpfe

Nervensystem / Psychiatrie: Unruhe

Nierenfunktion: nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, interstitielle nephritis

Haut: erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative dermatitis einschließlich toxische epidermale Nekrolyse

Besondere Sinne: vorübergehende verschwommene Sicht, xanthopsie

Anomalien des klinischen Labortests

Klinische Laborbefunde für Amturnid bei Patienten mit Hypertonie nicht gleichzeitig mit einem ARB oder ACEI behandelt wurden erhalten in einer kontrollierten Studie mit Amturnid in der maximalen Dosis von 300/10/25 mg im Vergleich zu maximalen Dosen von Doppeltherapien, d.h., aliskiren/Amlodipin 300/10 mg aliskiren/HCTZ 300/25 mg und Amlodipin/HCTZ 10/25 mg.

Erythrozytenzahl, Hämoglobin und Hämatokrit

Kleine mittlere Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert wurden bei der RBC-Zählung beobachtet, Hämoglobin und Hämatokrit bei Patienten, die mit Amturnide. Dieser Effekt ist auch mit anderen Mitteln gesehen, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken. In aliskiren-Monotherapie-Studien, Diese Rückgänge führten zu leichten Erhöhungen der Raten anämie im Vergleich zu Placebo (0,1% für Aliskiren, 0,3% für Aliskiren 600 mg täglich gegenüber 0% bei Placebo). Keine Patienten mit Amturnid wegen Anämie.

Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)/Kreatinin

Keine Patienten mit Hypertonie nicht gleichzeitig behandelt mit einem ARB oder ACEI behandelt mit Amturnid hatte Erhöhungen in BUN größer 40 mg/dL oder Kreatinin größer 2,0 mg/dL.

Leberwerte

Gelegentliche Erhöhungen (mehr als 150% vom Ausgangswert) in ALT (SGPT) wurden bei 2,7% der mit Amturnid behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1,7% bis 2,7% bei Patienten, die mit den dualen Kombinationen behandelt wurden. Nein die Patienten wurden aufgrund abnormaler Leberfunktionstests abgesetzt.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der Anwendung von Aliskiren, Amlodipin oder HCTZ nach der Genehmigung. Weil diese reaktionen werden freiwillig von einer Population von unsicherer Größe berichtet, es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zu schätzen oder eine kausale beziehung zur Drogenexposition:

Aliskiren

Überempfindlichkeit: anaphylaktische Reaktionen und Angioödem erfordert Atemwegsmanagement und Krankenhausaufenthalt.

Periphere Ödeme, schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria, erhöhung des Leberenzyms mit klinischen Symptomen einer Leberfunktionsstörung, Juckreiz, Hautrötungen, übelkeit, Erbrechen.

Amlodipin

Das folgende Postmarketing-Ereignis wurde gemeldet selten, wo ein kausaler Zusammenhang ungewiss ist: Gynäkomastie. In postmarketing-Erfahrung, Gelbsucht und Leberenzymerhöhungen (meistens in Übereinstimmung mit Cholestase oder Hepatitis), in einigen Fällen schwer genug, um erfordern Krankenhausaufenthalt, wurden in Verbindung mit der Verwendung von amlodipin.

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

Akutes Nierenversagen, Nierenerkrankung, aplastische Anämie, erythema multiforme, Pyrexie, Muskelkrämpfe, Asthenie, akuter Winkelschluss glaukom, Knochenmarkversagen, Verschlechterung der Diabetes-Kontrolle, Hypokaliämie, blutfette erhöht, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, hyperchlorämische Alkalose, Impotenz, Sehbehinderung.

Pathologische Veränderungen in der Nebenschilddrüse von Patienten mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie wurden bei einigen Patienten beobachtet auf verlängerte Thiazidtherapie. Wenn Hyperkalzämie auftritt, weitere diagnostische eine Bewertung erforderlich ist.

Aliskiren

Begrenzte Daten sind im Zusammenhang mit Überdosierung in menschlich. Die wahrscheinlichste manifestation einer überdosierung wäre Hypotonie. Wenn symptomatische Hypotonie tritt auf,unterstützende Behandlung.

Aliskiren ist schlecht dialysiert. Daher ist Hämodialyse nicht ausreichend, um Aliskiren Überbelichtung zu behandeln .

Amlodipin

Überdosierung kann zu übermäßigem Auftreten führen periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und möglicherweise einem Reflex Tachykardien. Ausgeprägte und potenziell verlängerte systemische Hypotonie bis und einschließlich Schock mit tödlichem Ausgang wurden berichtet. Beim Menschen Erfahrung mit absichtlicher Überdosierung von Amlodipin ist begrenzt.

Einzeldosen von Amlodipinmaleat zum Einnehmen entsprechend 40 mg Amlodipin/kg und 100 mg Amlodipin / kg bei Mäusen bzw., verursachte Todesfälle. Einzeldosen von Amlodipinmaleat zum Einnehmen entsprechend 4 mg oder mehr von Amlodipin / kg oder höher bei Hunden (11 oder mehr mal die MRHD auf mg / m2 Basis) verursacht eine ausgeprägte periphere Vasodilatation und Hypotonie.

Wenn eine massive Überdosierung auftritt, initiieren Sie eine aktive Herz-und überwachung der Atemwege. Häufige Blutdruckmessungen sind unerlässlich. Wenn hypotonie tritt auf, bietet kardiovaskuläre Unterstützung einschließlich Erhöhung der extremitäten und die vernünftige Verabreichung von Flüssigkeiten. Wenn Hypotonie bleibt nicht reagiert auf diese konservativen Maßnahmen, betrachten Verwaltung von vasopressoren (wie Phenylephrin), mit aufmerksamkeit auf zirkulierende volumen und urin-Ausgabe. Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist eine Hämodialyse nicht wahrscheinlich von nutzen zu sein. Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige unmittelbar oder bis zu 2 Stunden nach Einnahme von Amlodipin wurde gezeigt, dass deutlich verringern Amlodipin-absorption

HCTZ

Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer überdosierung beobachtet beim Menschen sind diejenigen, die durch Elektrolytmangel (Hypokaliämie) verursacht werden, hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation infolge übermäßiger Diurese. Wenn Digitalis auch verabreicht wurde, kann Hypokaliämie akzentuieren. Herzrhythmusstörungen. Der Grad, in dem HCTZ durch Hämodialyse entfernt wird, wurde nicht etablierten. Die orale LD50 von HCTZ ist größer als 10 g/kg bei Mäusen und Ratten. Diese Dosen sind 1946 und 3892 mal, jeweils die MRHD von 25 mg / Tag, wenn basierend auf einer mg / m2 Basis einer 60-kg-Person.

Wirkungsmechanismus

Amturnide

Die Auswirkungen der kombinierten Behandlung von aliskiren, amlodipin und HCTZ entstehen aus den Wirkungen dieser 3 Wirkstoffe auf verschiedene aber komplementäre Mechanismen, die den Blutdruck regulieren. Zusammen Hemmung von die RAAS, Hemmung der kalziumkanalvermittelten Vasokonstriktion und Erhöhung der Natriumchloridausscheidung senkt den Blutdruck in einem größeren Ausmaß als die Einzelkomponenten.

Aliskiren

Renin wird von der Niere als Reaktion auf Abnahmen ausgeschieden in Blutvolumen und Nierenperfusion. Renin spaltet Angiotensinogen, um die inaktives dekapeptid angiotensin I (Ang I). Ang I wird in die aktive umgewandelt Octapeptid Angiotensin II (Ang II) durch ACE - und Nicht-ACE-Pfade. Ang II ist ein starker Vasokonstriktor und führt zur Freisetzung von Katecholaminen aus dem nebennierenmark und präjunktionelle Nervenenden. Es fördert auch Aldosteron sekretion und Natriumreabsorption. Zusammen erhöhen diese Effekte das Blut Druck. Ang II hemmt auch die Reninfreisetzung und liefert so ein Negativ feedback zum system. Dieser Zyklus, von Renin über Angiotensin bis aldosteron und seine damit verbundene negative Rückkopplungsschleife, ist bekannt als die renin-angiotensin-Aldosteron-system (RAAS). Aliskiren ist ein direkter renin inhibitor, Verringerung der Plasma-Renin-Aktivität (PRA) und Hemmung der Umwandlung von angiotensinogen zu Angiotensin I. Ob Aliskiren andere RAAS-Komponenten beeinflusst, e.g., ACE - oder Nicht-ACE-Pfade, ist nicht bekannt

Alle Mittel, die die RAAS hemmen, einschließlich Renin inhibitoren unterdrücken die negative Rückkopplungsschleife, was zu einem kompensatorischen Anstieg führt in der plasma-renin-Konzentration. Wenn dieser Anstieg während der Behandlung auftritt mit ACEIs und ARBs, das Ergebnis ist erhöhte PRA-Werte. Während der Behandlung mit aliskiren wird jedoch die Wirkung erhöhter Reninspiegel blockiert, so dass PRA, Ang I und Ang II sind alle reduziert, ob Aliskiren als Monotherapie verwendet wird oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln.

Amlodipin

Amlodipin ist ein Dihydropyridin-Calciumkanalblocker das hemmt den Transmembranzufluss von Calciumionen in vaskuläre Gefäße. muskel - und Herzmuskel. Experimentelle Daten legen nahe, dass Amlodipin bindet an sowohl Dihydropyridin-als auch Nondihydropyridin-Bindungsstellen. Das Kontraktil prozesse des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur sind abhängig von der bewegung von extrazellulären Calciumionen in diese Zellen durch spezifische Ionen TV. Amlodipin hemmt Calciumionenzufluss über Zellmembranen selektiv, mit einer größeren Wirkung auf vaskuläre glatte Muskelzellen als auf herzmuskelzellen. Negative inotrope Effekte können nachgewiesen werden in-vitro - - aber solche Wirkungen wurden bei intakten Tieren in therapeutischen Dosen nicht beobachtet. Serum die Calciumkonzentration wird durch Amlodipin nicht beeinflusst. Innerhalb des physiologischen pH-Wert bereich, amlodipin ist eine ionisierte verbindung (pKa=8,6), und seine kinetische wechselwirkung mit dem Calciumkanalrezeptor zeichnet sich eine allmähliche Rate von assoziation und Dissoziation mit der Rezeptorbindungsstelle, was zu einem allmählicher Beginn der Wirkung.

Amlodipin ist ein peripherer arterieller Vasodilatator, der wirkt direkt auf vaskuläre glatte Muskulatur, um eine Verringerung der peripheren vaskulären verursachen Widerstand und Senkung des Blutdrucks.

HCTZ

Der Wirkungsmechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von thiazide, ist unbekannt.

HCTZ ist ein Thiaziddiuretikum. Thiazide beeinflussen die Nieren tubuläre Mechanismen der Elektrolytreabsorption, die die Ausscheidung direkt erhöhen von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen. Indirekt, die diuretische Wirkung von HCTZ reduziert das Plasmavolumen, was zu einem Anstieg der plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion, erhöht sich im Urin kaliumverlust und Abnahme des Serumkaliums. Die Renin-Aldosteron-Verbindung ist vermittelt durch angiotensin II, so coadministration von Agenten, die Sperrung der produktion oder Funktion von Angiotensin II neigt dazu, den Kaliumverlust umzukehren verbunden mit diesen Diuretika.

Pharmakodynamik

Amturnide

In einer aktiv kontrollierten Studie, die die klinische Wirksamkeit von Amturnid bei hypertensiven Patienten war Amturnid verbunden mit einer 34% igen Reduktion der PRA im Vergleich zu einer 63% igen Reduktion mit aliskiren / Amlodipin, 64% Reduktion mit Aliskiren / HCTZ und eine 170% Erhöhung mit Amlodipin/HCTZ.

Aliskiren

PRA-Reduktionen in klinischen Studien reichten von ungefähr 50% bis 80%, waren nicht dosisabhängig und korrelierten nicht mit blutdrucksenkungen. Die klinischen Implikationen der Unterschiede in auswirkungen auf PRA sind nicht bekannt.

Amlodipin

Nach Verabreichung von therapeutischen Dosen an Patienten bei Hypertonie produziert Amlodipin eine Vasodilatation, die zu einer Verringerung von rückenlage und stehender Blutdruck. Diese Blutdrucksenkungen sind nicht begleitet von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder plasma-Katecholamin ebenen mit chronischer Dosierung. Obwohl die akute intravenöse Verabreichung von amlodipin senkt den arteriellen Blutdruck und erhöht die Herzfrequenz bei hämodynamische Studien von Patienten mit chronisch stabiler Angina, chronisch oral die Verabreichung von Amlodipin in klinischen Studien führte nicht zu klinisch signifikante Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks bei normotensiven Patienten mit angina pectoris

Bei chronischer einmal täglicher Verabreichung blutdrucksenkend die Wirksamkeit wird für mindestens 24 Stunden aufrechterhalten. Plasmakonzentrationen korrelieren mit Wirkung bei jungen und älteren Patienten. Die Größe von die Senkung des Blutdrucks mit Amlodipin korreliert ebenfalls mit der Höhe Vorbehandlung Höhe, also Personen mit mäßiger Hypertonie (diastolischer Druck 105 mmHg bis 114 mmHg) hatte etwa 50% größere Reaktion als patienten mit leichter Hypertonie (diastolischer Druck 90 mmHg bis 104 mmHg). Normotensiven Probanden hatte keine klinisch signifikante Veränderung im Blut Druck ( 1/-2 mmHg).

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion, therapeutische Dosen von Amlodipin führten zu einer Abnahme des Nierengefäßwiderstands und eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen plasma flow ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen Kalziumkanalblockern hämodynamisch messungen der Herzfunktion in Ruhe und während des Trainings (oder Pacing) in patienten mit normaler ventrikulärer Funktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, haben im Allgemeinen zeigte einen kleinen Anstieg des Herzindex ohne signifikante einfluss auf dP/dt oder auf linksventrikulären enddiastolischen Druck oder Volumen. In hämodynamische Studien, Amlodipin wurde nicht mit einem negativen assoziiert inotrope Wirkung bei Verabreichung im therapeutischen Dosisbereich an intakte Tiere und der Mensch, auch wenn er mit Betablockern auf den Menschen coadministriert ist. Ähnliche Ergebnisse, wurden jedoch bei normalen oder gut kompensierten Patienten mit Herz beobachtet versagen mit Wirkstoffen mit signifikanten negativen inotropen Wirkungen

Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion nicht oder atrioventrikuläre Leitung bei intakten Tieren oder Menschen. Bei Patienten mit chronischer stabile Angina, intravenöse Verabreichung von 10 mg änderte sich nicht signifikant A-H und H-V leitung und sinusknoten recovery zeit nach pacing. Ähnlich ergebnisse wurden bei Patienten erhalten, die Amlodipin und gleichzeitig erhielten beta-Blocker. In klinischen Studien, in denen Amlodipin verabreicht wurde, in kombination mit Betablockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris, es wurden keine nachteiligen Auswirkungen elektrokardiographischer Parameter beobachtet. In klinische Studien mit Angina-Patienten allein, Amlodipin-Therapie änderte sich nicht elektrokardiographische Intervalle oder erzeugen höhere Grade von AV-Blöcken

Amlodipin hat andere Indikationen als Bluthochdruck, die kann in der Norvasc ® Packungsbeilage gefunden werden.

HCTZ

Nach oraler Verabreichung von HCTZ beginnt die Diurese innerhalb 2 Stunden, Spitzen in etwa 4 Stunden und dauert etwa 6 bis 12 Stunden.

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

Alkohol, Barbiturat oder Betäubungsmittel: Potenzierung von orthostatischer Hypotonie kann auftreten.

Skelettmuskelrelaxantien: Möglich erhöht reaktionsfähigkeit auf Muskelrelaxantien wie Curare-Derivate.

Digitalis-Glykoside: Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann den Patienten für Digoxin-Toxizität prädisponieren.

Pharmakokinetik

Resorption und Verteilung

Amturnide

Nach oraler Verabreichung der festen Kombination von aliskiren, Amlodipin, und HCTZ, Spitzenkonzentrationen wurden innerhalb erreicht 1 zu 2 stunden, 6 bis 12 Stunden und 1 bis 4 Stunden für Aliskiren, Amlodipin und HCTZ, jeweils. Die Rate und das Ausmaß der Absorption von Aliskiren, Amlodipin und HCTZ nach Verabreichung der festen Kombination sind ähnlich, wenn sie werden als individuelle Darreichungsformen verabreicht.

Wenn Amturnid mit Nahrung eingenommen wird, bedeuten AUC und Cmax von aliskiren sind um 78% bzw. 89% gesunken. Es gibt keine Auswirkungen von lebensmittel auf den Expositionen von Amlodipin und HCTZ.

Aliskiren

Aliskiren wird schlecht absorbiert (Bioverfügbarkeit) 2.5%). Nach oraler Verabreichung Spitzenplasmakonzentrationen von Aliskiren sind innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht. Wenn sie mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, bedeuten AUC und Die Cmax von Aliskiren sind um 71% bzw. In der klinischen versuche mit Aliskiren, es wurde verabreicht, ohne dass eine feste Beziehung von Verwaltung zu den Mahlzeiten.

Amlodipin

Spitzenplasmakonzentrationen von Amlodipin werden erreicht 6 zu 12 Stunden nach einer oralen Verabreichung von Amlodipin. Absolute Bioverfügbarkeit schätzungsweise zwischen 64% und 90%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird nicht durch das Vorhandensein von Lebensmitteln verändert.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amlodipin ist etwa 21 L/kg. Ungefähr 93% des zirkulierenden Amlodipins sind an Plasma gebunden proteine bei hypertensiven Patienten.

HCTZ

Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von HCTZ nach oraler Verabreichung die Verwaltung beträgt etwa 70%. Maximale Plasma-HCTZ-Konzentrationen (Cmax) werden erreicht innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach oraler Gabe. Es gibt keine klinisch signifikante Wirkung von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von HCTZ.

HCTZ bindet an Albumin (40% bis 70%) und verteilt sich in erythrozyten. Nach oraler Verabreichung Plasma-Hydrochlorothiazid konzentrationen sinken biexponentiell, mit einer mittleren Verteilungshalbwertszeit von etwa 2 Stunden und eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 10 Stunden.

Stoffwechsel und Beseitigung

Aliskiren

Die effektive Halbwertszeit für Aliskiren beträgt 24 Stunden. Stetig staatliche Blutspiegel werden in etwa 7 bis 8 Tagen erreicht. Etwa ein Viertel der absorbierte Dosis erscheint im Urin als Medikament. Wie viel von der absorbiert Dosis metabolisiert wird, ist unbekannt. Basierend auf der in-vitro - - studien, das Hauptenzym verantwortlich für den Aliskiren-Stoffwechsel scheint CYP3A4 zu sein. Aliskiren nicht hemmen den CYP450-Isoenzyme (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A) oder CYP3A4 induzieren.

Transporteur: Pgp (MDR1/Mdr1a/1b) zu finden war das große Effluxsystem, das an der Absorption und Disposition von Aliskiren in beteiligt ist präklinische Studien. Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen am Pgp-Standort wird wahrscheinlich hängt vom Grad der Hemmung dieses Transporters ab.

Amlodipin

Amlodipin wird weitgehend (etwa 90%) umgewandelt in inaktive Metaboliten über den Leberstoffwechsel mit 10% der Ausgangsverbindung und 60% der im Urin ausgeschiedenen Metaboliten.

Die Elimination von Amlodipin aus dem Plasma ist zweiphasig, mit einer Terminalen eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden. Steady-state Plasmaspiegel werden nach einmaliger Dosierung für 7 bis 8 Tage erreicht.

HCTZ

Etwa 70% einer oral verabreichten Dosis von HCTZ ist eliminiert im Urin als unverändertes Medikament.

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Aliskiren

Die Auswirkungen von Drogen verabreicht, auf die die Pharmakokinetik von Aliskiren und umgekehrt wurde in mehreren Studien untersucht. und mehrere Dosis-Studien. Pharmakokinetische Maßnahmen, die das Ausmaß von diese Wechselwirkungen sind in Abbildung 1 dargestellt (Auswirkungen von koadministrierten Arzneimitteln auf aliskiren) und Abbildung 2 (Auswirkungen von Aliskiren auf koadministrierte Arzneimittel).

Abbildung 1: Auswirkungen von koadministraerten Arzneimitteln auf die Sterben Pharmakokinetik von Aliskiren

* Ketoconazol: Eine 400 mg einmal tägliche Dosis wurde nicht untersucht, es wird jedoch erwartet, dass der Aliskiren-Blutspiegel weiter steigt.

** Ramipril, Valsartan, Irbesartan: Im Allgemeinen vermeiden kombinierte Anwendung von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit CrCl weniger als 60 ml / min .

Warfarin: Es gab keine klinisch signifikante Wirkung eines einzeldosis von Warfarin 25 mg auf die Pharmakokinetik von Aliskiren.

Abbildung 2: Auswirkungen von Aliskiren auf die Sterben Pharmakokinetik von Drogen Verabreicht

* Furosemid: Patienten, die Furosemid erhalten, können seine effekte vermindert nach dem Start aliskiren. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, coadministration von Aliskiren (300 mg/Tag) reduzierte Plasma-AUC und Cmax von oral furosemid (60 mg / Tag) um 17% bzw. 27% und reduziert 24 Stunden Urinfurosemidausscheidung um 29%. Diese Änderung der Exposition führte nicht zu statistisch signifikanter Unterschied im gesamten Urinvolumen und Harnnatrium die Ausscheidung über 24 Stunden. Eine vorübergehende Abnahme des Natrium im Urin ausscheidungs-und Urinvolumeneffekte bis zu 12 Stunden wurden beobachtet, wenn Furosemid wurde verabreicht mit aliskiren 300 mg/Tag.

** Ramipril, Valsartan: Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit CrCl weniger als 60 mL/min .

Amlodipin

In-vitro - - daten im menschlichen Plasma zeigen, dass Amlodipin hat keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Warfarin und indomethacin.

Cimetidin: Coadministration von Amlodipin mit cimetidin hat die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Grapefruitsaft: Koadministration von 240 ml grapefruitsaft mit einer einzigen oralen Dosis von Amlodipin 10 mg in 20 gesunden freiwillige hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Maalox® (Antazida): Coadministration des Antazida Maalox mit einer Einzeldosis Amlodipin hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Sildenafil: Eine einzelne 100-mg-Dosis von sildenafil in der probanden mit essentieller Hypertonie hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und sildenafil verwendet wurden kombination, jeder Agent übte unabhängig seinen eigenen Blutdruck aus. Effekt.

Atorvastatin: Koadministration von mehreren 10 mg dosen von Amlodipin mit 80 mg Atorvastatin führten zu keinen signifikanten änderung der stationären pharmakokinetischen Parameter von Atorvastatin.

Digoxin: Coadministration von Amlodipin mit digoxin änderte den Serum-Digoxin-Spiegel oder die Digoxin-renale Clearance nicht in normale Freiwillige.

Ethanol (Alkohol): Einzel-und Mehrfachdosen von 10 mg von Amlodipin hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin: Coadministration von Amlodipin mit warfarin änderte nicht die Warfarin Prothrombin Reaktionszeit.

Simvastatin: Coadministration mehrerer Dosen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führten zu einem 77% igen Anstieg der Exposition von simvastatin im Vergleich zu simvastatin allein.

CYP3A-Hemmer: Coadministration von 180 mg tägliche Dosis von Diltiazem mit 5 mg Amlodipin bei älteren hypertensiven Patienten führte zu einem 60% igen Anstieg der systemischen Amlodipin-Exposition. Erythromycin coadministration bei gesunden Freiwilligen änderte Amlodipin nicht signifikant systemische Exposition. Starke Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, itraconazol, Ritonavir) kann die Plasmakonzentrationen von Amlodipin erhöhen in größerem Maße.

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

Medikamente, die die Magen-Darm-Mobilität verändern: Der die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika kann durch Anticholinergika erhöht werden mittel (z. B. Atropin, Biperiden), offenbar aufgrund einer Abnahme der magen-Darm-Motilität und die Magenentleerungsrate. Umgekehrt, pro-kinetische Medikamente können die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika verringern.

Cholestyramin: In einer dedizierten Arzneimittelinteraktion studie, Verabreichung von Cholestyramin 2 Stunden vor HCTZ führte zu einer 70% Verringerung der Exposition gegenüber HCTZ. Ferner Verabreichung von HCTZ 2 Stunden vor Cholestyramin führte zu einer 35% igen Verringerung der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid.

Antineoplastische Mittel (z. B. Cyclophosphamid, methotrexat): Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann die renale ausscheidung von zytotoxischen Mitteln und verbessern ihre myelosuppressive Wirkung.

Besondere Populationen

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Amturnid wurde nicht untersucht bei Patienten unter 18 Jahren.

Geriatrische Patienten

Auswirkungen des Alterns auf die Pharmakokinetik von Aliskiren waren bewerten. Im Vergleich zu jungen Erwachsenen (18 bis 40 Jahre) bedeuten Aliskiren AUC und Cmax bei älteren Probanden (65 Jahre und älter) sind um 57% und 28% erhöht%, jeweils. Bei älteren Menschen ist die Clearance von Amlodipin verringert mit daraus resultierende Erhöhungen der Spitzenplasmaspiegel, Eliminationshalbwertszeit und bereich-unter-dem-Plasma-Konzentrationskurve. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die die systemische Clearance von HCTZ ist sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Menschen reduziert Probanden im Vergleich zu Jungen, gesunden Freiwilligen .

Rennen

Mit Amturnid, pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse wurden nicht untersucht. Die pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen, Kaukasier und Japaner sind minimal mit aliskiren-Therapie.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist nicht signifikant betroffen bei Patienten mit leichter bis schwerer Lebererkrankung. Patienten mit Leber - insuffizienz haben Clearance von Amlodipin mit resultierendem Anstieg der Die AUC von etwa 40% bis 60% .

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde in patienten mit unterschiedlichem Grad der Nierenfunktionsstörung. Rate und Ausmaß der Exposition (AUC und Cmax) von Aliskiren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigten keine konsistente Korrelation mit der Schwere der Nierenfunktionsstörung.

Die Pharmakokinetik von aliskiren folgenden die Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg wurde bei Patienten mit Endstadium Nierenerkrankung (ESRD) unter Hämodialyse. Im Vergleich zu matched gesunde Probanden, Änderungen in der Rate und das Ausmaß der aliskiren Exposition (Cmax und AUC) bei ESRD-Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, waren klinisch nicht erheblich. Der Zeitpunkt der Hämodialyse veränderte die Pharmakokinetik nicht signifikant von Aliskiren bei ESRD-Patienten.

Die Pharmakokinetik von Amlodipin ist nicht signifikant beeinflusst durch Nierenfunktionsstörung.

In einer Studie an Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mittlere Eliminationshalbwertszeit von HCTZ wurde bei Personen mit verdoppelt leichte / mittelschwere Nierenfunktionsstörung (30 < CrCl < 90 ml / min) und verdreifacht in schwere Nierenfunktionsstörung (CrCl kleiner oder gleich 30 ml / min) im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (CrCl größer als 90 mL/min) .

Tier-Toxikologie Und/Oder Pharmakologie

Studien zur Reproduktionstoxikologie

Klinische Studien

Amturnide

Amturnid wurde in einem doppelblinden untersucht, aktiv-kontrollierten Studie im Jahre 1181 behandelten hypertensiven Patienten, von denen 773 waren klassifiziert als mäßig hypertensiv (SBP 160 bis 180 mmHg) und 408 als schwer hypertensive (SBP 180 bis 200 mmHg) zu Studienbeginn. Die mittlere baseline der systolische / diastolische Blutdruck für alle randomisierten Patienten betrug ungefähr 173/105 mmHg. Insgesamt waren 61% der Patienten männlich, 19% waren 65 Jahre oder älter, 84% waren Kaukasier und 10% schwarz.

Zu Studienbeginn Patienten, die der dualen Kombinationsbehandlungen erhielten niedrigere Dosen ihrer Behandlungskombination (Aliskiren 150 mg plus Amlodipin 5 mg aliskiren 150 mg plus HCTZ 12.5 mg oder Amlodipin 5 mg plus HCTZ 12.5 mg), während Patienten, die dem Amturnidarm zugewiesen wurden, erhielten aliskiren/HCTZ 150/12.5 mg. Nach 3 Tagen wurden Amturnid-Patienten titriert zu aliskiren / Amlodipin/HCTZ 150/5/12.5 mg, während alle anderen Patienten weiter empfangen ihrer Anfangsdosen. Nach 4 Wochen wurden alle Patienten titriert zu ihre vollen Zieldosen von Aliskiren / Amlodipin / HCTZ 300/10/25 mg, aliskiren/Amlodipin 300/10, aliskiren/HCTZ 300/25 mg oder Amlodipin/HCTZ 10/25 mg

Amturnid führte zu einer stärkeren Blutdrucksenkung als hat eine der 3 dual kombination behandlungen (p wert weniger als 0,001 für sowohl diastolische als auch systolische Blutdrucksenkung). Die Verringerungen systolischer / diastolischer Blutdruck mit Amturnid waren 9,9 / 6,3 mmHg größer als mit Aliskiren / HCTZ, 7,2 / 3,6 mmHg größer als mit Amlodipin / HCTZ, und 6,6 / 2,6 mmHg größer als bei Aliskiren / Amlodipin.

Bei den schweren hypertensiven Patienten produzierte Amturnid größere Blutdrucksenkung als jede der 3 Doppelkombinationen behandlungen (p-Wert unter 0,001 für diastolisches und systolisches Blut druckreduktionen). Die Senkung des systolischen / diastolischen Blutdrucks mit Amturnide waren 16.3/8.2 mmHg größer als mit aliskiren/HCTZ, 9.6/4.8 mmHg größer als mit Amlodipin/HCTZ und 11,4 / 4,9 mmHg größer als mit aliskiren/Amlodipin.

Die Verteilung der Blutdrucksenkungen auf jeden die Behandlung ist in Abbildung 3 für den diastolischen Blutdruck und in Abbildung 4 dargestellt für systolischen Blutdruck. Zum Beispiel zeigt Abbildung 3, dass 50% der Patienten auf Amturnide hatte mehr als 20.2 mmHg Senkung des diastolischen Blutdrucks im Vergleich zu 18.7 mmHg auf aliskiren/Amlodipin-Kombination, 12.7 mmHg auf aliskiren/HCTZ-Kombination und 15.3 mmHg auf Amlodipin/HCTZ-Kombination. In ähnlicher Weise zeigt Abbildung 4, dass 50% der Patienten unter Amturnid mehr als 36 hatten.3 mmHg-Senkung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zu 30.8 mmHg auf aliskiren/Amlodipin-Kombination, 28.3 mmHg auf aliskiren/HCTZ-Kombination, und 31.0 mmHg auf Amlodipin/HCTZ-Kombination. Der Zeitverlauf, über den Blut die entwickelten Druckeffekte sind in den Abbildungen 5 und 6 dargestellt. Wie der Prozess hatte keine Placebokontrolle, die in den Abbildungen 3-6 gezeigten Behandlungseffekte umfassen ein Placebo wirkung unbekannter Größe

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amturnide, war ähnlich wie in patienten mit und ohne Diabetes, fettleibige und nicht fettleibige Patienten, bei Patienten 65 Jahre und älter und weniger als 65 Jahre alt, und bei Frauen und Männern.

Abbildung 3: Verteilung des diastolischen Blutdrucks Reaktionen auf Amturnid und Kombinationen von zwei Medikamenten

Abbildung 4: Verteilung des Systolischen Blutdrucks Reaktionen auf Amturnid und Kombinationen von zwei Medikamenten

Abbildung 5: Mittlerer ambulanter diastolischer Blutdruck bei Endpunkt nach treatment und Stunde

Abbildung 6: Mittlerer ambulanter systolischer Blutdruck bei Endpunkt nach treatment und Stunde

Es gibt keine Versuche mit der Amturnid-Dreifachkombination tablette zeigt eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Hypertonie, aber 2 der Komponenten, Amlodipin und HCTZ, haben solche Vorteile gezeigt.

Aliskiren Bei Patienten Mit Diabetes, die mit ARB Oder ACEI behandelt wurden (Höhenstudie)

Patienten mit Diabetes mit Nierenerkrankung (definiert entweder durch das Vorhandensein von Albuminurie oder reduzierter GFR) wurden zu Aliskiren randomisiert. mg täglich (n=4296) oder placebo (n=4310). Alle Patienten erhielten Hintergrundinformationen therapie mit einem ARB oder ACEI. Die primäre Wirksamkeit Ergebnis war die Zeit zu der erstes Ereignis des primären zusammengesetzten Endpunkts, bestehend aus kardiovaskulären tod, wiederbelebter plötzlicher Tod, nonfataler Myokardinfarkt, nonfatal schlaganfall, ungeplanter Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz, Beginn des Endstadiums. krankheit, Nierentod und Verdoppelung der Serumkreatininkonzentration von baseline für mindestens 1 Monat erhalten. Nach einem Median Follow-up von etwa 32 monate, Die Studie wurde wegen mangelnder Wirksamkeit vorzeitig beendet. Höheres Risiko von Nierenfunktionsstörungen, Hypotonie und Hyperkaliämie wurden bei Aliskiren beobachtet im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten, wie in Tabelle 2 gezeigt

Tabelle 2: Inzidenz ausgewählter unerwünschter Ereignisse während sterben Behandlungsphase in der HÖHE

Das Schlaganfallrisiko (3, 4% Aliskiren gegenüber 2, 7% Placebo) und der Tod (8, 4% Aliskiren gegenüber 8, 0% Placebo) war ebenfalls zahlenmäßig höher in aliskiren behandelten Patienten.

Darreichungsformen und Stärken

Tabletten sind konvex ovaloid mit einer abgeschrägten Kante, filmbeschichtet und unscored, in folgenden Stärken:

Lagerung und Handhabung

Tabletten sind konvex ovaloid mit einer abgeschrägten Kante, filmbeschichtet und unscored, in folgenden Stärken und Packungen:

Storage

Lagerung bei 25°C (77°F), nicht erlaubt bis 15°C zu 30°C (59°F bis 86°F) im Originalbehälter.

Vor Hitze und Feuchtigkeit schützen.

Im Originalbehälter abgeben.

Vertrieben von: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hannover, New Jersey 07936. Überarbeitet: März 2015