Rasilam

Rasilam ist zur Behandlung von Bluthochdruck allein oder mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Die Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen, einschließlich Amlodipin, beobachtet. Es gibt keine kontrollierten Studien, die eine Risikominderung mit Rasilam belegen.

Die Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls lipidkontrolle, diabetes-management, antithrombotische Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als 1 Medikament, um blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und management finden Sie unter veröffentlichte Richtlinien, wie die des National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Erkennung, Bewertung, und Behandlung von Bluthochdruck (JNC).

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurden in randomisierten kontrollierten Studien zur Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität gezeigt, und es kann geschlossen werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung handelt und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente, die weitgehend für diese Vorteile verantwortlich ist. Der größte und konsistenteste nutzen für das kardiovaskuläre Ergebnis war eine Verringerung des schlaganfallrisikos, es wurde jedoch auch regelmäßig eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren blutdrücken größer, so dass selbst eine bescheidene Verringerung der schweren Hypertonie einen erheblichen nutzen bringen kann. Die Relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, so dass der absolute nutzen bei Patienten, bei denen unabhängig von Ihrer Hypertonie ein höheres Risiko besteht (Z. B. Patienten mit diabetes oder Hyperlipidämie), größer ist solche Patienten würden erwartet, dass Sie von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren blutdruckziel profitieren.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten geringere blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (Z. B. bei angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

Daten aus der hochdosierten multifaktoriellen Studie liefern Schätzungen der Wahrscheinlichkeit, mit Rasilam einen zielblutdruck zu erreichen, im Vergleich zur aliskiren - oder Amlodipin-Monotherapie. Die Abbildungen 1–4 geben Schätzungen der Wahrscheinlichkeit des Erreichens systolischen oder diastolischen blutdruckkontrolle mit Rasilam 300 mg / 10 mg, basierend auf baseline systolischen oder diastolischen Blutdruck. Die Kurve jeder Behandlungsgruppe wurde durch Logistische regressionsmodellierung geschätzt. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit am rechten Ende jeder Kurve ist aufgrund einer geringen Anzahl von Probanden mit hohem basisblutdruck weniger zuverlässig.

Abbildung 1: Wahrscheinlichkeit, einen systolischen Blutdruck (SBP) Von weniger als 140 mmHg zu Erreichen

Abbildung 2: Wahrscheinlichkeit, einen diastolischen Blutdruck (DBP) von Weniger als 90 mmHg zu erreichen

Abbildung 3: Wahrscheinlichkeit, einen systolischen Blutdruck (SBP) Unter 130 mmHg zu erreichen

Abbildung 4: Wahrscheinlichkeit, einen diastolischen Blutdruck (DBP) Unter 80 mmHg zu erreichen

Die Abbildungen 1 und 3 liefern eine Annäherung an die Wahrscheinlichkeit, ein gezieltes blutdruckziel zu erreichen (e.g., SBP weniger als 140 mmHg oder weniger als 130 mmHg) für die in der Studie bewerteten hochdosierten Gruppen. Auf allen Ebenen des grundblutdrucks ist die Wahrscheinlichkeit, ein bestimmtes diastolisches oder systolisches Ziel zu erreichen, mit der Kombination größer als bei jeder Monotherapie. Zum Beispiel Betrug der mittlere baseline-SBP / DBP für Patienten, die an dieser multifaktoriellen Studie Teilnahmen, 157/100 mmHg. Ein patient mit einem ausgangsblutdruck von 157/100 mmHg hat eine Wahrscheinlichkeit von 49%, ein Ziel von weniger als 140 mmHg (systolisch) und eine Wahrscheinlichkeit von 50%, weniger als 90 mmHg (diastolisch) bei aliskiren allein zu erreichen, und die Wahrscheinlichkeit, diese Ziele bei Amlodipin allein zu erreichen, beträgt etwa 62% (systolisch) und 69% (diastolisch).). Die Wahrscheinlichkeit, diese Ziele mit Rasilam zu erreichen, steigt auf etwa 74% (systolisch) und 83% (diastolisch). Die Wahrscheinlichkeit, diese Ziele unter placebo zu erreichen, beträgt etwa 25% (systolisch) und 27% (diastolisch).

Allgemeine Überlegungen

Die empfohlene anfängliche einmal tägliche Dosis von Rasilam beträgt 150 mg / 5 mg. Titrieren Sie nach Bedarf auf maximal 300 mg / 10 mg.

Die blutdrucksenkenden Wirkungen werden weitgehend innerhalb von 1 bis 2 Wochen erreicht. Wenn der Blutdruck nach 2 bis 4 Wochen Therapie unkontrolliert bleibt, Titrieren Sie die Dosis einmal täglich auf maximal Rasilam 300 mg/10 mg.

Zusatztherapie

Verwenden Sie Rasilam bei Patienten, die mit aliskiren allein oder amlodipinbesylat (oder einem anderen Dihydropyridin-calciumkanalblocker) allein nicht ausreichend kontrolliert werden.

Wechseln Sie einen Patienten, bei dem dosislimitierende Nebenwirkungen auf eine Komponente allein auftreten, zu Rasilam, das eine niedrigere Dosis dieser Komponente in Kombination mit der anderen enthält, um ähnliche blutdrucksenkungen zu erzielen.

Ersatztherapie

Wechseln Sie Patienten, die aliskiren und amlodipinbesylat erhalten, von getrennten Tabletten zu einer einzelnen Tablette Rasilam, die die gleichen komponentendosen enthält. Wenn Sie einzelne Komponenten ersetzen, erhöhen Sie die Dosis einer oder beider Komponenten, wenn die blutdruckkontrolle nicht zufriedenstellend war.

Beziehung zu Mahlzeiten

Patienten sollten ein routinemuster für die Einnahme von Rasilam mit oder ohne Mahlzeit festlegen. Fettreiche Mahlzeiten verringern die absorption erheblich.

verwenden Sie aliskiren nicht mit ARBs oder ACEIs bei Patienten mit diabetes.

Rasilam ist bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen eine der Komponenten kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

fetale Toxizität

Die Verwendung von Arzneimitteln, die während des zweiten und Dritten schwangerschaftstrimesters auf das renin-angiotensin-system einwirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Resultierendes oligohydramnion kann mit fetaler lungenhypoplasie und skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche neonatale Nebenwirkungen sind schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, rasilam so schnell wie möglich absetzen.

Nierenfunktionsstörung/Hyperkaliämie/Hypotonie, wenn Rasilam in Kombination mit ARBs Oder ACEIs Verabreicht wird

Rasilam ist bei Patienten mit diabetes kontraindiziert, die wegen des erhöhten Risikos für Nierenfunktionsstörungen, hyperkaliämie und Hypotonie ARBs oder ACEIs erhalten. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit einer Kreatinin-clearance (CrCl) von weniger als 60 mL/min.

Anaphylaktische Reaktionen und Kopf-Hals-Angioödem

Aliskiren

Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktische Reaktionen und angioödeme von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, glottis und / oder Kehlkopf wurden bei mit aliskiren behandelten Patienten berichtet und erforderten einen Krankenhausaufenthalt und intubation. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten und ist bei Patienten mit und ohne Angioödem in der Vorgeschichte mit ACEIs oder angiotensin-rezeptor-Antagonisten aufgetreten. Anaphylaktische Reaktionen wurden aus postmarketing-Erfahrungen mit unbekannter Häufigkeit berichtet. Wenn angioödeme den Hals, die Zunge, die glottis oder den Kehlkopf betreffen oder wenn der patient eine Operation der oberen Atemwege in der Vorgeschichte hat, kann eine Obstruktion der Atemwege auftreten und tödlich sein. Patienten, bei denen diese Wirkungen auch ohne Atemnot auftreten, benötigen eine längere Beobachtung und geeignete überwachungsmaßnahmen, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreicht, um eine Beteiligung der Atemwege zu verhindern. Sofortige Verabreichung von subkutaner adrenalinlösung 1: 1000 (0.3 mL bis 0.5 mL) und Maßnahmen zur Sicherstellung eines sicheren Atemwegs erforderlich sein.

Rasilam sofort absetzen bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen oder angioödeme entwickeln und nicht ablesen.

Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie kann nach Beginn der Behandlung mit Rasilam bei Patienten mit ausgeprägter volumenverarmung, Patienten mit salzverarmung oder bei kombinierter Anwendung von aliskiren und anderen Mitteln, die auf das reninangiotensin-Aldosteron-system (RAAS) einwirken, auftreten. Der Volumen - oder Salzabbau sollte vor der Verabreichung von Rasilam korrigiert werden, oder die Behandlung sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht beginnen.

Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion ist keine Kontraindikation für eine weitere Behandlung, die normalerweise ohne Schwierigkeiten fortgesetzt werden kann, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.

amlodipinbesylat

Eine symptomatische Hypotonie ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Aortenstenose möglich. Aufgrund des allmählichen wirkeinbruchs ist eine akute Hypotonie unwahrscheinlich.

Risiko für Myokardinfarkt oder Erhöhte Angina pectoris

Eine Verschlechterung der angina pectoris und eines akuten Myokardinfarkts kann sich nach Beginn oder Erhöhung der Amlodipin-Dosis entwickeln, insbesondere bei schwerer obstruktiver koronarer Herzkrankheit.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die mit Rasilam behandelt wurden. Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, können durch Medikamente verursacht werden, die die RAAS beeinflussen. Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität der RAAS (e) abhängen kann.g. Patienten mit Nierenarterienstenose, schwerer Herzinsuffizienz, post-Myokardinfarkt oder volumenverarmung) oder Patienten, die ARB -, ACEI-oder nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAID, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) erhalten, kann die Therapie ein besonderes Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens auf Rasilam haben. Erwägen Sie, die Therapie bei Patienten zurückzuhalten oder abzubrechen, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickeln.

Cyclosporin Oder Itraconazol

Aliskiren

Wenn aliskiren mit Cyclosporin oder Itraconazol verabreicht wurde, waren die blutkonzentrationen von aliskiren signifikant erhöht. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von aliskiren mit Ciclosporin oder Itraconazol.

Hyperkaliämie

Aliskiren

Überwachen Sie das serumkalium regelmäßig bei Patienten, die aliskiren erhalten. Medikamente, die die RAAS beeinflussen, können hyperkaliämie verursachen. Risikofaktoren für die Entwicklung einer hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, diabetes, kombinationsanwendung mit ARBs oder ACEI , NSAIDs, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) oder kaliumpräparate oder kaliumsparende Diuretika.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION) zu Lesen

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Informieren Sie weibliche Patienten im gebärfähigen Alter über die Folgen der Exposition gegenüber Rasilam während der Schwangerschaft. Besprechen Sie Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Raten Sie den Patienten, Schwangerschaften so schnell wie möglich Ihrem Arzt zu melden.

Laktation

Raten Sie stillenden Frauen, dass das stillen während der Behandlung mit Rasilam nicht empfohlen wird.

Symptomatische Hypotonie

Vorsicht Patienten, die Rasilam erhalten, dass Benommenheit auftreten kann, insbesondere während der ersten Tage der Therapie, und dass dies dem verschreibenden Arzt gemeldet werden sollte. Sagen Sie den Patienten, dass Sie Rasilam absetzen, wenn eine Synkope Auftritt, bis der Arzt konsultiert wurde.

Vorsicht alle Patienten, dass Unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, übermäßiger Schweiß, Durchfall oder Erbrechen zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen können, mit den gleichen Folgen von Benommenheit und möglicher Synkope.

Anaphylaktische Reaktionen Und Angioödem

Empfehlen Sie den Patienten, sofort Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf eine schwere allergische Reaktion hindeuten (Atem-oder Schluckbeschwerden, Engegefühl der Brust, Nesselsucht, allgemeiner Hautausschlag, Schwellung, Juckreiz, Schwindel, Erbrechen oder Bauchschmerzen) oder Angioödem (Schwellung von Gesicht, Extremitäten, Augen, Lippen, Zunge, Schluck-oder Atembeschwerden) und nehmen Sie kein Medikament mehr ein, bis Sie sich mit dem verschreibenden Arzt beraten haben. Angioödeme, einschließlich kehlkopfödeme, können jederzeit während der Behandlung mit Rasilam auftreten.

Kaliumpräparate

Weisen Sie Patienten, die Rasilam erhalten, an, kaliumpräparate oder kaliumhaltige salzersatzstoffe nicht zu verwenden, ohne den verschreibenden Arzt zu konsultieren.

Beziehung zu Mahlzeiten

Raten Sie den Patienten, ein routinemuster für die Einnahme von Rasilam in Bezug auf Mahlzeiten festzulegen. Fettreiche Mahlzeiten verringern die absorption erheblich.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Studien mit Aliskiren Hemifumarat Und Amlodipinbesylat

Es wurden keine karzinogenitäts -, mutagenitäts-oder fruchtbarkeitsstudien mit der Kombination von aliskirenhemifumarat und amlodipinbesylat durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch für aliskiren hemifumarat und Amlodipin besylat allein durchgeführt.

Studien Mit aliskiren Hemifumarat

Das kanzerogene Potenzial wurde in einer 2-jährigen rattenstudie und einer 6-monatigen transgenen (rasH2) mausstudie mit aliskiren hemifumarat in oralen Dosen von bis zu 1500 mg aliskiren/kg/Tag bewertet. Obwohl es keine statistisch signifikanten Erhöhungen der tumorinzidenz im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber aliskiren gab, wurde im unteren Gastrointestinaltrakt eine schleimhautepitheliale Hyperplasie (mit oder ohne erosion/Ulzeration) in Dosen von 750 oder mehr mg/kg/Tag bei beiden Arten beobachtet, wobei ein kolonadenom bei 1 Ratte und ein blinddarmadenokarzinom bei einem anderen, seltenen Tumor im untersuchten rattenstamm identifiziert wurden.. Bei einer systemischen Exposition (AUC0-24hr) beträgt 1500 mg / kg / Tag bei der Ratte etwa das 4-fache und bei der Maus etwa 1.5 mal die MRHD (300 mg aliskiren/Tag). Schleimhauthyperplasie im Blinddarm oder Dickdarm von Ratten wurde auch in Dosen von 250 mg/kg/Tag (der niedrigsten getesteten Dosis) sowie in höheren Dosen in 4-und 13-wöchigen Studien beobachtet.

Aliskiren hemifumarat hatte im Ames reverse mutation assay mit S. typhimurium und E. coli, dem in vitro Chinese hamster ovary cell chromosomal aberration assay, dem in vitro Chinese hamster V79 cell gene mutation test und dem in vivo Ratten Knochenmark micronucleus assay kein genotoxisches Potenzial.

Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten war bei Dosen von bis zu 250 mg aliskiren/kg/Tag (8-fache MRHD von aliskiren 300 mg/60 kg auf mg/m₂ - basis) nicht beeinflusst.

Studien Mit Amlodipinbesylat

Ratten und Mäuse, die bis zu 2 Jahre lang mit amlodipinmaleat in der Nahrung behandelt wurden, in Konzentrationen, die für die tägliche Dosierung von 0,5, 1,25 und 2,5 mg Amlodipin/kg/Tag berechnet wurden, zeigten keine Anzeichen für eine krebserregende Wirkung des Arzneimittels. Für die Maus war die höchste Dosis auf mg/m₂ - basis ähnlich der MRHD von 10 mg Amlodipin / Tag. Für die Ratte war die höchste Dosis auf mg/m₂ - basis etwa doppelt so hoch wie die MRHD.

Mutagenitätsstudien, die mit amlodipinmaleat durchgeführt wurden, zeigten keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf gen-oder chromosomenebene.

Es gab keine Auswirkung auf die Fertilität von Ratten, die oral mit amlodipinmaleat behandelt wurden (Männer 64 Tage lang und Frauen 14 Tage vor der Paarung), in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag (etwa das 10-fache der MRHD von 10 mg/Tag auf mg/m₂ - basis).

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Rasilam kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Verwendung von Arzneimitteln, die während des zweiten und Dritten schwangerschaftstrimesters auf das reninangiotensin-system einwirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach Exposition gegenüber blutdrucksenkender Anwendung im ersten trimester untersucht wurden, haben Arzneimittel, die das reninangiotensin-system beeinflussen, nicht von anderen blutdrucksenkenden Mitteln unterschieden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, rasilam so schnell wie möglich absetzen.

Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Ergebnisse. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Missbildungen und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes Mütterliches und/Oder Embryo - / Fetales Risiko

Hypertonie in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, vorzeitige Entbindung und entbindungskomplikationen (Z. B. Notwendigkeit eines kaiserschnitts und postpartale Blutung). Hypertonie erhöht das fetale Risiko für eine Einschränkung des intrauterinen Wachstums und den intrauterinen Tod. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Fetale/Neonatale Nebenwirkungen

Aliskiren

Die Verwendung von Arzneimitteln, die im zweiten und Dritten schwangerschaftstrimester auf das renin-angiotensin-system einwirken, kann zu folgendem führen: verminderte fetale Nierenfunktion, die zu Anurie und Nierenversagen, oligohydramnion, fetaler lungenhypoplasie und skelettdeformationen führt, einschließlich schädelhypoplasie, Hypotonie und Tod. In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das renin-angiotensin-system beeinflussen, weist die Mutter auf das potenzielle Risiko für den Fötus hin.

Bei Patienten, die Rasilam während der Schwangerschaft einnehmen, führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Fetale Tests können basierend auf der Schwangerschaftswoche angemessen sein. Patienten und ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass oligohydramnion erst auftreten kann, nachdem der Fötus irreversible Verletzungen erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit in utero Exposition gegenüber Rasilam bei Hypotonie, Oligurie und hyperkaliämie genau. Wenn Oligurie oder Hypotonie bei Neugeborenen mit einer Vorgeschichte von in utero rasilam-Exposition auftreten, unterstützen Sie den Blutdruck und die nierenperfusion. Austauschtransfusionen oder Dialysen können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.

Daten

Tierdaten

Es wurden keine reproduktionstoxizitätsstudien mit der Kombination von aliskiren und Amlodipin besylat durchgeführtwie auch immer, diese Studien wurden für aliskiren und Amlodipin besylat allein durchgeführt.

Aliskiren

In entwicklungstoxizitätsstudien erhielten schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese orales aliskiren-hemifumarat in Dosen bis zum 20-und 7-fachen der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD), bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m₂), bzw. bei Ratten und Kaninchen. (Die tatsächlichen tierdosen betrugen bei Ratten bis zu 600 mg / kg / Tag und bei Kaninchen bis zu 100 mg/kg/Tag.) Es wurde keine Teratogenität beobachtet; das Geburtsgewicht des Fötus wurde jedoch bei Kaninchen in Dosen verringert, die das 3, 2-fache der MRHD bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m₂) betrugen. Aliskiren war in Plazenta, Fruchtwasser und Föten schwangerer Kaninchen vorhanden.

Amlodipin

Bei der oralen Behandlung schwangerer Ratten und Kaninchen mit amlodipinmaleat in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag (ungefähr das 10-und 20-fache der MRHD basierend auf der Körperoberfläche) während Ihrer jeweiligen Perioden der hauptorganogenese wurden keine Hinweise auf Teratogenität oder Embryo/fetale Toxizität gefunden. Bei Ratten war die Wurfgröße jedoch signifikant verringert (um etwa 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle signifikant erhöht (etwa 5-Fach). Es wurde gezeigt, dass Amlodipin sowohl die Tragzeit als auch die Dauer der Wehen bei Ratten in dieser Dosis verlängert.

Diese Tierversuche wurden nach den damaligen standards durchgeführt.

Laktation

Risikoübersicht

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Rasilam oder aliskiren in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Begrenzte veröffentlichte Studien berichten, dass Amlodipin in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt jedoch nicht genügend Informationen, um die Auswirkungen von Amlodipin auf das gestillte Kind zu bestimmen. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Amlodipin auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie, hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen bei stillenden Säuglingen, raten Sie einer stillenden Frau, dass das stillen während der Behandlung mit Rasilam nicht empfohlen wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Rasilam bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Präklinische Studien zeigen ein Potenzial für eine erhebliche Zunahme der Exposition gegenüber aliskiren bei pädiatrischen Patienten.

Neugeborene mit einer Vorgeschichte von in Utero Exposition gegenüber Rasilam

Wenn Oligurie oder Hypotonie Auftritt, direkte Aufmerksamkeit auf die Unterstützung von Blutdruck und nierenperfusion. Austauschtransfusionen oder Dialysen können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und/oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.

Geriatrische Anwendung

Die Exposition gegenüber aliskiren und Amlodipin ist bei Patienten ab 65 Jahren erhöht. Erwägen Sie, mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke von Rasilam enthält 5 mg Amlodipin.

In den kurzfristig kontrollierten klinischen Studien mit Rasilam waren 17% der mit Rasilam behandelten Patienten 65 Jahre und älter. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Leberfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht, daher sollten niedrigere rasilam-Dosen in Betracht gezogen werden.

Nierenfunktionsstörung

Es gibt keine Auswirkungen der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von aliskiren und Amlodipin. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rasilam bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance (CrCl) unter 30 mL/min) wurde jedoch nicht nachgewiesen, da diese Patienten in klinischen Studien ausgeschlossen wurden.

Klinische Studien Erfahrung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts Ausführlicher erörtert:

• fetale Toxizität
• Anaphylaktische Reaktionen und Kopf-Hals-Angioödem
• Hypotonie

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Rasilam

Rasilam wurde bei mehr als 2800 Patienten, darunter 372 Patienten über einen Zeitraum von 1 Jahr oder länger, auf Sicherheit untersucht.

In einer placebokontrollierten Studie gab es 51% Männer, 62% kaukasier, 20% schwarze, 18% Hispanics und 17%, die über 65 Jahre alt waren. In dieser Studie war die gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse bei der Therapie mit Rasilam den einzelnen Komponenten ähnlich. Ein absetzen der Therapie aufgrund eines klinischen unerwünschten Ereignisses in dieser Studie trat bei 1, 7% der mit Rasilam behandelten Patienten (2, 2% in der Gruppe mit der höchsten Dosis) gegenüber 1, 5% der Patienten auf, denen placebo verabreicht wurde.

Peripheres ödem ist eine bekannte, dosisabhängige Nebenwirkung von Amlodipin. Die Inzidenz von peripheren ödemen für Rasilam in kurzfristigen doppelblinden placebokontrollierten Studien war niedriger oder gleich der entsprechenden amlodipindosen.

Das unerwünschte Ereignis in einer placebokontrollierten Studie, das bei mindestens 2% der mit Rasilam behandelten Patienten und bei einer höheren Inzidenz als placebo auftrat, war ein peripheres ödem (6, 2% gegenüber 1, 0%). Die Inzidenzrate von peripheren ödemen bei hoher Dosis Betrug 8,9%.

In einer langzeitsicherheitsstudie war das Sicherheitsprofil unerwünschter Ereignisse ähnlich dem in den kurzfristig kontrollierten Studien.

Aliskiren

Aliskiren wurde bei 6460 Patienten auf Sicherheit untersucht, darunter 1740, die länger als 6 Monate und 1250 länger als 1 Jahr behandelt wurden. In placebokontrollierten klinischen Studien kam es bei 2,2% der mit aliskiren behandelten Patienten zu einem Abbruch der Therapie aufgrund eines klinischen unerwünschten Ereignisses, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, gegenüber 3,5% der mit placebo behandelten Patienten. Diese Daten enthalten keine Informationen aus der HÖHENSTUDIE, in der die Verwendung von aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs bewertet wurde.

In den klinischen Studien wurden zwei Fälle von Angioödemen mit respiratorischen Symptomen bei Anwendung von aliskiren berichtet. Zwei weitere Fälle von periorbitalem ödem ohne respiratorische Symptome wurden als mögliches Angioödem berichtet und führten zum absetzen. Die rate dieser angioödemfälle in den abgeschlossenen Studien Betrug 0, 06%.

Darüber hinaus wurden 26 weitere Fälle von ödemen im Gesicht, an den Händen oder am ganzen Körper mit aliskiren berichtet, darunter 4, die zum absetzen führten.

In den placebokontrollierten Studien Betrug die Häufigkeit von ödemen im Gesicht, an den Händen oder am ganzen Körper jedoch 0, 4% bei aliskiren im Vergleich zu 0, 5% bei placebo. In einer Langzeit-aktiv-kontrollierten Studie mit aliskiren-und HCTZ-Armen Betrug die Häufigkeit von ödemen im Gesicht, an den Händen oder am ganzen Körper 0,4% in beiden behandlungsarmen.

Aliskiren produziert dosisabhängige gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen. Durchfall wurde berichtet von 2.3% der Patienten bei 300 mg, verglichen mit 1.2% bei placebo-Patienten. Bei Frauen und älteren Menschen (Alter 65 Jahre und älter) war ein Anstieg der Diarrhoe-raten ab einer Dosis von 150 mg täglich offensichtlich, wobei die raten für diese Untergruppen bei 150 mg ähnlich denen bei 300 mg für Männer oder jüngere Patienten waren (alle raten über 2%). Andere GI-Symptome waren Bauchschmerzen, Dyspepsie und gastroösophagealer reflux, obwohl erhöhte raten für Bauchschmerzen und Dyspepsie nur bei 600 mg täglich von placebo unterschieden wurden. Durchfall und andere GI-Symptome waren typischerweise mild und führten selten zum absetzen.

Aliskiren war in den placebokontrollierten Studien mit einem leichten Anstieg des Hustens verbunden (1, 1% bei jeder Anwendung von aliskiren gegenüber 0, 6% bei placebo). In aktiv kontrollierten Studien mit ACE-Hemmer (ramipril, lisinopril) - Armen Betrug die hustenrate für die aliskiren-Arme etwa ein Drittel bis die Hälfte der raten in den ACE-Hemmer-Armen.

Andere Nebenwirkungen mit erhöhten aliskiren-raten im Vergleich zu placebo waren Hautausschlag (1% gegenüber 0,3%), erhöhte Harnsäure (0,4% gegenüber 0,1%), Gicht (0,2% gegenüber 0,1%) und Nierensteine (0,2% gegenüber 0%).

Einzelne Episoden von tonisch-klonischen Anfällen mit Bewusstlosigkeit wurden bei 2 Patienten berichtet, die in den klinischen Studien mit aliskiren behandelt wurden. Ein patient hatte prädisponierende Ursachen für Anfälle und hatte nach den Anfällen ein negatives Elektroenzephalogramm (EEG) und eine zerebrale Bildgebung; für den anderen Patienten wurden keine EEG-und bildgebungsergebnisse berichtet. Aliskiren wurde eingestellt und es gab in beiden Fällen keine rechallenge.

Bei Patienten, die mit aliskiren behandelt wurden, wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Vitalzeichen oder des EKG (einschließlich des QTc-Intervalls) beobachtet.

Amlodipinbesylat

Amlodipin (Norvasc_®) wurde für die Sicherheit in mehr als 11.000 Patienten in US-amerikanischen und ausländischen klinischen Studien bewertet. Andere unerwünschte Ereignisse, über die weniger als 1%, aber mehr als 0, 1% der Patienten in kontrollierten klinischen Studien oder unter Bedingungen offener Studien oder Marketingerfahrung berichtet wurden, bei denen ein kausaler Zusammenhang ungewiss ist, waren:

Herz-Kreislauf: Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Tachykardie und Vorhofflimmern), Bradykardie, Brustschmerzen, periphere Ischämie, Synkope, Tachykardie, Vaskulitis

zentrales und Peripheres Nervensystem: hypästhesie, periphere Neuropathie, Parästhesien, tremor, Schwindel

Magen-Darm: Anorexie, Verstopfung, Dysphagie, Durchfall, Blähungen, Pankreatitis, Erbrechen, zahnfleischhyperplasie

allgemein: allergische Reaktion, Asthenie,* * Rückenschmerzen, Hitzewallungen, Unwohlsein, Schmerzen, Strapazen, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

Bewegungsapparat: Arthralgie, Arthrose, Muskelkrämpfe, * * Myalgie

Psychiatrisch: sexuelle Dysfunktion (Männlich** und weiblich), Schlaflosigkeit, Nervosität, depression, abnormale Träume, Angstzustände, depersonalisierung

Atemwege: Dyspnoe, * * epistaxis

Haut und Gliedmaßen: Angioödem, erythema multiforme, pruritus, * * Hautausschlag, * * Hautausschlag erythematös, Hautausschlag makulopapulös

**Diese Ereignisse traten in weniger als 1% in placebokontrollierten Studien auf, aber die Inzidenz dieser Nebenwirkungen lag in allen Studien mit mehreren Dosen zwischen 1% und 2%.

Besondere Sinne: Sehstörungen, Konjunktivitis, Diplopie, Augenschmerzen, tinnitus

Harnsystem: Miktionsfrequenz, miktionsstörung, nocturie

Autonomes Nervensystem: trockener Mund, vermehrtes Schwitzen

Stoffwechsel und Ernährung: Hyperglykämie, Durst

Hämopoetische: Leukopenie, purpura, Thrombozytopenie

Andere mit Amlodipin gemeldete Ereignisse mit einer Häufigkeit von weniger als oder gleich 0.1% der Patienten umfassen: Herzinsuffizienz, pulsunregelmäßigkeiten, Extrasystolen, Hautverfärbungen, Urtikaria, Hauttrockenheit, Alopezie, dermatitis, Muskelschwäche, zucken, Ataxie, Hypertonie, Migräne, kalte und klamme Haut, Apathie, Erregung, Amnesie, gastritis, gesteigerter Appetit, weicher Stuhl, rhinitis, Dysurie, Polyurie, parosmie, geschmacksperversion, abnormale visuelle akkommodation und Xerophthalmie. Andere Reaktionen traten sporadisch auf und können nicht von Medikamenten oder gleichzeitigen Krankheitszuständen wie Myokardinfarkt und angina unterschieden werden.

Anomalien Klinischer Labortests

RBC-Zahl, Hämoglobin und Hämatokrit:

Bei Patienten, die sowohl mit Rasilam-als auch mit aliskiren-Monotherapie behandelt wurden, wurden kleine mittlere Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei der RBC-Anzahl, Hämoglobin und Hämatokrit beobachtet. Dieser Effekt wird auch bei anderen Wirkstoffen beobachtet, die auf das renin-angiotensin-system einwirken. In aliskiren-Monotherapie-Studien führten diese Abnahmen zu einem leichten Anstieg der Anämie-raten im Vergleich zu placebo (0, 1% für aliskiren, 0, 3% für aliskiren 600 mg täglich gegenüber 0% für placebo). Keine Patienten wegen Anämie abgesetzt.

Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)/Kreatinin:

Bei Patienten mit Hypertonie, die nicht gleichzeitig mit einem ARB oder ACEI behandelt wurden, Lagen die Erhöhungen von BUN (mehr als 40 mg/dL) und Kreatinin (mehr als 2,0 mg/dL) bei Patienten, die mit Rasilam behandelt wurden, unter 1,0%.

Serumkalium:

Bei Patienten mit Hypertonie, die nicht gleichzeitig behandelt mit einem ARB oder ACEI, Erhöhungen der serum-Kalium mehr als 5,5 mmol/L wurden selten (0.9% im Vergleich zu 0,6% bei placebo).

Postmarketing Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der postapprovalen Anwendung von aliskiren oder Amlodipin festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang zur arzneimittelexposition herzustellen:

Aliskiren

Periphere ödeme, schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria, Erhöhung des leberenzyms mit klinischen Symptomen von Leberfunktionsstörungen, pruritus, Erythem, Hyponatriämie, übelkeit, Erbrechen

Überempfindlichkeit

anaphylaktische Reaktionen und angioödeme, die ein atemwegsmanagement und einen Krankenhausaufenthalt erfordern

Amlodipin

Das folgende postmarketing-Ereignis wurde selten gemeldet, wenn ein kausaler Zusammenhang ungewiss ist: Gynäkomastie. In der postmarketing-Erfahrung wurden Gelbsucht-und leberenzymerhöhungen (meist im Einklang mit Cholestase oder hepatitis), die in einigen Fällen schwer genug sind, um einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern, in Verbindung mit der Anwendung von Amlodipin berichtet.

Aliskiren

Es liegen nur begrenzte Daten zur überdosierung beim Menschen vor. Die wahrscheinlichste manifestation einer überdosierung wäre Hypotonie. Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, sollten Sie eine unterstützende Behandlung durchführen.

Aliskiren ist schlecht dialysiert. Daher ist die Hämodialyse nicht ausreichend, um aliskiren-überbelichtung zu behandeln.

Amlodipinbesylat

Eine überdosierung kann zu einer übermäßigen peripheren Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und möglicherweise einer reflextachykardie führen. Es wurde über eine ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis einschließlich Schock mit tödlichem Ausgang berichtet. Beim Menschen ist die Erfahrung mit einer absichtlichen überdosierung von Amlodipin begrenzt.

Einzelne orale Dosen von amlodipinmaleat, die 40 mg Amlodipin/kg und 100 mg Amlodipin/kg bei Mäusen bzw. Einzelne orale amlodipinmaleatdosen von 4 oder mehr mg Amlodipin/kg oder höher bei Hunden (11 oder mehr mal die MRHD auf mg / m₂ - basis) verursachten eine ausgeprägte periphere Vasodilatation und Hypotonie.

Wenn eine massive überdosierung auftreten sollte, initiieren Sie eine aktive Herz-und atemüberwachung. Häufige blutdruckmessungen sind unerlässlich. Sollte eine Hypotonie auftreten, bieten Sie kardiovaskuläre Unterstützung, einschließlich einer Erhöhung der Extremitäten und der vernünftigen Verabreichung von Flüssigkeiten. Wenn die Hypotonie auf diese konservativen Maßnahmen nicht reagiert, sollten Sie die Verabreichung von vasopressoren (wie Phenylephrin) in Betracht ziehen, wobei auf das zirkulierende Volumen und die Urinausscheidung geachtet wird. Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist eine Hämodialyse wahrscheinlich nicht von Vorteil. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde freiwillige sofort oder bis zu 2 Stunden nach Einnahme von Amlodipin die amlodipinabsorption signifikant verringert.

Aliskiren

Die Pra-Reduktionen in klinischen Studien Lagen zwischen etwa 50% und 80%, waren nicht dosisabhängig und korrelierten nicht mit blutdrucksenkungen. Die klinischen Implikationen der Unterschiede in der Wirkung auf die PRA sind nicht bekannt.

Amlodipinbesylat

Nach Verabreichung von therapeutischen Dosen an Patienten mit Bluthochdruck führt Amlodipin zu einer Vasodilatation, die zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im stehen führt. Diese blutdruckabnahmen gehen nicht mit einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des katecholaminspiegels im plasma bei chronischer Dosierung einher. Obwohl die akute intravenöse Verabreichung von Amlodipin den arteriellen Blutdruck senkt und die Herzfrequenz in hämodynamischen Studien von Patienten mit chronisch stabiler angina erhöht, führte die chronische orale Verabreichung von Amlodipin in klinischen Studien nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks bei normotensiven Patienten mit angina.

Bei chronischer einmal täglicher Verabreichung wird die blutdrucksenkende Wirksamkeit für mindestens 24 Stunden aufrechterhalten. Plasmakonzentrationen korrelieren mit Wirkung bei Jungen und älteren Patienten. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung mit Amlodipin korreliert auch mit der Höhe der vorbehandlungserhöhung; daher reagierten Personen mit mäßiger Hypertonie (diastolischer Druck 105 mmHg bis 114 mmHg) um etwa 50% stärker als Patienten mit leichter Hypertonie (diastolischer Druck 90 mmHg bis 104 mmHg). Normotensive Probanden hatten keine klinisch signifikante Veränderung des Blutdrucks (+1/-2 mmHg).

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führten therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer Abnahme des nierengefäßwiderstands und einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und eines effektiven nierenplasmaflusses ohne änderung der filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen kalziumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während des Trainings (oder der Stimulation) bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen geringen Anstieg des herzindex ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder linksventrikulären enddiastolischen Druck oder Volumen gezeigt. In hämodynamischen Studien wurde Amlodipin nicht mit einer negativen inotropen Wirkung in Verbindung gebracht, wenn es in therapeutischen dosisbereichen an intakte Tiere und Menschen verabreicht wurde, selbst wenn es gleichzeitig mit Betablockern an den Menschen verabreicht wurde. Ähnliche Befunde wurden jedoch bei normalen oder gut kompensierten Patienten mit Herzinsuffizienz mit Wirkstoffen mit signifikanten negativen inotropen Wirkungen beobachtet.

Amlodipin verändert die sinusknotenfunktion oder die atrioventrikuläre überleitung bei intakten Tieren oder Menschen nicht. Bei Patienten mit chronisch stabiler angina pectoris veränderte die intravenöse Verabreichung von 10 mg Die a-H-und HV-Leitung und die sinusknotenwiederherstellungszeit nach Stimulation nicht signifikant. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten erhalten, die Amlodipin und begleitende Betablocker erhielten. In klinischen Studien, in denen Amlodipin in Kombination mit Betablockern bei Patienten mit Hypertonie oder angina pectoris verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen elektrokardiographischer Parameter beobachtet. In klinischen Studien mit angina-Patienten allein veränderte die Amlodipin-Therapie die elektrokardiographischen Intervalle nicht oder führte zu höheren AV-Blöcken.

Amlodipin hat andere Indikationen als Hypertonie, die in der Norvasc gefunden werden können_® Packungsbeilage.

Rasilam

In einer placebokontrollierten Studie an hypertensiven Patienten war Amlodipin mit einem Anstieg der PRA assoziiert (59% bis 73% Anstieg), während die aliskiren-Monotherapie mit einer Verringerung der PRA um 61% bis 68% einherging. Aliskiren in Kombination mit Amlodipin reduzierte PRA (55% bis 68% Reduktion).

Absorption und Verteilung

Rasilam

Nach oraler Verabreichung der aliskiren / Amlodipin-kombinationstabletten liegen die mittleren plasmakonzentrationszeiten für aliskiren innerhalb von 3 Stunden und für Amlodipin innerhalb von 8 Stunden. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der absorption von aliskiren und Amlodipin aus Rasilam sind die gleichen wie bei der Verabreichung als einzelne Tabletten. Bei Einnahme mit Nahrung werden die auc und Cmax von aliskiren um 79% bzw. 90% verringert, während die auc und Cmax von Amlodipin keinen Einfluss auf die Nahrung haben.

Aliskiren

Aliskiren wird schlecht resorbiert (Bioverfügbarkeit etwa 2,5%) mit einer Häufung Halbwertszeit von etwa 24 Stunden. Steady-state-Blutspiegel werden in etwa 7 bis 8 Tagen erreicht. Nach oraler Verabreichung werden spitzenplasmakonzentrationen von aliskiren innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht. Wenn Sie mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, sind die mittlere AUC und Cmax von aliskiren um 71% bzw. In den klinischen Studien wurde aliskiren ohne festen Bezug zu den Mahlzeiten verabreicht.

Amlodipin besylate

Spitzenplasmakonzentrationen von Amlodipin werden 6 bis 12 Stunden nach oraler Verabreichung von Amlodipin erreicht. Die Absolute Bioverfügbarkeit wurde auf 64% bis 90% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch das Vorhandensein von Lebensmitteln nicht verändert.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amlodipin beträgt etwa 21 L/kg. Etwa 93% des zirkulierenden amlodipins sind bei hypertensiven Patienten an Plasmaproteine gebunden.

Stoffwechsel und Elimination

Aliskiren

Etwa ein Viertel der absorbierten Dosis erscheint im Urin als Arzneimittel. Wie viel der absorbierten Dosis metabolisiert wird, ist unbekannt. Basierend auf den in vitro - Studien scheint das für den aliskiren-Metabolismus verantwortliche hauptenzym CYP3A4 zu sein. Aliskiren hemmt nicht die CYP450-Isoenzyme (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A) oder CYP3A4 induzieren.

Transporter:

In präklinischen Studien wurde festgestellt, dass Pgp (MDR1/Mdr1a/1b) das wichtigste effluxsystem ist, das an der intestinalen Resorption und elimination über die biliäre Ausscheidung von aliskiren beteiligt ist. Das Potenzial für arzneimittelwechselwirkungen an der Pgp-Stelle hängt wahrscheinlich vom Grad der Hemmung dieses transporters ab.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln:

Die Wirkung von nicht registrierten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von aliskiren und Umgekehrt wurde in mehreren Einzel-und mehrfachdosisstudien untersucht. Pharmakokinetische Maßnahmen, die auf das Ausmaß dieser Wechselwirkungen hinweisen, sind in Abbildung 5 (Auswirkungen von koadministrierten Arzneimitteln auf aliskiren) und Abbildung 6 (Auswirkungen von aliskiren auf koadministrierte Arzneimittel) dargestellt.

Abbildung 5: Die Wirkung Verabreicht Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Aliskiren

* Ketoconazol : eine einmal tägliche Dosis von 400 mg wurde nicht untersucht, es wurde jedoch erwartet, dass der aliskiren-Blutspiegel weiter ansteigt.

** Ramipril, valsartan, irbesartan: vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit CrCl unter 60 mL/min. Warfarin: Es gab keine klinisch signifikante Wirkung einer Einzeldosis von 25 mg warfarin auf die Pharmakokinetik von aliskiren.

Abbildung 6: Auswirkungen von Aliskiren auf die Pharmakokinetik von Koadministrierten Arzneimitteln

* Furosemid: Patienten, die Furosemid erhalten, können feststellen, dass die Wirkung nach Beginn von aliskiren abnimmt. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz reduzierte die gleichzeitige Verabreichung von aliskiren (300 mg / Tag) die plasma-AUC und Cmax von oralem Furosemid (60 mg/Tag) um 17% bzw.%. Diese änderung der Exposition führte über 24 Stunden nicht zu einem statistisch signifikanten Unterschied im gesamten Urinvolumen und der natriumausscheidung im Urin. Es wurde jedoch eine vorübergehende Abnahme der natriumausscheidung im Urin und des urinvolumens von bis zu 12 Stunden beobachtet, wenn Furosemid mit aliskiren 300 mg/Tag koadministriert wurde. ** Ramipril, valsartan, irbesartan: vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit CrCl unter 60 mL / min.

Amlodipin besylate

Amlodipin wird weitgehend (etwa 90%) über den Leberstoffwechsel in inaktive Metaboliten umgewandelt, wobei 10% der mutterverbindung und 60% der Metaboliten im Urin ausgeschieden werden.

Die Elimination von Amlodipin aus dem plasma ist zweiphasig mit einer Terminalen eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden. Stationäre Plasmaspiegel werden nach einmaliger Dosierung für 7 bis 8 Tage erreicht.