RasilAmlo

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Fetale Toxizität

Die Verwendung von Medikamenten, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester auf das Renin-Angiotensin-System wirken, verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Resultierende Oligohydramnios können mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie RasilAmlo so bald wie möglich ab.

Nierenfunktionsstörung / Hyperkaliämie / Hypotonie, wenn RasilAmlo in Kombination mit ARBs oder ACEIs verabreicht wird

RasilAmlo ist bei Patienten mit Diabetes, die ARBs oder ACEIs erhalten, aufgrund des erhöhten Risikos für Nierenfunktionsstörungen, Hyperkaliämie und Hypotonie kontraindiziert. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von weniger als 60 ml / min.

Anaphylaktische Reaktionen und Kopf- und Halsangioödem

Aliskiren

Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und / oder des Kehlkopfes wurden bei mit Aliskiren behandelten Patienten berichtet und erforderten Krankenhausaufenthalte und Intubationen. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten und ist bei Patienten mit und ohne Angioödem in der Vorgeschichte mit ACEIs oder Angiotensinrezeptorantagonisten aufgetreten. Anaphylaktische Reaktionen wurden aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit unbekannter Häufigkeit berichtet. Wenn ein Angioödem Hals, Zunge, Stimmritze oder Kehlkopf betrifft oder wenn der Patient in der Vergangenheit eine Operation der oberen Atemwege durchgeführt hat, kann eine Atemwegsobstruktion auftreten und tödlich sein. Patienten, bei denen diese Auswirkungen auch ohne Atemnot auftreten, benötigen eine längere Beobachtung und geeignete Überwachungsmaßnahmen, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreicht, um eine Beteiligung der Atemwege zu verhindern. Eine sofortige Verabreichung der subkutanen Adrenalinlösung 1: 1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und Maßnahmen zur Gewährleistung einer patentierten Atemwege können erforderlich sein.

Unterbrechen Sie RasilAml sofort bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen oder Angioödeme entwickeln und nicht readministerieren.

Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie kann nach Beginn der Behandlung mit RasilAmlo bei Patienten mit ausgeprägtem Volumenmangel, Patienten mit Salzmangel oder unter kombinierter Anwendung von Aliskiren und anderen Wirkstoffen, die auf das Reninangiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, auftreten. Das Volumen oder der Salzmangel sollten vor der Verabreichung von RasilAmlo korrigiert werden, oder die Behandlung sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht beginnen.

Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion ist keine Kontraindikation für eine weitere Behandlung, die normalerweise problemlos fortgesetzt werden kann, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.

Amlodipinbesylat

Eine symptomatische Hypotonie ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Aortenstenose möglich. Aufgrund des allmählichen Wirkungseintritts ist eine akute Hypotonie unwahrscheinlich.

Risiko eines Myokardinfarkts oder einer erhöhten Angina

Eine Verschlechterung der Angina pectoris und ein akuter Myokardinfarkt können sich nach Beginn oder Erhöhung der Amlodipin-Dosis entwickeln, insbesondere bei schwerer obstruktiver Erkrankung der Herzkranzgefäße.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten, die mit RasilAmlo behandelt wurden, regelmäßig. Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, können durch Medikamente verursacht werden, die das RAAS betreffen. Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des RAAS abhängen kann (z.Patienten mit Nierenarterienstenose, schwerer Herzinsuffizienz, post-myokardialem Infarkt oder Volumenmangel) oder Patienten, die ARB, ACEI oder nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament (NSAID, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) erhalten, können eine Therapie durchführen besonders gefährdet für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens bei RasilAmlo. Erwägen Sie das Zurückhalten oder Absetzen der Therapie bei Patienten, bei denen eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion auftritt.

Cyclosporin oder Itraconazol

Aliskiren

Wenn Aliskiren zusammen mit Cyclosporin oder Itraconazol verabreicht wurde, waren die Blutkonzentrationen von Aliskiren signifikant erhöht. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Cyclosporin oder Itraconazol.

Hyperkaliämie

Aliskiren

Überwachen Sie das Serumkalium regelmäßig bei Patienten, die Aliskiren erhalten. Medikamente, die das RAAS betreffen, können Hyperkaliämie verursachen. Risikofaktoren für die Entwicklung von Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes, kombinierte Anwendung mit ARBs oder ACEI, NSAIDs, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren), oder Kaliumpräparate oder kaliumsparende Diuretika.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN)

Schwangerschaft

Informieren Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter über die Folgen der Exposition gegenüber RasilAmlo während der Schwangerschaft. Besprechen Sie die Behandlungsoptionen mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Weisen Sie die Patienten an, Schwangerschaften so bald wie möglich ihrem Arzt zu melden.

Stillzeit

Weisen Sie stillende Frauen darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit RasilAmlo nicht empfohlen wird.

Symptomatische Hypotonie

Vorsicht bei Patienten, die RasilAml erhalten, dass insbesondere in den ersten Tagen der Therapie Benommenheit auftreten kann und dass dies dem verschreibenden Arzt gemeldet werden sollte. Sagen Sie den Patienten, dass RasilAmlo bei Auftreten einer Synkope abgesetzt wird, bis der Arzt konsultiert wurde.

Achtung aller Patienten, dass eine unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, übermäßiger Schweiß, Durchfall oder Erbrechen zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen kann, mit den gleichen Folgen von Benommenheit und möglicher Synkope.

Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme

Weisen Sie die Patienten an, sofort Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf eine schwere allergische Reaktion hinweisen (Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden, Engegefühl in der Brust, Bienenstöcke, allgemeiner Ausschlag, Schwellung, Juckreiz, Schwindel, Erbrechen, oder Bauchschmerzen) oder Angioödem (Schwellung des Gesichts, Extremitäten, Augen, Lippen, Zunge, Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen) und kein Medikament mehr einzunehmen, bis sie sich mit dem verschreibenden Arzt beraten haben. Während der Behandlung mit RasilAml kann jederzeit ein Angioödem, einschließlich Kehlkopfödem, auftreten.

Kaliumzusätze

Sagen Sie Patienten, die RasilAmlo erhalten, dass sie keine Kaliumpräparate oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffe verwenden sollen, ohne den verschreibenden Arzt zu konsultieren.

Beziehung zu Mahlzeiten

Weisen Sie die Patienten auf, ein Routinemuster für die Einnahme von RasilAmlo in Bezug auf Mahlzeiten festzulegen. Fettreiche Mahlzeiten verringern die Absorption erheblich.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Studien mit Aliskiren-Hemifumarat und Amlodipin-Besylat

Mit der Kombination von Aliskiren-Hemifumarat und Amlodipin-Besylat wurden keine Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität oder Fruchtbarkeit durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch nur für Aliskiren-Hemifumarat und Amlodipin-Besylat durchgeführt.

Studien mit Aliskiren Hemifumarat

Das krebserzeugende Potenzial wurde in einer 2-Jahres-Rattenstudie und einer 6-monatigen transgenen (rasH2) Mausstudie mit Aliskiren-Hemifumarat in oralen Dosen von bis zu 1500 mg Aliskiren / kg / Tag bewertet. Obwohl es keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorinzidenz gab, der mit der Exposition gegenüber Aliskiren verbunden war, Schleimhautepithelhyperplasie (mit oder ohne Erosion / Aufschlämmung) wurde im unteren Magen-Darm-Trakt bei Dosen von 750 oder mehr mg / kg / Tag bei beiden Arten beobachtet, mit einem bei 1 Ratte identifizierten Dickdarmadenom und einem bei einer anderen identifizierten Blinddarmadenokarzinom, seltene Tumoren im Rattenstamm untersucht. Bei systemischer Exposition (AUC0-24hr) beträgt 1500 mg / kg / Tag bei der Ratte etwa das 4-fache und bei der Maus etwa das 1,5-fache der MRHD (300 mg Aliskiren / Tag). Eine mukosale Hyperplasie im Blinddarm oder Dickdarm von Ratten wurde auch in Dosen von 250 mg / kg / Tag (die niedrigste getestete Dosis) sowie in höheren Dosen in 4- und 13-wöchigen Studien beobachtet.

Aliskiren-Hemifumarat war im Ames-Reverse-Mutationstest mit S. typhimurium und E. coli, dem, kein genotoxisches Potential in vitro Chromosomenaberrationstest für Eierstockzellen des chinesischen Hamsters, der in vitro Chinesischer Hamster V79 Zellgenmutationstest und der in vivo Rattenknochenmark-Mikronukleus-Assay.

Die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten wurde bei Dosen von bis zu Aliskiren 250 mg / kg / Tag (8-fache MRHD von Aliskiren 300 mg / 60 kg auf mg / m) nicht beeinflusst² Basis).

Studien mit Amlodipinbesylat

Ratten und Mäuse, die bis zu 2 Jahre lang mit Amlodipinmaleat in der Nahrung behandelt wurden, zeigten bei Konzentrationen, die berechnet wurden, um tägliche Dosierungen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg Amlodipin / kg / Tag bereitzustellen, keine Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung des Arzneimittels. Für die Maus war die höchste Dosis auf mg / m² Basis, ähnlich der MRHD von 10 mg Amlodipin / Tag. Für die Ratte war die höchste Dosis auf einem mg / m² Basis, etwa doppelt so viel wie MRHD .

Mutagenitätsstudien mit Amlodipinmaleat ergaben weder auf Gen- noch auf Chromosomenebene arzneimittelbedingte Wirkungen.

Es gab keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von Ratten, die oral mit Amlodipinmaleat (Männer für 64 Tage und Frauen für 14 Tage vor der Paarung) in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin / kg / Tag (etwa 10-fache MRHD von 10 mg / Tag) behandelt wurden Tag auf einem mg / m² Basis).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

RasilAmlo kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Die Verwendung von Medikamenten, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester auf das Reninangiotensin-System wirken, verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach Exposition gegenüber blutdrucksenkender Anwendung im ersten Trimester untersucht wurden, haben Arzneimittel, die das Reninangiotensin-System beeinflussen, nicht von anderen blutdrucksenkenden Mitteln unterschieden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie RasilAmlo so bald wie möglich ab.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Missbildungen und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo / Fetal-Risiko

Hypertonie in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, vorzeitige Entbindung und Entbindungskomplikationen (z.Notwendigkeit für Kaiserschnitt und postpartale Blutung). Hypertonie erhöht das fetale Risiko für intrauterine Wachstumsbeschränkungen und intrauterinen Tod. Schwangere mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Fetale / Neugeborenen-Nebenwirkungen

Aliskiren

Die Verwendung von Medikamenten, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester auf das Renin-Angiotensin-System wirken, kann Folgendes bewirken: verminderte fetale Nierenfunktion, die zu Anurie und Nierenversagen führt, Oligohydramnios, fetale Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen, einschließlich Schädelhypoplasie, Hypotonie und Tod. In dem ungewöhnlichen Fall, dass es keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System für einen bestimmten Patienten beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus.

Führen Sie bei Patienten, die RasilAmlo während der Schwangerschaft einnehmen, serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu bewerten. Fetale Tests können je nach Schwangerschaftswoche angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnios möglicherweise erst auftreten, nachdem der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit einer Geschichte von genau in der Gebärmutter Exposition gegenüber RasilAml wegen Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie. Wenn Oligurie oder Hypotonie bei Neugeborenen mit einer Vorgeschichte von auftreten in der Gebärmutter Exposition gegenüber RasilAmlo, Unterstützung des Blutdrucks und der Nierenperfusion. Austauschtransfusionen oder Dialyse können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.

Daten

Tierdaten

Mit der Kombination von Aliskiren und Amlodipinbesylat wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch nur für Aliskiren und Amlodipinbesylat durchgeführt.

Aliskiren

In Studien zur Entwicklungstoxizität erhielten trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese orales Aliskiren-Hemifumarat in Dosen, die bis zum 20- und 7-fachen der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche (mg / m) betrugen²) bei Ratten und Kaninchen. (Die tatsächlichen Tierdosen betrugen bei Ratten bis zu 600 mg / kg / Tag und bei Kaninchen bis zu 100 mg / kg / Tag.) Es wurde keine Teratogenität beobachtet; Das Geburtsgewicht des Fötus war jedoch bei Kaninchen in Dosen, die das 3,2-fache der MRHD bezogen auf die Körperoberfläche (mg / m) betrugen, verringert²). Aliskiren war in Plazentas, Fruchtwasser und Feten schwangerer Kaninchen vorhanden.

Amlodipin

Es wurden keine Hinweise auf Teratogenität oder Embryo / Fetaltoxizität gefunden, wenn trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin / kg / Tag (ungefähr das 10- bzw. 20-fache der MRHD basierend auf der Körperoberfläche) oral mit Amlodipinmaleat behandelt wurden ihre jeweiligen Perioden der Hauptorganogenese. Bei Ratten war die Wurfgröße jedoch signifikant verringert (um etwa 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle war signifikant erhöht (etwa 5-fach). Es wurde gezeigt, dass Amlodipin sowohl die Tragzeit als auch die Dauer der Wehen bei Ratten bei dieser Dosis verlängert.

Diese Tierversuche wurden nach den damaligen Standards durchgeführt.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von RasilAmlo oder Aliskiren in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Begrenzte veröffentlichte Studien berichten, dass Amlodipin in der Muttermilch enthalten ist. Es liegen jedoch nicht genügend Informationen vor, um die Auswirkungen von Amlodipin auf das gestillte Kind zu bestimmen. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von Amlodipin auf die Milchproduktion vor. Informieren Sie eine stillende Frau aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörung bei stillenden Säuglingen, dass das Stillen während der Behandlung mit RasilAmlo nicht empfohlen wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von RasilAmlo bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Präklinische Studien zeigen ein Potenzial für einen signifikanten Anstieg der Exposition gegenüber Aliskiren bei pädiatrischen Patienten.

Neugeborene mit einer Geschichte von In-Utero-Exposition gegenüber RasilAmlo

Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, direkte Aufmerksamkeit für die Unterstützung des Blutdrucks und die Nierenperfusion. Austauschtransfusionen oder Dialyse können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und / oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.

Geriatrische Anwendung

Die Exposition gegenüber Aliskiren und Amlodipin ist bei Patienten ab 65 Jahren erhöht. Beginnen Sie mit der niedrigsten verfügbaren Amlodipin-Dosis. Die niedrigste Stärke von RasilAmlo enthält 5 mg Amlodipin.

In den kurzfristig kontrollierten klinischen Studien mit RasilAmlo waren 17% der mit RasilAmlo behandelten Patienten 65 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Leberfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht, daher wird die Verwendung niedrigerer Dosen von RasilAmlo in Betracht gezogen.

Nierenfunktionsstörung

Es gibt keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Aliskiren und Amlodipin. Die Sicherheit und Wirksamkeit von RasilAmlo bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance (CrCl) von weniger als 30 ml / min) wurde jedoch nicht nachgewiesen, da diese Patienten in klinischen Studien ausgeschlossen wurden.

Aliskiren

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung wäre eine Hypotonie. Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, unterstützen Sie diese.

Aliskiren ist schlecht dialysiert. Daher ist die Hämodialyse zur Behandlung der Aliskirenüberbelichtung nicht ausreichend.

Amlodipinbesylat

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung eine übermäßige periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und möglicherweise einer Reflex-Tachykardie verursacht. Es wurde über eine ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu einem Schock mit tödlichem Ausgang berichtet. Beim Menschen ist die Erfahrung mit einer absichtlichen Überdosierung von Amlodipin begrenzt.

Einzeldosen von Amlodipinmaleat in oralen Einzeldosen von 40 mg Amlodipin / kg und 100 mg Amlodipin / kg bei Mäusen bzw. Ratten verursachten Todesfälle. Einzele orale Amlodipinmaleat-Dosen, die bei Hunden 4 oder mehr mg Amlodipin / kg oder höher entsprechen (11- oder mehrfache MRHD auf mg / m² Basis) verursachte eine ausgeprägte periphere Vasodilatation und Hypotonie.

Wenn eine massive Überdosierung auftreten sollte, leiten Sie eine aktive Herz- und Atemüberwachung ein. Häufige Blutdruckmessungen sind unerlässlich. Sollte eine Hypotonie auftreten, bieten Sie kardiovaskuläre Unterstützung, einschließlich der Erhöhung der Extremitäten und der vernünftigen Verabreichung von Flüssigkeiten. Wenn die Hypotonie auf diese konservativen Maßnahmen nicht reagiert, sollten Sie die Verabreichung von Vasopressoren (wie Phenylephrin) unter Berücksichtigung des zirkulierenden Volumens und des Urinausstoßes in Betracht ziehen. Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist eine Hämodialyse wahrscheinlich nicht von Nutzen. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige unmittelbar oder bis zu 2 Stunden nach Einnahme von Amlodipin die Amlodipinaufnahme signifikant verringert.

Aliskiren

Die PRA-Reduktionen in klinischen Studien lagen zwischen ungefähr 50% und 80%, waren nicht dosisabhängig und korrelierten nicht mit Blutdrucksenkungen. Die klinischen Auswirkungen der Unterschiede in der Wirkung auf PRA sind nicht bekannt.

Amlodipinbesylat

Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck führt Amlodipin zu einer Vasodilatation, was zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen führt. Diese Blutdrucksenkungen gehen bei chronischer Dosierung nicht mit einer signifikanten Änderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Catecholaminspiegels einher. Obwohl die akute intravenöse Verabreichung von Amlodipin den arteriellen Blutdruck senkt und die Herzfrequenz in hämodynamischen Studien an Patienten mit chronisch stabiler Angina erhöht, Die chronische orale Verabreichung von Amlodipin in klinischen Studien führte bei normotensiven Patienten mit Angina nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks.

Bei chronischer einmal täglicher Verabreichung bleibt die blutdrucksenkende Wirksamkeit mindestens 24 Stunden lang erhalten. Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung mit Amlodipin korreliert auch mit der Höhe der Vorbehandlungserhöhung; Daher reagierten Personen mit mäßiger Hypertonie (diastolischer Druck 105 mmHg bis 114 mmHg) etwa 50% stärker als Patienten mit leichter Hypertonie (diastolischer Druck 90 mmHg bis 104 mmHg). Bei normotensiven Probanden trat keine klinisch signifikante Blutdruckänderung (+ 1 / -2 mmHg) auf.

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führten therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer Abnahme des Nierengefäßwiderstands und zu einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven Nierenplasmastroms ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen Kalziumkanalblockern, hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während des Trainings (oder auf und ab gehen) Bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, wurde im Allgemeinen ein geringer Anstieg des Herzindex ohne signifikanten Einfluss auf dP / dt oder den diastolischen Druck oder das Volumen des linksventrikulären Endes gezeigt. In hämodynamischen Studien wurde Amlodipin bei Verabreichung intakter Tiere und Menschen im therapeutischen Dosisbereich nicht mit einer negativen inotropen Wirkung in Verbindung gebracht, selbst wenn es dem Menschen zusammen mit Betablockern verabreicht wurde. Ähnliche Befunde wurden jedoch bei normalen oder gut verträglichen Patienten mit Herzinsuffizienz mit Wirkstoffen beobachtet, die signifikante negative inotrope Wirkungen besitzen.

Amlodipin verändert die chinesisch-nendliche Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre Leitung bei intakten Tieren oder Menschen nicht. Bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pflegte die intravenöse Verabreichung von 10 mg die A-H- und HV-Leitung und die Erholungszeit des Sinusknotens nach dem Tempo nicht signifikant. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten erzielt, die Amlodipin und begleitende Betablocker erhielten. In klinischen Studien, in denen Amlodipin in Kombination mit Betablockern an Patienten mit Bluthochdruck oder Angina verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen elektrokardiographischer Parameter beobachtet. In klinischen Studien mit Angina-Patienten allein veränderte die Amlodipin-Therapie weder die elektrokardiographischen Intervalle noch führte sie zu höheren AV-Blöcken.

Amlodipin hat andere Indikationen als Bluthochdruck, die im Norvasc zu finden sind^® Paketeinlage.

RasilAmlo

In einer placebokontrollierten Studie bei hypertensiven Patienten war Amlodipin mit einem Anstieg der PRA (59% bis 73% Anstieg) verbunden, während die Aliskiren-Monotherapie mit einer Verringerung der PRA um 61% bis 68% verbunden war. Aliskiren in Kombination mit Amlodipin reduzierte PRA (55% bis 68% Reduktion).

Absorption und Verteilung

RasilAmlo

Nach oraler Verabreichung der Aliskiren / Amlodipin-Kombinationstabletten liegen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationszeiten für Aliskiren innerhalb von 3 Stunden und für Amlodipin innerhalb von 8 Stunden. Die Absorptionsrate und das Ausmaß der Absorption von Aliskiren und Amlodipin aus RasilAmlo sind die gleichen wie bei der Verabreichung als einzelne Tabletten. Bei Einnahme mit Nahrungsmitteln werden die mittlere AUC und Cmax von Aliskiren um 79% bzw. 90% verringert, während die AUC und Cmax von Amlodipin keinen Einfluss auf die Nahrung haben.

Aliskiren

Aliskiren wird schlecht resorbiert (Bioverfügbarkeit ca. 2,5%) mit einer Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden. Steady-State-Blutspiegel werden in etwa 7 bis 8 Tagen erreicht. Nach oraler Verabreichung werden maximale Plasmakonzentrationen von Aliskiren innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit werden die mittlere AUC und Cmax von Aliskiren um 71% bzw. 85% verringert. In den klinischen Studien wurde Aliskiren ohne festen Bezug zu den Mahlzeiten verabreicht.

Amlodipinbesylat

Die maximalen Plasmakonzentrationen von Amlodipin werden 6 bis 12 Stunden nach oraler Verabreichung von Amlodipin erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde auf 64% bis 90% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch das Vorhandensein von Nahrungsmitteln nicht verändert.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amlodipin beträgt etwa 21 l / kg. Ungefähr 93% des zirkulierenden Amlodipins sind bei hypertensiven Patienten an Plasmaproteine gebunden.

Stoffwechsel und Beseitigung

Aliskiren

Etwa ein Viertel der absorbierten Dosis erscheint im Urin als Ausgangsarzneimittel. Wie viel der absorbierten Dosis metabolisiert wird, ist unbekannt. Basierend auf dem in vitro Studien, das Hauptenzym, das für den Aliskirenstoffwechsel verantwortlich ist, scheint CYP3A4 zu sein. Aliskiren hemmt die CYP450-Isoenzyme (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A) nicht oder induziert CYP3A4.

Transporter:

Es wurde festgestellt, dass Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) das Haupteffluxsystem ist, das in präklinischen Studien an der Absorption und Elimination des Darms durch biliäre Ausscheidung von Aliskiren beteiligt ist. Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen an der Pgp-Stelle hängt wahrscheinlich vom Grad der Hemmung dieses Transporters ab.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:

Die Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Aliskiren und umgekehrt wurde in mehreren Einzel- und Mehrfachdosisstudien untersucht. Pharmakokinetische Maßnahmen, die das Ausmaß dieser Wechselwirkungen angeben, sind in Abbildung 5 (Auswirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Aliskiren) und Abbildung 6 (Auswirkung von Aliskiren auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel) dargestellt.

Abbildung 5: Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Aliskiren

* Ketoconazol: Eine Dosis von 400 mg einmal täglich wurde nicht untersucht, es wird jedoch erwartet, dass die Aliskiren-Blutspiegel weiter erhöht werden.

** Ramipril, Valsartan, Irbesartan: Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit CrCl von weniger als 60 ml / min. Warfarin: Es gab keine klinisch signifikante Wirkung einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin auf die Pharmakokinetik von Aliskiren.

Abbildung 6: Der Einfluss von Aliskiren auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

* Furosemid: Bei Patienten, die Furosemid erhalten, kann die Wirkung nach Beginn des Aliskirens abnehmen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz reduzierte die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren (300 mg / Tag) die Plasma-AUC und Cmax von oralem Furosemid (60 mg / Tag) um 17% bzw. 27% und die 24-Stunden-Harnfurosemidausscheidung um 29%. Diese Änderung der Exposition führte über 24 Stunden nicht zu einem statistisch signifikanten Unterschied des gesamten Urinvolumens und der Natriumausscheidung im Urin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Furosemid mit Aliskiren 300 mg / Tag wurde jedoch eine vorübergehende Abnahme der Natriumausscheidung im Urin und der Auswirkungen auf das Urinvolumen bis zu 12 Stunden beobachtet. ** Ramipril, Valsartan, Irbesartan: Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder ARBs, insbesondere bei Patienten mit CrCl von weniger als 60 ml / min.

Amlodipinbesylat

Amlodipin wird über den Leberstoffwechsel mit 10% der Ausgangsverbindung und 60% der im Urin ausgeschiedenen Metaboliten weitgehend (etwa 90%) in inaktive Metaboliten umgewandelt.

Die Elimination von Amlodipin aus dem Plasma erfolgt zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach einmal täglicher Dosierung für 7 bis 8 Tage erreicht.