Presomyl

Posologie

Die Dosis sollte entsprechend dem Patientenprofil und der Blutdruckreaktion individualisiert werden.

Hypertonie

Presomylerbumin kann in der Monotherapie oder in Kombination mit anderen Klassen der blutdrucksenkenden Therapie angewendet werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg einmal täglich morgens.

Bei Patienten mit einem stark aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere renovaskuläre Hypertonie, Salz- und / oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder schwere Hypertonie) kann es nach der Anfangsdosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Bei solchen Patienten wird eine Anfangsdosis von 2 mg empfohlen, und der Beginn der Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Die Dosis kann nach einem Monat Behandlung einmal täglich auf 8 mg erhöht werden.

Eine symptomatische Hypotonie kann nach Beginn der Therapie mit Presomylerbumin auftreten. Dies ist wahrscheinlicher bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Vorsicht ist daher geboten, da bei diesen Patienten möglicherweise Volumen und / oder Salz aufgebraucht sind.

Wenn möglich, sollte das Diuretikum 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Presomylerbumin abgesetzt werden.

Bei hypertensiven Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Presomylerbumin mit einer Dosis von 2 mg begonnen werden. Die Nierenfunktion und das Serumkalium sollten überwacht werden. Die nachfolgende Dosierung von Presomylerbumin sollte entsprechend der Blutdruckreaktion angepasst werden. Bei Bedarf kann die Diuretikatherapie wieder aufgenommen werden.

Bei älteren Patienten sollte die Behandlung in einer Dosis von 2 mg eingeleitet werden, die nach einem Monat schrittweise auf 4 mg und je nach Nierenfunktion auf gegebenenfalls 8 mg erhöht werden kann (siehe Tabelle 1 - Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung - unten).

Symptomatische Herzinsuffizienz

Es wird empfohlen, Presomylerbumin, das im Allgemeinen mit einem nicht kaliumsparenden Diuretikum und / oder Digoxin und / oder einem Betablocker assoziiert ist, unter strenger ärztlicher Aufsicht mit einer empfohlenen Anfangsdosis von 2 mg morgens einzuführen. Diese Dosis kann nach 2 Wochen auf 4 mg einmal täglich erhöht werden, wenn sie toleriert wird.

Die Dosisanpassung sollte auf dem klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten basieren.

Bei schwerer Herzinsuffizienz und bei anderen Patienten mit hohem Risiko (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Tendenz zu Elektrolytstörungen, Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden und / oder mit Vasodilatationsmitteln behandelt werden) sollte die Behandlung unter sorgfältiger Aufsicht eingeleitet werden.

Patienten mit hohem Risiko für symptomatische Hypotonie, z. Patienten mit Salzmangel mit oder ohne Hyponatriämie, Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die eine kräftige diuretische Therapie erhalten haben, sollten diese Zustände vor der Therapie mit Presomylerbumin nach Möglichkeit korrigieren lassen. Blutdruck, Nierenfunktion und Serumkalium sollten sowohl vor als auch während der Behandlung mit Presomyl Erbumin engmaschig überwacht werden.

Stabile Erkrankung der Herzkranzgefäße

Presomylerbumin sollte zwei Wochen lang einmal täglich in einer Dosis von 4 mg eingeführt und dann je nach Nierenfunktion einmal täglich auf 8 mg erhöht werden, sofern die 4-mg-Dosis gut vertragen wird.

Ältere Patienten sollten eine Woche lang einmal täglich 2 mg und in der nächsten Woche einmal täglich 4 mg erhalten, bevor sie die Dosis je nach Nierenfunktion einmal täglich auf 8 mg erhöhen (siehe Tabelle 1 - Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung “, unten) ). Die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die vorherige niedrigere Dosis gut vertragen wird.

Spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörung

Die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte auf der Kreatinin-Clearance basieren, wie in Tabelle 1 unten beschrieben:

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung

* Die Dialyse-Clearance von Presomylat beträgt 70 ml / min.

Bei Patienten mit Hämodialyse sollte die Dosis nach der Dialyse eingenommen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Bevölkerung

Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Art der Verabreichung

Zur oralen Anwendung.

Es wird empfohlen, Presomyl Erbumin einmal täglich morgens vor einer Mahlzeit einzunehmen.

Posologie

Die Dosis sollte entsprechend dem Patientenprofil und der Blutdruckreaktion individualisiert werden.

Hypertonie

Presomyl kann in der Monotherapie oder in Kombination mit anderen Klassen der blutdrucksenkenden Therapie angewendet werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg einmal täglich morgens.

Bei Patienten mit einem stark aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere renovaskuläre Hypertonie, Salz- und / oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder schwere Hypertonie) kann es nach der Anfangsdosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Bei solchen Patienten wird eine Anfangsdosis von 2 mg empfohlen, und der Beginn der Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Die Dosis kann nach einem Monat Behandlung einmal täglich auf 8 mg erhöht werden.

Eine symptomatische Hypotonie kann nach Beginn der Therapie mit Presomyl auftreten. Dies ist wahrscheinlicher bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Vorsicht ist daher geboten, da bei diesen Patienten möglicherweise Volumen und / oder Salz aufgebraucht sind.

Wenn möglich, sollte das Diuretikum 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Presomyl abgesetzt werden.

Bei hypertensiven Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Presomyl mit einer Dosis von 2 mg begonnen werden. Die Nierenfunktion und das Serumkalium sollten überwacht werden. Die nachfolgende Dosierung von Presomyl sollte entsprechend der Blutdruckreaktion angepasst werden. Bei Bedarf kann die Diuretikatherapie wieder aufgenommen werden.

Bei älteren Patienten sollte die Behandlung in einer Dosis von 2 mg eingeleitet werden, die nach einem Monat schrittweise auf 4 mg und je nach Nierenfunktion auf gegebenenfalls 8 mg erhöht werden kann (siehe Tabelle 1 - Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung - unten).

Symptomatische Herzinsuffizienz

Es wird empfohlen, Presomyl, das im Allgemeinen mit einem nicht kaliumsparenden Diuretikum und / oder Digoxin und / oder einem Betablocker assoziiert ist, unter strenger ärztlicher Aufsicht mit einer empfohlenen Anfangsdosis von 2 mg morgens einzuführen. Diese Dosis kann nach 2 Wochen auf 4 mg einmal täglich erhöht werden, wenn sie toleriert wird.

Die Dosisanpassung sollte auf dem klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten basieren.

Bei schwerer Herzinsuffizienz und bei anderen Patienten mit hohem Risiko (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Tendenz zu Elektrolytstörungen, Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden und / oder mit Vasodilatationsmitteln behandelt werden) sollte die Behandlung unter sorgfältiger Aufsicht eingeleitet werden.

Patienten mit hohem Risiko für symptomatische Hypotonie, z. Patienten mit Salzmangel mit oder ohne Hyponatriämie, Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die eine kräftige diuretische Therapie erhalten haben, sollten diese Zustände vor der Therapie mit Presomyl nach Möglichkeit korrigieren lassen. Blutdruck, Nierenfunktion und Serumkalium sollten sowohl vor als auch während der Behandlung mit Presomyl engmaschig überwacht werden.

Stabile Erkrankung der Herzkranzgefäße

Presomyl sollte zwei Wochen lang einmal täglich in einer Dosis von 4 mg eingeführt und dann je nach Nierenfunktion einmal täglich auf 8 mg erhöht werden, sofern die 4-mg-Dosis gut vertragen wird.

Ältere Patienten sollten eine Woche lang einmal täglich 2 mg und in der nächsten Woche einmal täglich 4 mg erhalten, bevor sie die Dosis je nach Nierenfunktion einmal täglich auf 8 mg erhöhen (siehe Tabelle 1 - Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung “, unten) ). Die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die vorherige niedrigere Dosis gut vertragen wird.

Spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörung

Die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte auf der Kreatinin-Clearance basieren, wie in Tabelle 1 unten beschrieben:

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung

* Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml / min.

Bei Patienten mit Hämodialyse sollte die Dosis nach der Dialyse eingenommen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Bevölkerung

Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Art der Verabreichung

Zur oralen Anwendung.

Es wird empfohlen, Presomyl einmal täglich morgens vor einer Mahlzeit einzunehmen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Presomyl stimmt mit dem Sicherheitsprofil von ACE-Hemmern überein:

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, über die in klinischen Studien berichtet und die mit Presomyl beobachtet wurden, sind: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Schwindel, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Atemnot, Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dysgeusie, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Pruritis, Hautausschlag, Muskelkrämpfe und Asthenie.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während klinischer Studien und / oder nach dem Inverkehrbringen mit Presomyl beobachtet und unter der folgenden Häufigkeit eingestuft:

Sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100); selten (> 1/10000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

* Häufigkeit berechnet aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse, die aus dem spontanen Bericht festgestellt wurden.

Klinische Studien

Während des randomisierten Zeitraums der EUROPA-Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gesammelt. Bei wenigen Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf: 16 (0,3%) der 6122 Presomyl-Patienten und 12 (0,2%) der 6107 Placebo-Patienten. Bei mit Presomyl behandelten Patienten wurde bei 6 Patienten eine Hypotonie, bei 3 Patienten ein Angioödem und bei 1 Patienten ein plötzlicher Herzstillstand beobachtet. Mehr Patienten zogen sich wegen Husten, Hypotonie oder anderer Unverträglichkeit unter Presomyl zurück als unter Placebo, 6,0% (n = 366) gegenüber 2,1% (n = 129).

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Internet unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Perindopril stimmt mit dem Sicherheitsprofil von ACE-Hemmern überein:

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, über die in klinischen Studien berichtet und die mit Perindopril beobachtet wurden, sind: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Schwindel, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Atemnot, Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dysgeusie, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Pruritis, Hautausschlag, Muskelkrämpfe und Asthenie.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während klinischer Studien und / oder nach dem Inverkehrbringen mit Perindopril beobachtet und unter der folgenden Häufigkeit eingestuft:

Sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100); selten (> 1/10000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

* Häufigkeit berechnet aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse, die aus dem spontanen Bericht festgestellt wurden.

Klinische Studien

Während des randomisierten Zeitraums der EUROPA-Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gesammelt. Bei wenigen Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf: 16 (0,3%) der 6122 Perindopril-Patienten und 12 (0,2%) der 6107 Placebo-Patienten. Bei mit Perindopril behandelten Patienten wurde bei 6 Patienten eine Hypotonie, bei 3 Patienten ein Angioödem und bei 1 Patienten ein plötzlicher Herzstillstand beobachtet. Mehr Patienten zogen sich wegen Husten, Hypotonie oder anderer Unverträglichkeit bei Perindopril zurück als bei Placebo, 6,0% (n = 366) gegenüber 2,1% (n = 129).

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Internet unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden.

Für eine Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Zu den mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptomen können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten gehören.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion von 9 mg / ml (0,9%) Natriumchloridlösung. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in die Schockposition gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und / oder intravenösen Katecholaminen in Betracht gezogen werden. Presomyl kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden. Die Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

Für eine Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Zu den mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptomen können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten gehören.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion von 9 mg / ml (0,9%) Natriumchloridlösung. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in die Schockposition gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und / oder intravenösen Katecholaminen in Betracht gezogen werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden. Die Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, einfach, ATC-Code: C09A A04

Wirkmechanismus

Presomyl ist ein Inhibitor des Enzyms, das Angiotensin I in Angiotensin II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE) umwandelt. Das Umwandlungsenzym oder die Kinase ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in den Vasoconstrictor Angiotensin II ermöglicht und den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein inaktives Heptapeptid verursacht. Die Hemmung von ACE führt zu einer Verringerung von Angiotensin II im Plasma, was zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität (durch Hemmung der negativen Rückkopplung der Reninfreisetzung) und einer verringerten Sekretion von Aldosteron führt. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt die Hemmung von ACE auch zu einer erhöhten Aktivität von zirkulierenden und lokalen Kallikrein-Kinin-Systemen (und damit auch zur Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beiträgt und teilweise für bestimmte ihrer Nebenwirkungen verantwortlich ist (z. Husten).

Presomyl wirkt durch seinen aktiven Metaboliten Presomylat. Die anderen Metaboliten zeigen keine Hemmung der ACE-Aktivität in vitro.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Doppelblockade der Daten der klinischen Studie des Reninangiotensinaldosteronsystems (RAAS)

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin untersucht II Rezeptorblocker.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, begleitet von Hinweisen auf Schäden am Endorgan. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikante vorteilhafte Wirkung auf die Nieren- und / oder Herz-Kreislauf-Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenverletzung und / oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde.

Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes mit Endpunkten für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung testen sollte, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder beides. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für nachteilige Ergebnisse vorzeitig beendet. Herz-Kreislauf-Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe sowohl zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.

Hypertonie

Presomyl ist in allen Hypertonie-Noten aktiv: mild, mittelschwer, schwer; Es wird eine Verringerung des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowohl in Rückenlage als auch im Stehen beobachtet.

Presomyl reduziert den peripheren Gefäßwiderstand und führt zu einer Blutdrucksenkung. Infolgedessen steigt der periphere Blutfluss ohne Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Der Nierenblutfluss nimmt in der Regel zu, während die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) normalerweise unverändert bleibt.

Die blutdrucksenkende Aktivität ist maximal zwischen 4 und 6 Stunden nach einer Einzeldosis und wird mindestens 24 Stunden lang aufrechterhalten: Talspiegelffekte machen etwa 87-100% der Spitzeneffekte aus.

Der Blutdruckabfall tritt schnell auf. Bei ansprechenden Patienten wird die Normalisierung innerhalb eines Monats erreicht und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.

Das Absetzen der Behandlung führt nicht zu einem Rebound-Effekt.

Presomyl reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Beim Menschen wurde bestätigt, dass Presomyl vasodilatorische Eigenschaften aufweist. Es verbessert die Elastizität der großen Arterien und verringert das Verhältnis von Medien zu Lumen kleiner Arterien.

Eine Zusatztherapie mit einem Thiaziddiuretikum erzeugt eine additive Art von Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiazids verringert auch das Risiko einer durch die diuretische Behandlung induzierten Hypokaliämie.

Herzinsuffizienz

Presomyl Erbumin reduziert die Herzarbeit durch eine Abnahme der Vor- und Nachladung.

Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz haben gezeigt:

- Verminderte links- und rechts ventrikuläre Fülldrücke

- Reduzierter peripherer Gefäßwiderstand insgesamt

- Erhöhter Herzzeitpunkt und verbesserter Herzindex.

In Vergleichsstudien war die erste Verabreichung von 2 mg Presomyl an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo nicht mit einer signifikanten Blutdrucksenkung verbunden.

Patienten mit stabiler Erkrankung der Herzkranzgefäße

Die EUROPA-Studie war eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie mit einer Dauer von 4 Jahren.

Zwölftausendzweihundertachtzehn (12218) Patienten über 18 Jahren wurden randomisiert auf 8 mg Presomyl (n = 6110) oder Placebo (n = 6108) randomisiert.

Die Studienpopulation hatte Hinweise auf eine Erkrankung der Herzkranzgefäße ohne Anzeichen einer klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Insgesamt hatten 90% der Patienten einen früheren Myokardinfarkt und / oder eine frühere Koronarrevaskularisation. Die meisten Patienten erhielten das Studienmedikament zusätzlich zur konventionellen Therapie, einschließlich Thrombozytenhemmern, Lipidsenkern und Betablockern.

Das Hauptkriterium für die Wirksamkeit war die Zusammensetzung der kardiovaskulären Mortalität, des nicht tödlichen Myokardinfarkts und / oder des Herzstillstands bei erfolgreicher Wiederbelebung. Die Behandlung mit 8 mg Presomyl einmal täglich führte zu einer signifikanten absoluten Verringerung des primären Endpunkts um 1,9% (relative Risikoreduktion von 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p <0,001).

Bei Patienten mit Myokardinfarkt und / oder Revaskularisation in der Vorgeschichte wurde im Vergleich zu Placebo eine absolute Reduktion von 2,2% beobachtet, die einer RRR von 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] - p <0,001) entspricht.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Presomyl bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

In einer offenen, nicht vergleichenden klinischen Studie an 62 hypertensiven Kindern im Alter von 2 bis 15 Jahren mit einer glomerulären Filtrationsrate> 30 ml / min / 1,73 m²Die Patienten erhielten Presomyl mit einer durchschnittlichen Dosis von 0,07 mg / kg. Die Dosis wurde entsprechend dem Patientenprofil und der Blutdruckreaktion bis zu einer Maximaldosis von 0,135 mg / kg / Tag individualisiert.

Neunundfünfzig Patienten beendeten den Zeitraum von drei Monaten, und 36 Patienten beendeten den Verlängerungszeitraum der Studie, d.h. wurden mindestens 24 Monate verfolgt (mittlere Studiendauer: 44 Monate).

Der systolische und diastolische Blutdruck blieb von der Aufnahme bis zur letzten Beurteilung bei Patienten, die zuvor mit anderen blutdrucksenkenden Behandlungen behandelt wurden, stabil und nahm bei naiven Patienten ab.

Mehr als 75% der Kinder hatten bei ihrer letzten Beurteilung einen systolischen und diastolischen Blutdruck unter dem 95. Perzentil.

Die Sicherheit stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Presomyl überein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, einfach, ATC-Code: C09A A04

Wirkmechanismus

Perindopril ist ein Inhibitor des Enzyms, das Angiotensin I in Angiotensin II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE) umwandelt. Das Umwandlungsenzym oder die Kinase ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in den Vasoconstrictor Angiotensin II ermöglicht und den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein inaktives Heptapeptid verursacht. Die Hemmung von ACE führt zu einer Verringerung von Angiotensin II im Plasma, was zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität (durch Hemmung der negativen Rückkopplung der Reninfreisetzung) und einer verringerten Sekretion von Aldosteron führt. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt die Hemmung von ACE auch zu einer erhöhten Aktivität von zirkulierenden und lokalen Kallikrein-Kinin-Systemen (und damit auch zur Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beiträgt und teilweise für bestimmte ihrer Nebenwirkungen verantwortlich ist (z. Husten).

Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigen keine Hemmung der ACE-Aktivität in vitro.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Doppelblockade der Daten der klinischen Studie des Reninangiotensinaldosteronsystems (RAAS)

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin untersucht II Rezeptorblocker.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, begleitet von Hinweisen auf Schäden am Endorgan. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikante vorteilhafte Wirkung auf die Nieren- und / oder Herz-Kreislauf-Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenverletzung und / oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde.

Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes mit Endpunkten für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung testen sollte, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder beides. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für nachteilige Ergebnisse vorzeitig beendet. Herz-Kreislauf-Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe sowohl zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.

Hypertonie

Perindopril ist in allen Hypertonie-Noten aktiv: mild, mittelschwer, schwer; Es wird eine Verringerung des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowohl in Rückenlage als auch im Stehen beobachtet.

Perindopril reduziert den peripheren Gefäßwiderstand und führt zu einer Blutdrucksenkung. Infolgedessen steigt der periphere Blutfluss ohne Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Der Nierenblutfluss nimmt in der Regel zu, während die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) normalerweise unverändert bleibt.

Die blutdrucksenkende Aktivität ist maximal zwischen 4 und 6 Stunden nach einer Einzeldosis und wird mindestens 24 Stunden lang aufrechterhalten: Talspiegelffekte machen etwa 87-100% der Spitzeneffekte aus.

Der Blutdruckabfall tritt schnell auf. Bei ansprechenden Patienten wird die Normalisierung innerhalb eines Monats erreicht und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.

Das Absetzen der Behandlung führt nicht zu einem Rebound-Effekt.

Perindopril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Beim Menschen wurde bestätigt, dass Perindopril vasodilatorische Eigenschaften aufweist. Es verbessert die Elastizität der großen Arterien und verringert das Verhältnis von Medien zu Lumen kleiner Arterien.

Eine Zusatztherapie mit einem Thiaziddiuretikum erzeugt eine additive Art von Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiazids verringert auch das Risiko einer durch die diuretische Behandlung induzierten Hypokaliämie.

Herzinsuffizienz

Presomyl reduziert die Herzarbeit durch eine Abnahme der Vor- und Nachladung.

Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz haben gezeigt:

- Verminderte links- und rechts ventrikuläre Fülldrücke

- Reduzierter peripherer Gefäßwiderstand insgesamt

- Erhöhter Herzzeitpunkt und verbesserter Herzindex.

In Vergleichsstudien war die erste Verabreichung von 2 mg Perindopril an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo nicht mit einer signifikanten Blutdrucksenkung verbunden.

Patienten mit stabiler Erkrankung der Herzkranzgefäße

Die EUROPA-Studie war eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie mit einer Dauer von 4 Jahren.

Zwölftausendzweihundertachtzehn (12218) Patienten über 18 Jahren wurden randomisiert auf 8 mg Perindopril (n = 6110) oder Placebo (n = 6108) randomisiert.

Die Studienpopulation hatte Hinweise auf eine Erkrankung der Herzkranzgefäße ohne Anzeichen einer klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Insgesamt hatten 90% der Patienten einen früheren Myokardinfarkt und / oder eine frühere Koronarrevaskularisation. Die meisten Patienten erhielten das Studienmedikament zusätzlich zur konventionellen Therapie, einschließlich Thrombozytenhemmern, Lipidsenkern und Betablockern.

Das Hauptkriterium für die Wirksamkeit war die Zusammensetzung der kardiovaskulären Mortalität, des nicht tödlichen Myokardinfarkts und / oder des Herzstillstands bei erfolgreicher Wiederbelebung. Die Behandlung mit 8 mg Perindopril einmal täglich führte zu einer signifikanten absoluten Verringerung des primären Endpunkts um 1,9% (relative Risikoreduktion von 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p <0,001).

Bei Patienten mit Myokardinfarkt und / oder Revaskularisation in der Vorgeschichte wurde im Vergleich zu Placebo eine absolute Reduktion von 2,2% beobachtet, die einer RRR von 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] - p <0,001) entspricht.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

In einer offenen, nicht vergleichenden klinischen Studie an 62 hypertensiven Kindern im Alter von 2 bis 15 Jahren mit einer glomerulären Filtrationsrate> 30 ml / min / 1,73 m²Patienten erhielten Perindopril mit einer durchschnittlichen Dosis von 0,07 mg / kg. Die Dosis wurde entsprechend dem Patientenprofil und der Blutdruckreaktion bis zu einer Maximaldosis von 0,135 mg / kg / Tag individualisiert.

Neunundfünfzig Patienten beendeten den Zeitraum von drei Monaten, und 36 Patienten beendeten den Verlängerungszeitraum der Studie, d.h. wurden mindestens 24 Monate verfolgt (mittlere Studiendauer: 44 Monate).

Der systolische und diastolische Blutdruck blieb von der Aufnahme bis zur letzten Beurteilung bei Patienten, die zuvor mit anderen blutdrucksenkenden Behandlungen behandelt wurden, stabil und nahm bei naiven Patienten ab.

Mehr als 75% der Kinder hatten bei ihrer letzten Beurteilung einen systolischen und diastolischen Blutdruck unter dem 95. Perzentil.

Die Sicherheit stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Perindopril überein.

Absorption

Nach oraler Verabreichung ist die Absorption von Presomyl schnell und die Spitzenkonzentration wird innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Presomyl beträgt 1 Stunde.

Presomyl ist ein Pro-Drogen. 27 Prozent der verabreichten Presomyl-Dosis erreichen den Blutkreislauf als aktiver Metabolit Presomylat. Neben aktivem Presomylat liefert Presomyl fünf Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die maximale Plasmakonzentration von Presomylat wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da die Aufnahme von Nahrungsmitteln die Umwandlung in Presomylat und damit die Bioverfügbarkeit verringert, sollte Presomylerbumin am Morgen vor einer Mahlzeit in einer einzigen Tagesdosis oral verabreicht werden.

Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der Presomyl-Dosis und ihrer Plasmaexposition nachgewiesen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Presomylat beträgt ca. 0,2 l / kg. Die Bindung von Presomylat an Plasmaproteine beträgt 20%, hauptsächlich an Angiotensin-Converting-Enzym, ist jedoch konzentrationsabhängig.

Beseitigung

Presomylat wird im Urin eliminiert und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt ungefähr 17 Stunden, was innerhalb von 4 Tagen zu einem stationären Zustand führt.

Spezielle Populationen

Die Elimination von Presomylat ist bei älteren Menschen und auch bei Patienten mit Herz- oder Nierenversagen verringert. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist je nach Grad der Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance) wünschenswert.

Die Dialyse-Clearance von Presomylat beträgt 70 ml / min.

Die Presomylkinetik ist bei Patienten mit Zirrhose modifiziert: Die Leberclearance des Elternmoleküls wird um die Hälfte reduziert. Die Menge des gebildeten Presomylat wird jedoch nicht reduziert, weshalb keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Absorption

Nach oraler Verabreichung ist die Absorption von Perindopril schnell und die Spitzenkonzentration wird innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.

Perindopril ist ein Pro-Drogen. 27 Prozent der verabreichten Perindopril-Dosis erreichen den Blutkreislauf als aktiver Metabolit Perindoprilat. Perindopril liefert neben aktivem Perindoprilat fünf Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die maximale Plasmakonzentration von Perindoprilat wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da die Aufnahme von Nahrungsmitteln die Umwandlung in Perindoprilat und damit die Bioverfügbarkeit verringert, sollte Presomyl morgens vor einer Mahlzeit in einer einzigen Tagesdosis oral verabreicht werden.

Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der Dosis von Perindopril und seiner Plasmaexposition nachgewiesen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt für ungebundenes Perindoprilat ungefähr 0,2 l / kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine beträgt 20%, hauptsächlich an Angiotensin-Converting-Enzym, ist jedoch konzentrationsabhängig.

Beseitigung

Perindoprilat wird im Urin eliminiert und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt ungefähr 17 Stunden, was innerhalb von 4 Tagen zu einem stationären Zustand führt.

Spezielle Populationen

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Menschen und auch bei Patienten mit Herz- oder Nierenversagen verringert. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist je nach Grad der Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance) wünschenswert.

Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml / min.

Die Perindopril-Kinetik ist bei Patienten mit Zirrhose modifiziert: Die Leberclearance des Elternmoleküls wird um die Hälfte reduziert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats wird jedoch nicht reduziert, weshalb keine Dosisanpassung erforderlich ist.