Prefest

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulvar und Vaginalatrophie aufgrund der Wechseljahre

Nutzungsbeschränkung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Symptome einer vulvären und vaginalen Atrophie aufgrund der Wechseljahre sollten topische Vaginalprodukte in Betracht gezogen werden.

Behandlung von Hypästrogenismus aufgrund von Hypogonadismus, Kastration oder primärem Ovarialversagen

Prävention von postmenopausaler Osteoporose

Nutzungsbeschränkung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Vorbeugung von Osteoporose nach der Menopause sollte die Therapie nur bei Frauen mit einem signifikanten Risiko für Osteoporose in Betracht gezogen werden, und Medikamente ohne Östrogen sollten sorgfältig abgewogen werden.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Wenn Östrogen für eine Frau nach der Menopause mit einer Gebärmutter verschrieben wird, sollte im Allgemeinen auch ein Gestagen in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Endometriumkrebs zu verringern. Eine Frau ohne Gebärmutter braucht kein Gestagen. In einigen Fällen benötigen hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte möglicherweise ein Gestagen.

Die Verwendung von Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen und -risiken für die einzelne Frau erfolgen. Frauen nach der Menopause sollten regelmäßig neu bewertet werden, da dies klinisch angemessen ist, um festzustellen, ob eine Behandlung noch erforderlich ist.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament zu verjüngen oder abzusetzen, sollten in Abständen von 3 bis 6 Monaten unternommen werden.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulvar und Vaginalatrophie aufgrund der Wechseljahre

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament zu verjüngen oder abzusetzen, sollten in Abständen von 3 bis 6 Monaten unternommen werden.

Behandlung von Hypästrogenismus aufgrund von Hypogonadismus, Kastration oder primärem Ovarialversagen

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um die Symptome zu kontrollieren. Klinische Reaktionen (Linderung der Symptome) bei der niedrigsten wirksamen Dosis sollten der Leitfaden für die Verabreichung des transdermalen Prefest-Systems sein, insbesondere bei Frauen mit intakter Gebärmutter.

Prävention von postmenopausaler Osteoporose

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden.

Anwendung des Prefest Transdermal Systems

Standortauswahl

• Die Klebeseite des Prefest sollte auf einem sauberen, trockenen Bereich des Unterbauches oder des oberen Quadranten des Gesäßes platziert werden.
• Das Prefest sollte nicht auf oder in der Nähe der Brüste angewendet werden.
• Die Anwendungsorte müssen gedreht werden, wobei zwischen den Anwendungen an derselben Stelle ein Intervall von mindestens 1 Woche zulässig ist.
• Der ausgewählte Bereich sollte nicht ölig, beschädigt oder gereizt sein. Die Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung das transdermale System abreiben kann.
• Anwendung auf Bereiche, in denen das Sitzen das Prefest verdrängen würde, sollte ebenfalls vermieden werden.

Anwendung

• Das Prefest sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels und dem Entfernen des Schutzliners angewendet werden.
• Das Prefest sollte mindestens 10 Sekunden lang fest mit den Fingern gedrückt werden, um einen guten Kontakt zu gewährleisten, insbesondere an den Rändern.
• Wenn sich das System anhebt, üben Sie Druck aus, um die Haftung aufrechtzuerhalten.
• Für den Fall, dass ein System herunterfällt, wenden Sie es erneut an einen anderen Ort an. Wenn das System nicht erneut angewendet werden kann, sollte für den Rest des 7-tägigen Dosierungsintervalls ein neues System angewendet werden.
• Während des 7-tägigen Dosierungsintervalls sollte jeweils nur ein System getragen werden.
• Das Schwimmen, Baden oder Verwenden einer Sauna während der Anwendung von Prefest wurde nicht untersucht, und diese Aktivitäten können die Haftung des Systems und die Abgabe von Östradiol verringern.

Entfernung des vorfestlichen transdermalen Systems

• Die Entfernung des Prefest sollte sorgfältig und langsam erfolgen, um Hautreizungen zu vermeiden.
• Sollte nach dem Entfernen des Prefest-Systems ein Klebstoff auf der Haut verbleiben, lassen Sie den Bereich 15 Minuten trocknen. Wenn Sie den Bereich dann vorsichtig mit einer Creme oder Lotion auf Ölbasis reiben, sollten Sie den Kleberückstand entfernen.
• Gebrauchte Pflaster enthalten noch einige aktive Hormone. Jedes Pflaster sollte sorgfältig halbiert werden, damit es vor dem Wegwerfen an sich selbst haftet.

Wenn Östrogen für eine Frau nach der Menopause mit einer Gebärmutter verschrieben wird, sollte im Allgemeinen auch ein Gestagen in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Endometriumkrebs zu verringern.

Eine Frau ohne Gebärmutter braucht kein Gestagen. In einigen Fällen benötigen hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte möglicherweise ein Gestagen.

Die Verwendung von Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen und -risiken für die einzelne Frau erfolgen. Frauen nach der Menopause sollten regelmäßig neu bewertet werden, da dies klinisch angemessen ist, um festzustellen, ob eine Behandlung noch erforderlich ist.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Das Prefest sollte einmal täglich auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels aufgetragen werden. Die Anwendungsfläche sollte ungefähr 5 x 7 Zoll betragen (ungefähr die Größe von zwei Handabdrücken). Der gesamte Inhalt eines Einheitsdosispakets sollte täglich angewendet werden. Um mögliche Hautreizungen zu vermeiden, sollte Prefest an wechselnden Tagen auf den rechten oder linken Oberschenkel aufgetragen werden. Das Prefest sollte nicht auf Gesicht, Brüste oder gereizte Haut oder in oder um die Vagina angewendet werden. Nach dem Auftragen sollte das Gel vor dem Anziehen trocknen gelassen werden. Die Anwendungsstelle sollte nicht innerhalb von 1 Stunde nach dem Auftragen von Prefest gewaschen werden. Kontakt des Gels mit den Augen sollte vermieden werden. Hände sollten nach dem Auftragen gewaschen werden.

Im Allgemeinen sollten Frauen mit einer Dosierungsstärke von 0,25 Gramm begonnen werden.

Das Prefest ist bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen
• Bekannte, vermutete oder Vorgeschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive TVT, PE oder eine Vorgeschichte dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem mit Prefest
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder Krankheit
• Bekannter Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

Prefest darf nicht bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen angewendet werden:

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen
• Bekannte, vermutete oder Vorgeschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive TVT, PE oder Verlauf dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem auf Prefest
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder Krankheit
• Bekannter Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Bösartige Neoplasmen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln gepoolte Daten aus 5 klinischen Studien mit Prefest wider. Insgesamt 614 Frauen waren 3 Monate lang Prefest ausgesetzt (193 Frauen mit 0,025 mg pro Tag, 201 Frauen mit 0,05 mg pro Tag, 194 Frauen mit 0,1 mg pro Tag) in randomisierten Doppelblindstudien der klinischen Wirksamkeit gegenüber Placebo und gegen aktiver Vergleich. Alle Frauen waren nach der Menopause, hatten einen Serumöstradiolspiegel von weniger als 20 pg / ml und mindestens fünf mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche oder mindestens 15 Hitzewallungen pro Woche jeglicher Schwere zu Studienbeginn. In dieser Tabelle sind weitere 25 Frauen nach der Menopause enthalten, die in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie des Prefest 0,025 mg pro Tag für 6 bis 24 Monate (N = 16 nach 24 Monaten) ausgesetzt waren, um Osteoporose zu verhindern .

Tabelle 1: Behandlungsfördernde Nebenwirkungen, die bei Frauen, die das Prefest erhalten, mit einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent und häufiger gemeldet werden

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung des transdermalen Prefest-Systems nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Veränderungen des Blutungsmusters, Beckenschmerzen

Brust

Brustkrebs, Brustschmerzen, Brustempfindlichkeit

Herz-Kreislauf

Änderungen des Blutdrucks, Herzklopfen, Hitzewallungen

Gastrointestinal

Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen im Bauchraum, Übelkeit

Haut

Alopezie, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Urtikaria, Hautausschlag

Augen

Sehstörungen, Kontaktlinsenunverträglichkeit,

Zentrales Nervensystem

Depressionen, Migräne, Parästhesien, Schwindel, Angstzustände, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen

Verschiedenes

Müdigkeit, Wechseljahrsbeschwerden, Gewichtszunahme, Reaktion an der Applikationsstelle, anaphylaktische Reaktionen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
• Bösartige Neoplasmen.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Das Prefest wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit insgesamt 495 Frauen nach der Menopause (86,5 Prozent Kaukasier) in Dosen von 0,25, 0,5 und 1,0 Gramm pro Tag untersucht. Die unerwünschten Ereignisse, die in einer der Behandlungsgruppen mit einer Rate von mehr als 5 Prozent auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Nuber (%) von Probanden mit häufigen Nebenwirkungen * in einer 12-Wochen-Placebo-kontrollierten Studie zum Prefest

In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie zum Prefest wurden bei <1 Prozent der Probanden Reaktionen an der Applikationsstelle beobachtet.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Prefest nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Ovarialzyste, Vaginalausfluss

Brüste

Gynäkomastie

Herz-Kreislauf

Herzklopfen, ventrikuläre Extrasystolen

Gastrointestinal

Blähungen

Haut

Hautausschlag juckend, Urtikaria

Augen

Netzhautvenenverschluss

Zentrales Nervensystem

Zittern

Verschiedenes

Arthralgie, Hautausschlag an der Applikationsstelle, Asthenie, Beschwerden in der Brust, Müdigkeit, Anormalität, erhöhte Herzfrequenz, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gewichtszunahme

Zusätzliche Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten berichtet, die andere Formen der Hormontherapie erhielten.

Eine Überdosierung von Östrogen kann bei Frauen Übelkeit, Erbrechen, Brustempfindlichkeit, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit sowie Entzugsblutungen verursachen. Die Behandlung einer Überdosierung besteht darin, die Prefest-Therapie mit einer geeigneten symptomatischen Versorgung abzubrechen.

Eine Überdosierung von Östrogen kann Übelkeit und Erbrechen, Brustspannen, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit verursachen, und bei Frauen können Entzugsblutungen auftreten. Die Behandlung einer Überdosierung besteht darin, die Prefest-Therapie mit einer geeigneten symptomatischen Versorgung abzubrechen.

Absorption

Die transdermale Verabreichung von Prefest führt zu mittleren Serumkonzentrationen von Östradiol, die mit denen von Frauen vor der Menopause in der frühen Follikelphase des Ovulationszyklus vergleichbar sind. Die Pharmakokinetik von Östradiol nach Anwendung des transdermalen Prefest-Systems wurde 197 in sechs Studien bei gesunden Frauen nach der Menopause untersucht. In fünf der Studien wurde das transdermale Prefest-System auf den Bauch angewendet, und in einer sechsten Studie wurde die Anwendung auf das Gesäß und den Bauch verglichen.

Das transdermale Abgabesystem Prefest setzt kontinuierlich Östradiol frei, das über intakte Haut transportiert wird, was zu anhaltenden zirkulierenden Östradiolspiegeln während einer 7-tägigen Behandlungsdauer führt. Die systemische Verfügbarkeit von Östradiol nach transdermaler Verabreichung ist etwa 20-mal höher als nach oraler Verabreichung. Dieser Unterschied ist auf das Fehlen eines First-Pass-Metabolismus zurückzuführen, wenn Östradiol auf transdermalem Weg verabreicht wird.

In einer Bioverfügbarkeitsstudie wurde das Prefest 6,5 cm² mit dem Prefest 12,5 cm² als Referenz untersucht. Die mittleren Östradiolspiegel im Serum aus den beiden Größen sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere Serum-17β-Östradiolkonzentrationen gegenüber dem Zeitprofil nach Anwendung eines transdermalen 6,5 cm²-Systems und Anwendung eines transdermalen 12,5 cm² großen Prefest-Systems

Die Dosisproportionalität wurde für das transdermale System Prefest 6,5 cm² im Vergleich zum transdermalen System Prefest 12,5 cm² in einer zweiwöchigen Crossover-Studie mit einer 1-wöchigen Auswaschperiode zwischen den zwei transdermalen Systemen bei 24 Frauen nach der Menopause nachgewiesen.

In einer einwöchigen Studie an 54 Frauen nach der Menopause wurde auch für das transdermale System vor dem Fest (12,5 cm² und 25 cm²) eine Dosisproportionalität nachgewiesen. Die mittleren stationären Werte (Cavg) des Östradiols während der Anwendung von Prefest 25 cm² und 12,5 cm² auf den Bauch betrugen etwa 80 bzw. 40 pg / ml.

In einer dreiwöchigen Mehrfachanwendungsstudie an 24 Frauen nach der Menopause, Das transdermale System des 25 cm² großen Prefest erzeugte durchschnittliche maximale Östradiolkonzentrationen (Cmax) von ca. 100 pg / ml. Trogwerte am Ende jedes Verschleißintervalls (Cmin) waren ungefähr 35 pg / ml. Jede Woche wurden nahezu identische Serumkurven beobachtet, zeigt eine geringe oder keine Ansammlung von Östradiol im Körper an. Der Serum-Estron-Peak und der Trogspiegel betrugen 60 bzw. 40 pg / ml.

In einer randomisierten Crossover-Studie mit Einzeldosis, die durchgeführt wurde, um die Wirkung des Anwendungsortes zu vergleichen, trugen 38 Frauen nach der Menopause 1 Woche lang ein einziges transdermales Prefest-System von 25 cm² auf Bauch und Gesäß. Die Östradiolserumkonzentrationsprofile sind in Abbildung 2 dargestellt. Die Werte von Cmax und Cavg waren bei der Gesäßanwendung um 25% bzw. 17% höher als bei der Bauchanwendung.

Abbildung 2: Beobachtete mittlere (± SE) stradiolische Serumkonzentrationen für eine einwöchige Anwendung des transdermalen Prefest-Systems (25 cm²) auf den Bauch und die Gesäß von 38 postmenopausalen Frauen

Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Östradiolparameter, die während der Bewertung des transdermalen Prefest-Systems bestimmt wurden.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Zusammenfassung (mittlere Östradiolwerte)

Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach dem Auftragen auf den Bauch betrug durchschnittlich 50 Prozent, was auf die erhebliche Variabilität zwischen den Subjekten hinweist, die mit der transdermalen Arzneimittelabgabe verbunden ist. Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach dem Auftragen auf das Gesäß war geringer als nach dem Auftragen auf den Bauch (z. B. für Cmax 39 Prozent gegenüber 62 Prozent und für Cavg 35 Prozent gegenüber 48 Prozent).

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons vor. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Wechselwirkungen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estrone umgewandelt und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Harnstoffabolit ist. Östrogene werden auch durch Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption, enterohepatisch zurückgeführt. Bei Frauen nach der Menopause besteht ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Ausscheidung

Estradiol, Estrone und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.

Haftung

Eine offene Studie über Adhäsionspotentiale von transdermalen Placebo-Systemen, die den Größen 6,5 cm² und 12,5 cm² des Prefest entsprechen, wurde an 112 gesunden Frauen im Alter von 45 bis 75 Jahren durchgeführt. Jede Frau trug 3 aufeinanderfolgende Wochen wöchentlich beide transdermalen Systeme auf den oberen Außenbauch auf. Es ist zu beachten, dass der Unterbauch und der obere Quadrant des Gesäßes die zugelassenen Anwendungsorte für das Prefest sind.

Die Adhäsionsbewertung wurde visuell an den Tagen 2, 4, 5, 6, 7 jeder Woche des transdermalen Systemverschleißes durchgeführt. Insgesamt wurden 1.654 Adhäsionsbeobachtungen für 333 transdermale Systeme jeder Größe durchgeführt.

Von diesen Beobachtungen zeigten ungefähr 90 Prozent im Wesentlichen keinen Auftrieb sowohl für die transdermalen Systeme von 6,5 cm² als auch von 12,5 cm². Von der Gesamtzahl der angewendeten transdermalen Systeme zeigten ungefähr 5 Prozent für jede Größe eine vollständige Ablösung. Adhäsionspotentiale der transdermalen Systeme mit einer Größe von 18,75 cm² und 25 cm² (0,075 mg pro Tag und 0,1 mg pro Tag) wurden nicht untersucht.

Absorption

Estradiol diffundiert durch einen passiven Absorptionsprozess über intakte Haut in den systemischen Kreislauf, wobei die Diffusion über das Stratum Corneum der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist.

In einer 14-tägigen Phase-1-Mehrfachdosisstudie demonstrierte Prefest eine lineare und ungefähr dosisproportionale Pharmakokinetik von Östradiol im Steady-State für AUC0-24 und Cmax nach einmal täglicher Dosierung auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere (% CV) pharmakokinetische Parameter für Estradiol (für den Ausgangswert nicht korrigiert) am Tag 14 nach mehrfachen täglichen Dosen des Prefest 0,1%

Die Steady-State-Serumkonzentration von Östradiol wird am 12. Tag nach der täglichen Anwendung von Prefest auf die Haut des Oberschenkels erreicht. Die mittleren (SD) Serumöstradiolspiegel nach einmal täglicher Dosierung am Tag 14 sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere (SD) Serum-Estradiol-Konzentrationen (für die Grundlinie nicht korrigierte Werte) am Tag 14 nach mehreren täglichen Dosen des Prefest 0,1%

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Prefest wurde nicht bewertet. Studien, die mit topischen, mit Östrogengel zugelassenen Produkten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel die systemische Exposition von topisch angewendeten Östrogengelen verändern können.

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons vor. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Wechselwirkungen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estrone umgewandelt und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Harnstoffabolit ist. Östrogene werden auch durch Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption, enterohepatisch zurückgeführt. Bei Frauen nach der Menopause besteht ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Estradiol von Prefest vermeidet den First-Pass-Metabolismus und liefert im Steady-State im Bereich von 0,42 bis 0,65 Östradiol-Estrone-Verhältnisse.

Ausscheidung

Estradiol, Estrone und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit für Östradiol betrug etwa 10 Stunden nach Verabreichung von Prefest.

Verwendung in bestimmten Populationen

In bestimmten Populationen, einschließlich Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung, wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Potenzial für die Übertragung von Östradiol

Die Wirkung des Östradioltransfers wurde bei gesunden Frauen nach der Menopause bewertet, die topisch 1,0 g Prefest (Einzeldosis) auf einen Oberschenkel anwendeten. Ein und acht Stunden nach der Gelanwendung nahmen sie 15 Minuten lang direkten Kontakt von Oberschenkel zu Arm mit einem Partner auf. Während bei den männlichen Probanden eine gewisse Erhöhung der Östradiolspiegel über den Ausgangswert beobachtet wurde, war der Grad der Übertragbarkeit in dieser Studie nicht schlüssig.

Auswirkungen des Waschens

Die Wirkung des Waschens der Applikationsstelle auf die Hautoberflächenwerte und die Serumkonzentrationen von Östradiol wurde bei 16 gesunden Frauen nach der Menopause nach Anwendung von 1,0 g Prefest auf eine Fläche von 200 cm² am Oberschenkel bestimmt. Durch Waschen der Applikationsstelle mit Wasser und Seife 1 Stunde nach der Anwendung wurden alle nachweisbaren Mengen Östradiol von der Hautoberfläche entfernt und die mittlere 24-Stunden-Exposition gegenüber Östradiol um 30 bis 38 Prozent verringert.