Ou Lin

Dosierung bei Erwachsenen und Pädiatrischen Patienten (Zwei Monate Und Älter)

Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 60 mL (960 mg trimethoprim) pro Tag.max.₁

Dosisänderungen bei Patienten mit Eingeschränkter Nierenfunktion

Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, sollte eine reduzierte Dosierung angewendet werden, wie in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Richtlinien zur Dosierung von Nierenfunktionsstörungen

Wichtige Verwaltung Anweisungen

Verabreichen Sie die Lösung durch intravenöse infusion über einen Zeitraum von 60 bis 90 Minuten. Vermeiden Sie die Verabreichung durch schnelle infusion oder Bolusinjektion. Do NICHT ou Lin intramuskulär verabreichen.

Überprüfen Sie parenterale Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen, Wann immer die Lösung und der Behälter dies zulassen.

Herstellungsverfahren

Verdünnung von Einzel-Und Mehrfachdosisfläschchen

Ou Lin muss verdünnt werden. Jeweils 5 mL sollten zu 125 mL 5% iger dextrose in Wasser gegeben werden. Nach dem verdünnen mit 5% dextrose in Wasser sollte die Lösung nicht gekühlt und innerhalb von 6 Stunden verwendet werden.

Wenn eine Verdünnung von 5 mL pro 100 mL 5% iger dextrose in Wasser gewünscht wird, sollte es innerhalb von 4 Stunden verwendet werden.

In den Fällen, in denen eine flüssigkeitsrestriktion wünschenswert ist, können jeweils 5 mL zu 75 mL 5% iger dextrose in Wasser gegeben werden. Unter diesen Umständen sollte die Lösung kurz vor der Anwendung gemischt und innerhalb von 2 Stunden verabreicht werden.

Wenn nach der Sichtprüfung Trübungen oder kristallisationsnachweise nach dem mischen auftreten, sollte die Lösung verworfen und eine frische Lösung hergestellt werden.

Mischen SieNICHT Ou Lin in 5% dextrose in Wasser mit Arzneimitteln oder Lösungen im selben Behälter.

Mehrfachdosisfläschchen (Handhabung)

Nach dem ersten Eintritt in die Durchstechflasche muss der Verbleibende Inhalt innerhalb von 48 Stunden verwendet werden.

Infusionssysteme zur Intravenösen Verabreichung

Die folgenden Infusionssysteme wurden getestet und als zufriedenstellend befunden: Einzeldosis-Glasbehälter; Einzeldosis-Polyvinylchlorid-und polyolefinbehälter. Es wurden keine anderen Systeme getestet und daher können keine anderen empfohlen werden.

Ou Lin ist bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert.

Harnwegsinfektionen und Shigellose bei Erwachsenen und Pädiatrischen Patienten und Akute Mittelohrentzündung bei Pädiatrischen Patienten

Erwachsene

Die übliche erwachsenendosis bei der Behandlung von Harnwegsinfektionen ist eine ou Lin DS (doppelte Stärke) Tablette, zwei Ou Lin Tabletten oder vier Teelöffel (20 mL) ou Lin Suspension alle 12 Stunden für 10 bis 14 Tage. Eine identische Tagesdosis wird für 5 Tage bei der Behandlung von shigellose verwendet.

Pädiatrische Patienten

Die empfohlene Dosis für Pädiatrische Patienten mit Harnwegsinfektionen oder akuter Mittelohrentzündung beträgt 8 mg / kg trimethoprim und 40 mg / kg Sulfamethoxazol pro 24 Stunden, verabreicht in zwei geteilten Dosen alle 12 Stunden für 10 Tage. Eine identische Tagesdosis wird für 5 Tage bei der Behandlung von shigellose verwendet.max

Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, sollte eine reduzierte Dosierung unter Verwendung der folgenden Tabelle angewendet werden:

akute Exazerbationen der Chronischen Bronchitis bei Erwachsenen

Die übliche erwachsenendosis bei der Behandlung akuter Exazerbationen chronischer bronchitis ist eine ou Lin DS-Tablette (doppelte Stärke), zwei ou Lin-Tabletten oder vier Teelöffel (20 mL) ou Lin-Suspension alle 12 Stunden für 14 Tage.

Reisedurchfall Bei Erwachsenen

Zur Behandlung von Reisedurchfall beträgt die übliche erwachsenendosis eine ou Lin DS-Tablette (doppelte Stärke), zwei ou Lin-Tabletten oder vier Teelöffel (20 mL) ou Lin-Suspension alle 12 Stunden für 5 Tage.

Pneumocystis jiroveci Pneumonie

Behandlung

Erwachsene und Pädiatrische Patienten

Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von Patienten mit dokumentierter P jiroveci-Pneumonie beträgt 15 bis 20 mg / kg trimethoprim und 75 bis 100 mg/kg Sulfamethoxazol pro 24 Stunden, die alle 6 Stunden in gleich geteilten Dosen für 14 bis 21 Tage verabreicht werden. Die folgende Tabelle ist eine Richtlinie für die Obere Grenze dieser Dosierung:

max

Für die untere grenzdosis (15 mg/kg trimethoprim und 75 mg/kg Sulfamethoxazol pro 24 Stunden) 75% der Dosis in der obigen Tabelle verabreichen.

Prophylaxe

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung zur Prophylaxe bei Erwachsenen beträgt eine ou Lin DS (doppelte Stärke) Tablette täglich.

Pädiatrische Patienten

Für Pädiatrische Patienten beträgt die empfohlene Dosis 150 mg /m/Tag trimethoprim 2 mit 750 mg/m² / Tag Sulfamethoxazol oral in gleich geteilten Dosen zweimal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche. Die tägliche Gesamtdosis sollte 320 mg trimethoprim und 1.600 mg Sulfamethoxazol nicht überschreiten. Die folgende Tabelle ist eine Richtlinie für das erreichen dieser Dosierung bei pädiatrischen Patienten:

Art der Verabreichung: oral.

Es kann vorzuziehen sein, Septrin zusammen mit etwas Essen oder trinken einzunehmen, um die Möglichkeit von Magen-Darm-Störungen zu minimieren.

Standarddosierungsempfehlungen für akute Infektionen

Kinder im Alter von unter 12 Jahren:

Diese Dosierung entspricht 6 mg trimethoprim und 30 mg Sulfamethoxazol pro Kilogramm Körpergewicht pro 24 Stunden.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der patient zwei Tage lang symptomfrei war; die Mehrheit erfordert eine Behandlung für mindestens 5 Tage. Wenn nach 7 Tagen Therapie keine klinische Besserung erkennbar ist, sollte der patient erneut untersucht werden.

Als alternative zur Standarddosierung bei akuten unkomplizierten Infektionen der unteren Harnwege hat sich eine kurzzeittherapie von 1 bis 3 Tagen als wirksam erwiesen.

spezielle dosierungsempfehlungen

(Standarddosierung gilt, sofern nicht anders angegeben)

Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie:

Behandlung: eine höhere Dosierung wird mit 20 mg trimethoprim und 100 mg Sulfamethoxazol pro kg Körpergewicht pro Tag in zwei oder mehr geteilten Dosen für zwei Wochen empfohlen. Ziel ist es, spitzenplasma-oder Serumspiegel von trimethoprim von größer oder gleich 5 Mikrogramm/ml zu erhalten (verifiziert bei Patienten, die 1-stündige Infusionen von intravenösem Septrin erhalten). (Siehe 4.8 Nebenwirkungen).

Prävention:

Für die Dauer der risikoperiode können die folgenden dosispläne verwendet werden (siehe Standarddosierungsempfehlungen für akute Infektionen Unterabschnitt 4.2):

∠' Standarddosis in zwei geteilten Dosen, sieben Tage pro Woche

∠' Standarddosis in zwei geteilten Dosen, dreimal pro Woche an alternativen Tagen

∠' Standarddosis in zwei geteilten Dosen, dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

∠' Standarddosis als Einzeldosis dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

Die Tagesdosis an einem Behandlungstag beträgt ungefähr 150 mg trimethoprim / m₂/Tag und 750 mg Sulfamethoxazol/m₂/Tag. Die tägliche Gesamtdosis sollte 320 mg trimethoprim und 1600 mg Sulfamethoxazol nicht überschreiten.

Nookardiose: es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung. Erwachsene Dosen von 6 bis 8 Tabletten täglich für bis zu 3 Monate wurden verwendet (eine Tablette enthält 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg trimethoprim).

Toxoplasmose: es besteht kein Konsens über die für die Behandlung oder Prophylaxe dieser Erkrankung am besten geeignete Dosierung. Die Entscheidung sollte auf klinischen Erfahrungen beruhen. Zur Prophylaxe können jedoch die zur Vorbeugung von Pneumocystis jiroveci pneumonitis vorgeschlagenen Dosierungen angemessen sein.

Kinder unter 12 Jahren mit Nierenfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Kinder unter 12 Jahren mit leberfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Ou Lin ist im folgenden kontraindiziert:

• Bekannte überempfindlichkeit gegen trimethoprim oder Sulfonamide
• Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten immunthrombozytopenie bei Verwendung von trimethoprim und/oder Sulfonamiden
• Patienten mit dokumentierter megaloblastischer Anämie aufgrund von folatmangel
• Pädiatrische Patienten unter zwei Monaten
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• deutliche Leberschädigung
• schwere Niereninsuffizienz,wenn der nierenfunktionsstatus Nicht überwacht werden kann
• gleichzeitige Anwendung mit dofetilide2, 3

Ou Lin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen trimethoprim oder Sulfonamide, bei Patienten mit medikamenteninduzierter immunthrombozytopenie in der Vorgeschichte unter Verwendung von trimethoprim und/oder Sulfonamiden und bei Patienten mit dokumentierter megaloblastischer Anämie aufgrund von folatmangel. Ou Lin ist bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert. Ou Lin ist auch bei Patienten mit ausgeprägten Leberschäden oder schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert, wenn der nierenfunktionsstatus nicht überwacht werden kann.

Septrin sollte nicht an Patienten mit überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, trimethoprim, co-trimoxazol oder sonstige Hilfsstoffe von Septrin verabreicht werden.

Contra-indiziert bei Patienten mit ausgeprägten leberparenchymschäden.

Kontraindiziert bei schwerer Niereninsuffizienz, bei der keine wiederholten Messungen der Plasmakonzentration durchgeführt werden können.

Septrin darf in den ersten 6 Lebenswochen weder an Frühgeborene noch an vollzeitkinder verabreicht werden, mit Ausnahme der Behandlung/Prophylaxe von PCP bei Säuglingen ab 4 Wochen.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Embryo-Fetale Toxizität

Einige epidemiologische Studien legen nahe, dass die Exposition gegenüber Ou Lin während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein kann, insbesondere Neuralrohrdefekte, kardiovaskuläre Fehlbildungen, harnwegsdefekte, mundspalten und klumpenfuß. Wenn Ou Lin während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Arzneimittels Schwanger wird, sollte der patient auf die möglichen Gefahren für den Fötus hingewiesen werden.

Überempfindlichkeit Und andere Tödliche Reaktionen

Todesfälle im Zusammenhang mit der Verabreichung von Sulfonamiden sind aufgrund schwerer Reaktionen aufgetreten, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fulminante lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie und andere blutdyskrasien.

Sulfonamide, einschließlich sulfonamidhaltiger Produkte wie Ou Lin, sollten beim ersten auftreten von Hautausschlag oder Anzeichen von Nebenwirkungen abgesetzt werden. Klinische Anzeichen wie Hautausschlag, Halsschmerzen, Fieber, Arthralgie, Husten, Kurzatmigkeit, Blässe, purpura oder Gelbsucht können frühe Anzeichen für schwerwiegende Reaktionen sein. Auf einen Hautausschlag können schwerere Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, lebernekrose oder schwere Blutkrankheiten Folgen. Bei Patienten, die Sulfonamide erhalten, sollte Häufig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Husten, Kurzatmigkeit und lungeninfiltrate sind überempfindlichkeitsreaktionen der Atemwege, über die in Verbindung mit der sulfonamidbehandlung berichtet wurde.

Thrombozytopenie

Ou Lin-induzierte Thrombozytopenie kann eine immunvermittelte Störung sein. Schwere Fälle von Thrombozytopenie, die tödlich oder lebensbedrohlich sind, wurden berichtet. Überwachen Sie Patienten auf hämatologische Toxizität. Die Thrombozytopenie löst sich normalerweise innerhalb einer Woche nach absetzen der Ou Lin auf.

Streptokokkeninfektionen und Rheumatisches Fieber

Vermeiden Sie die Verwendung von Ou Lin bei der Behandlung von Streptokokken-pharyngitis. Klinische Studien haben dokumentiert, dass Patienten mit Gruppe A & beta;-hämolytische Streptokokken-tonsillopharyngitis eine größere Inzidenz von bakteriologischem Versagen haben, wenn Sie mit Ou Lin behandelt werden als diejenigen Patienten, die mit penicillin behandelt werden, wie durch das Versagen belegt, diesen Organismus aus dem tonsillopharynxbereich auszurotten. Daher verhindert Ou Lin keine Folgen wie rheumatisches Fieber.

Clostridium Difficile-Assoziierter Durchfall

Clostridium difficile assoziierter Durchfall (CDAD) wurde unter Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Ou Lin, berichtet und kann vom leichten Durchfall bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Darmflora und führt zum überwachsen von C. difficile.

C. difficile produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie refraktär sein können und eine kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach antibakterieller Anwendung Durchfall haben. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Mittel Auftritt.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, muss die laufende antibakterielle Anwendung, die nicht gegen C. difficile gerichtet ist, möglicherweise abgebrochen werden. Ein angemessenes Flüssigkeits-und elektrolytmanagement, eine Proteinergänzung, eine antibakterielle Behandlung von C. difficile und eine chirurgische Bewertung sollten klinisch indiziert eingeleitet werden.

Sulfitempfindlichkeit

Ou Lin enthält Natriummetabisulfit, ein Sulfit, das allergische Reaktionen hervorrufen kann, einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden bei bestimmten anfälligen Personen. Die gesamtprävalenz der sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist unbekannt. Sulfitempfindlichkeit tritt bei Asthmatikern häufiger auf als bei nicht Asthmatikern.

Benzylalkoholtoxizität bei Pädiatrischen Patienten (“Keuchend Syndrom”)

Ou Lin enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Schwere und tödliche Nebenwirkungen einschließlich “keuchend Syndrom” kann bei Neugeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht auftreten, die mit benzylalkoholkonservierten Formulierungen in Infusionslösungen, einschließlich Ou Lin, behandelt werden. Die “keuchend Syndrom” ist gekennzeichnet durch depression des Zentralnervensystems, metabolische Azidose und keuchende Atemwegserkrankungen. Ou Lin ist bei pädiatrischen Patienten unter zwei Monaten kontraindiziert.

Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von Ou Lin bei pädiatrischen Patienten (ab zwei Monaten) die kombinierte tägliche metabolische Belastung von Benzylalkohol aus allen Quellen, einschließlich Ou Lin (enthält 10 mg Benzylalkohol pro mL) und anderen benzylalkoholhaltigen Arzneimitteln.

Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt.

Risiko Bei Gleichzeitiger Anwendung von Leucovorin Bei Pneumocystis Jirovecii Pneumonie

Behandlungsversagen und übersterblichkeit wurden beobachtet, wenn Ou Lin gleichzeitig mit leucovorin zur Behandlung von HIV-positiven Patienten mit Pneumocystis jirovecii Pneumonie in einer randomisierten placebokontrollierten Studie angewendet wurde.₄ Vermeiden Sie die koadministration von Ou Lin und leucovorin während der Behandlung von Pneumocystis jirovecii Pneumonie.

Folatmangel

Vermeiden Sie die Anwendung von Ou Lin bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion, bei Patienten mit möglichem folatmangel (Z. B. ältere Menschen, chronische Alkoholiker, Patienten, die eine antikonvulsive Therapie erhalten, Patienten mit Malabsorptionssyndrom und Patienten in unterernährungszuständen) und bei Patienten mit schweren Allergien oder Bronchialasthma.

Hämatologische Veränderungen, die auf einen Folsäuremangel hinweisen, können bei älteren Patienten oder bei Patienten mit bereits bestehendem Folsäuremangel oder Nierenversagen auftreten. Diese Effekte sind durch folinsäuretherapie reversibel.

Hämolyse

Bei glucose-6-Phosphat-dehydrogenase-defizienten Personen kann eine Hämolyse auftreten. Diese Reaktion ist Häufig dosisabhängig.

Infusionsreaktionen

Lokale Reizungen und Entzündungen aufgrund einer extravaskulären Infiltration der infusion wurden bei Ou Lin beobachtet. Wenn diese auftreten, sollte die infusion abgebrochen und an einer anderen Stelle neu gestartet werden.

Hypoglykämie

Fälle von Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten, die mit Ou Lin behandelt wurden, wurden beobachtet, die normalerweise nach einigen Tagen der Therapie auftraten. Besonders gefährdet sind Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Lebererkrankungen, Unterernährung oder Patienten, die hohe Dosen von Ou Lin erhalten.

gestörter Phenylalaninstoffwechsel

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim, Bestandteil von Ou Lin, den phenylalaninstoffwechsel beeinträchtigt, dies ist jedoch bei phenylketonurischen Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung von Bedeutung.

Porphyrie Und Hypothyreose

Wie andere Medikamente, die Sulfonamide enthalten, kann Ou Lin Porphyrie-Krise und Hypothyreose auslösen. Vermeiden Sie die Anwendung von Ou Lin bei Patienten mit Porphyrie oder schilddrüsenfunktionsstörungen.

potenzielles Risiko Bei der Behandlung von Pneumocystis Jirovecii Pneumonie bei Patienten mit Erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS)

AIDS-Patienten können Ou Lin nicht auf die gleiche Weise tolerieren oder ansprechen wie nicht-AIDS-Patienten. Es wurde berichtet, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen, insbesondere Hautausschlag, Fieber, Leukopenie und erhöhten aminotransferase-Werten (transaminase) mit Ou-Lin-Therapie bei AIDS-Patienten, die wegen Pneumocystis jirovecii Pneumonie behandelt werden, im Vergleich zu der Inzidenz, die normalerweise mit der Anwendung von Ou Lin bei nicht-AIDS-Patienten verbunden ist, stark erhöht ist. Wenn ein patient Hautausschlag oder Anzeichen einer Nebenwirkung entwickelt, bewerten Sie die Therapie mit Ou Lin neu.

Vermeiden Sie die koadministration von Ou Lin und leucovorin während der Behandlung von Pneumocystis jirovecii Pneumonie.

Elektrolytanomalien

Eine hohe Dosierung von trimethoprim, wie Sie bei Patienten mit P. jirovecii Pneumonie angewendet wird, induziert bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten einen progressiven, aber reversiblen Anstieg der serumkaliumkonzentrationen. Sogar die Behandlung mit empfohlenen Dosen kann hyperkaliämie verursachen, wenn trimethoprim Patienten mit zugrunde liegenden Störungen des kaliumstoffwechsels, mit Niereninsuffizienz oder wenn Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass Sie hyperkaliämie auslösen, gleichzeitig verabreicht werden. Eine genaue überwachung des serumkaliums ist bei diesen Patienten gerechtfertigt.

Schwere und symptomatische Hyponatriämie kann bei Patienten auftreten, die Ou Lin erhalten, insbesondere zur Behandlung von P. jirovecii Pneumonie. Bei symptomatischen Patienten ist eine Beurteilung der Hyponatriämie und eine entsprechende Korrektur erforderlich, um lebensbedrohlichen Komplikationen vorzubeugen.

Stellen Sie während der Behandlung eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme und harnabgabe sicher, um Kristallurie zu verhindern. Patienten, die sind “ langsame acetylierer” kann anfälliger für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide sein.

Überwachung von Labortests

Bei Patienten, die Ou Lin erhalten, sollte Häufig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Unterbrechen Sie Ou Lin, wenn eine signifikante Verringerung der Anzahl eines gebildeten blutelements festgestellt wird. Führen Sie während der Therapie urinanalysen mit sorgfältiger mikroskopischer Untersuchung und nierenfunktionstests durch, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Entwicklung Arzneimittelresistenter Bakterien

Es ist unwahrscheinlich, dass die Verschreibung von Ou Lin in Ermangelung einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion oder einer prophylaktischen Indikation dem Patienten einen nutzen bringt und das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien erhöht.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Sulfamethoxazol war nicht krebserregend, wenn es in einer 26-wöchigen tumorigenen Maus (Tg-rasH2) - Studie in Dosen bis zu 400 mg/kg/Tag Sulfamethoxazol untersucht wurde; entspricht der 2-fachen systemischen Exposition des Menschen (bei einer täglichen Dosis von 800 mg Sulfamethoxazol B. I. D. (zweimal täglich).

Mutagenese

in vitro reverse mutation bakterielle tests nach dem Standardprotokoll wurden nicht mit Sulfamethoxazol und trimethoprim in Kombination durchgeführt. Ein in vitro chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten mit Sulfamethoxazol/trimethoprim war negativ. In in vitro - und in vivo - tests an Tierarten schädigte Sulfamethoxazol/trimethoprim die Chromosomen nicht. in vivo Mikronukleus-assays waren nach oraler Verabreichung von Sulfamethoxazol/trimethoprim positiv. Beobachtungen von Leukozyten, die von Patienten erhalten wurden, die mit Sulfamethoxazol und trimethoprim behandelt wurden, zeigten keine Chromosomenanomalien.

Sulfamethoxazol allein war in einem in vitro reverse mutation bacterial assay und in in vitro micronucleus assays mit kultivierten humanen Lymphozyten positiv.

Trimethoprim allein war negativ in in vitro reverse mutation bakterielle assays und in in vitro chromosomale aberration assays mit chinesischen Hamster Eierstock - oder Lungenzellen mit oder ohne S9-Aktivierung. In in vitro Komet, mikrokern-und chromosomenschäden assays unter Verwendung von kultivierten menschlichen Lymphozyten, trimethoprim war positiv. Bei Mäusen nach oraler Verabreichung von trimethoprim wurde keine DNA-Schädigung in Comet-assays von Leber, Niere, Lunge, Milz oder Knochenmark festgestellt.

Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Bei Ratten, denen orale Dosierungen von bis zu 350 mg/kg/Tag Sulfamethoxazol plus 70 mg/kg/Tag trimethoprim verabreicht wurden, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Allgemeine fortpflanzungsleistung beobachtet, Dosen, die ungefähr das zweifache der empfohlenen menschlichen Tagesdosis auf körperoberflächenbasis betrugen.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Ou Lin kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Einige epidemiologische Studien legen nahe, dass die Exposition gegenüber Ou Lin während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein kann, insbesondere Neuralrohrdefekte, kardiovaskuläre Anomalien, harnwegsdefekte, mundspalten und klumpenfuß.

Eine von 3 rattenstudien zeigte Gaumenspalten in Dosen, die ungefähr dem 5-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf körperoberflächenbasis entsprachen; die anderen 2 Studien zeigten keine Teratogenität bei ähnlichen Dosen. Studien an schwangeren Kaninchen zeigten einen erhöhten fetalen Verlust bei etwa der sechsfachen menschlichen Dosis auf körperoberflächenbasis.

Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. Beraten Sie schwangere Frauen über den potenziellen Schaden von Ou Lin für den Fötus.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes Mütterliches und/oder Embryo - / Fetales Risiko

Harnwegsinfektionen in der Schwangerschaft sind mit nachteiligen perinatalen Ergebnissen wie Frühgeburt, niedrigem Geburtsgewicht und Präeklampsie sowie einer erhöhten Mortalität für die schwangere Frau verbunden. P. jirovecii Lungenentzündung in der Schwangerschaft ist mit Frühgeburt und erhöhter Morbidität und Mortalität für die schwangere Frau verbunden. Ou Lin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Daten

Menschliche Daten

Während es keine großen, prospektiven, gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen und Ihren Babys gibt, deuten einige Retrospektive epidemiologische Studien auf einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Ou Lin im ersten trimester mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen hin, insbesondere Neuralrohrdefekte, kardiovaskuläre Anomalien, harnwegsdefekte, mundspalten, und Klumpfuß. Diese Studien waren jedoch durch die geringe Anzahl exponierter Fälle und die mangelnde Anpassung für mehrere statistische Vergleiche und Verwechslungen begrenzt. Diese Studien werden durch Rückruf, Auswahl und informationsverzerrungen sowie durch eine begrenzte verallgemeinerbarkeit Ihrer Ergebnisse weiter eingeschränkt. Schließlich variierten die Ergebnismaßnahmen zwischen den Studien und schränkten Vergleiche zwischen den Studien ein.

Alternativ konnten in anderen epidemiologischen Studien keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Ou Lin-Exposition und spezifischen Missbildungen festgestellt werden. Brumpfitt und Pursell,₁₀ berichteten in einer retrospektiven Studie über das Ergebnis von 186 Schwangerschaften, bei denen die Mutter entweder placebo oder orales trimethoprim und Sulfamethoxazol erhielt. Die Inzidenz angeborener Anomalien Betrug 4, 5% (3 von 66) bei Patienten, die placebo erhielten, und 3, 3% (4 von 120) bei Patienten, die trimethoprim und Sulfamethoxazol erhielten. Es gab keine Anomalien bei den 10 Kindern, deren Mütter das Medikament während des ersten Trimesters erhielten.

In einer separaten Umfrage fanden Brumpfitt und Pursell auch keine angeborenen Anomalien bei 35 Kindern, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis oder kurz danach orales trimethoprim und Sulfamethoxazol erhalten hatten.

Tierdaten

Bei Ratten führten orale Dosen von entweder 533 mg/kg Sulfamethoxazol oder 200 mg/kg trimethoprim zu teratologischen Wirkungen, die sich hauptsächlich als Gaumenspalte manifestierten. Diese Dosen sind ungefähr das 5-und 6-fache der empfohlenen täglichen Gesamtdosis für den Menschen auf körperoberflächenbasis. In zwei Studien an Ratten wurde keine teratologie beobachtet, wenn 512 mg / kg Sulfamethoxazol in Kombination mit 128 mg/kg trimethoprim verwendet wurden. In einigen kaninchenstudien war ein allgemeiner Anstieg des fetalen Verlusts (tote und resorbierte Föten) mit Dosen von trimethoprim verbunden, die das 6-fache der therapeutischen Dosis des Menschen bezogen auf die Körperoberfläche betrugen.

Laktation

Risikoübersicht

Die ou Lin-Spiegel in der Muttermilch betragen ungefähr 2 bis 5% der empfohlenen Tagesdosis für Pädiatrische Patienten über zwei Monate. Es liegen keine Informationen über die Wirkung von Ou Lin auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des potenziellen Risikos einer bilirubinverschiebung und eines kernicterus beim gestillten Kind raten Frauen , das stillen während der Behandlung mit Ou Lin zu vermeiden.

Pädiatrische Anwendung

Ou Lin ist bei pädiatrischen Patienten unter zwei Monaten wegen des potenziellen Risikos einer bilirubinverschiebung und kernicterus kontraindiziert.

Schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich tödlicher Reaktionen und die “keuchend Syndrom” trat bei Frühgeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht auf der Intensivstation von Neugeborenen auf, die Benzylalkohol als Konservierungsmittel in Infusionslösungen erhielten. In diesen Fällen erzeugten benzylalkoholdosierungen von 99 bis 234 mg/kg/Tag einen hohen benzylalkoholspiegel und seine Metaboliten im Blut und Urin (Blutspiegel von Benzylalkohol waren 0.61 bis 1.378 mmol/L). Weitere Nebenwirkungen waren eine allmähliche neurologische Verschlechterung, Krampfanfälle, intrakranielle Blutungen, hämatologische Anomalien, hautabbrüche, Leber-und Nierenversagen, Hypotonie, Bradykardie und kardiovaskulärer Kollaps. Frühgeborene, Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht entwickeln diese Reaktionen möglicherweise eher, da Sie Benzylalkohol möglicherweise weniger metabolisieren können.

Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von Ou Lin bei pädiatrischen Patienten die kombinierte tägliche metabolische Belastung von Benzylalkohol aus allen Quellen, einschließlich Ou Lin (Ou Lin enthält 10 mg Benzylalkohol pro mL) und anderen benzylalkoholhaltigen Arzneimitteln. Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Ou Lin umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden.

Bei älteren Patienten kann ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen bestehen, insbesondere wenn komplizierte Zustände vorliegen, Z. B. eine Beeinträchtigung der Nieren-und/oder Leberfunktion oder die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel.

Schwere Hautreaktionen , generalisierte knochenmarksuppression, eine spezifische Abnahme der Blutplättchen (mit oder ohne purpura) und hyperkaliämie sind die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen bei älteren Patienten.

Bei Personen, die gleichzeitig bestimmte Diuretika, hauptsächlich thiazide, erhalten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit purpura berichtet. Erhöhte digoxin-Blutspiegel können bei gleichzeitiger Ou Lin-Therapie auftreten, insbesondere bei älteren Patienten. Die digoxinspiegel im Serum sollten überwacht werden.

Hämatologische Veränderungen, die auf Folsäuremangel hinweisen, können bei älteren Patienten auftreten. Diese Effekte sind durch folinsäuretherapie reversibel. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten geeignete dosisanpassungen vorgenommen und die Anwendungsdauer so kurz wie möglich sein, um das Risiko unerwünschter Reaktionen zu minimieren.

Die trimethoprim-Komponente von Ou Lin kann hyperkaliämie verursachen, wenn Sie Patienten mit zugrunde liegenden Störungen des kaliumstoffwechsels, mit Niereninsuffizienz oder gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass Sie hyperkaliämie induzieren, wie angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren. Eine genaue überwachung des serumkaliums ist bei diesen Patienten gerechtfertigt. Ein absetzen der Ou Lin-Behandlung wird empfohlen, um den kaliumserumspiegel zu senken.

Pharmakokinetische Parameter für Sulfamethoxazol waren für Geriatrische Probanden und jüngere Erwachsene Probanden ähnlich. Die mittlere maximale serumtrimethoprim-Konzentration war höher und die mittlere renale clearance von trimethoprim war bei geriatrischen Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden niedriger.

REFERENZEN

4. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjunktive folinsäure mit trimethoprim-Sulfamethoxazol für Pneumocystis carinii Pneumonie bei AIDS-Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für therapeutisches Versagen und Tod verbunden. J Infizieren Dis. Okt 1994;170(4):912-7.

10. Brummitt W, Pursell R. Trimethoprim / Sulfamethoxazol bei der Behandlung von Bakteriurie bei Frauen. J Infizieren Dis. Nov 1973;128 (Suppl): S657-S663.

WARNHINWEISE

embryofetale Toxizität

Einige epidemiologische Studien legen nahe, dass die Exposition gegenüber Sulfamethoxazol/trimethoprim während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein kann, insbesondere Neuralrohrdefekte, kardiovaskuläre Fehlbildungen, harnwegsdefekte, mundspalten und klumpenfuß. Wenn Sulfamethoxazol / trimethoprim während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Arzneimittels Schwanger wird, sollte der patient auf die möglichen Gefahren für den Fötus hingewiesen werden.

Überempfindlichkeit Und andere Tödliche Reaktionen

Todesfälle im Zusammenhang mit der Verabreichung von Sulfonamiden sind, obwohl selten, aufgrund schwerer Reaktionen aufgetreten, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse, fulminanter lebernekrose, Agranulozytose, aplastischer Anämie und anderer blutdyskrasien.

Sulfonamide, einschließlich sulfonamidhaltiger Produkte wie Sulfamethoxazol/trimethoprim, sollten beim ersten auftreten von Hautausschlag oder Anzeichen von Nebenwirkungen abgesetzt werden. In seltenen Fällen kann auf einen Hautausschlag eine schwerere Reaktion Folgen, wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, lebernekrose und schwere Bluterkrankungen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN). Klinische Anzeichen wie Hautausschlag, Halsschmerzen, Fieber, Arthralgie, Blässe, purpura oder Gelbsucht können frühe Anzeichen für schwerwiegende Reaktionen sein.

Husten, Kurzatmigkeit und lungeninfiltrate sind überempfindlichkeitsreaktionen der Atemwege, über die in Verbindung mit der sulfonamidbehandlung berichtet wurde.

Thrombozytopenie

Sulfamethoxazol / trimethoprim-induzierte Thrombozytopenie kann eine immunvermittelte Störung sein. Schwere Fälle von Thrombozytopenie, die tödlich oder lebensbedrohlich sind, wurden berichtet. Die Thrombozytopenie löst sich normalerweise innerhalb einer Woche nach absetzen von Sulfamethoxazol/trimethoprim auf.

Streptokokkeninfektionen und Rheumatisches Fieber

Die Sulfonamide sollten nicht zur Behandlung von beta-hämolytischen streptokokkeninfektionen der Gruppe A verwendet werden. Bei einer etablierten Infektion beseitigen Sie den Streptokokken nicht und verhindern daher keine Folgen wie rheumatisches Fieber.

Clostridium Difficile Assoziierter Durchfall

Clostridium difficile assoziierter Durchfall (CDAD) wurde unter Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Ou Lin, berichtet und kann vom leichten Durchfall bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Darmflora und führt zum überwachsen von C. difficile.

Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Mittel Auftritt.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, muss die laufende antibiotikaanwendung, die nicht gegen C. difficile gerichtet ist, möglicherweise abgebrochen werden. Ein angemessenes Flüssigkeits-und elektrolytmanagement, eine Proteinergänzung, eine antibiotische Behandlung von C. difficile und eine chirurgische Bewertung sollten klinisch indiziert eingeleitet werden.

Zusatzbehandlung mit Leucovorin Bei Pneumocystis jiroveci Pneumonie

Behandlungsversagen und übersterblichkeit wurden beobachtet, wenn trimethoprim-Sulfamethoxazol gleichzeitig mit leucovorin zur Behandlung von HIV-positiven Patienten mit Pneumocystis jiroveci Pneumonie in einer randomisierten placebokontrollierten Studie angewendet wurde.₇ die Gleichzeitige Anwendung von trimethoprim-Sulfamethoxazol und leucovorin während der Behandlung von Pneumocystis jiroveci Pneumonie sollte vermieden werden.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Entwicklung von Arzneimittelresistenten Bakterien

Es ist unwahrscheinlich, dass die Verschreibung von Ou Lin in Ermangelung einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion oder einer prophylaktischen Indikation dem Patienten einen nutzen bringt und das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien erhöht.

Folatmangel

Ou Lin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion, bei Patienten mit möglichem folatmangel (Z. B. ältere Menschen, chronische Alkoholiker, Patienten, die eine antikonvulsive Therapie erhalten, Patienten mit Malabsorptionssyndrom und Patienten mit Unterernährung) verabreicht werden Zustände) und zu denen mit schwerer Allergie oder Bronchialasthma.

Hämolyse

Bei glucose-6-Phosphat-dehydrogenase-defizienten Personen kann eine Hämolyse auftreten. Diese Reaktion ist Häufig dosisabhängig (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Hypoglykämie

Fälle von Hypoglykämie bei nicht-Diabetikern, die mit Sulfamethoxazol/trimethoprim behandelt wurden, wurden berichtet, die normalerweise nach einigen Tagen der Therapie auftraten. Besonders gefährdet sind Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Lebererkrankungen, Unterernährung oder Patienten, die hohe Dosen von Ou Lin erhalten.

Phenylalaninstoffwechsel

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den phenylalaninstoffwechsel beeinträchtigt, dies ist jedoch bei phenylketonurischen Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung nicht von Bedeutung.

Porphyrie Und Hypothyreose

Wie bei allen sulfonamidhaltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Porphyrie oder schilddrüsenfunktionsstörungen Vorsicht geboten.

Anwendung Bei der Behandlung und Prophylaxe von Pneumocystis jiroveci Pneumonie bei Patienten mit Erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS)

AIDS-Patienten können Ou Lin it möglicherweise nicht genauso tolerieren oder darauf ansprechen wie nicht-AIDS-Patienten. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, insbesondere Hautausschlag, Fieber, Leukopenie und erhöhten aminotransferase (transaminase) - Werten bei AIDS-Patienten, die mit Ou Lin für P behandelt werden. es wurde berichtet, dass eine jiroveci-Pneumonie im Vergleich zu der Inzidenz, die normalerweise mit der Anwendung von Ou Lin bei nicht-AIDS-Patienten einhergeht, stark erhöht ist. Nebenwirkungen sind bei Patienten, die Ou Lin zur Prophylaxe erhalten, im Allgemeinen weniger schwerwiegend. Eine leichte Intoleranz gegenüber Ou Lin in der Vorgeschichte bei AIDS-Patienten scheint keine Intoleranz gegenüber nachfolgender sekundärprophylaxe vorherzusagen. Wenn ein patient jedoch Hautausschlag oder Anzeichen von Nebenwirkungen entwickelt, sollte die Therapie mit Ou Lin neu bewertet werden (siehe WARNHINWEISE).

Die gleichzeitige Anwendung von Ou Lin und leucovorin sollte bei P. jiroveci Pneumonie vermieden werden (siehe WARNHINWEISE).

Elektrolytanomalien

Eine hohe Dosierung von trimethoprim, wie Sie bei Patienten mit P. jiroveci Pneumonie angewendet wird, induziert bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten einen progressiven, aber reversiblen Anstieg der serumkaliumkonzentrationen. Sogar die Behandlung mit empfohlenen Dosen kann hyperkaliämie verursachen, wenn trimethoprim Patienten mit zugrunde liegenden Störungen des kaliumstoffwechsels, mit Niereninsuffizienz oder wenn Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass Sie hyperkaliämie auslösen, gleichzeitig verabreicht werden. Eine genaue überwachung des serumkaliums ist bei diesen Patienten gerechtfertigt.

Schwere und symptomatische Hyponatriämie kann bei Patienten auftreten, die Sulfamethoxazol/trimethoprim erhalten, insbesondere zur Behandlung von P. jiroveci Pneumonie. Bei symptomatischen Patienten ist eine Beurteilung der Hyponatriämie und eine entsprechende Korrektur erforderlich, um lebensbedrohlichen Komplikationen vorzubeugen.

Während der Behandlung sollte eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme und harnabgabe gewährleistet sein, um Kristallurie zu verhindern. Patienten, die sind “ langsame acetylierer” kann anfälliger für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide sein.

Labortests

Bei Patienten, die Ou Lin erhalten, sollte Häufig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden; wenn eine signifikante Verringerung der Anzahl der gebildeten blutelemente festgestellt wird, sollte Ou Lin abgesetzt werden. Urinalysen mit sorgfältiger mikroskopischer Untersuchung und nierenfunktionstests sollten während der Therapie durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Sulfamethoxazol war nicht krebserregend, wenn es in einer 26-wöchigen tumorigenen Maus (Tg-rasH2) - Studie in Dosen bis zu 400 mg/kg/Tag Sulfamethoxazol untersucht wurde; entspricht 2,4-facher systemischer Exposition beim Menschen (bei einer täglichen Dosis von 800 mg Sulfamethoxazol B. I. D.).

Mutagenese

In vitro reverse mutation bakterielle tests nach dem Standardprotokoll wurden nicht mit Sulfamethoxazol und trimethoprim in Kombination durchgeführt. Ein in-vitro-chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten mit Sulfamethoxazol/trimethoprim war negativ. In in-vitro-und in-vivo-tests an Tierarten schädigten Sulfamethoxazol/trimethoprim die Chromosomen nicht. In-vivo-Mikronukleus-assays waren nach oraler Verabreichung von Sulfamethoxazol/trimethoprim positiv. Beobachtungen von Leukozyten, die von Patienten erhalten wurden, die mit Sulfamethoxazol und trimethoprim behandelt wurden, zeigten keine Chromosomenanomalien.

Sulfamethoxazol allein war in einem in vitro reverse mutation bacterial assay und in in vitro micronucleus assays mit kultivierten menschlichen Lymphozyten positiv.

Trimethoprim allein war negativ in in vitro reverse mutation bakterielle assays und in in vitro chromosomale aberration assays mit chinesischen Hamster Eierstock-oder Lungenzellen mit oder ohne S9-Aktivierung. In in-vitro-Comet, mikrokern-und chromosomenschäden assays unter Verwendung von kultivierten menschlichen Lymphozyten, trimethoprim war positiv. Bei Mäusen nach oraler Verabreichung von trimethoprim wurde keine DNA-Schädigung in Comet-assays von Leber, Niere, Lunge, Milz oder Knochenmark festgestellt.

Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Bei Ratten, denen orale Dosierungen von bis zu 70 mg/kg/Tag trimethoprim plus 350 mg/kg/Tag Sulfamethoxazol verabreicht wurden, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Allgemeine fortpflanzungsleistung beobachtet, Dosen, die ungefähr das zweifache der empfohlenen menschlichen Tagesdosis auf körperoberflächenbasis betrugen.

Schwangerschaft

Während es keine großen, gut kontrollierten Studien zur Anwendung von trimethoprim und Sulfamethoxazol bei schwangeren Frauen gibt, berichteten Brumpfitt und Pursell,₉ in einer retrospektiven Studie über das Ergebnis von 186 Schwangerschaften, bei denen die Mutter entweder placebo oder trimethoprim und Sulfamethoxazol erhielt. Die Inzidenz angeborener Anomalien Betrug 4.5% (3 von 66) bei denen, die placebo und 3 erhielten.3% (4 von 120) bei Patienten, die trimethoprim und Sulfamethoxazol erhalten. Es gab keine Anomalien bei den 10 Kindern, deren Mütter das Medikament im ersten trimester erhielten. In einer separaten Umfrage fanden Brumpfitt und Pursell auch keine angeborenen Anomalien bei 35 Kindern, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis oder kurz danach orales trimethoprim und Sulfamethoxazol erhalten hatten.

Da trimethoprim und Sulfamethoxazol den folsäurestoffwechsel beeinträchtigen können, sollte Ou Lin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaftskategorie D

Menschliche Daten

Während es keine großen prospektiven, gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen und Ihren Babys gibt, deuten einige Retrospektive epidemiologische Studien auf einen Zusammenhang zwischen der Exposition des ersten Trimesters gegenüber Sulfamethoxazol/trimethoprim und einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen hin, insbesondere Neuralrohrdefekte, kardiovaskuläre Anomalien, harnwegsdefekte, mundspalten und klumpfußdefekte.. Diese Studien waren jedoch durch die geringe Anzahl exponierter Fälle und die mangelnde Anpassung für mehrere statistische Vergleiche und Verwechslungen begrenzt. Diese Studien werden durch Rückruf, Auswahl und informationsverzerrungen sowie durch eine begrenzte verallgemeinerbarkeit Ihrer Ergebnisse weiter eingeschränkt. Schließlich variierten die Ergebnismaßnahmen zwischen den Studien und schränkten Vergleiche zwischen den Studien ein. Alternativ zeigten andere epidemiologische Studien keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Sulfamethoxazol/trimethoprim-Exposition und spezifischen Missbildungen.

Tierdaten

Bei Ratten führten orale Dosen von entweder 533 mg/kg Sulfamethoxazol oder 200 mg/kg trimethoprim zu teratologischen Wirkungen, die sich hauptsächlich als Gaumenspalte manifestierten. Diese Dosen sind ungefähr das 5-und 6-fache der empfohlenen täglichen Gesamtdosis für den Menschen auf körperoberflächenbasis. In zwei Studien an Ratten wurde keine teratologie beobachtet, wenn 512 mg / kg Sulfamethoxazol in Kombination mit 128 mg/kg trimethoprim verwendet wurden. In einigen kaninchenstudien war ein allgemeiner Anstieg des fetalen Verlusts (tote und resorbierte Föten) mit Dosen von trimethoprim verbunden, die das 6-fache der therapeutischen Dosis des Menschen bezogen auf die Körperoberfläche betrugen.

Nichtteratogene Wirkungen

Siehe KONTRAINDIKATIONEN Abschnitt.

Stillende Mütter

Der Trimethoprim/Sulfamethoxazol-Spiegel in der Muttermilch beträgt ungefähr 2-5% der empfohlenen Tagesdosis für Säuglinge über 2 Monate. Vorsicht ist geboten, wenn Ou Lin einer stillenden Frau verabreicht wird, insbesondere beim stillen von Gelbsucht, Kranken, gestressten oder Frühgeborenen aufgrund des potenziellen Risikos einer bilirubinverschiebung und eines kernicterus.

Pädiatrische Anwendung

Ou Lin ist für Pädiatrische Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert (siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG und KONTRAINDIKATIONEN).

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Ou Lin umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden.

Bei älteren Patienten kann ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen bestehen, insbesondere wenn komplizierte Zustände vorliegen, e.g., eingeschränkte Nieren-und / oder Leberfunktion, möglicher folatmangel oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel. Schwere Hautreaktionen, generalisierte knochenmarksuppression (siehe WARNHINWEISE undNEBENWIRKUNGEN Abschnitte), eine spezifische Abnahme der Blutplättchen (mit oder ohne purpura) und hyperkaliämie sind die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen bei älteren Patienten. Bei Personen, die gleichzeitig bestimmte Diuretika, hauptsächlich thiazide, erhalten, wurde über eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit purpura berichtet. Erhöhte digoxin-Blutspiegel können bei gleichzeitiger Ou Lin-Therapie auftreten, insbesondere bei älteren Patienten. Serum-digoxin-Spiegel sollten überwacht werden. Hämatologische Veränderungen, die auf Folsäuremangel hinweisen, können bei älteren Patienten auftreten. Diese Effekte sind reversibel durch folinsäure-Therapie. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten geeignete dosisanpassungen vorgenommen und die Anwendungsdauer so kurz wie möglich sein ,um das Risiko unerwünschter Reaktionen zu minimieren (siehe Abschnitt DOSIERUNG und VERABREICHUNG ). Die trimethoprim-Komponente von Ou Lin kann hyperkaliämie verursachen, wenn Sie Patienten mit zugrunde liegenden Störungen des kaliumstoffwechsels, mit Niereninsuffizienz oder gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass Sie hyperkaliämie induzieren, wie angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren.₈ bei diesen Patienten ist eine Genaue überwachung des serumkaliums gerechtfertigt. Ein absetzen der Ou Lin-Behandlung wird empfohlen, um den kaliumserumspiegel zu senken. Ou Lin-Tabletten enthalten 1.8 mg (0.08 mEq) Natrium pro Tablette. Ou Lin DS Tabletten enthalten 3.6 mg (0.16 mEq) Natrium pro Tablette.

Pharmakokinetische Parameter für Sulfamethoxazol waren für Geriatrische Probanden und jüngere Erwachsene Probanden ähnlich. Die mittlere maximale serumtrimethoprim-Konzentration war höher und die mittlere renale clearance von trimpethoprim war bei geriatrischen Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden niedriger₃ (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Geriatrie Pharmakokinetik:).

REFERENZEN

3. Varoqaux O, et al. Pharmakokinetik der Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Kombination bei älteren Menschen. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

7. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjunktive folinsäure mit trimethoprim-Sulfamethoxazol für Pneumocystis carinii Pneumonie bei AIDS-Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für therapeutisches Versagen und Tod verbunden. J Infizieren Dis. 1994 Okt; 170(4): 912-7.

8. Marinella MA. Trimethoprim-induzierte hyperkaliämie: eine Analyse der gemeldeten Fälle. Gerontologie 45: 209-212, 1999.

9. Brummitt W, Pursell R. Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei der Behandlung von bakteriurie bei Frauen. J Infizieren Dis. 1973;128 (suppl):S657-S663.

Todesfälle, obwohl sehr selten, sind aufgrund schwerer Reaktionen aufgetreten, einschließlich fulminanter lebernekrose, Agranulozytose, aplastischer Anämie, anderer blutdyskrasien und überempfindlichkeit der Atemwege.

- Lebensbedrohliche Hautreaktionen Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden unter Verwendung von Septrin berichtet.

- Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das auftreten von SJS oder TEN liegt innerhalb der ersten behandlungswochen.

-Wenn Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN (Z. B. fortschreitender Hautausschlag Häufig mit Blasen oder schleimhautläsionen) vorliegen, sollte die Behandlung mit Septrin abgebrochen werden (siehe 4.8 Nebenwirkungen).

-Die besten Ergebnisse bei der Verwaltung von SJS und TEN ergeben sich aus der frühzeitigen Diagnose und dem sofortigen absetzen eines verdächtigen Arzneimittels. Ein vorzeitiger Entzug ist mit einer besseren Prognose verbunden.

-Wenn der patient SJS oder TEN unter Verwendung von Septrin entwickelt hat, darf Septrin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt neu gestartet werden.

Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung älterer Patienten immer ratsam, da Sie als Gruppe anfälliger für Nebenwirkungen sind und insbesondere bei komplizierteren Zuständen, Z. B. eingeschränkter Nieren-und/oder Leberfunktion und/oder gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, schwerwiegendere Auswirkungen haben.

Eine ausreichende harnabgabe sollte jederzeit aufrechterhalten werden. Hinweise auf Kristallurie in vivo sind selten, obwohl sulfonamidkristalle in gekühltem Urin von behandelten Patienten festgestellt wurden. Bei unterernährten Patienten kann das Risiko erhöht sein.

Regelmäßige monatliche Blutwerte sind ratsam, wenn Septrin über einen längeren Zeitraum verabreicht wird, oder bei folatmangelpatienten oder älteren Menschen, da aufgrund des Mangels an verfügbarem Folat die Möglichkeit asymptomatischer Veränderungen der hämatologischen laborindizes besteht. Diese Veränderungen können durch Verabreichung von folinsäure (5 bis 10 mg/Tag) rückgängig gemacht werden, ohne die antibakterielle Aktivität zu beeinträchtigen.

Bei Patienten mit glucose-6-Phosphat-dehydrogenase (G-6-PD) kann eine Hämolyse auftreten.

Septrin sollte Patienten mit schwerer Allergie oder Bronchialasthma mit Vorsicht verabreicht werden.

Septrin sollte nicht bei der Behandlung von Streptokokken-pharyngitis aufgrund von Beta-hämolytischen Streptokokken der Gruppe A angewendet werden; die Ausrottung dieser Organismen aus dem oropharynx ist weniger wirksam als mit penicillin.

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den phenylalaninstoffwechsel beeinträchtigt, dies ist jedoch bei phenylketonurischen Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung nicht von Bedeutung.

Die Verabreichung von Septrin an Patienten, bei denen bekannt ist oder vermutet wird, dass ein Risiko für akute Porphyrie besteht, sollte vermieden werden. Sowohl trimethoprim als auch Sulfonamide (obwohl nicht speziell Sulfamethoxazol) wurden mit einer klinischen Exazerbation der Porphyrie in Verbindung gebracht.

Eine genaue überwachung von serumkalium und Natrium ist bei Patienten mit einem Risiko für hyperkaliämie und hyopneumonämie gerechtfertigt.

Außer unter sorgfältiger Aufsicht sollte Septrin nicht an Patienten mit schweren hämatologischen Störungen verabreicht werden (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Septrin wurde Patienten verabreicht, die eine zytotoxische Therapie mit geringer oder keiner zusätzlichen Wirkung auf das Knochenmark oder das periphere Blut erhielten.

Die Kombination von Antibiotika in Septrin sollte nur angewendet werden, wenn nach Einschätzung des Arztes der nutzen der Behandlung alle möglichen Risiken überwiegt; die Verwendung eines einzigen wirksamen antibakteriellen mittels sollte berücksichtigt werden.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Siehe Abschnitt 2. Quantitative und Qualitative Zusammensetzung.

Dieses Arzneimittel enthält methylhydroxybenzoat, das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise verzögert).

Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen ethanol (Alkohol) von weniger als 100 mg pro 5 ml.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis und ist daher im wesentlichen natriumfrei.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Embryo-fetale Toxizität
• überempfindlichkeit und andere Tödliche Reaktionen
• Thrombozytopenie
• Clostridium difficile-Assoziierter Durchfall
• Sulfitempfindlichkeit
• Risiko im Zusammenhang mit der Gleichzeitigen Anwendung von Leucovorin bei Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung
• Infusion Reaktionen
• Hypoglykämie
• elektrolytanomalien

klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen (übelkeit, Erbrechen und Anorexie) und allergische Hautreaktionen (wie Hautausschlag und Urtikaria).

Lokale Reaktion, Schmerzen und leichte Reizung bei intravenöser (IV) Verabreichung sind selten. Thrombophlebitis wurde beobachtet.max

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Ou Lin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe berichtet wurden, ist es nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen:

• Thrombotische Thrombozytopenie purpura
• Idiopathische thrombozytopenische purpura
• Qt-Verlängerung, die zu ventrikulärer Tachykardie und torsade de pointes führt

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen (übelkeit, Erbrechen, Anorexie) und allergische Hautreaktionen (wie Hautausschlag und Urtikaria). TODESFÄLLE im ZUSAMMENHANG mit der VERABREICHUNG von SULFONAMIDEN sind, OBWOHL selten, AUFGRUND SCHWERER REAKTIONEN AUFGETRETEN, EINSCHLIEßLICH STEVENS-JOHNSON-SYNDROM, TOXISCHER EPIDERMALER NEKROLYSE, FULMINANTER LEBERNEKROSE, AGRANULOZYTOSE, APLASTISCHER ANÄMIE, ANDERER BLUTDYSKRASIEN UND ÜBEREMPFINDLICHKEIT der ATEMWEGE (SIEHE Warnhinweise).

Hämatologisch

Agranulozytose, aplastische Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie, megaloblastenanämie, hypoprothrombinämie, methämoglobinämie, Eosinophilie.

Allergisch

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Anaphylaxie, allergische Myokarditis, erythema multiforme, exfoliative dermatitis, Angioödem, Arzneimittelfieber, Schüttelfrost, Henoch - Schonlein-purpura, serumkrankheitsähnliches Syndrom, generalisierte allergische Reaktionen, generalisierte Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit, konjunktivale und sklerale Injektion, pruritus, Urtikaria und Hautausschlag. Darüber hinaus wurden periarteritis nodosa und systemischer lupus erythematodes berichtet.

Verdauungstrakt

Hepatitis, einschließlich cholestatischer Gelbsucht und lebernekrose, Erhöhung der serumtransaminase und bilirubin, pseudomembranöse Enterokolitis, Pankreatitis, stomatitis, glossitis, übelkeit, emesis, Bauchschmerzen, Durchfall, Anorexie.

Urogenital

Nierenversagen, interstitielle nephritis, BUN-und serumkreatinin-Erhöhung, toxische nephrose mit Oligurie und Anurie, Kristallurie und nephrotoxizität in Verbindung mit Cyclosporin.

Metabolic

Hyperkaliämie, Hyponatriämie (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: Elektrolytanomalien).

Neurologisch

Aseptische meningitis, Krämpfe, periphere neuritis, Ataxie, Schwindel, tinnitus, Kopfschmerzen.

Psychiatrisch

Halluzinationen, Depressionen, Apathie, Nervosität.

Endokrin

Die Sulfonamide tragen bestimmte Chemische ähnlichkeiten zu einigen goitrogenen, Diuretika (Acetazolamid und die thiazide) und orale hypoglykämische Mittel. Kreuzsensitivität kann bei diesen Agenten bestehen. Diurese und Hypoglykämie traten bei Patienten, die Sulfonamide erhielten, selten auf.

Bewegungsapparat

Arthralgie und Myalgie. Fälle von Rhabdomyolyse wurden mit Ou Lin berichtet, hauptsächlich bei AIDS-Patienten.

Atemwege

Husten, Atemnot und lungeninfiltrate (siehe WARNHINWEISE).

Verschiedenes

Schwäche, Müdigkeit, Schlaflosigkeit.

Postmarketing Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von trimethoprim-Sulfamethoxazol nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe berichtet wurden, ist es nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen:

• Thrombotische Thrombozytopenie purpura
• Idiopathische thrombozytopenische purpura
• Qt-Verlängerung, die zu ventrikulärer Tachykardie und torsade de pointes führt

Prävention:

Für die Dauer der risikoperiode können die folgenden dosispläne verwendet werden (siehe Standarddosierungsempfehlungen für akute Infektionen Unterabschnitt 4.2):

∠' Standarddosis in zwei geteilten Dosen, sieben Tage pro Woche

∠' Standarddosis in zwei geteilten Dosen, dreimal pro Woche an alternativen Tagen

∠' Standarddosis in zwei geteilten Dosen, dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

∠' Standarddosis als Einzeldosis dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

Die Tagesdosis an einem Behandlungstag beträgt ungefähr 150 mg trimethoprim / m₂/Tag und 750 mg Sulfamethoxazol/m₂/Tag. Die tägliche Gesamtdosis sollte 320 mg trimethoprim und 1600 mg Sulfamethoxazol nicht überschreiten.

Nookardiose: es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung. Erwachsene Dosen von 6 bis 8 Tabletten täglich für bis zu 3 Monate wurden verwendet (eine Tablette enthält 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg trimethoprim).

Toxoplasmose: es besteht kein Konsens über die für die Behandlung oder Prophylaxe dieser Erkrankung am besten geeignete Dosierung. Die Entscheidung sollte auf klinischen Erfahrungen beruhen. Zur Prophylaxe können jedoch die zur Vorbeugung von Pneumocystis jiroveci pneumonitis vorgeschlagenen Dosierungen angemessen sein.

Kinder unter 12 Jahren mit Nierenfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Kinder unter 12 Jahren mit leberfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Septrin sollte nicht an Patienten mit einer überempfindlichkeit in der Vorgeschichte gegen Sulfonamide, trimethoprim, co-trimoxazol oder sonstige Hilfsstoffe von Septrin verabreicht werden.

Contra-indiziert bei Patienten mit ausgeprägten leberparenchymschäden.

Kontraindiziert bei schwerer Niereninsuffizienz, bei der keine wiederholten Messungen der Plasmakonzentration durchgeführt werden können.

Septrin sollte weder an Frühgeborene noch an vollzeitkinder während der ersten 6 Lebenswochen verabreicht werden, mit Ausnahme der Behandlung/Prophylaxe von PCP bei Säuglingen ab 4 Wochen.

Todesfälle, obwohl sehr selten, sind aufgrund schwerer Reaktionen aufgetreten, einschließlich fulminanter lebernekrose, Agranulozytose, aplastischer Anämie, anderer blutdyskrasien und überempfindlichkeit der Atemwege.

- Lebensbedrohliche Hautreaktionen Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden unter Verwendung von Septrin berichtet.

- Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das auftreten von SJS oder TEN liegt innerhalb der ersten behandlungswochen.

-Wenn Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN (Z. B. fortschreitender Hautausschlag Häufig mit Blasen oder schleimhautläsionen) vorliegen, sollte die Behandlung mit Septrin abgebrochen werden (siehe 4.8 Nebenwirkungen).

-Die besten Ergebnisse bei der Verwaltung von SJS und TEN ergeben sich aus der frühzeitigen Diagnose und dem sofortigen absetzen eines verdächtigen Arzneimittels. Ein vorzeitiger Entzug ist mit einer besseren Prognose verbunden.

-Wenn der patient SJS oder TEN unter Verwendung von Septrin entwickelt hat, darf Septrin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt neu gestartet werden.

Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung älterer Patienten immer ratsam, da Sie als Gruppe anfälliger für Nebenwirkungen sind und insbesondere bei komplizierteren Zuständen, Z. B. eingeschränkter Nieren-und/oder Leberfunktion und/oder gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, schwerwiegendere Auswirkungen haben.

Eine ausreichende harnabgabe sollte jederzeit aufrechterhalten werden. Hinweise auf Kristallurie in vivo sind selten, obwohl sulfonamidkristalle in gekühltem Urin von behandelten Patienten festgestellt wurden. Bei unterernährten Patienten kann das Risiko erhöht sein.

Regelmäßige monatliche Blutwerte sind ratsam, wenn Septrin über einen längeren Zeitraum verabreicht wird, oder bei folatmangelpatienten oder älteren Menschen, da aufgrund des Mangels an verfügbarem Folat die Möglichkeit asymptomatischer Veränderungen der hämatologischen laborindizes besteht. Diese Veränderungen können durch Verabreichung von folinsäure (5 bis 10 mg/Tag) rückgängig gemacht werden, ohne die antibakterielle Aktivität zu beeinträchtigen.

Bei Patienten mit glucose-6-Phosphat-dehydrogenase (G-6-PD) kann eine Hämolyse auftreten.

Septrin sollte Patienten mit schwerer Allergie oder Bronchialasthma mit Vorsicht verabreicht werden.

Septrin sollte nicht bei der Behandlung von Streptokokken-pharyngitis aufgrund von Beta-hämolytischen Streptokokken der Gruppe A angewendet werden; die Ausrottung dieser Organismen aus dem oropharynx ist weniger wirksam als mit penicillin.

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den phenylalaninstoffwechsel beeinträchtigt, dies ist jedoch bei phenylketonurischen Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung nicht von Bedeutung.

Die Verabreichung von Septrin an Patienten, bei denen bekannt ist oder vermutet wird, dass ein Risiko für akute Porphyrie besteht, sollte vermieden werden. Sowohl trimethoprim als auch Sulfonamide (obwohl nicht speziell Sulfamethoxazol) wurden mit einer klinischen Exazerbation der Porphyrie in Verbindung gebracht.

Eine genaue überwachung von serumkalium und Natrium ist bei Patienten mit einem Risiko für hyperkaliämie und hyopneumonämie gerechtfertigt.

Außer unter sorgfältiger Aufsicht sollte Septrin nicht an Patienten mit schweren hämatologischen Störungen verabreicht werden (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Septrin wurde Patienten verabreicht, die eine zytotoxische Therapie mit geringer oder keiner zusätzlichen Wirkung auf das Knochenmark oder das periphere Blut erhielten.

Die Kombination von Antibiotika in Septrin sollte nur angewendet werden, wenn nach Einschätzung des Arztes der nutzen der Behandlung alle möglichen Risiken überwiegt; die Verwendung eines einzigen wirksamen antibakteriellen mittels sollte berücksichtigt werden.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Siehe Abschnitt 2. Quantitative und Qualitative Zusammensetzung.

Dieses Arzneimittel enthält methylhydroxybenzoat, das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise verzögert).

Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen ethanol (Alkohol) von weniger als 100 mg pro 5 ml.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis und ist daher im wesentlichen natriumfrei.

Trimethoprim kann die Schätzung von serum/plasma-Kreatinin beeinträchtigen, wenn die alkalische picratreaktion verwendet wird. Dies kann zu einer überschätzung von serum / plasma-Kreatinin in der Größenordnung von 10% führen. Die Kreatinin-clearance ist reduziert: die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin wird von 23% auf 9% verringert, während die glomeruläre filtration unverändert bleibt.

In einigen Situationen kann die gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin das Risiko hämatologischer Nebenwirkungen auf co-trimoxazol erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, sollte die überwachung der hämatologischen Parameter berücksichtigt werden.

Bei Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit co-trimoxazol und cyclosporin behandelt wurden, wurde eine Reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von rifampicin und Septrin führt nach etwa einer Woche zu einer Verkürzung der plasma-Halbwertszeit von trimethoprim. Dies wird nicht als klinisch von Bedeutung angesehen.

Wenn trimethoprim gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Kationen bei physiologischem pH-Wert bilden und teilweise auch durch aktive nierensekretion (Z. B. procainamid, Amantadin) ausgeschieden werden, besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung dieses Prozesses, die zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration eines oder beider Arzneimittel führen kann.

Bei älteren Patienten, die gleichzeitig Diuretika, hauptsächlich thiazide, erhalten, scheint ein erhöhtes Risiko für Thrombozytopenie mit oder ohne purpura zu bestehen.

Gelegentliche Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die Pyrimethamin in Dosen von mehr als 25 mg wöchentlich erhalten, eine megaloblastenanämie entwickeln können, wenn gleichzeitig trimoxazol verschrieben wird.

Es wurde gezeigt, dass Co-trimoxazol die gerinnungshemmende Aktivität von warfarin durch stereoselektive Hemmung seines Stoffwechsels potenziert. Sulfamethoxazol kann warfarin von plasma-albumin-protein-Bindungsstellen verdrängen in vitro. Eine sorgfältige Kontrolle der gerinnungshemmenden Therapie während der Behandlung mit Septrin ist ratsam.

Co-trimoxazol verlängert die Halbwertszeit von phenytoin und kann bei gleichzeitiger Anwendung zu einer übermäßigen phenytoinwirkung führen. Eine genaue überwachung des Zustands des Patienten und der phenytoinspiegel im serum ist ratsam.

Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von trimethoprim mit digoxin den plasmadigoxinspiegel bei einem Anteil älterer Patienten erhöht.

Co-trimoxazol kann die freien Plasmaspiegel von Methotrexat erhöhen.

Trimethoprim stört assays für serummethotrexat, wenn Dihydrofolatreduktase von Lactobacillus casei in dem assay verwendet wird. Keine Störung tritt auf, wenn Methotrexat durch radioimmun-assay gemessen wird.

Die Verabreichung von trimethoprim/Sulfamethoxazol 160mg / 800mg (co-trimoxazol) führt aufgrund der Trimethoprim-Komponente zu einer 40% igen Erhöhung der Lamivudin-Exposition. Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von trimethoprim oder Sulfamethoxazol.

Wechselwirkungen mit Sulfonylharnstoff-hypoglykämischen Wirkstoffen sind selten, es wurde jedoch über eine Potenzierung berichtet.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen, die hyperkaliämie verursachen können.

Wenn Septrin als geeignete Therapie bei Patienten angesehen wird, die andere antifolatmedikamente wie Methotrexat erhalten, sollte ein folatpräparat in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Septrin bei schwangeren Frauen vor. Fall-Kontroll-Studien haben gezeigt, dass es einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber folatantagonisten und Geburtsfehlern beim Menschen geben kann.

Trimethoprim ist ein folatantagonist, und in Tierversuchen wurde gezeigt, dass beide Wirkstoffe fetale Anomalien verursachen (siehe 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten).

Septrin sollte nicht in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten trimester, angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Folat-Supplementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Septrin in der Schwangerschaft verwendet wird.

Sulfamethoxazol konkurriert mit bilirubin um die Bindung an plasmaalbumin. Da signifikant von Müttern abgeleitete arzneimittelspiegel beim Neugeborenen mehrere Tage anhalten, kann die Gefahr bestehen, dass eine neonatale Hyperbilirubinämie mit einem damit verbundenen theoretischen Risiko für kernicterus ausfällt oder verschlimmert wird, wenn Septrin der Mutter nahe dem Zeitpunkt der Entbindung verabreicht wird. Dieses theoretische Risiko ist besonders relevant bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für Hyperbilirubinämie, wie Frühgeborenen und Patienten mit glucose-6-Phosphat-dehydrogenase-Mangel.

Laktation

Die Bestandteile von Septrin (trimethoprim und Sulfamethoxazol) werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Verabreichung von Septrin sollte in der späten Schwangerschaft und bei stillenden Müttern vermieden werden, bei denen die Mutter oder der Säugling ein besonderes Risiko für die Entwicklung einer Hyperbilirubinämie hat oder besteht. Darüber hinaus sollte die Verabreichung von Septrin bei Säuglingen unter acht Wochen angesichts der Veranlagung von Kleinkindern zu Hyperbilirubinämie vermieden werden.

Es gab keine Studien, um die Wirkung von Septrin auf die Fahrleistung oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, zu untersuchen. Eine weitere nachteilige Wirkung auf solche Aktivitäten kann aus der Pharmakologie des Arzneimittels nicht vorhergesagt werden. Dennoch sollten der klinische status des Patienten und das unerwünschte ereignisprofil von Septrin berücksichtigt werden, wenn man die Fähigkeit des Patienten betrachtet, Maschinen zu bedienen.

Da co-trimoxazol trimethoprim und ein Sulfonamid enthält, wird erwartet, dass Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit solchen verbindungen verbunden sind, mit umfangreicher historischer Erfahrung übereinstimmen.

Daten aus großen veröffentlichten klinischen Studien wurden verwendet, um die Häufigkeit sehr häufiger bis seltener unerwünschter Ereignisse zu bestimmen. Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden in Erster Linie anhand von erfahrungsdaten nach dem Inverkehrbringen bestimmt und beziehen sich daher eher auf die melderate als auf eine "echte" Häufigkeit. Darüber hinaus können unerwünschte Ereignisse je nach Indikation in Ihrer Häufigkeit variieren.

Die folgende Konvention wurde für die Klassifizierung unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die Häufigkeit verwendet: - Sehr Häufig >1/10, Häufig >1/100 und <1/10, ungewöhnlich >1/1000 und <1/100, selten >1/10,000 und <1/1000, sehr selten <1/10,000.

Bei den hohen Dosierungen für die PCP-Behandlung wurden schwere überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die eine Beendigung der Therapie erforderlich machten. Wenn Anzeichen einer knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten eine Calciumfolinat-Supplementierung (5-10 mg/Tag) verabreicht werden. Bei PCP-Patienten bei erneuter Exposition gegenüber co-trimoxazol, manchmal nach einem dosierungsintervall von einigen Tagen, wurden schwere überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Rhabdomyolyse wurde bei HIV-positiven Patienten berichtet, die co-trimoxazol zur Prophylaxe oder Behandlung von PCP erhielten.

Akut

Die Menge einer Einzeldosis Ou Lin, die entweder mit Symptomen einer überdosierung einhergeht oder wahrscheinlich lebensbedrohlich ist, wurde nicht berichtet. Anzeichen und Symptome einer überdosierung mit Sulfonamiden sind Magersucht, Koliken, übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Bewusstlosigkeit. Pyrexie, Hämaturie und Kristallurie können festgestellt werden. Blutdyskrasien und Gelbsucht sind mögliche späte Manifestationen einer überdosierung. Anzeichen einer akuten überdosierung mit trimethoprim sind übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, psychische Depressionen, Verwirrtheit und knochenmarkdepression.

Allgemeine behandlungsprinzipien umfassen die Einrichtung von Magenspülung oder emesis; orale Flüssigkeiten erzwingen; und die Verabreichung von intravenösen Flüssigkeiten, wenn die Urinausscheidung niedrig ist und die Nierenfunktion normal ist. Die Versauerung des Urins erhöht die renale elimination von trimethoprim. Der patient sollte mit Blutbild und geeigneten blutchemikalien, einschließlich Elektrolyten, überwacht werden. Wenn eine signifikante blutdyskrasie oder Gelbsucht Auftritt, sollte eine spezifische Therapie für diese Komplikationen eingeleitet werden. Peritonealdialyse ist nicht wirksam und Hämodialyse ist nur mäßig wirksam bei der Beseitigung von trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Chronisch

Die Anwendung von Ou Lin in hohen Dosen und/oder über einen längeren Zeitraum kann zu knochenmarksdepressionen führen, die sich als Thrombozytopenie, Leukopenie und / oder megaloblastenanämie manifestieren. Wenn Anzeichen einer knochenmarkdepression auftreten, sollte der patient leucovorin erhalten; 5 bis 15 mg leucovorin täglich wurden von einigen Forschern empfohlen.

Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Verwirrtheit sind wahrscheinlich Anzeichen/Symptome einer überdosierung. Knochenmarkdepression wurde bei akuter Trimethoprim-überdosierung berichtet.

Wenn kein Erbrechen aufgetreten ist, kann eine Induktion von Erbrechen wünschenswert sein. Magenspülung kann nützlich sein, obwohl die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt normalerweise sehr schnell und innerhalb von etwa zwei Stunden abgeschlossen ist. Dies kann bei grober überdosierung nicht der Fall sein. Abhängig vom Status der Nierenfunktion wird die Verabreichung von Flüssigkeiten empfohlen, wenn die Urinausscheidung niedrig ist.

Sowohl trimethoprim als auch aktives Sulfamethoxazol sind durch Hämodialyse mäßig dialysierbar. Peritonealdialyse ist nicht wirksam.

Nach einer 1-stündigen intravenösen infusion einer Einzeldosis von 160 mg trimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol bei 11 Patienten mit einem Gewicht von 105 lbs bis 165 lbs (Mittelwert 143 lbs) waren die spitzenplasmakonzentrationen von trimethoprim und Sulfamethoxazol 3.4 ± 0.3 μg/mL und 46.3 ± 2.7 μg/mL, bzw.. Nach wiederholter intravenöser Verabreichung der gleichen Dosis in 8-Stunden-Intervallen, die mittleren Plasmakonzentrationen kurz vor und unmittelbar nach jeder infusion im steady state waren 5.6 ± 0.6 μg/mL und 8.8 ± 0.9 μg/mL für trimethoprim und 70.6 ± 7.3 μg/mL und 105.6 ± 10.9 μg/mL Sulfamethoxazol. Die mittlere plasma-Halbwertszeit Betrug 11.3 ± 0.7 Stunden für trimethoprim und 12.8 ± 1.8 Stunden für Sulfamethoxazol. Alle diese 11 Patienten hatten eine normale Nierenfunktion und Ihr Alter lag zwischen 17 und 78 Jahren (median 60 Jahre).₁₁

Pharmakokinetische Studien bei Kindern und Erwachsenen legen eine altersabhängige Halbwertszeit von trimethoprim nahe, wie in Tabelle 5 angegeben. ₁₂

Tabelle 5: Halbwertszeit von Trimethoprim (TMP)bei Pädiatrischen Patienten und Erwachsenen

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine Erhöhung der Halbwertszeit beider Komponenten, die eine Dosisanpassung erfordern.

Verteilung

Sowohl trimethoprim als auch Sulfamethoxazol existieren im Blut als ungebundene, proteingebundene und metabolisierte Formen; Sulfamethoxazol existiert auch als konjugierte form.

Ungefähr 44% von trimethoprim und 70% von Sulfamethoxazol sind an Plasmaproteine gebunden. Die Anwesenheit von 10 mg Sulfamethoxazol im plasma verringert die proteinbindung von trimethoprim um einen unbedeutenden Grad; trimethoprim beeinflusst die proteinbindung von Sulfamethoxazol nicht.

Sowohl trimethoprim als auch Sulfamethoxazol verteilen sich auf sputum und vaginalflüssigkeit; trimethoprim verteilt sich auch auf bronchialsekrete, und beide passieren die plazentaschranke und werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Beseitigung

Stoffwechsel

Sulfamethoxazol wird beim Menschen zu mindestens 5 Metaboliten metabolisiert: Den N₄-acetyl-, N₄-hydroxy-, 5methylhydroxy-, N₄-acetyl-5-methylhydroxy - Sulfamethoxazol-Metaboliten und einem N-glucuronid-Konjugat. Die Bildung von N₄ - hydroxymetaboliten wird über CYP2C9 vermittelt.

Trimethoprim wird in vitro zu 11 verschiedenen Metaboliten metabolisiert, von denen fünf glutathionaddukte und sechs oxidative Metaboliten sind, einschließlich der hauptmetaboliten, 1-und 3-Oxide und der 3 - und 4hydroxyderivate.

Die freien Formen von trimethoprim und Sulfamethoxazol gelten als die therapeutisch aktiven Formen. in vitro Studien legen nahe, dass trimethoprim ein Substrat von P-Glykoprotein, OCT1 und OCT2 ist und dass Sulfamethoxazol kein Substrat von P-Glykoprotein ist.

Ausscheidung

Die Ausscheidung von trimethoprim und Sulfamethoxazol erfolgt hauptsächlich über die Nieren sowohl durch glomeruläre filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die urinkonzentrationen von trimethoprim und Sulfamethoxazol sind erheblich höher als die Konzentrationen im Blut. Der Prozentsatz der im Urin ausgeschiedenen Dosis über einen Zeitraum von 12 Stunden nach intravenöser Verabreichung der ersten Dosis von 240 mg trimethoprim und 1200 mg Sulfamethoxazol am Tag 1 lag zwischen 17% und 42.4% als freies trimethoprim; 7% bis 12.7% als freies Sulfamethoxazol; und 36.7% bis 56% als Gesamt (frei plus der N4-acetylierte Metabolit) Sulfamethoxazol. Wenn Sie zusammen als Ou Lin verabreicht werden, beeinflussen weder trimethoprim noch Sulfamethoxazol das harnausscheidungsmuster des anderen.

Ein Bericht von “Anfällig” zeigt an, dass das antimikrobielle Mittel wahrscheinlich das Wachstum des Erregers hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung die Konzentrationen an der infektionsstelle erreicht, die erforderlich sind, um das Wachstum des Erregers zu hemmen. Ein Bericht von “Fortgeschrittene” zeigt an, dass das Ergebnis als zweideutig angesehen werden sollte, und wenn der Mikroorganismus nicht vollständig anfällig für alternative, klinisch durchführbare Medikamente ist, sollte der test wiederholt werden. Diese Kategorie impliziert eine mögliche klinische Anwendbarkeit an Körperstellen, an denen das Arzneimittel physiologisch konzentriert ist, oder in Situationen, in denen eine hohe Dosierung des Arzneimittels verwendet werden kann. Diese Kategorie bietet auch eine Pufferzone, die verhindert, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren große interpretationsunterschiede verursachen. Ein Bericht von “Widerstandsfähig” zeigt an, dass das antimikrobielle Mittel das Wachstum des Erregers wahrscheinlich nicht hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung die normalerweise an der infektionsstelle erreichbaren Konzentrationen erreicht; andere Therapie sollte ausgewählt werden.

Qualitätskontrolle

Standardisierte suszeptibilitätstestverfahren erfordern die Verwendung von Laborkontrollen, um die Genauigkeit und Präzision der im Test verwendeten Vorräte und Reagenzien und der Techniken der Personen, die den test durchführen, zu überwachen und sicherzustellen_4-6. Standard-Trimethoprim/Sulfamethoxazol-Pulver sollte den folgenden Bereich von MIC-Werten enthalten, der in Tabelle 2 angegeben ist. Für die Diffusionstechnik unter Verwendung der 1.25/23.75 μg trimethoprim / Sulfamethoxazol: die Kriterien in Tabelle 2 sollten erreicht werden.

Tabelle 2: Akzeptable Qualitätskontrollbereiche für Suszeptibilitätstests für Trimethoprim / Sulfamethoxazol

REFERENZEN

1. Kremers P, Duvivier J, Heusghem C. Pharmakokinetische Studien von co-trimoxazol beim Menschen nach Einzel-und wiederholten Dosen.J Clin Pharmacol. 1974;14:112-117.

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3. Varoqaux O, et al. Pharmakokinetik der Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Kombination bei älteren Menschen. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

4. Institut für klinische Und Laborstandards (CLSI). Methoden zur Verdünnung antimikrobielle Empfindlichkeitstests für Aerob Wachsende Bakterien; Zugelassener Standard-Neunte Ausgabe. CLSI-Dokument M07-A9, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Institut für klinische Und Laborstandards (CLSI). Leistungsstandards Für antimikrobielle Suszeptibilitätstests; Twentythird Information Supplement, CLSI-Dokument M100-S23. CLSI-Dokument M100-S23, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2013.

6. Institut für klinische Und Laborstandards (CLSI). Leistungsstandards für Antimikrobielle Plattendiffusionsanfälligkeitstests; Zugelassener Standard – Elfte Ausgabe des CLSI Dokument M02-A11, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

Nach oraler Verabreichung werden trimethoprim und Sulfamethoxazol schnell und fast vollständig resorbiert. Das Vorhandensein von Nahrung scheint die absorption nicht zu verzögern. Spitzenwerte im Blut treten zwischen einer und vier Stunden nach der Einnahme auf und das erreichte Niveau ist dosisabhängig. Wirksame Spiegel bleiben bis zu 24 Stunden nach einer therapeutischen Dosis im Blut bestehen. Steady state Ebenen bei Erwachsenen werden nach der Dosierung für 2-3 Tage erreicht. Keine der beiden Komponenten hat einen nennenswerten Einfluss auf die Konzentrationen, die der andere im Blut erreicht.

Trimethoprim ist eine schwache Basis mit einem pKa von 7,4. Es ist lipophil. Die gewebespiegel von trimethoprim sind im Allgemeinen höher als die entsprechenden Plasmaspiegel, wobei Lunge und Nieren besonders hohe Konzentrationen aufweisen. Trimethoprim-Konzentrationen übersteigen die im plasma bei Galle, Prostataflüssigkeit und Gewebe, Speichel, sputum und vaginalsekreten. Die Konzentrationen im wässrigen humor, in der Muttermilch, in der Liquor cerebrospinalis, in der mittelohrflüssigkeit, in der Synovialflüssigkeit und in der Gewebeflüssigkeit (darmflüssigkeit) sind für die antibakterielle Aktivität ausreichend. Trimethoprim gelangt in Fruchtwasser und fötales Gewebe und erreicht Konzentrationen, die denen des mütterlichen Serums annähern.

Etwa 50% von trimethoprim im plasma sind proteingebunden. Die Halbwertszeit beim Menschen liegt bei normaler Nierenfunktion im Bereich von 8,6 bis 17 Stunden. Es wird um den Faktor 1,5 bis 3,0 erhöht, wenn die Kreatinin-clearance weniger als 10 ml/minute beträgt. Es scheint keinen signifikanten Unterschied bei älteren Menschen im Vergleich zu Jungen Patienten zu geben.

Der hauptausscheidungsweg von trimethoprim ist renal und ungefähr 50% der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden als unverändertes Medikament im Urin ausgeschieden. Mehrere Metaboliten wurden im Urin identifiziert. Harnkonzentrationen von trimethoprim variieren stark.

Sulfamethoxazol ist eine schwache Säure mit einem pKa von 6,0. Die Konzentration von aktivem Sulfamethoxazol in einer Vielzahl von Körperflüssigkeiten liegt in der Größenordnung von 20 bis 50% der Plasmakonzentration.

Ungefähr 66% von Sulfamethoxazol im plasma sind proteingebunden und der hauptausscheidungsweg von Sulfamethoxazol ist renal. Die Halbwertszeit beim Menschen beträgt bei normaler Nierenfunktion etwa 9 bis 11 Stunden. Es gibt keine änderung der Halbwertszeit von aktivem Sulfamethoxazol mit einer Verringerung der Nierenfunktion, aber es gibt eine Verlängerung der Halbwertszeit des hauptmetaboliten acetylierten Metaboliten, wenn die Kreatinin-clearance unter 25 ml/minute liegt.

Der hauptausscheidungsweg von Sulfamethoxazol ist renal; zwischen 15% und 30% der im Urin zurückgewonnenen Dosis sind in der aktiven form. Bei älteren Patienten besteht eine verminderte renale clearance von Sulfamethoxazol.