Mycosamthong

Pneumocystis Jirovecii Lungenentzündung

Mycosamthong ist bei der Behandlung von angezeigt Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwei Monaten.

Shigellose

Mycosamthong ist bei der Behandlung von Enteritis angezeigt, die durch anfällige Stämme von verursacht wird Shigella flexneri und Shigella sonnei bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwei Monaten.

Harnwegsinfektionen

Mycosamthong ist bei der Behandlung schwerer oder komplizierter Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwei Monaten aufgrund anfälliger Stämme von angezeigt Escherichia coli, Klebsiella Arten, Enterobacter Arten, Morganella Morganii und Proteus Arten, bei denen eine orale Verabreichung von Mycosamthong nicht möglich ist und wenn der Organismus nicht anfällig für im Harntrakt wirksame antibakterielle Mittel mit einem Wirkstoff ist.

Verwendung

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Mycosamthong und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Mycosamthong nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen angewendet werden, bei denen nachgewiesen wurde oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Informationen zu Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Obwohl geeignete Kultur- und Anfälligkeitsstudien durchgeführt werden sollten, kann die Therapie begonnen werden, bis die Ergebnisse dieser Studien vorliegen.

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Mycosamthong und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Mycosamthong nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen angewendet werden, bei denen nachgewiesen wurde oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Informationen zu Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Harnwegsinfektionen

Zur Behandlung von Harnwegsinfektionen aufgrund anfälliger Stämme der folgenden Organismen: Escherichia coliKlebsiella Arten, Enterobacter Arten, Morganella MorganiiProteus mirabilis und Proteus vulgaris Es wird empfohlen, erste Episoden unkomplizierter Harnwegsinfektionen mit einem einzigen wirksamen antibakteriellen Mittel anstelle der Kombination zu behandeln.

Akute Otitis Media

Zur Behandlung von akuten Mittelohrentzündungen bei pädiatrischen Patienten aufgrund anfälliger Stämme von Streptococcus pneumoniae oder Haemophilus influenzae wenn Mycosamthong nach Einschätzung des Arztes einen gewissen Vorteil gegenüber der Verwendung anderer antimikrobieller Mittel bietet. Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der wiederholten Anwendung von Mycosamthong bei pädiatrischen Patienten unter zwei Jahren vor. Mycosamthong ist in keinem Alter für die prophylaktische oder verlängerte Verabreichung in Mittelohrentzündung angezeigt.

Akute Exazerbationen chronischer Bronchitis bei Erwachsenen

Zur Behandlung von akuten Exazerbationen chronischer Bronchitis aufgrund anfälliger Stämme von Streptococcus pneumoniae oder Haemophilus influenzae Wenn ein Arzt der Ansicht ist, dass Mycosamthong einen gewissen Vorteil gegenüber der Verwendung eines einzelnen antimikrobiellen Mittels bieten könnte.

Durchfall der Reisenden bei Erwachsenen

Zur Behandlung von Reisedurchfall aufgrund anfälliger enterotoxigener Stämme E. coli.

Shigellose

Zur Behandlung von Enteritis, die durch anfällige Stämme von verursacht wird Shigella flexneri und Shigella sonnei wenn eine antibakterielle Therapie angezeigt ist.

Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung

Zur Behandlung von dokumentiert Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung. Zur Prophylaxe gegen Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung bei Personen, die immunsupprimiert sind und ein erhöhtes Entwicklungsrisiko haben Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung.

Septrin Pediatric Suspension ist zur Behandlung der folgenden Infektionen aufgrund empfindlicher Organismen indiziert:

Behandlung und Vorbeugung von Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonitis

Behandlung und Prophylaxe von Toxoplasmose

Behandlung von Nocardiose

Die folgenden Infektionen können mit Septrin behandelt werden, wenn bakterielle Hinweise auf eine Empfindlichkeit gegenüber Septrin vorliegen und ein guter Grund besteht, die Kombination von Antibiotika in Septrin einem einzelnen Antibiotikum vorzuziehen:

Akute unkomplizierte Harnwegsinfektion

Akute Mittelohrentzündung

Akute Verschlimmerung der chronischen Bronchitis

Offizielle Leitlinien zur angemessenen Verwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sollten berücksichtigt werden.

Dosage In Adults And Pediatric Patients (Two Months Of Age And Older)

The maximum recommended daily dose is 60 mL (960 mg trimethoprim) per day.

Table 1: Dosage in Adults and Pediatric Patients (Two Months of Age and Older) by Indication

Dosage Modifications In Patients With Impaired Renal Function

When renal function is impaired, a reduced dosage should be employed, as shown in Table 2.

Table 2: Impaired Renal Function Dosage Guidelines

Important Administration Instructions

Administer the solution by intravenous infusion over a period of 60 to 90 minutes. Avoid administration by rapid infusion or bolus injection. Do NOT administer Mycosamthong intramuscularly.

Visually inspect parenteral drug products for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever the solution and container permit.

Method Of Preparation

Dilution Of Single- And Multiple-Dose Vials

Mycosamthong must be diluted. Each 5 mL should be added to 125 mL of 5% dextrose in water. After diluting with 5% dextrose in water, the solution should not be refrigerated and should be used within 6 hours.

If a dilution of 5 mL per 100 mL of 5% dextrose in water is desired, it should be used within 4 hours.

In those instances where fluid restriction is desirable, each 5 mL may be added to 75 mL of 5% dextrose in water. Under these circumstances the solution should be mixed just prior to use and should be administered within 2 hours.

If upon visual inspection there is cloudiness or evidence of crystallization after mixing, the solution should be discarded and a fresh solution prepared.

Do NOT mix Mycosamthong in 5% dextrose in water with drugs or solutions in the same container.

Multiple-Dose Vials (Handling)

After initial entry into the vial, the remaining contents must be used within 48 hours.

Infusion Systems For Intravenous Administration

The following infusion systems have been tested and found satisfactory: unit-dose glass containers; unit-dose polyvinyl chloride and polyolefin containers. No other systems have been tested and therefore no others can be recommended.

Mycosamthong is contraindicated in pediatric patients less than 2 months of age.

Urinary Tract Infections and Shigellosis in Adults and Pediatric Patients and Acute Otitis Media in Pediatric Patients

Adults

The usual adult dosage in the treatment of urinary tract infections is one Mycosamthong DS (double strength) tablet, two Mycosamthong tablets, or four teaspoonfuls (20 mL) Mycosamthong Suspension every 12 hours for 10 to 14 days. An identical daily dosage is used for 5 days in the treatment of shigellosis.

Pediatric Patients

The recommended dose for pediatric patients with urinary tract infections or acute otitis media is 8 mg/kg trimethoprim and 40 mg/kg sulfamethoxazole per 24 hours, given in two divided doses every 12 hours for 10 days. An identical daily dosage is used for 5 days in the treatment of shigellosis. The following table is a guideline for the attainment of this dosage:

Pediatric Patients: Two Months of Age or Older

For Patients With Impaired Renal Function

When renal function is impaired, a reduced dosage should be employed using the following table:

Acute Exacerbations Of Chronic Bronchitis In Adults

The usual adult dosage in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis is one Mycosamthong DS (double strength) tablet, two Mycosamthong tablets, or four teaspoonfuls (20 mL) Mycosamthong Suspension every 12 hours for 14 days.

Travelers' Diarrhea In Adults

For the treatment of travelers' diarrhea, the usual adult dosage is one Mycosamthong DS (double strength) tablet, two Mycosamthong tablets, or four teaspoonfuls (20 mL) of Mycosamthong Suspension every 12 hours for 5 days.

Pneumocystis jiroveci Pneumonia

Treatment

Adults And Pediatric Patients

The recommended dosage for treatment of patients with documented P jiroveci pneumonia is 15 to 20 mg/kg trimethoprim and 75 to 100 mg/kg sulfamethoxazole per 24 hours given in equally divided doses every 6 hours for 14 to 21 days. The following table is a guideline for the upper limit of this dosage:

For the lower limit dose (15 mg/kg trimethoprim and 75 mg/kg sulfamethoxazole per 24 hours) administer 75% of the dose in the above table.

Prophylaxis

Adults

The recommended dosage for prophylaxis in adults is one Mycosamthong DS (double strength) tablet daily.

Pediatric Patients

For pediatric patients, the recommended dose is 150 mg/m /day trimethoprim 2 with 750 mg/m²/day sulfamethoxazole given orally in equally divided doses twice a day, on 3 consecutive days per week. The total daily dose should not exceed 320 mg trimethoprim and 1,600 mg sulfamethoxazole. The following table is a guideline for the attainment of this dosage in pediatric patients:

Method of administration: oral.

It may be preferable to take Septrin with some food or drink to minimise the possibility of gastrointestinal disturbances.

Standard dosage recommendations for acute infections

Children aged 12 years and under:

This dosage approximates to 6 mg trimethoprim and 30 mg sulfamethoxazole per kilogram body weight per 24 hours.

Treatment should be continued until the patient has been symptom free for two days; the majority will require treatment for at least 5 days. If clinical improvement is not evident after 7 days' therapy, the patient should be reassessed.

As an alternative to Standard Dosage for acute uncomplicated lower urinary tract infections, short-term therapy of 1 to 3 days' duration has been shown to be effective.

Special dosage recommendations

(Standard dosage applies unless otherwise specified)

Pneumocystis jiroveci (P. carinii) pneumonitis:

Treatment: A higher dosage is recommended using 20 mg trimethoprim and 100 mg sulfamethoxazole per kg of body weight per day in two or more divided doses for two weeks. The aim is to obtain peak plasma or serum levels of trimethoprim of greater than or equal to 5 microgram/ml (verified in patients receiving 1-hour infusions of intravenous Septrin). (See 4.8 Undesirable Effects).

Prevention:

The following dose schedules may be used for the duration of the period at risk (see Standard dosage recommendations for acute infections subsection of 4.2):

− Standard dosage taken in two divided doses, seven days per week

− Standard dosage taken in two divided doses, three times per week on alternate days

− Standard dosage taken in two divided doses, three times per week on consecutive days

− Standard dosage taken as a single dose, three times per week on consecutive days

The daily dose given on a treatment day approximates to 150 mg trimethoprim/m²/day and 750 mg sulfamethoxazole/m²/day. The total daily dose should not exceed 320 mg trimethoprim and 1600 mg sulfamethoxazole.

Nocardiosis: There is no consensus on the most appropriate dosage. Adult doses of 6 to 8 tablets daily for up to 3 months have been used (one tablet contains 400 mg sulfamethoxazole and 80 mg trimethoprim).

Toxoplasmosis: There is no consensus on the most appropriate dosage for the treatment or prophylaxis of this condition. The decision should be based on clinical experience. For prophylaxis, however, the dosages suggested for prevention of Pneumocystis jiroveci pneumonitis may be appropriate.

Children aged 12 years and under with renal impairment:

No data are available relating to dosage in children aged 12 years and under with impaired renal function.

Children aged 12 years and under with hepatic impairment:

No data are available relating to dosage in children aged 12 years and under with impaired hepatic function.

Mycosamthong ist im Folgenden kontraindiziert:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Trimethoprim oder Sulfonamide
• Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten Immunthrombozytopenie unter Verwendung von Trimethoprim und / oder Sulfonamiden
• Patienten mit dokumentierter megaloblastischer Anämie aufgrund von Folatmangel
• Pädiatrische Patienten unter zwei Monaten
• Markierter Leberschaden
• Schwere Niereninsuffizienz, wenn der Nierenfunktionsstatus nicht überwacht werden kann
• Gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid2,3

Mycosamthong ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Trimethoprim oder Sulfonamide, bei Patienten mit medikamenteninduzierter Immunthrombozytopenie in der Vorgeschichte unter Verwendung von Trimethoprim und / oder Sulfonamiden sowie bei Patienten mit dokumentierter megaloblastischer Anämie aufgrund von Folatmangel kontraindiziert. Mycosamthong ist bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert. Mycosamthong ist auch bei Patienten mit ausgeprägter Leberschädigung oder schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert, wenn der Nierenfunktionsstatus nicht überwacht werden kann.

Septrin sollte nicht an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, Trimethoprim, Co-Trimoxazol oder Hilfsstoffe von Septrin in der Vorgeschichte verabreicht werden.

Gegenanzeigen bei Patienten mit ausgeprägtem Leberparenchymschaden.

Gegenanzeigen bei schwerer Niereninsuffizienz, bei der wiederholte Messungen der Plasmakonzentration nicht durchgeführt werden können.

Septrin sollte in den ersten 6 Lebenswochen weder Frühgeborenen noch Vollzeitkindern verabreicht werden, mit Ausnahme der Behandlung / Prophylaxe von PCP bei Säuglingen ab 4 Wochen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Embryo-Fetal-Toxizität

Einige epidemiologische Studien legen nahe, dass die Exposition gegenüber Mycosamthong während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen verbunden sein kann, insbesondere Neuralrohrdefekte, Herz-Kreislauf-Fehlbildungen, Harnwegsdefekte, Mundspalten und Keulenfuß. Wenn Mycosamthong während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.

Überempfindlichkeit und andere tödliche Reaktionen

Todesfälle im Zusammenhang mit der Verabreichung von Sulfonamiden sind aufgrund schwerer Reaktionen aufgetreten, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fulminante Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie und andere Blutdyskrasien.

Sulfonamide, einschließlich sulfonamidhaltiger Produkte wie Mycosamthong, sollten beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder Anzeichen von Nebenwirkungen abgesetzt werden. Klinische Symptome wie Hautausschlag, Halsschmerzen, Fieber, Arthralgie, Husten, Atemnot, Blässe, Purpura oder Gelbsucht können frühzeitig auf schwerwiegende Reaktionen hinweisen. Auf einen Hautausschlag können schwerere Reaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Lebernekrose oder schwere Bluterkrankungen folgen. Bei Patienten, die Sulfonamide erhalten, sollte häufig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Husten, Atemnot und Lungeninfiltrate sind Überempfindlichkeitsreaktionen der Atemwege, über die im Zusammenhang mit der Sulfonamidbehandlung berichtet wurde.

Thrombozytopenie

Mycosamthong-induzierte Thrombozytopenie kann eine immunvermittelte Störung sein. Es wurden schwere Fälle von Thrombozytopenie gemeldet, die tödlich oder lebensbedrohlich sind. Überwachen Sie Patienten auf hämatologische Toxizität. Die Thrombozytopenie verschwindet normalerweise innerhalb einer Woche nach Absetzen von Mycosamthong.

Streptokokkeninfektionen und rheumatisches Fieber

Vermeiden Sie die Anwendung von Mycosamthong bei der Behandlung von Streptokokken-Pharyngitis. Klinische Studien haben dokumentiert, dass Patienten mit β-hämolytischer Streptokokken-Tonsillopharyngitis der Gruppe A bei Behandlung mit Mycosamthong eine höhere Inzidenz von bakteriologischem Versagen aufweisen als Patienten, die mit Penicillin behandelt wurden, was durch das Versäumnis belegt wird, diesen Organismus aus dem Tonsillopharyngealbereich auszurotten. Daher verhindert Mycosamthong keine Folgen wie rheumatisches Fieber.

Clostridium Difficile-Associated Durchfall

Clostridium difficile Bei Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Mycosamthong, wurde über assoziierten Durchfall (CDAD) berichtet, dessen Schweregrad von leichtem Durchfall bis zu tödlicher Kolitis reichen kann. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Flora des Dickdarms und führt zu einem Überwachsen von C. difficile.

C. difficile produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile eine erhöhte Morbidität und Mortalität verursachen, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie zurückzuführen sind und möglicherweise eine Kolektomie erfordern. CDAD muss bei allen Patienten berücksichtigt werden, bei denen nach antibakterieller Anwendung Durchfall auftritt. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Wirkstoffen auftritt.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, ist die laufende antibakterielle Anwendung nicht dagegen gerichtet C. difficile muss möglicherweise eingestellt werden. Geeignete Flüssigkeits- und Elektrolytbehandlung, Proteinergänzung, antibakterielle Behandlung von C. difficileund eine chirurgische Bewertung sollte wie klinisch angezeigt eingeleitet werden.

Sulfitempfindlichkeit

Mycosamthong enthält Natriummetabisulfit, einen Sulfit, der allergische Reaktionen hervorrufen kann, einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden bei bestimmten anfälligen Personen. Die Gesamtprävalenz der Sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist unbekannt. Sulfitempfindlichkeit tritt bei Asthmatikern häufiger auf als bei Nichtasthmatikern.

Benzylalkohol-Toxizität bei pädiatrischen Patienten („Keuch-Syndrom“)

Mycosamthong enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Schwerwiegende und tödliche Nebenwirkungen, einschließlich des „Vergasungssyndroms“, können bei Neugeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht auftreten, die mit Benzylalkohol-konservierten Formulierungen in Infusionslösungen, einschließlich Mycosamthong, behandelt werden. Das „Keuch-Syndrom“ ist gekennzeichnet durch Depressionen des Zentralnervensystems, metabolische Azidose und keuchende Atemwege. Mycosamthong ist bei pädiatrischen Patienten unter zwei Monaten kontraindiziert.

Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von Mycosamthong bei pädiatrischen Patienten (ab zwei Monaten) die kombinierte tägliche Stoffwechselbelastung von Benzylalkohol aus allen Quellen, einschließlich Mycosamthong (enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml) und anderen mit Benzylalkohol enthaltenen Arzneimitteln.

Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt.

Risiko im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Leukovorin bei Pneumocystis Jirovecii-Pneumonie

Behandlungsversagen und übermäßige Mortalität wurden beobachtet, wenn Mycosamthong gleichzeitig mit Leukovorin zur Behandlung von HIV-positiven Patienten mit angewendet wurde Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung in einer randomisierten placebokontrollierten Studie.⁴ Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Mycosamthong und Leucovorin während der Behandlung von Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung.

Folatmangel

Vermeiden Sie die Anwendung von Mycosamthong bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion bei Patienten mit möglichem Folatmangel (z.ältere Menschen, chronische Alkoholiker, Patienten, die eine Antikonvulsivumtherapie erhalten, Patienten mit Malabsorptionssyndrom und Patienten in Unterernährungszuständen) und Patienten mit schweren Allergien oder Asthma bronchialis.

Hämatologische Veränderungen, die auf einen Folsäuremangel hinweisen, können bei älteren Patienten oder bei Patienten mit bereits bestehender Folsäuremangel oder Nierenversagen auftreten. Diese Effekte sind durch Folinsäuretherapie reversibel.

Hämolyse

Bei Personen mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann eine Hämolyse auftreten. Diese Reaktion ist häufig dosisabhängig.

Infusionsreaktionen

Bei Mycosamthong wurden lokale Reizungen und Entzündungen aufgrund einer extravaskulären Infiltration der Infusion beobachtet. In diesem Fall sollte die Infusion abgebrochen und an einer anderen Stelle neu gestartet werden.

Hypoglykämie

Fälle von Hypoglykämie bei mit Mycosamthong behandelten nicht-diabetischen Patienten wurden beobachtet, die normalerweise nach einigen Tagen Therapie auftraten. Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Lebererkrankungen, Unterernährung oder Patienten mit hohen Dosen Mycosamthong sind besonders gefährdet.

Beeinträchtigter Phenylalanin-Metabolismus

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim, ein Bestandteil von Mycosamthong, den Phenylalanin-Metabolismus beeinträchtigt. Dies ist jedoch bei Phenylketonur-Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung nicht von Bedeutung.

Porphyrie und Hypothyreose

Wie andere sulfonamidehaltige Medikamente kann Mycosamthong eine Porphyrie-Krise und eine Hypothyreose auslösen. Vermeiden Sie die Anwendung von Mycosamthong bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Mögliches Risiko bei der Behandlung von Pneumocystis Jirovecii-Pneumonie bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS)

AIDS-Patienten tolerieren oder reagieren Mycosamthong möglicherweise nicht auf die gleiche Weise wie Nicht-AIDS-Patienten. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, insbesondere Hautausschlag, Fieber, Leukopenie und erhöhten Aminotransferase- (Transaminase) Werten, mit Mycosamthong-Therapie bei AIDS-Patienten, für die behandelt wird Pneumocystis jirovecii Es wurde berichtet, dass die Lungenentzündung im Vergleich zu der Inzidenz, die normalerweise mit der Anwendung von Mycosamthong bei Nicht-AIDS-Patienten verbunden ist, stark erhöht ist. Wenn ein Patient einen Hautausschlag oder Anzeichen einer Nebenwirkung entwickelt, bewerten Sie die Therapie mit Mycosamthong neu.

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Mycosamthong und Leucovorin während der Behandlung von Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung.

Elektrolytanomalien

Hohe Dosierung von Trimethoprim, wie sie bei Patienten mit angewendet wird P. jirovecii Lungenentzündung induziert bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten einen progressiven, aber reversiblen Anstieg der Serumkaliumkonzentrationen. Selbst die Behandlung mit empfohlenen Dosen kann eine Hyperkaliämie verursachen, wenn Trimethoprim bei Patienten mit zugrunde liegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels, mit Niereninsuffizienz oder wenn Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie eine Hyperkaliämie auslösen, gleichzeitig verabreicht werden. Bei diesen Patienten ist eine genaue Überwachung des Serumkaliums erforderlich.

Bei Patienten, die Mycosamthong erhalten, kann eine schwere und symptomatische Hyponatriämie auftreten, insbesondere bei der Behandlung von P. jirovecii Lungenentzündung. Bei symptomatischen Patienten ist eine Bewertung auf Hyponatriämie und eine angemessene Korrektur erforderlich, um lebensbedrohliche Komplikationen zu vermeiden.

Stellen Sie während der Behandlung eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme und Harnleistung sicher, um Kristallurie zu verhindern. Patienten, die „langsame Acetylatoren“ sind, sind möglicherweise anfälliger für eigenwillige Reaktionen auf Sulfonamide.

Überwachung von Labortests

Bei Patienten, die Mycosamthong erhalten, sollte häufig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Unterbrechen Sie Mycosamthong, wenn eine signifikante Verringerung der Anzahl eines gebildeten Blutelements festgestellt wird. Führen Sie während der Therapie Urinalysen mit sorgfältiger mikroskopischer Untersuchung und Nierenfunktionstests durch, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Entwicklung drogenresistenter Bakterien

Es ist unwahrscheinlich, dass die Verschreibung von Mycosamthong in Abwesenheit einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion oder einer prophylaktischen Indikation dem Patienten zugute kommt und das Risiko für die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien erhöht.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Sulfamethoxazol war nicht krebserregend, wenn es in einer 26-wöchigen tumorigenen Mausstudie (Tg-rasH2) in Dosen von bis zu 400 mg / kg / Tag Sulfamethoxazol untersucht wurde. Entspricht der 2-fachen systemischen Exposition des Menschen (bei einer Tagesdosis von 800 mg Sulfamethoxazol b.i.d. (zweimal am Tag).

Mutagenese

In vitro Reverse-Mutation-Bakterientests gemäß dem Standardprotokoll wurden mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim in Kombination nicht durchgeführt. Ein in vitro Der Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten mit Sulfamethoxazol / Trimethoprim war negativ. Im in vitro und in vivo Tests an Tierarten, Sulfamethoxazol / Trimethoprim, beschädigten die Chromosomen nicht. In vivo Mikronukleus-Assays waren nach oraler Verabreichung von Sulfamethoxazol / Trimethoprim positiv. Beobachtungen von Leukozyten, die von mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim behandelten Patienten erhalten wurden, ergaben keine Chromosomenanomalien.

Sulfamethoxazol allein war in einem positiv in vitro Reverse Mutation Bakterien Assay und in in vitro Mikronukleus-Assays mit kultivierten menschlichen Lymphozyten.

Trimethoprim allein war negativ in in vitro Reverse Mutation bakterielle Assays und in in vitro Chromosomenaberrationstests mit Eierstock- oder Lungenzellen des chinesischen Hamsters mit oder ohne S9-Aktivierung. Im in vitro Kometen-, Mikronukleus- und Chromosomenschadentests mit kultivierten menschlichen Lymphozyten, Trimethoprim war positiv. Bei Mäusen nach oraler Verabreichung von Trimethoprim wurde kein DNA-Schaden in Kometentests von Leber, Niere, Lunge, Milz oder Knochenmark aufgezeichnet.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Ratten, denen orale Dosierungen von bis zu 350 mg / kg / Tag Sulfamethoxazol plus 70 mg / kg / Tag Trimethoprim verabreicht wurden, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die allgemeine Reproduktionsleistung beobachtet. Diese Dosen wurden ungefähr doppelt so hoch wie die empfohlene Tagesdosis beim Menschen auf der Basis der Körperoberfläche .

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Mycosamthong kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Einige epidemiologische Studien legen nahe, dass die Exposition gegenüber Mycosamthong während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen verbunden sein kann, insbesondere Neuralrohrdefekte, Herz-Kreislauf-Anomalien, Harnwegsdefekte, Mundspalten und Keulenfuß.

Eine von drei Rattenstudien zeigte einen Gaumenspalt bei Dosen, die ungefähr das Fünffache der empfohlenen menschlichen Dosis auf Körperoberflächenbasis betrugen. Die anderen 2 Studien zeigten bei ähnlichen Dosen keine Teratogenität. Studien an trächtigen Kaninchen zeigten einen erhöhten fetalen Verlust bei etwa dem 6-fachen der menschlichen Dosis auf der Basis der Körperoberfläche.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%. Informieren Sie schwangere Frauen über den möglichen Schaden von Mycosamthong für den Fötus.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes Mütter- und / oder Embryo- / Fetalrisiko

Eine Harnwegsinfektion in der Schwangerschaft ist mit nachteiligen perinatalen Ergebnissen wie Frühgeburt, niedrigem Geburtsgewicht und Präeklampsie sowie einer erhöhten Sterblichkeit für die schwangere Frau verbunden. P. jirovecii Eine Lungenentzündung in der Schwangerschaft ist mit einer Frühgeburt und einer erhöhten Morbidität und Mortalität für die schwangere Frau verbunden. Mycosamthong sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Daten

Humandaten

Zwar gibt es keine großen prospektiven, gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und ihren Babys, doch deuten einige retrospektive epidemiologische Studien auf einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Mycosamthong im ersten Trimester mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen, insbesondere Neuralrohrdefekte, Herz-Kreislauf-Anomalien und Harnwege hin Defekte, Mundspalten und Keulenfuß. Diese Studien waren jedoch durch die geringe Anzahl exponierter Fälle und die mangelnde Anpassung für mehrere statistische Vergleiche und Störfaktoren begrenzt. Diese Studien werden durch Rückruf-, Auswahl- und Informationsverzerrungen sowie durch begrenzte Verallgemeinerbarkeit ihrer Ergebnisse weiter eingeschränkt. Schließlich variierten die Ergebnismaßnahmen zwischen den Studien und beschränkten die Vergleiche zwischen den Studien.

Alternativ ergaben andere epidemiologische Studien keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Mycosamthong-Exposition und spezifischen Missbildungen. Brumfitt und Pursell,¹⁰ in einer retrospektiven Studie wurde das Ergebnis von 186 Schwangerschaften berichtet, bei denen die Mutter entweder Placebo oder orales Trimethoprim und Sulfamethoxazol erhielt. Die Inzidenz angeborener Anomalien betrug 4,5% (3 von 66) bei Patienten, die Placebo erhielten, und 3,3% (4 von 120) bei Patienten, die Trimethoprim und Sulfamethoxazol erhielten. Es gab keine Anomalien bei den 10 Kindern, deren Mütter das Medikament im ersten Trimester erhielten.

In einer separaten Umfrage fanden Brumfitt und Pursell auch keine angeborenen Anomalien bei 35 Kindern, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis oder kurz danach orales Trimethoprim und Sulfamethoxazol erhalten hatten.

Tierdaten

Bei Ratten führten orale Dosen von entweder 533 mg / kg Sulfamethoxazol oder 200 mg / kg Trimethoprim zu teratologischen Effekten, die sich hauptsächlich als Gaumenspalten manifestierten. Diese Dosen betragen ungefähr das 5- und 6-fache der empfohlenen täglichen Gesamtdosis beim Menschen auf Körperoberflächenbasis. In zwei Studien an Ratten wurde keine Teratologie beobachtet, wenn 512 mg / kg Sulfamethoxazol in Kombination mit 128 mg / kg Trimethoprim angewendet wurden. In einigen Kaninchenstudien war ein allgemeiner Anstieg des fetalen Verlusts (tote und resorbierte Konzepte) mit Trimethoprim-Dosen verbunden, die das 6-fache der therapeutischen Dosis beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche betrugen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Mycosamthong-Spiegel in der Muttermilch betragen ungefähr 2 bis 5% der empfohlenen Tagesdosis für pädiatrische Patienten über zwei Monate. Es gibt keine Informationen über die Wirkung von Mycosamthong auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Raten Sie Frauen aufgrund des potenziellen Risikos einer Bilirubin-Verdrängung und eines Kernicterus beim gestillten Kind, das Stillen während der Behandlung mit Mycosamthong zu vermeiden.

Pädiatrische Anwendung

Mycosamthong ist bei pädiatrischen Patienten unter zwei Monaten wegen des potenziellen Risikos einer Bilirubinverdrängung und von Kernicterus kontraindiziert.

Schwerwiegende Nebenwirkungen wie tödliche Reaktionen und das „Vergasungssyndrom“ traten bei Frühgeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht auf der Intensivstation für Neugeborene auf, die Benzylalkohol als Konservierungsmittel in Infusionslösungen erhielten. In diesen Fällen führten Benzylalkohol-Dosierungen von 99 bis 234 mg / kg / Tag zu hohen Benzylalkoholspiegeln und seinen Metaboliten im Blut und Urin (die Blutspiegel von Benzylalkohol betrugen 0,61 bis 1,378 mmol / l). Zusätzliche Nebenwirkungen waren eine allmähliche neurologische Verschlechterung, Krampfanfälle, intrakranielle Blutungen, hämatologische Anomalien, Hautausschlag, Leber- und Nierenversagen, Hypotonie, Bradykardie und kardiovaskulärer Kollaps. Frühgeborene mit niedrigem Geburtsgewicht entwickeln diese Reaktionen möglicherweise eher, da sie möglicherweise weniger in der Lage sind, Benzylalkohol zu metabolisieren.

Bei der Verschreibung von Mycosamthong bei pädiatrischen Patienten wird die kombinierte tägliche Stoffwechselbelastung von Benzylalkohol aus allen Quellen berücksichtigt, einschließlich Mycosamthong (Mycosamthong enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml) und anderen benzylalkoholhaltigen Arzneimitteln. Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Mycosamthong umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden.

Es kann ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen bei älteren Patienten bestehen, insbesondere wenn komplizierende Zustände vorliegen, z., beeinträchtigte Nieren- und / oder Leberfunktion oder gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente.

Schwere Hautreaktionen, generalisierte Knochenmarksuppression, eine spezifische Abnahme der Blutplättchen (mit oder ohne Purpura) und Hyperkaliämie sind die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen bei älteren Patienten.

Bei denjenigen, die gleichzeitig bestimmte Diuretika, hauptsächlich Thiazide, erhalten, wurde über eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura berichtet. Bei gleichzeitiger Mycosamthong-Therapie können erhöhte Digoxin-Blutspiegel auftreten, insbesondere bei älteren Patienten. Der Serumdigoxinspiegel sollte überwacht werden.

Hämatologische Veränderungen, die auf einen Folsäuremangel hinweisen, können bei älteren Patienten auftreten. Diese Effekte sind durch Folinsäuretherapie reversibel. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten geeignete Dosisanpassungen vorgenommen werden, und die Verwendungsdauer sollte so kurz wie möglich sein, um das Risiko unerwünschter Reaktionen zu minimieren.

Die Trimethoprim-Komponente von Mycosamthong kann bei Verabreichung an Patienten mit zugrunde liegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels, mit Niereninsuffizienz oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Hyperkaliämie induzieren, wie z. B. Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, eine Hyperkaliämie verursachen. Bei diesen Patienten ist eine genaue Überwachung des Serumkaliums erforderlich. Das Absetzen der Mycosamthong-Behandlung wird empfohlen, um die Kaliumserumspiegel zu senken.

Die Pharmakokinetikparameter für Sulfamethoxazol waren bei geriatrischen Probanden und jüngeren erwachsenen Probanden ähnlich. Die mittlere maximale Serumtrimethoprimkonzentration war höher und die mittlere renale Clearance von Trimethoprim war bei geriatrischen Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden niedriger.

REFERENZEN

4. Safrin S., Lee BL, Sande MA. Zusatzfolinsäure mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol für Pneumocystis carinii Eine Lungenentzündung bei AIDS-Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für therapeutisches Versagen und Tod verbunden. J Infect Dis Okt 1994; 170 (4): 912 & ndash; 7.

10. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim / Sulfamethoxazol bei der Behandlung von Bakteriurie bei Frauen. J Infect Dis. Nov 1973; 128 (Suppl): S657-S663.

WARNHINWEISE

Embryofetale Toxizität

Einige epidemiologische Studien legen nahe, dass die Exposition gegenüber Sulfamethoxazol / Trimethoprim während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen verbunden sein kann, insbesondere Neuralrohrdefekte, Herz-Kreislauf-Fehlbildungen, Harnwegsdefekte, orale Spalten und Keulenfuß. Wenn Sulfamethoxazol / Trimethoprim während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.

Überempfindlichkeit und andere tödliche Reaktionen

Todesfälle im Zusammenhang mit der Verabreichung von Sulfonamiden sind zwar selten, jedoch aufgrund schwerer Reaktionen aufgetreten, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fulminante Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie und andere Blutdyskrasien.

Sulfonamides, including sulfonamide-containing products such as sulfamethoxazole/trimethoprim, should be discontinued at the first appearance of skin rash or any sign of adverse reaction. In rare instances, a skin rash may be followed by a more severe reaction, such as Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, hepatic necrosis, and serious blood disorders (see PRECAUTIONS). Clinical signs, such as rash, sore throat, fever, arthralgia, pallor, purpura or jaundice may be early indications of serious reactions.

Cough, shortness of breath, and pulmonary infiltrates are hypersensitivity reactions of the respiratory tract that have been reported in association with sulfonamide treatment.

Thrombocytopenia

Sulfamethoxazole/trimethoprim-induced thrombocytopenia may be an immune-mediated disorder. Severe cases of thrombocytopenia that are fatal or life threatening have been reported. Thrombocytopenia usually resolves within a week upon discontinuation of sulfamethoxazole/trimethoprim.

Streptococcal Infections And Rheumatic Fever

The sulfonamides should not be used for the treatment of group A beta-hemolytic streptococcal infections. In an established infection, they will not eradicate the streptococcus and, therefore, will not prevent sequelae such as rheumatic fever.

Clostridium Difficile Associated Diarrhea

Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD) has been reported with use of nearly all antibacterial agents, including Mycosamthong, and may range in severity from mild diarrhea to fatal colitis. Treatment with antibacterial agents alters the normal flora of the colon leading to overgrowth of C. difficile.

C. difficile produces toxins A and B which contribute to the development of CDAD. Hypertoxin producing strains of C. difficile cause increased morbidity and mortality, as these infections can be refractory to antimicrobial therapy and may require colectomy. CDAD must be considered in all patients who present with diarrhea following antibiotic use.

Careful medical history is necessary since CDAD has been reported to occur over two months after the administration of antibacterial agents.

If CDAD is suspected or confirmed, ongoing antibiotic use not directed against C. difficile may need to be discontinued. Appropriate fluid and electrolyte management, protein supplementation, antibiotic treatment of C. difficile, and surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

Adjunctive Treatment With Leucovorin For Pneumocystis jiroveci pneumonia

Treatment failure and excess mortality were observed when trimethoprim-sulfamethoxazole was used concomitantly with leucovorin for the treatment of HIV positive patients with Pneumocystis jiroveci pneumonia in a randomized placebo controlled trial.⁷ Co-administration of trimethoprim-sulfamethoxazole and leucovorin during treatment of Pneumocystis jiroveci pneumonia should be avoided.

PRECAUTIONS

Development Of Drug Resistant Bacteria

Prescribing Mycosamthong in the absence of a proven or strongly suspected bacterial infection or a prophylactic indication is unlikely to provide benefit to the patient and increases the risk of the development of drug-resistant bacteria.

Folate deficiency

Mycosamthong should be given with caution to patients with impaired renal or hepatic function, to those with possible folate deficiency (e.g., the elderly, chronic alcoholics, patients receiving anticonvulsant therapy, patients with malabsorption syndrome, and patients in malnutrition states), and to those with severe allergy or bronchial asthma.

Hemolysis

In glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient individuals, hemolysis may occur. This reaction is frequently dose-related (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Hypoglycemia

Cases of hypoglycemia in non-diabetic patients treated with sulfamethoxazole/trimethoprim have been reported, usually occurring after a few days of therapy. Patients with renal dysfunction, liver disease, malnutrition or those receiving high doses of Mycosamthong are particularly at risk.

Phenylalanine Metabolism

Trimethoprim has been noted to impair phenylalanine metabolism, but this is of no significance in phenylketonuric patients on appropriate dietary restriction.

Porphyria And Hypothyroidism

As with all drugs containing sulfonamides, caution is advisable in patients with porphyria or thyroid dysfunction.

Use In The Treatment Of And Prophylaxis For Pneumocystis jiroveci Pneumonia In Patients With Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)

AIDS patients may not tolerate or respond to Mycosamthong it the same manner as non-AIDS patients. The incidence of side effects, particularly rash, fever, leukopenia, and elevated aminotransferase (transaminase) values in AIDS patients who are being treated with Mycosamthong for P. jiroveci pneumonia has been reported to be greatly increased compared with the incidence normally associated with the use of Mycosamthong in non-AIDS patients. Adverse effects are generally less severe in patients receiving Mycosamthong for prophylaxis. A history of mild intolerance to Mycosamthong in AIDS patients does not appear to predict intolerance of subsequent secondary prophylaxis. However, if a patient develops skin rash or any sign of adverse reaction, therapy with Mycosamthong should be re-evaluated (see WARNINGS).

Co-administration of Mycosamthong and leucovorin should be avoided with P. jiroveci pneumonia (see WARNINGS).

Electrolyte Abnormalities

High dosage of trimethoprim, as used in patients with P. jiroveci pneumonia, induces a progressive but reversible increase of serum potassium concentrations in a substantial number of patients. Even treatment with recommended doses may cause hyperkalemia when trimethoprim is administered to patients with underlying disorders of potassium metabolism, with renal insufficiency, or if drugs known to induce hyperkalemia are given concomitantly. Close monitoring of serum potassium is warranted in these patients.

Severe and symptomatic hyponatremia can occur in patients receiving sulfamethoxazole/trimethoprim, particularly for the treatment of P. jiroveci pneumonia. Evaluation for hyponatremia and appropriate correction is necessary in symptomatic patients to prevent life-threatening complications.

During treatment, adequate fluid intake and urinary output should be ensured to prevent crystalluria. Patients who are “slow acetylators” may be more prone to idiosyncratic reactions to sulfonamides.

Laboratory Tests

Complete blood counts should be done frequently in patients receiving Mycosamthong; if a significant reduction in the count of any formed blood element is noted, Mycosamthong should be discontinued. Urinalyses with careful microscopic examination and renal function tests should be performed during therapy, particularly for those patients with impaired renal function.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

Sulfamethoxazole was not carcinogenic when assessed in a 26-week tumorigenic mouse (Tg-rasH2) study at doses up to 400 mg/kg/day sulfamethoxazole; equivalent to 2.4-fold the human systemic exposure (at a daily dose of 800 mg sulfamethoxazole b.i.d.).

Mutagenesis

In vitro reverse mutation bacterial tests according to the standard protocol have not been performed with sulfamethoxazole and trimethoprim in combination. An in vitro chromosomal aberration test in human lymphocytes with sulfamethoxazole/trimethoprim was negative. In in vitro and in vivo tests in animal species, sulfamethoxazole/trimethoprim did not damage chromosomes. In vivo micronucleus assays were positive following oral administration of sulfamethoxazole/trimethoprim. Observations of leukocytes obtained from patients treated with sulfamethoxazole and trimethoprim revealed no chromosomal abnormalities.

Sulfamethoxazole alone was positive in an in vitro reverse mutation bacterial assay and in in vitro micronucleus assays using cultured human lymphocytes.

Trimethoprim alone was negative in in vitro reverse mutation bacterial assays and in in vitro chromosomal aberration assays with Chinese Hamster ovary or lung cells with or without S9 activation. In in vitro Comet, micronucleus and chromosomal damage assays using cultured human lymphocytes, trimethoprim was positive. In mice following oral administration of trimethoprim, no DNA damage in Comet assays of liver, kidney, lung, spleen, or bone marrow was recorded.

Impairment Of Fertility

No adverse effects on fertility or general reproductive performance were observed in rats given oral dosages as high as 70 mg/kg/day trimethoprim plus 350 mg/kg/day sulfamethoxazole, doses roughly two times the recommended human daily dose on a body surface area basis.

Pregnancy

While there are no large, well-controlled studies on the use of trimethoprim and sulfamethoxazole in pregnant women, Brumfitt and Pursell,⁹ in a retrospective study, reported the outcome of 186 pregnancies during which the mother received either placebo or trimethoprim and sulfamethoxazole. The incidence of congenital abnormalities was 4.5% (3 of 66) in those who received placebo and 3.3% (4 of 120) in those receiving trimethoprim and sulfamethoxazole. There were no abnormalities in the 10 children whose mothers received the drug during the first trimester. In a separate survey, Brumfitt and Pursell also found no congenital abnormalities in 35 children whose mothers had received oral trimethoprim and sulfamethoxazole at the time of conception or shortly thereafter.

Because trimethoprim and sulfamethoxazole may interfere with folic acid metabolism, Mycosamthong should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Teratogenic Effects

Pregnancy Category D

Human Data

While there are no large prospective, well controlled studies in pregnant women and their babies, some retrospective epidemiologic studies suggest an association between first trimester exposure to sulfamethoxazole/trimethoprim with an increased risk of congenital malformations, particularly neural tube defects, cardiovascular abnormalities, urinary tract defects, oral clefts, and club foot. These studies, however, were limited by the small number of exposed cases and the lack of adjustment for multiple statistical comparisons and confounders. These studies are further limited by recall, selection, and information biases, and by limited generalizability of their findings. Lastly, outcome measures varied between studies, limiting cross-study comparisons. Alternatively, other epidemiologic studies did not detect statistically significant associations between sulfamethoxazole/trimethoprim exposure and specific malformations.

Animal Data

In rats, oral doses of either 533 mg/kg sulfamethoxazole or 200 mg/kg trimethoprim produced teratologic effects manifested mainly as cleft palates. These doses are approximately 5 and 6 times the recommended human total daily dose on a body surface area basis. In two studies in rats, no teratology was observed when 512 mg/kg of sulfamethoxazole was used in combination with 128 mg/kg of trimethoprim. In some rabbit studies, an overall increase in fetal loss (dead and resorbed conceptuses) was associated with doses of trimethoprim 6 times the human therapeutic dose based on body surface area.

Nonteratogenic Effects

See CONTRAINDICATIONS section.

Nursing Mothers

Levels of trimethoprim/sulfamethoxazole in breast milk are approximately 2-5% of the recommended daily dose for infants over 2 months of age. Caution should be exercised when Mycosamthong is administered to a nursing woman, especially when breastfeeding jaundiced, ill, stressed, or premature infants because of the potential risk of bilirubin displacement and kernicterus.

Pediatric Use

Mycosamthong is contraindicated for pediatric patients younger than 2 months of age (see INDICATIONS AND USAGE and CONTRAINDICATIONS).

Geriatric Use

Clinical studies of Mycosamthong did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.

There may be an increased risk of severe adverse reactions in elderly patients, particularly when complicating conditions exist, e.g., impaired kidney and/or liver function, possible folate deficiency, or concomitant use of other drugs. Severe skin reactions, generalized bone marrow suppression (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS sections), a specific decrease in platelets (with or without purpura), and hyperkalemia are the most frequently reported severe adverse reactions in elderly patients. In those concurrently receiving certain diuretics, primarily thiazides, an increased incidence of thrombocytopenia with purpura has been reported. Increased digoxin blood levels can occur with concomitant Mycosamthong therapy, especially in elderly patients. Serum digoxin levels should be monitored. Hematological changes indicative of folic acid deficiency may occur in elderly patients. These effects are reversible by folinic acid therapy. Appropriate dosage adjustments should be made for patients with impaired kidney function and duration of use should be as short as possible to minimize risks of undesired reactions (see DOSAGE AND ADMINISTRATION section). The trimethoprim component of Mycosamthong may cause hyperkalemia when administered to patients with underlying disorders of potassium metabolism, with renal insufficiency, or when given concomitantly with drugs known to induce hyperkalemia, such as angiotensin converting enzyme inhibitors.⁸ Close monitoring of serum potassium is warranted in these patients. Discontinuation of Mycosamthong treatment is recommended to help lower potassium serum levels. Mycosamthong Tablets contain 1.8 mg (0.08 mEq) of sodium per tablet. Mycosamthong DS Tablets contain 3.6 mg (0.16 mEq) of sodium per tablet.

Pharmacokinetics parameters for sulfamethoxazole were similar for geriatric subjects and younger adult subjects. The mean maximum serum trimethoprim concentration was higher and mean renal clearance of trimpethoprim was lower in geriatric subjects compared with younger subjects³ (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Geriatric Pharmacokinetics:).

REFERENCES

3. Varoqaux O, et al. Pharmacokinetics of the trimethoprim-sulfamethoxazole combination in the elderly. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

7. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjunctive folinic acid with trimethoprim-sulfamethoxazole for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS patients is associated with an increased risk of therapeutic failure and death. J Infect Dis. 1994 Oct; 170(4): 912-7.

8. Marinella MA. Trimethoprim - induced hyperkalemia: An analysis of reported cases. Gerontology 45: 209-212, 1999.

9. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of bacteriuria in women. J Infect Dis. 1973;128 (suppl):S657-S663.

Fatalities, although very rare, have occurred due to severe reactions including fulminant hepatic necrosis, agranulocytosis, aplastic anaemia, other blood dyscrasias and hypersensitivity of the respiratory tract.

-Life-threatening cutaneous reactions Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) have been reported with the use of Septrin.

-Patients should be advised of the signs and symptoms and monitored closely for skin reactions. The highest risk for occurrence of SJS or TEN is within the first weeks of treatment.

-If symptoms or signs of SJS or TEN (e.g. progressive skin rash often with blisters or mucosal lesions) are present, Septrin treatment should be discontinued (see 4.8 Undesirable Effects).

-The best results in managing SJS and TEN come from early diagnosis and immediate discontinuation of any suspect drug. Early withdrawal is associated with a better prognosis.

-If the patient has developed SJS or TEN with the use of Septrin, Septrin must not be re-started in this patient at any time.

Particular care is always advisable when treating elderly patients because, as a group, they are more susceptible to adverse reactions and more likely to suffer serious effects as a result particularly when complicating conditions exist, e.g. impaired kidney and/or liver function and/or concomitant use of other drugs.

An adequate urinary output should be maintained at all times. Evidence of crystalluria in vivo is rare, although sulphonamide crystals have been noted in cooled urine from treated patients. In patients suffering from malnutrition the risk may be increased.

Regular monthly blood counts are advisable when Septrin is given for long periods, or to folate deficient patients or to the elderly, since there exists a possibility of asymptomatic changes in haematological laboratory indices due to lack of available folate. These changes may be reversed by administration of folinic acid (5 to 10 mg/day) without interfering with the antibacterial activity.

In glucose-6-phosphate dehydrogenase (G-6-PD) deficient patients haemolysis may occur.

Septrin should be given with caution to patients with severe allergy or bronchial asthma.

Septrin should not be used in the treatment of streptococcal pharyngitis due to Group A beta-haemolytic streptococci; eradication of these organisms from the oropharynx is less effective than with penicillin.

Trimethoprim has been noted to impair phenylalanine metabolism but this is of no significance in phenylketonuric patients on appropriate dietary restriction.

The administration of Septrin to patients known or suspected to be at risk of acute porphyria should be avoided. Both trimethoprim and sulphonamides (although not specifically sulfamethoxazole) have been associated with clinical exacerbation of porphyria.

Close monitoring of serum potassium and sodium is warranted in patients at risk of hyperkalaemia and hyopnatraemia.

Except under careful supervision Septrin should not be given to patients with serious haematological disorders (see 4.8 Undesirable Effects). Septrin has been given to patients receiving cytotoxic therapy with little or no additional effect on the bone marrow or peripheral blood.

The combination of antibiotics in Septrin should only be used where, in the judgement of the physician, the benefits of treatment outweigh any possible risks; consideration should be given to the use of a single effective antibacterial agent.

Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine. See Section 2 Quantitative and Qualitative Composition.

This medicinal product contains methyl hydroxybenzoate, which may cause allergic reactions (possibly delayed).

This medicinal product contains small amounts of ethanol (alcohol), less than 100 mg per 5 ml.

This medicinal product contains less than 1 mmol of sodium (23 mg) per dose, and therefore is essentially sodium free.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Embryo-fetale Toxizität
• Überempfindlichkeit und andere tödliche Reaktionen
• Thrombozytopenie
• Clostridium difficile-assoziierter Durchfall
• Sulfitempfindlichkeit
• Risiko im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Leukovorin für Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung
• Infusionsreaktionen
• Hypoglykämie
• Elektrolytanomalien

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen und Anorexie) und allergische Hautreaktionen (wie Hautausschlag und Urtikaria).

Lokale Reaktionen, Schmerzen und leichte Reizungen bei intravenöser (IV) Verabreichung sind selten. Thrombophlebitis wurde beobachtet.

Tabelle 3: Mit Mycosamthong gemeldete Nebenwirkungen

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Mycosamthong nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:

• Thrombotische Thrombozytopenie purpura
• Idiopathische thrombozytopenische Purpura
• QT-Verlängerung, die zu ventrikulärer Tachykardie und Torsade de Pointes führt

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) und allergische Hautreaktionen (wie Hautausschlag und Urtikaria). FATALITÄTEN, DIE MIT DER VERWALTUNG VON SULFONAMIDEN, ALTHOUGH RARE, VERWENDET WURDEN, HABEN DURCH MEHRERE REAKTIONEN, EINSCHLIESSLICH STEVENS-JOHNSON-SYNDROM, TOXISCHE EPIDERMALE NECROLYSE, VOLLSTÄNDIGE HEPATISCHE NECKEN.

Hämatologisch

Agranulozytose, aplastische Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie, megaloblastische Anämie, Hypoprothromboinämie, Methämoglobinämie, Eosinophilie.

Allergisch

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Anaphylaxie, allergische Myokarditis, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Angioödem, Drogenfieber, Schüttelfrost, Henoch-Schonlein-Purpura, krankheitsähnliches Serumsyndrom, generalisierte allergische Reaktionen, generalisierte Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit, Bindehaut und sklerusinjektion, Juckreiz, Urtikum, Urtikuminjektion, Ururgus, Urtikuminjektion,. Zusätzlich wurde über Periarteritis nodosa und systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Gastrointestinal

Hepatitis, einschließlich cholestatischer Gelbsucht und Lebernekrose, Erhöhung der Serumtransaminase und des Bilirubins, pseudomembranöse Enterokolitis, Pankreatitis, Stomatitis, Glossitis, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Anorexie.

Urogenitalität

Nierenversagen, interstitielle Nephritis, BUN- und Serumkreatininansammlung, toxische Nephrose mit Oligurie und Anurie, Kristallurie und Nephrotoxizität in Verbindung mit Cyclosporin.

Stoffwechsel

Hyperkaliämie, Hyponatriämie (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Elektrolytanomalien).

Neurologisch

Aseptische Meningitis, Krämpfe, periphere Neuritis, Ataxie, Schwindel, Tinnitus, Kopfschmerzen.

Psychiatrisch

Halluzinationen, Depressionen, Apathie, Nervosität.

Endokrin

Die Sulfonamide weisen bestimmte chemische Ähnlichkeiten mit einigen Goitrogenen, Diuretika (Acetazolamid und den Thiaziden) und oralen Hypoglykämika auf. Bei diesen Wirkstoffen kann eine Kreuzempfindlichkeit bestehen. Diurese und Hypoglykämie traten bei Patienten, die Sulfonamide erhielten, selten auf.

Bewegungsapparat

Arthralgie und Myalgie. Fälle von Rhabdomyolyse wurden mit Mycosamthong berichtet, hauptsächlich bei AIDS-Patienten.

Atmungssystem

Husten, Atemnot und Lungeninfiltrate (siehe WARNHINWEISE).

Verschiedenes

Schwäche, Müdigkeit, Schlaflosigkeit.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Trimethoprim-Sulfamethoxazol nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:

• Thrombotische Thrombozytopenie purpura
• Idiopathische thrombozytopenische Purpura
• QT-Verlängerung, die zu ventrikulärer Tachykardie und Torsade de Pointes führt

Prävention:

Die folgenden Dosispläne können für die Dauer des Risikobereichs verwendet werden (siehe Standarddosisempfehlungen für akute Infektionen Unterabschnitt 4.2):

Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, sieben Tage die Woche

Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, dreimal pro Woche an wechselnden Tagen

∠’Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

∠’Standarddosis als Einzeldosis dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

Die an einem Behandlungstag verabreichte Tagesdosis beträgt ca. 150 mg Trimethoprim / m²/ Tag und 750 mg Sulfamethoxazol / m²/ Tag. Die tägliche Gesamtdosis sollte 320 mg Trimethoprim und 1600 mg Sulfamethoxazol nicht überschreiten.

Nocardiose: Es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung. Es wurden Dosen von 6 bis 8 Tabletten täglich für bis zu 3 Monate verwendet (eine Tablette enthält 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim).

Toxoplasmose: Es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung für die Behandlung oder Prophylaxe dieser Erkrankung. Die Entscheidung sollte auf klinischen Erfahrungen beruhen. Zur Prophylaxe jedoch die zur Vorbeugung vorgeschlagenen Dosierungen Pneumocystis jiroveci Pneumonitis kann angebracht sein.

Kinder unter 12 Jahren mit Nierenfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Kinder unter 12 Jahren mit Leberfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Septrin sollte nicht an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, Trimethoprim, Co-Trimoxazol oder Hilfsstoffe von Septrin in der Vorgeschichte verabreicht werden.

Gegenanzeigen bei Patienten mit ausgeprägtem Leberparenchymschaden.

Gegenanzeigen bei schwerer Niereninsuffizienz, bei der wiederholte Messungen der Plasmakonzentration nicht durchgeführt werden können.

Septrin sollte in den ersten 6 Lebenswochen weder Frühgeborenen noch Vollzeitkindern verabreicht werden, mit Ausnahme der Behandlung / Prophylaxe von PCP bei Säuglingen ab 4 Wochen.

Obwohl sehr selten, traten Todesfälle aufgrund schwerer Reaktionen auf, darunter fulminante Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie, andere Blutdyskrasien und Überempfindlichkeit der Atemwege.

- Lebensbedrohliche Hautreaktionen Bei Anwendung von Septrin wurde über das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet.

-Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN besteht innerhalb der ersten Behandlungswochen.

-Wenn Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN (z. fortschreitender Hautausschlag häufig mit Blasen oder Schleimhautläsionen) ist vorhanden, die Septrin-Behandlung sollte abgebrochen werden (siehe 4.8 Unerwünschte Wirkungen).

-Die besten Ergebnisse bei der Behandlung von SJS und TEN ergeben sich aus der Früherkennung und dem sofortigen Absetzen eines verdächtigen Arzneimittels. Ein vorzeitiger Entzug ist mit einer besseren Prognose verbunden.

-Wenn der Patient SJS oder TEN unter Verwendung von Septrin entwickelt hat, darf Septrin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt erneut gestartet werden.

Besondere Sorgfalt ist immer ratsam bei der Behandlung älterer Patienten, da sie als Gruppe anfälliger für Nebenwirkungen sind und infolgedessen mit größerer Wahrscheinlichkeit schwerwiegende Auswirkungen haben, insbesondere wenn komplizierende Zustände vorliegen, z. beeinträchtigte Nieren- und / oder Leberfunktion und / oder gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente.

Eine angemessene Harnleistung sollte jederzeit aufrechterhalten werden. Hinweise auf Kristallurie in vivo ist selten, obwohl Sulfonamidkristalle im gekühlten Urin von behandelten Patienten festgestellt wurden. Bei Patienten mit Unterernährung kann das Risiko erhöht sein.

Regelmäßige monatliche Blutwerte sind ratsam, wenn Septrin über lange Zeiträume oder Patienten mit Folatmangel oder ältere Menschen verabreicht wird, da die Möglichkeit asymptomatischer Änderungen der hämatologischen Laborindizes aufgrund des Mangels an verfügbarem Folat besteht. Diese Veränderungen können durch Verabreichung von Folinsäure (5 bis 10 mg / Tag) rückgängig gemacht werden, ohne die antibakterielle Aktivität zu beeinträchtigen.

Bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G-6-PD) -Mangel kann eine Hämolyse auftreten.

Septrin sollte bei Patienten mit schwerer Allergie oder Asthma bronchiale mit Vorsicht angewendet werden.

Septrin sollte bei der Behandlung von Streptokokken-Pharyngitis aufgrund von Beta-Hämolyse-Streptokokken der Gruppe A nicht angewendet werden. Die Ausrottung dieser Organismen aus dem Oropharynx ist weniger wirksam als bei Penicillin.

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Phenylalanin-Metabolismus beeinträchtigt, dies ist jedoch bei Phenylketonur-Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung nicht von Bedeutung.

Die Verabreichung von Septrin an Patienten, bei denen bekannt ist oder der Verdacht besteht, dass sie einem akuten Porphyrie-Risiko ausgesetzt sind, sollte vermieden werden. Sowohl Trimethoprim als auch Sulfonamide (wenn auch nicht spezifisch Sulfamethoxazol) wurden mit einer klinischen Exazerbation von Porphyrie in Verbindung gebracht.

Bei Patienten mit einem Risiko für Hyperkaliämie und Hyopnatriämie ist eine genaue Überwachung von Serumkalium und Natrium erforderlich.

Außer unter sorgfältiger Aufsicht sollte Septrin nicht an Patienten mit schwerwiegenden hämatologischen Störungen verabreicht werden (siehe 4.8 Unerwünschte Wirkungen). Septrin wurde Patienten verabreicht, die eine zytotoxische Therapie mit geringen oder keinen zusätzlichen Auswirkungen auf das Knochenmark oder das periphere Blut erhielten.

Die Kombination von Antibiotika in Septrin sollte nur angewendet werden, wenn nach Einschätzung des Arztes die Vorteile der Behandlung mögliche Risiken überwiegen. Die Verwendung eines einzelnen wirksamen antibakteriellen Mittels sollte in Betracht gezogen werden.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Siehe Abschnitt 2 Quantitative und Qualitative Zusammensetzung.

Dieses Arzneimittel enthält Methylhydroxybenzoat, das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise verzögert).

Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen Ethanol (Alkohol), weniger als 100 mg pro 5 ml.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis und ist daher im Wesentlichen natriumfrei.

Trimethoprim kann die Schätzung von Serum / Plasma-Kreatinin stören, wenn die alkalische Picratreaktion verwendet wird. Dies kann zu einer Überschätzung des Serum / Plasma-Kreatinins in der Größenordnung von 10% führen. Die Kreatinin-Clearance wird verringert: Die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin wird von 23% auf 9% verringert, während die glomeruläre Filtration unverändert bleibt.

In einigen Situationen kann die gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin das Risiko hämatologischer Nebenwirkungen von Co-Trimoxazol erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung der hämatologischen Parameter in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit Co-Trimoxazol und Cyclosporin behandelt wurden, wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Septrin führt nach einem Zeitraum von etwa einer Woche zu einer Verkürzung der Plasma-Halbwertszeit von Trimethoprim. Dies wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Wenn Trimethoprim gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bei physiologischem pH Kationen bilden und teilweise auch durch aktive Nierensekretion ausgeschieden werden (z. Procainamid, Amantadin) besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung dieses Prozesses, die zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration eines oder beider Arzneimittel führen kann.

Bei älteren Patienten, die gleichzeitig Diuretika, hauptsächlich Thiazide, erhalten, scheint ein erhöhtes Risiko für Thrombozytopenie mit oder ohne Purpura zu bestehen.

Gelegentliche Berichte legen nahe, dass Patienten, die Pyrimethamin in Dosen von mehr als 25 mg wöchentlich erhalten, eine megaloblastische Anämie entwickeln können, falls Co-Trimoxazol gleichzeitig verschrieben wird.

Es wurde gezeigt, dass Co-Trimoxazol die gerinnungshemmende Aktivität von Warfarin durch stereo-selektive Hemmung seines Metabolismus potenziert. Sulfamethoxazol kann Warfarin von Plasma-Albumin-Protein-bindenden Stellen verdrängen in vitro Eine sorgfältige Kontrolle der Antikoagulanzien-Therapie während der Behandlung mit Septrin ist ratsam.

Co-Trimoxazol verlängert die Halbwertszeit von Phenytoin und kann bei gleichzeitiger Anwendung zu einer übermäßigen Phenytoin-Wirkung führen. Eine genaue Überwachung des Zustands des Patienten und der Phenytoinspiegel im Serum ist ratsam.

Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim mit Digoxin den Plasma-Digoxinspiegel bei einem Teil älterer Patienten erhöht.

Co-Trimoxazol kann die freien Plasmaspiegel von Methotrexat erhöhen.

Trimethoprim stört Assays auf Serummethotrexat, wenn Dihydrofolatreduktase von Lactobacillus casei wird im Assay verwendet. Es tritt keine Störung auf, wenn Methotrexat durch Radioimmuno-Assay gemessen wird.

Die Verabreichung von Trimethoprim / Sulfamethoxazol 160 mg / 800 mg (Co-Trimoxazol) führt aufgrund der Trimethoprim-Komponente zu einem Anstieg der Lamivudin-Exposition um 40%. Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol.

Eine Wechselwirkung mit Sulfonylharnstoff-Hypoglykämika ist ungewöhnlich, es wurde jedoch über eine Potenzierung berichtet.

Bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen, die eine Hyperkaliämie verursachen können, ist Vorsicht geboten.

Wenn Septrin bei Patienten, die andere Anti-Folat-Medikamente wie Methotrexat erhalten, als geeignete Therapie angesehen wird, sollte ein Folat-Präparat in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Septrin bei schwangeren Frauen vor. Fall-Kontroll-Studien haben gezeigt, dass ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Folatantagonisten und Geburtsfehlern beim Menschen bestehen kann.

Trimethoprim ist ein Folatantagonist, und in Tierversuchen wurde gezeigt, dass beide Wirkstoffe fetale Anomalien verursachen (siehe 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten).

Septrin sollte in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Eine Folatergänzung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Septrin in der Schwangerschaft angewendet wird.

Sulfamethoxazol konkurriert mit Bilirubin um die Bindung an Plasmaalbumin. Da beim Neugeborenen mehrere Tage lang signifikant von der Mutter abgeleitete Arzneimittelspiegel bestehen bleiben, besteht möglicherweise die Gefahr, dass die Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen mit einem damit verbundenen theoretischen Risiko für Kernicterus ausgefällt oder verschlimmert wird, wenn der Mutter in der Nähe des Entbindungszeitpunkts Septrin verabreicht wird. Dieses theoretische Risiko ist besonders relevant bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für Hyperbilirubinämie, z. B. Frühgeborenen und Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel.

Stillzeit

Die Bestandteile von Septrin (Trimethoprim und Sulfamethoxazol) werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Verabreichung von Septrin sollte bei Spätschwangerschaft und bei stillenden Müttern vermieden werden, bei denen die Mutter oder das Kind eine Hyperbilirubinämie hat oder ein besonderes Risiko für diese hat. Darüber hinaus sollte die Verabreichung von Septrin bei Säuglingen unter acht Wochen angesichts der Veranlagung von Säuglingen zu Hyperbilirubinämie vermieden werden.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Septrin auf die Fahrleistung oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Ferner kann aus der Pharmakologie des Arzneimittels keine nachteilige Auswirkung auf solche Aktivitäten vorhergesagt werden. Dennoch sollten der klinische Status des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Septrin bei der Betrachtung der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

Da Co-Trimoxazol Trimethoprim und ein Sulfonamid enthält, wird erwartet, dass Art und Häufigkeit der mit solchen Verbindungen verbundenen Nebenwirkungen mit umfangreichen historischen Erfahrungen übereinstimmen.

Daten aus großen veröffentlichten klinischen Studien wurden verwendet, um die Häufigkeit sehr häufiger bis seltener unerwünschter Ereignisse zu bestimmen. Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden hauptsächlich aus Erfahrungsdaten nach dem Inverkehrbringen bestimmt und beziehen sich daher eher auf die Berichtsrate als auf eine "wahre" Häufigkeit. Darüber hinaus können unerwünschte Ereignisse in Abhängigkeit von der Indikation in ihrer Inzidenz variieren.

Die folgende Konvention wurde zur Klassifizierung von unerwünschten Ereignissen in Bezug auf die Häufigkeit verwendet: - Sehr häufig> 1/10, häufig> 1/100 und <1/10, ungewöhnlich> 1/1000 und <1/100, selten> 1 / 10.000 und <1/1000, sehr selten <1 / 10.000.

Bei den hohen Dosierungen, die für das PCP-Management verwendet werden, wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die einen Abbruch der Therapie erforderlich machen. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten eine Calciumfolinat-Supplementierung (5-10 mg / Tag) verabreicht werden. Bei PCP-Patienten, die erneut Co-Trimoxazol ausgesetzt waren, wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, manchmal nach einem Dosierungsintervall von einigen Tagen. Rhabdomyolyse wurde bei HIV-positiven Patienten berichtet, die Co-Trimoxazol zur Prophylaxe oder Behandlung von PCP erhielten

Akut

Da beim Menschen mit Einzeldosen von Mycosamthong von mehr als 25 ml (400 mg Trimethoprim und 2000 mg Sulfamethoxazol) keine umfangreiche Erfahrung gemacht wurde, ist die maximal tolerierte Dosis beim Menschen unbekannt.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Sulfonamiden sind Anorexie, Kolik, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Bewusstlosigkeit. Pyrexie, Hämaturie und Kristallurie können festgestellt werden. Blutdyskrasien und Gelbsucht sind mögliche späte Manifestationen einer Überdosierung.

Anzeichen einer akuten Überdosierung mit Trimethoprim sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, psychische Depressionen, Verwirrung und Knochenmarkdepression.

Allgemeine Behandlungsprinzipien sind die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten, wenn der Urinausstoß gering und die Nierenfunktion normal ist. Die Versauerung des Urins erhöht die renale Elimination von Trimethoprim. Der Patient sollte mit Blutbild und geeigneten Blutchemien, einschließlich Elektrolyten, überwacht werden. Wenn eine signifikante Blutdyskrasie oder Gelbsucht auftritt, sollte eine spezifische Therapie für diese Komplikationen eingeleitet werden. Peritonealdialyse ist nicht wirksam und Hämodialyse ist nur mäßig wirksam bei der Eliminierung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Chronisch

Die Verwendung von Mycosamthong in hohen Dosen und / oder über längere Zeiträume kann eine Knochenmarkdepression verursachen, die sich als Thrombozytopenie, Leukopenie und / oder megaloblastische Anämie manifestiert. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten 5 bis 15 mg Leukovorin täglich verabreicht werden, bis die normale Hämatopoese wiederhergestellt ist.

Akut

Die Menge einer Einzeldosis Mycosamthong, die entweder mit Symptomen einer Überdosierung verbunden ist oder wahrscheinlich lebensbedrohlich ist, wurde nicht berichtet. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Sulfonamiden sind Anorexie, Kolik, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Bewusstlosigkeit. Pyrexie, Hämaturie und Kristallurie können festgestellt werden. Blutdyskrasien und Gelbsucht sind mögliche späte Manifestationen einer Überdosierung. Anzeichen einer akuten Überdosierung mit Trimethoprim sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, psychische Depressionen, Verwirrung und Knochenmarkdepression.

Allgemeine Behandlungsprinzipien sind die Einrichtung von Magenspülung oder Erbrechen; Erzwingen oraler Flüssigkeiten; und die Verabreichung von intravenösen Flüssigkeiten, wenn der Urinausstoß gering und die Nierenfunktion normal ist. Die Versauerung des Urins erhöht die renale Elimination von Trimethoprim. Der Patient sollte mit Blutbild und geeigneten Blutchemien, einschließlich Elektrolyten, überwacht werden. Wenn eine signifikante Blutdyskrasie oder Gelbsucht auftritt, sollte eine spezifische Therapie für diese Komplikationen eingeleitet werden. Peritonealdialyse ist nicht wirksam und Hämodialyse ist nur mäßig wirksam bei der Eliminierung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Chronisch

Die Verwendung von Mycosamthong in hohen Dosen und / oder über längere Zeiträume kann eine Knochenmarkdepression verursachen, die sich als Thrombozytopenie, Leukopenie und / oder megaloblastische Anämie manifestiert. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten Leukovorin verabreicht werden. Einige Forscher haben täglich 5 bis 15 mg Leukovorin empfohlen.

Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Verwirrung sind wahrscheinlich Anzeichen / Symptome einer Überdosierung. Bei akuter Trimethoprim-Überdosierung wurde über eine Knochenmarkdepression berichtet.

Wenn kein Erbrechen aufgetreten ist, kann eine Einleitung von Erbrechen wünschenswert sein. Magenspülung kann nützlich sein, obwohl die Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt normalerweise sehr schnell und innerhalb von ungefähr zwei Stunden abgeschlossen ist. Dies ist bei einer groben Überdosierung möglicherweise nicht der Fall. Abhängig vom Status der Nierenfunktion wird die Verabreichung von Flüssigkeiten empfohlen, wenn der Urinausstoß gering ist.

Sowohl Trimethoprim als auch aktives Sulfamethoxazol sind durch Hämodialyse mäßig dialysierbar. Peritonealdialyse ist nicht wirksam.

Following a 1-hour intravenous infusion of a single dose of 160 mg trimethoprim and 800 mg sulfamethoxazole to 11 patients whose weight ranged from 105 lbs to 165 lbs (mean, 143 lbs), the peak plasma concentrations of trimethoprim and sulfamethoxazole were 3.4 ± 0.3 μg/mL and 46.3 ± 2.7 μg/mL, respectively. Following repeated intravenous administration of the same dose at 8-hour intervals, the mean plasma concentrations just prior to and immediately after each infusion at steady state were 5.6 ± 0.6 μg/mL and 8.8 ± 0.9 μg/mL for trimethoprim and 70.6 ± 7.3 μg/mL and 105.6 ± 10.9 μg/mL for sulfamethoxazole. The mean plasma half-life was 11.3 ± 0.7 hours for trimethoprim and 12.8 ± 1.8 hours for sulfamethoxazole. All of these 11 patients had normal renal function, and their ages ranged from 17 to 78 years (median, 60 years).¹¹

Pharmacokinetic studies in children and adults suggest an age-dependent half-life of trimethoprim, as indicated in Table 5. ¹²

Table 5: Half-life of Trimethoprim (TMP) in Pediatric Patients and Adults

Patients with severely impaired renal function exhibit an increase in the half-lives of both components, requiring dosage regimen adjustment.

Distribution

Both trimethoprim and sulfamethoxazole exist in the blood as unbound, protein-bound and metabolized forms; sulfamethoxazole also exists as the conjugated form.

Approximately 44% of trimethoprim and 70% of sulfamethoxazole are bound to plasma proteins. The presence of 10 mg percent sulfamethoxazole in plasma decreases the protein binding of trimethoprim by an insignificant degree; trimethoprim does not influence the protein binding of sulfamethoxazole.

Both trimethoprim and sulfamethoxazole distribute to sputum and vaginal fluid; trimethoprim also distributes to bronchial secretions, and both pass the placental barrier and are excreted in breast milk.

Elimination

Metabolism

Sulfamethoxazole is metabolized in humans to at least 5 metabolites: the N₄-acetyl-, N₄-hydroxy-, 5methylhydroxy-, N₄-acetyl-5-methylhydroxy- sulfamethoxazole metabolites, and an N-glucuronide conjugate. The formation of N₄-hydroxy metabolite is mediated via CYP2C9.

Trimethoprim is metabolized in vitro to 11 different metabolites, of which, five are glutathione adducts and six are oxidative metabolites, including the major metabolites, 1- and 3-oxides and the 3- and 4hydroxy derivatives.

The free forms of trimethoprim and sulfamethoxazole are considered to be the therapeutically active forms. In vitro studies suggest that trimethoprim is a substrate of P-glycoprotein, OCT1 and OCT2, and that sulfamethoxazole is not a substrate of P-glycoprotein.

Excretion

Excretion of trimethoprim and sulfamethoxazole is primarily by the kidneys through both glomerular filtration and tubular secretion. Urine concentrations of both trimethoprim and sulfamethoxazole are considerably higher than are the concentrations in the blood. The percent of dose excreted in urine over a 12-hour period following the intravenous administration of the first dose of 240 mg of trimethoprim and 1200 mg of sulfamethoxazole on day 1 ranged from 17% to 42.4% as free trimethoprim; 7% to 12.7% as free sulfamethoxazole; and 36.7% to 56% as total (free plus the N4-acetylated metabolite) sulfamethoxazole. When administered together as Mycosamthong, neither trimethoprim nor sulfamethoxazole affects the urinary excretion pattern of the other.

REFERENCES

3. Varoqaux O, et al. Pharmacokinetics of the trimethoprim-sulfamethoxazole combination in the elderly. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

7. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjunctive folinic acid with trimethoprim-sulfamethoxazole for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS patients is associated with an increased risk of therapeutic failure and death. J Infect Dis. 1994 Oct; 170(4): 912-7.

8. Marinella MA. Trimethoprim - induced hyperkalemia: An analysis of reported cases. Gerontology 45: 209-212, 1999.

9. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of bacteriuria in women. J Infect Dis. 1973;128 (suppl):S657-S663.

OVERDOSE

Acute

The amount of a single dose of Mycosamthong that is either associated with symptoms of overdosage or is likely to be life-threatening has not been reported. Signs and symptoms of overdosage reported with sulfonamides include anorexia, colic, nausea, vomiting, dizziness, headache, drowsiness, and unconsciousness. Pyrexia, hematuria, and crystalluria may be noted. Blood dyscrasias and jaundice are potential late manifestations of overdosage. Signs of acute overdosage with trimethoprim include nausea, vomiting, dizziness, headache, mental depression, confusion, and bone marrow depression.

General principles of treatment include the institution of gastric lavage or emesis; forcing oral fluids; and the administration of intravenous fluids if urine output is low and renal function is normal. Acidification of the urine will increase renal elimination of trimethoprim. The patient should be monitored with blood counts and appropriate blood chemistries, including electrolytes. If a significant blood dyscrasia or jaundice occurs, specific therapy should be instituted for these complications. Peritoneal dialysis is not effective and hemodialysis is only moderately effective in eliminating trimethoprim and sulfamethoxazole.

Chronic

Use of Mycosamthong at high doses and/or for extended periods of time may cause bone marrow depression manifested as thrombocytopenia, leukopenia, and/or megaloblastic anemia. If signs of bone marrow depression occur, the patient should be given leucovorin; 5 to 15 mg leucovorin daily has been recommended by some investigators.

CONTRAINDICATIONS

Mycosamthong is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to trimethoprim or sulfonamides, in patients with a history of drug-induced immune thrombocytopenia with use of trimethoprim and/or sulfonamides, and in patients with documented megaloblastic anemia due to folate deficiency. Mycosamthong is contraindicated in pediatric patients less than 2 months of age. Mycosamthong is also contraindicated in patients with marked hepatic damage or with severe renal insufficiency when renal function status cannot be monitored.

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mycosamthong is rapidly absorbed following oral administration. Both sulfamethoxazole and trimethoprim exist in the blood as unbound, protein-bound, and metabolized forms; sulfamethoxazole also exists as the conjugated form.. Sulfamethoxazole is metabolized in humans to at least 5 metabolites: the N4-acetyl-, N4-hydroxy-, 5-methylhydroxy-, N4-acetyl-5-methylhydroxysulfamethoxazole metabolites, and an N-glucuronide conjugate. The formation of N4-hydroxy metabolite is mediated via CYP2C9.

Trimethoprim is metabolized in vitro to 11 different metabolites, of which, five are glutathione adducts and six are oxidative metabolites, including the major metabolites, 1- and 3-oxides and the 3- and 4-hydroxy derivatives.

The free forms of sulfamethoxazole and trimethoprim are considered to be the therapeutically active forms. In vitro studies suggest that trimethoprim is a substrate of P-glycoprotein, OCT1 and OCT2, and that sulfamethoxazole is not a substrate of Pglycoprotein.

Approximately 44% of trimethoprim and 70% of sulfamethoxazole are bound to plasma proteins. The presence of 10 mg percent sulfamethoxazole in plasma decreases the protein binding of trimethoprim by an insignificant degree; trimethoprim does not influence the protein binding of sulfamethoxazole.

Peak blood levels for the individual components occur 1 to 4 hours after oral administration. The mean serum half-lives of sulfamethoxazole and trimethoprim are 10 and 8 to 10 hours, respectively. However, patients with severely impaired renal function exhibit an increase in the half-lives of both components, requiring dosage regimen adjustment (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Detectable amounts of trimethoprim and sulfamethoxazole are present in the blood 24 hours after drug administration. During administration of 160 mg trimethoprim and 800 mg sulfamethoxazole b.i.d., the mean steady-state plasma concentration of trimethoprim was 1.72 mcg/mL. The steady-state minimal plasma levels of free and total sulfamethoxazole were 57.4 mcg/mL and 68.0 mcg/mL, respectively. These steady-state levels were achieved after 3 days of drug administration.¹

Excretion of sulfamethoxazole and trimethoprim is primarily by the kidneys through both glomerular filtration and tubular secretion. Urine concentrations of both sulfamethoxazole and trimethoprim are considerably higher than are the concentrations in the blood. The average percentage of the dose recovered in urine from 0 to 72 hours after a single oral dose is 84.5% for total sulfonamide and 66.8% for free trimethoprim. Thirty percent of the total sulfonamide is excreted as free sulfamethoxazole, with the remaining as N -acetylated metabolite.² When administered together as Mycosamthong, neither sulfamethoxazole nor trimethoprim affects the urinary excretion pattern of the other.

Both trimethoprim and sulfamethoxazole distribute to sputum, vaginal fluid, and middle ear fluid; trimethoprim also distributes to bronchial secretions, and both pass the placental barrier and are excreted in human milk.

Geriatric Pharmacokinetics

The pharmacokinetics of sulfamethoxazole 800 mg and trimethoprim 160 mg were studied in 6 geriatric subjects (mean age: 78.6 years) and 6 young healthy subjects (mean age: 29.3 years) using a non-US approved formulation. Pharmacokinetic values for sulfamethoxazole in geriatric subjects were similar to those observed in young adult subjects. The mean renal clearance of trimethoprim was significantly lower in geriatric subjects compared with young adult subjects (19 mL/h/kg vs. 55 mL/h/kg). However, after normalizing by body weight, the apparent total body clearance of trimethoprim was an average 19% lower in geriatric subjects compared with young adult subjects.³

Microbiology

Mechanism Of Action

Sulfamethoxazole inhibits bacterial synthesis of dihydrofolic acid by competing with para-aminobenzoic acid (PABA). Trimethoprim blocks the production of tetrahydrofolic acid from dihydrofolic acid by binding to and reversibly inhibiting the required enzyme, dihydrofolate reductase. Thus, Mycosamthong blocks two consecutive steps in the biosynthesis of nucleic acids and proteins essential to many bacteria.

Mechanism Of Resistance

In vitro studies have shown that bacterial resistance develops more slowly with Mycosamthong than with either trimethoprim or sulfamethoxazole alone.

REPRESENTATIVE MINIMUM INHIBITORY CONCENTRATION VALUES FOR ORGANISMS SUSCEPTIBLE TO Mycosamthong (MICμg/mL)

Mycosamthong have been shown to be active against most strains of the following microorganisms, bothi n vitro and in clinical infections as described in the INDICATIONS AND USAGE section.

Aerobic Gram-Positive Microorganisms

Streptococcus pneumoniae

Aerobic Gram-Negative Microorganisms

Escherichia coli
Klebsiella species
Enterobacter species
Haemophilus influenzae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Shigella flexneri
Shigella sonnei

Other Organisms

Pneumocystis jiroveci

Susceptibility Testing Methods

When available, the clinical microbiology laboratory should provide the results of in vitro susceptibility test results for antimicrobial drug products used in resident hospitals to the physician as periodic reports that describe the susceptibility profile of nosocomial and community-acquired pathogens. These reports should aid the physician in selecting an antibacterial drug for treatment.

Dilution Techniques

Quantitative methods are used to determine antimicrobial minimum inhibitory concentrations (MICs). These MICs provide estimates of the susceptibility of bacteria to antimicrobial compounds. The MICs should be determined using a standardized test method (broth or agar)^4,5. The MIC values should be interpreted according to the criteria provided in Table 1.

Diffusion Techniques

Quantitative methods that require measurement of zone diameters can also provide reproducible estimates of the susceptibility of bacteria to antimicrobial compounds. The zone size provides an estimate of the susceptibility of bacteria to antimicrobial compounds. The zone size should be determined using a standardized test method^5,6. This procedure uses paper disks impregnated with 1.25/23.75 μg of trimethoprim/sulfamethoxazole to test the susceptibility of microorganisms to Mycosamthong. The disc diffusion interpretive criteria are provided in Table 1.

Table 1: Susceptibility Test Interpretive Criteria for Trimethoprim/Sulfamethoxazole

A report of “Susceptible” indicates that the antimicrobial is likely to inhibit growth of the pathogen if the antimicrobial compound reaches the concentrations at the site of infection necessary to inhibit growth of the pathogen. A report of “Intermediate” indicates that the result should be considered equivocal, and, if the microorganism is not fully susceptible to alternative, clinically feasible drugs, the test should be repeated. This category implies possible clinical applicability in body sites where the drug is physiologically concentrated or in situations where high dosage of drug can be used. This category also provides a buffer zone that prevents small uncontrolled technical factors from causing major discrepancies in interpretation. A report of “Resistant” indicates that the antimicrobial is not likely to inhibit growth of the pathogen if the antimicrobial compound reaches the concentrations usually achievable at the infection site; other therapy should be selected.

Quality Control

Standardized susceptibility test procedures require the use of laboratory controls to monitor and ensure the accuracy and precision of supplies and reagents used in the assay and the techniques of the individuals performing the test^4-6. Standard trimethoprim/sulfamethoxazole powder should provide the following range of MIC values noted in Table 2. For the diffusion technique using the 1.25/23.75 μg trimethoprim/sulfamethoxazole disk the criteria in Table 2 should be achieved.

Table 2: Acceptable Quality Control Ranges for Susceptibility Testing for Trimethoprim/Sulfamethoxazole

REFERENCES

1. Kremers P, Duvivier J, Heusghem C. Pharmacokinetic studies of co-trimoxazole in man after single and repeated doses.J Clin Pharmacol. 1974;14:112-117.

2. Kaplan SA, Weinfeld RE, Abruzzo CW, McFaden K, Jack ML, Weissman L. Pharmacokinetic profile of trimethoprimsulfamethoxazole in man. J Infect Dis. 1973;128(suppl):S547-S555.

3. Varoqaux O, et al. Pharmacokinetics of the trimethoprim-sulfamethoxazole combination in the elderly. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Ninth Edition. CLSI document M07-A9, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twentythird Informational Supplement, CLSI document M100-S23. CLSI document M100-S23, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2013.

6. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard – Eleventh Edition CLSI document M02-A11, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

After oral administration trimethoprim and sulfamethoxazole are rapidly and nearly completely absorbed. The presence of food does not appear to delay absorption. Peak levels in the blood occur between one and four hours after ingestion and the level attained is dose related. Effective levels persist in the blood for up to 24 hours after a therapeutic dose. Steady state levels in adults are reached after dosing for 2-3 days. Neither component has an appreciable effect on the concentrations achieved in the blood by the other.

Trimethoprim is a weak base with a pKa of 7.4. It is lipophilic. Tissue levels of trimethoprim are generally higher than corresponding plasma levels, the lungs and kidneys showing especially high concentrations. Trimethoprim concentrations exceed those in plasma in the case of bile, prostatic fluid and tissue, saliva, sputum and vaginal secretions. Levels in the aqueous humor, breast milk, cerebrospinal fluid, middle ear fluid, synovial fluid and tissue (intestinal) fluid are adequate for antibacterial activity. Trimethoprim passes into amniotic fluid and foetal tissues reaching concentrations approximating those of maternal serum.

Approximately 50% of trimethoprim in the plasma is protein bound. The half-life in man is in the range 8.6 to 17 hours in the presence of normal renal function. It is increased by a factor of 1.5 to 3.0 when the creatinine clearance is less than 10 ml/minute. There appears to be no significant difference in the elderly compared with young patients.

The principal route of excretion of trimethoprim is renal and approximately 50% of the dose is excreted in the urine within 24 hours as unchanged drug. Several metabolites have been identified in the urine. Urinary concentrations of trimethoprim vary widely.

Sulfamethoxazole is a weak acid with a pKa of 6.0. The concentration of active sulfamethoxazole in a variety of body fluids is of the order of 20 to 50% of the plasma concentration.

Approximately 66% of sulfamethoxazole in the plasma is protein bound and the principal route of excretion of sulfamethoxazole is renal. The half-life in man is approximately 9 to 11 hours in the presence of normal renal function. There is no change in the half-life of active sulfamethoxazole with a reduction in renal function but there is prolongation of the half-life of the major, acetylated metabolite when the creatinine clearance is below 25 ml/minute.

The principle route of excretion of sulphamethoxazole is renal; between 15% and 30% of the dose recovered in the urine is in the active form. In elderly patients there is a reduced renal clearance of sulfamethoxazole.