Lojuxta

Homozygous Familial Hypercholesterinämie

Lojuxta ist als Ergänzung zu einer fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Behandlungen angezeigt, einschließlich LDL-Apherese, sofern verfügbar, um das Lipoproteincholesterin (LDLC) mit niedriger Dichte, das Gesamtcholesterin (TC), Apolipoprotein B (Apo B) und Nicht zu senken -Dichte Lipoprotein Cholesterin (Nicht-HL-Hloholesterin).

Nutzungsbeschränkungen

• Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lojuxta wurde bei Patienten mit Hypercholesterinämie ohne HoFH nicht nachgewiesen, einschließlich Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH).
• Die Wirkung von Lojuxta auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.

Einleitung und Aufrechterhaltung der Therapie

Vor Beginn der Behandlung mit Lojuxta:

• Messung von Transaminasen (ALT, AST), alkalischer Phosphatase und Gesamtbilirubin;
• Erhalten Sie einen negativen Schwangerschaftstest bei Frauen mit Fortpflanzungspotential; und,
• Initiieren Sie eine fettarme Diät, die <20% der Energie aus Fett liefert.

Die empfohlene Anfangsdosis von Lojuxta beträgt 5 mg einmal täglich, und die Dosis sollte schrittweise erhöht werden, basierend auf akzeptabler Sicherheit und Verträglichkeit. Transaminasen sollten vor jeder Dosiserhöhung gemessen werden. Die Erhaltungsdosis von Lojuxta sollte unter Berücksichtigung der Patienteneigenschaften wie Therapieziel und Ansprechen auf die Behandlung auf maximal 60 mg täglich individualisiert werden, wie in Tabelle 1 beschrieben. Ändern Sie die Dosierung für Patienten, die gleichzeitig schwache CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, und für Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn. Überwachen Sie Transaminasen während der Behandlung mit Lojuxta wie in beschrieben WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMENund reduzieren oder halten Sie die Dosierung für Patienten zurück, die Transaminasewerte ≥ 3x der Obergrenze des Normalwerts (ULN) entwickeln.

Tabelle 1: Empfohlenes Regime zur Bewertung der Dosierung

Verringerung des Risikos, einen fettlöslichen Nährstoffmangel aufgrund des Wirkmechanismus von Lojuxta im Dünndarm zu entwickeln, Mit Lojuxta behandelte Patienten sollten täglich Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, die 400 internationale Einheiten Vitamin E und mindestens 200 mg Linolsäure enthalten, 210 mg Alpha-Linolensäure (ALA) 110 mg Eicosapentaensäure (EPA) und 80 mg Docosahexaensäure (DHA).

Verwaltung

Lojuxta sollte mindestens 2 Stunden nach dem Abendessen einmal täglich mit einem Glas Wasser ohne Nahrung eingenommen werden, da die Verabreichung mit der Nahrung das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen erhöhen kann. Patienten sollten Lojuxta-Kapseln ganz schlucken. Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerkleinert, aufgelöst oder gekaut werden.

Dosierung mit Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren

Lojuxta ist bei gleichzeitiger Anwendung von mittelschweren und starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) -Inhibitoren kontraindiziert.

Die empfohlene Höchstdosis von Lojuxta beträgt 30 mg täglich bei gleichzeitiger Anwendung schwacher CYP3A4-Inhibitoren (wie Alprazolam, Amiodaron, Amlodipin, Atorvastatin, Bicalutamid, Cilostazol, Cimetidin, Cyclosporin, Fluoxetin, Ginkgo, Goldenseal, Isoniazidin, Lapatin. Die empfohlene maximale Dosierung von Lojuxta beträgt jedoch 40 mg täglich bei gleichzeitiger Anwendung oraler Kontrazeptiva.

Wenn Sie bei einem Patienten, der bereits Lojuxta 10 mg täglich oder länger einnimmt, einen schwachen CYP3A4-Inhibitor auslösen, verringern Sie die Lojuxta-Dosis um die Hälfte. Patienten, die Lojuxta 5 mg täglich einnehmen, können mit der gleichen Dosierung fortfahren. Eine sorgfältige Titration von Lojuxta kann dann gemäß LDL-C-Reaktion und Sicherheit / Verträglichkeit auf eine empfohlene Höchstdosis von 30 mg täglich in Betracht gezogen werden, außer bei gleichzeitiger Anwendung mit oralen Kontrazeptiva. In diesem Fall beträgt die empfohlene Höchstdosis von Lomitapid 40 mg täglich.

Dosisänderung basierend auf erhöhten Transaminasen

Tabelle 2 fasst Empfehlungen zur Dosisanpassung und -überwachung für Patienten zusammen, die während der Therapie mit Lojuxta erhöhte Transaminasen entwickeln.

Tabelle 2: Dosisanpassung und -überwachung für Patienten mit erhöhten Transaminasen

Wenn Transaminase-Erhöhungen mit klinischen Symptomen einer Leberschädigung (wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, Gelbsucht, Lethargie, grippeähnliche Symptome), einem Anstieg der Bilirubin ≥ 2x ULN oder einer aktiven Lebererkrankung einhergehen, brechen Sie die Behandlung mit Lojuxta ab und untersuchen Sie die wahrscheinliche Ursache.

Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine Dialyse erhalten, sollten 40 mg täglich nicht überschreiten. Es liegen keine Daten vor, die die Dosierung bei anderen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion leiten.

Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung im Grundbereich

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) sollten 40 mg täglich nicht überschreiten.

Lojuxta ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Schwangerschaft.
• Die gleichzeitige Anwendung von Lojuxta mit moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren kann die Lojuxta-Exposition erhöhen.
• Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (basierend auf Child-Pugh-Kategorie B oder C) und Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschließlich ungeklärter anhaltender Erhöhungen der Serumtransaminasen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Risiko der Hepatotoxizität

Lojuxta kann zu Erhöhungen der Transaminasen und der Lebersteatose führen, wie nachstehend beschrieben. Inwieweit die Lojuxta-assoziierte Lebersteatose die Erhöhung der Transaminasen fördert, ist unbekannt. Obwohl Fälle von Leberfunktionsstörungen (erhöhte Transaminasen mit Anstieg von Bilirubin oder INR) oder Leberversagen nicht gemeldet wurden, besteht die Sorge, dass Lojuxta Steatohepatitis induzieren könnte, die über mehrere Jahre zu Zirrhose führen kann. Es wäre unwahrscheinlich gewesen, dass klinische Studien, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Lojuxta in HoFH unterstützen, dieses unerwünschte Ergebnis aufgrund ihrer Größe und Dauer nachweisen.

Erhöhung der Transaminasen

Erhöhungen der Transaminasen (Alaninaminotransferase [ALT] und / oder Aspartataminotransferase [AST]) sind mit Lojuxta verbunden. In der klinischen Studie, 10 (34%) von den 29 Patienten mit HoFH hatten mindestens eine Erhöhung der ALT oder AST ≥ 3x ULN, und 4 (14%) der Patienten hatten mindestens eine Erhöhung der ALT oder AST ≥ 5x ULN. Es gab keine gleichzeitigen oder nachfolgenden klinisch bedeutsamen Erhöhungen des Bilirubins, INR, oder alkalische Phosphatase.

Während der 78-wöchigen klinischen HoFH-Studie wurden keine Patienten wegen erhöhter Transaminasen vorzeitig abgesetzt. Unter den 19 Patienten, die sich anschließend in die HoFH-Verlängerungsstudie einnahmen, eine wurde wegen erhöhter Transaminasen abgesetzt, die trotz mehrerer Dosisreduktionen anhielten, und eine vorübergehend wegen deutlich erhöhter Transaminasen abgesetzt (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) das hatte mehrere mögliche Ursachen, einschließlich einer Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung zwischen Lojuxta und dem starken CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin.

Überwachung von Transaminasen

Überwachen Sie vor Beginn der Lojuxta und während der Behandlung die in Tabelle 3 empfohlenen Transaminasen.

Tabelle 3: Empfehlungen zur Überwachung von Transaminasen

Lebersteatose

Lojuxta erhöht das Leberfett mit oder ohne gleichzeitigen Anstieg der Transaminasen. Lebersteatose ist ein Risikofaktor für fortschreitende Lebererkrankungen, einschließlich Steatohepatitis und Zirrhose. Die mit der Behandlung mit Lojuxta verbundenen langfristigen Folgen einer Lebersteatose sind unbekannt. Während der klinischen HoFH-Studie betrug der mittlere absolute Anstieg des Leberfetts sowohl nach 26 Wochen als auch nach 78 Wochen Behandlung 6%, von 1% zu Studienbeginn, gemessen durch Magnetresonanzspektroskopie (MRS). Klinische Daten legen nahe, dass die Anreicherung von Leberfett nach Beendigung der Behandlung mit Lojuxta reversibel ist. Ob jedoch histologische Folgen bestehen bleiben, ist insbesondere nach Langzeitanwendung unbekannt. Protokoll-Leberbiopsien wurden in der klinischen HoFH-Studie nicht durchgeführt.

Alkohol kann das Leberfett erhöhen und Leberschäden hervorrufen oder verschlimmern. Es wird empfohlen, dass Patienten, die Lojuxta einnehmen, nicht mehr als ein alkoholisches Getränk pro Tag konsumieren.

Vorsicht ist geboten, wenn Lojuxta zusammen mit anderen Medikamenten angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Hepatotoxizität aufweisen, wie Isotretinoin, Amiodaron, Paracetamol (> 4 g / Tag für ≥ 3 Tage / Woche), Methotrexat, Tetracycline und Tamoxifen. Die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Lojuxta mit anderen hepatotoxischen Medikamenten ist nicht bekannt. Eine häufigere Überwachung von Lebertests kann erforderlich sein.

Lojuxta wurde nicht gleichzeitig mit anderen LDL-senkenden Mitteln untersucht, die auch das Leberfett erhöhen können. Daher wird die kombinierte Verwendung solcher Mittel nicht empfohlen.

Lojuxta REMS-Programm

Aufgrund des mit der Lojuxta-Therapie verbundenen Hepatotoxizitätsrisikos ist Lojuxta über ein eingeschränktes Programm im Rahmen des REMS verfügbar. Im Rahmen des Lojuxta REMS dürfen nur zertifizierte Gesundheitsdienstleister und Apotheken Lojuxta verschreiben und vertreiben. Weitere Informationen finden Sie unter www.LojuxtaREMSProgram.com oder telefonisch unter 1-85Lojuxta (1-855-898-2743).

Embryo-Fetal-Toxizität

Lojuxta kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau aufgrund von Befunden der Teratogenität bei Ratten und Frettchen fetale Schäden verursachen. Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten vor Beginn von Lojuxta einen negativen Schwangerschaftstest durchführen lassen und während der Therapie mit Lojuxta eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Orale Kontrazeptiva sind schwache CYP3A4-Inhibitoren.

Reduzierte Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen und Serumfettsäuren

Aufgrund seines Wirkmechanismus im Dünndarm kann Lojuxta die Aufnahme fettlöslicher Nährstoffe verringern. In der klinischen HoFH-Studie erhielten die Patienten täglich Nahrungsergänzungsmittel zu Vitamin E, Linolsäure, Alpha-Linolensäure (ALA), Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA). In dieser Studie nahmen die mittleren Spiegel an Serumvitamin E, ALA, Linolsäure, EPA, DHA und Arachidonsäure vom Ausgangswert bis zur 26. Woche ab, blieben jedoch über der Untergrenze des Referenzbereichs. Unerwünschte klinische Folgen dieser Reduktionen wurden bei einer Lojuxta-Behandlung von bis zu 78 Wochen nicht beobachtet. Mit Lojuxta behandelte Patienten sollten täglich Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, die 400 internationale Einheiten Vitamin E und mindestens 200 mg Linolsäure enthalten, 210 mg ALA, 110 mg EPA, und 80 mg DHA. Bei Patienten mit chronischen Darmerkrankungen oder Pankreaserkrankungen, die für eine Malabsorption prädisponieren, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Mängel dieser Nährstoffe unter Verwendung von Lojuxta.

Magen-Darm-Nebenwirkungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden von 27 (93%) von 29 Patienten in der klinischen HoFH-Studie berichtet. Durchfall trat bei 79% der Patienten auf, Übelkeit bei 65%, Dyspepsie bei 38% und Erbrechen bei 34%. Andere Reaktionen, über die mindestens 20% der Patienten berichteten, sind Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden, Blähungen, Verstopfung und Blähungen.

Gastrointestinale Nebenwirkungen von schwerer Intensität wurden von 6 (21%) von 29 Patienten in der klinischen HoFH-Studie berichtet, wobei der häufigste Durchfall war (4 Patienten, 14%); Erbrechen (3 Patienten, 10%); und Bauchschmerzen, Blähungen und / oder Beschwerden (2 Patienten, 7%). Gastrointestinale Reaktionen trugen zu den Gründen für den frühen Abbruch der Studie bei 4 (14%) Patienten bei.

Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über schweren Durchfall bei der Anwendung von Lojuxta, einschließlich Patienten, die wegen Durchfallkomplikationen wie Volumenverarmung ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Überwachen Sie Patienten, die anfälliger für Komplikationen durch Durchfall sind, wie ältere Patienten und Patienten, die Medikamente einnehmen, die zu Volumenmangel oder Hypotonie führen können. Weisen Sie die Patienten an, Lojuxta zu stoppen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn schwerer Durchfall auftritt oder wenn Symptome einer Volumenverarmung wie Benommenheit, verminderter Urinausstoß oder Müdigkeit auftreten. Erwägen Sie in solchen Fällen, die Dosis zu reduzieren oder die Anwendung von Lojuxta auszusetzen.

Die Resorption von begleitenden oralen Medikamenten kann bei Patienten mit Durchfall oder Erbrechen beeinträchtigt werden.

Um das Risiko von gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen zu verringern, sollten sich die Patienten an eine fettarme Diät halten, die <20% der Energie aus Fett liefert, und die Dosierung von Lojuxta sollte schrittweise erhöht werden.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren

CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Exposition von Lomitapid, wobei starke Inhibitoren die Exposition ungefähr 27-fach erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von mittelschweren oder starken CYP3A4-Inhibitoren mit Lojuxta ist kontraindiziert. In den klinischen Studien von Lojuxta entwickelte ein Patient mit HoFH innerhalb weniger Tage nach Beginn des starken CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin deutlich erhöhte Transaminasen (ALT 24x ULN, AST 13x ULN). Wenn eine Behandlung mit mittelschweren oder starken CYP3A4-Inhibitoren unvermeidbar ist, sollte Lojuxta im Verlauf der Behandlung abgebrochen werden.

Grapefruitsaft muss während der Behandlung mit Lojuxta aus der Nahrung gestrichen werden.

Schwache CYP3A4-Inhibitoren können die Exposition von Lomitapid ungefähr um das Zweifache erhöhen. Wenn Lojuxta daher mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren verabreicht wird, sollte die Lojuxta-Dosis um die Hälfte verringert werden. Eine sorgfältige Titration kann dann in Betracht gezogen werden, basierend auf der LDL-C-Reaktion und der Sicherheit / Verträglichkeit auf eine empfohlene Höchstdosis von 30 mg täglich, außer bei gleichzeitiger Anwendung mit oralen Kontrazeptiva. In diesem Fall beträgt die empfohlene maximale Lomitapid-Dosierung 40 mg täglich.

Myopathierisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin oder Lovastatin

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, mit Simvastatin- und Lovastatin-Monotherapie ist dosisabhängig. Lomitapid verdoppelt ungefähr die Exposition gegenüber Simvastatin; Daher wird empfohlen, die Simvastatin-Dosis zu Beginn von Lojuxta um 50% zu reduzieren. Begrenzen Sie die Simvastatin-Dosis während der Einnahme von Lojuxta auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich für Patienten, die zuvor mindestens ein Jahr lang Simvastatin 80 mg täglich toleriert haben, ohne Anzeichen von Muskeltoxizität). Weitere Dosierungsempfehlungen finden Sie in den Simvastatin-Verschreibungsinformationen.

Die Wechselwirkung zwischen Lovastatin und Lomitapid wurde nicht untersucht. Die metabolisierenden Enzyme und Transporter, die für die Disposition von Lovastatin und Simvastatin verantwortlich sind, sind jedoch ähnlich, was darauf hindeutet, dass Lojuxta die Exposition von Lovastatin erhöhen kann. Daher sollte bei der Einleitung von Lojuxta eine Reduzierung der Lovastatin-Dosis in Betracht gezogen werden.

Risiko einer supratherapeutischen oder subtherapeutischen Antikoagulation mit Warfarin

Lojuxta erhöht die Plasmakonzentrationen von Warfarin. Eine Erhöhung der Lojuxta-Dosis kann zu einer supratherapeutischen Antikoagulation führen, und eine Abnahme der Lojuxta-Dosis kann zu einer subtherapeutischen Antikoagulation führen. Die Schwierigkeit, INR zu kontrollieren, trug dazu bei, dass die klinische HoFH-Studie bei einem von fünf Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnahmen, vorzeitig abgebrochen wurde. Patienten, die Warfarin einnehmen, sollten sich einer regelmäßigen Überwachung der INR unterziehen, insbesondere nach Änderungen der Lojuxta-Dosis. Die Warfarin-Dosis sollte wie klinisch angezeigt angepasst werden.

Malabsorptionsrisiko bei seltenen erblichen Störungen der Galactose-Intoleranz

Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Lojuxta vermeiden, da dies zu Durchfall und Malabsorption führen kann.

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Kennzeichnung (Medikamentenhandbuch)

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass ein Register für Patienten eingerichtet wurde, die Lojuxta einnehmen, um die langfristigen Auswirkungen von Lojuxta zu überwachen und zu bewerten. Patienten werden aufgefordert, an der Registrierung teilzunehmen, und sollten darüber informiert werden, dass ihre Teilnahme freiwillig ist. Informationen zum Registrierungsprogramm erhalten Sie unter www.Lojuxta.com oder telefonisch unter 1-877-902-4099.

Beraten Sie Patienten über Folgendes:

Risiko der Hepatotoxizität

• Lojuxta kann sowohl Erhöhungen der Transaminasen als auch Lebersteatose verursachen. Besprechen Sie mit dem Patienten, wie wichtig es ist, leberbezogene Tests zu überwachen, bevor Sie Lojuxta einnehmen, bevor jede Dosiserhöhung durchgeführt wird und danach regelmäßig.
• Die Patienten sollten über das Potenzial für ein erhöhtes Risiko für Leberschäden informiert werden, wenn während der Einnahme von Lojuxta Alkohol konsumiert wird. Es wird empfohlen, dass Patienten, die Lojuxta einnehmen, den Konsum auf nicht mehr als ein alkoholisches Getränk pro Tag beschränken.
• Lojuxta ist häufig mit Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen verbunden. Weisen Sie die Patienten an, diese Symptome unverzüglich zu melden, wenn sie an Schwere, Fortbestehen oder Veränderung des Charakters zunehmen, da sie möglicherweise eine Leberschädigung widerspiegeln. Patienten sollten auch andere Symptome einer möglichen Leberschädigung melden, einschließlich Fieber, Gelbsucht, Lethargie oder grippeähnlichen Symptomen.

Lojuxta REMS-Programm

• Lojuxta ist nur über ein eingeschränktes Programm namens Lojuxta REMS Program erhältlich. Daher ist Lojuxta nur in zertifizierten Apotheken erhältlich, die für das Programm eingeschrieben sind.

Frauen mit Fortpflanzungspotential

• Lojuxta ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• Weibchen mit Fortpflanzungspotential darauf hinweisen, dass sie vor Beginn von Lojuxta einen negativen Schwangerschaftstest durchführen sollten und dass sie während der Einnahme von Lojuxta eine wirksame Verhütungsmethode anwenden sollten. Wenn während der Einnahme von Lojuxta orale Kontrazeptiva eingeleitet werden, muss die Lojuxta-Dosis möglicherweise angepasst werden. Die Hormonaufnahme von oralen Kontrazeptiva kann unvollständig sein, wenn während der Einnahme von Lojuxta Erbrechen oder Durchfall auftritt, was die Anwendung zusätzlicher Verhütungsmethoden rechtfertigt.
• Stillende Mütter: Es sollte entschieden werden, ob die Krankenpflege abgebrochen oder Lojuxta eingestellt werden soll.

Nahrungsergänzungsmittel

• Besprechen Sie mit dem Patienten, wie wichtig es ist, tägliche Nahrungsergänzungsmittel einzunehmen, die 400 internationale Einheiten Vitamin E und mindestens 200 mg Linolsäure, 210 mg Alpha-Linolensäure (ALA), 110 mg Eicosapentaensäure (EPA) und 80 mg Docosahexaensäure (DHA) enthalten ).

Magen-Darm-Nebenwirkungen

• Informieren Sie den Patienten, dass gastrointestinale Nebenwirkungen bei Lojuxta häufig sind. Dazu gehören unter anderem Durchfall, Übelkeit / Erbrechen, Bauchschmerzen / -beschwerden, Blähungen und Verstopfung. Die strikte Einhaltung einer fettarmen Diät (<20% der gesamten Kalorien aus Fett) kann diese Reaktionen verringern.
• Weisen Sie den Patienten an, Lojuxta zu stoppen und seinen Arzt zu kontaktieren, wenn schwerer Durchfall auftritt oder wenn Symptome einer Volumenverarmung wie Benommenheit, verminderter Urinausstoß oder Müdigkeit auftreten.
• Sagen Sie dem Patienten, dass die Einnahme von Lojuxta zusammen mit einer Mahlzeit die gastrointestinale Verträglichkeit beeinträchtigen kann. Daher sollten sie Lojuxta mindestens 2 Stunden nach dem Abendessen einnehmen und jede Kapsel ganz schlucken.
• Die Resorption oraler Medikamente kann bei Patienten mit Durchfall oder Erbrechen beeinträchtigt werden. Beispielsweise kann die Hormonaufnahme von oralen Kontrazeptiva unvollständig sein, was die Anwendung zusätzlicher Verhütungsmethoden rechtfertigt. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten sich von ihrem Gesundheitsdienstleister beraten lassen.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Sagen Sie dem Patienten, er soll während der Behandlung mit Lojuxta Grapefruitsaft aus seiner Ernährung streichen.
• Da mit Lojuxta mehrere Wechselwirkungen zwischen Medikamenten beschrieben wurden, empfehlen Sie dem Patienten, seinen Gesundheitsdienstleistern über alle Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel und Vitamine zu informieren, die er während der Einnahme von Lojuxta einnimmt oder möglicherweise einnimmt.

Verpasste Dosen

• Wenn eine Dosis Lojuxta versäumt wird, sollte die normale Dosis am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden. Wenn die Dosierung länger als eine Woche unterbrochen wird, teilen Sie dem Patienten mit, dass er sich vor dem Neustart der Behandlung an seinen Arzt wenden soll.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurde Lomitapid in Dosen von 0,3, 1,5, 7,5, 15 oder 45 mg / kg / Tag verabreicht. Es gab statistisch signifikante Erhöhungen der Inzidenz von Leberadenomen und Karzinomen bei Männern in Dosen ≥ 1,5 mg / kg / Tag (≥ 2-mal MRHD bei 60 mg basierend auf AUC) und bei Frauen bei ≥ 7,5 mg / kg / Tag (≥ 10-mal die Exposition des Menschen bei 60 mg basierend auf AUC). Die Inzidenz kleiner Darmkarzinome bei Männern und kombinierter Adenome und Karzinome bei Frauen war bei Dosen ≥ 15 mg / kg / Tag signifikant erhöht (≥ 23-fache Exposition des Menschen bei 60 mg basierend auf der AUC).

In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde Lomitapid bis zu 99 Wochen lang durch orale Sonde in Dosen von 0,25, 1,7 oder 7,5 mg / kg / Tag bei Männern und 0,03, 0,35 oder 2,0 mg / kg / Tag bei Frauen verabreicht . Während das Design der Studie nicht optimal war, gab es keinen statistisch signifikanten arzneimittelbedingten Anstieg der Tumorinzidenzen bei Expositionen, die bis zu 6-mal (männlich) und 8-mal (weiblich) höher waren als die Exposition des Menschen bei der MRHD basierend auf der AUC

Lomitapid zeigte in einer Reihe von Studien, einschließlich der, kein genotoxisches Potenzial in vitro Bacterial Reverse Mutation (Ames) Assay, an in vitro Zytogenetik-Assay unter Verwendung primärer menschlicher Lymphozyten und eine orale Mikronukleus-Studie an Ratten.

Lomitapid hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit bei Ratten in Dosen von bis zu 5 mg / kg / Tag bei systemischer Exposition, die auf 4-mal (Frauen) und 5-mal (Männer) höher als bei Menschen mit 60 mg bezogen auf die AUC geschätzt wurde

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X .

Register für Schwangerschaftsexpositionen

Es gibt ein Schwangerschafts-Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Lojuxta ausgesetzt waren. Weitere Informationen erhalten Sie unter www.Lojuxta.com oder telefonisch bei der Global Lomitapide Pregnancy Exposure Registry (PER) unter 1-877-902-4099. Angehörige von Gesundheitsberufen werden aufgefordert, die PER unter 1-877-902-4099 anzurufen, um Patienten einzuschreiben, die während der Lojuxta-Behandlung schwanger werden.

Risikozusammenfassung

Lojuxta ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da Lojuxta bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen kann. Lomitapid war bei Ratten und Frettchen bei Expositionen, die während der Organogenese mit 60 mg (AUC = 67 ng * h / ml) als weniger als die therapeutische Exposition des Menschen geschätzt wurden, teratogen. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Kaninchen bei der dreifachen empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von 60 mg basierend auf der Körperoberfläche. Embryo-fetale Letalität wurde bei Kaninchen beim 6-fachen der MRHD beobachtet. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.

Tierdaten

Orale Sondendosen von 0,04, 0,4 oder 4 mg / kg / Tag Lomitapid, die trächtigen Ratten vom Schwangerschaftstag 6 bis zur Organogenese verabreicht wurden, waren mit fetalen Missbildungen bei ≥ 2-facher Exposition des Menschen bei der MRHD (60 mg) verbunden, basierend auf Plasma-AUC-Vergleichen. Fetale Missbildungen umfassten Nabelhernien, Gastroschisis, unperforierten Anus, Veränderungen der Herzform und -größe, Gliedmaßenfehlbildungen, Skelettfehlbildungen des Schwanzes und verzögerte Ossifikation von Schädel-, Wirbel- und Beckenknochen.

Orale Sondendosen von 1,6, 4, 10, oder 25 mg / kg / Tag Lomitapid, das trächtigen Frettchen vom 12. Schwangerschaftstag bis zur Organogenese verabreicht wurde, waren sowohl mit maternaler Toxizität als auch mit fetalen Missbildungen bei Expositionen verbunden, die von weniger als der Exposition des Menschen bei der MRHD bis zum 5-fachen der Exposition des Menschen bei der MRHD reichten. Fetale Missbildungen umfassten Nabelhernien, medial gedrehte oder kurze Gliedmaßen, fehlende oder verschmolzene Ziffern auf Pfoten, Gaumenspalte, offene Augenlider, tief sitzende Ohren, und gekniffener Schwanz.

Orale Sondendosen von 0,1, 1 oder 10 mg / kg / Tag Lomitapid, die trächtigen Kaninchen vom Tragzeittag 6 bis zur Organogenese verabreicht wurden, waren bei systemischen Expositionen bis zum 3-fachen der MRHD von 60 mg basierend auf der Körperoberfläche nicht mit nachteiligen Wirkungen verbunden Vergleich. Die Behandlung in Dosen von ≥ 20 mg / kg / Tag, ≥ 6-mal MRHD, führte zu einer embryo-fetalen Letalität.

Schwangere weibliche Ratten erhielten orale Sondendosen von 0,1, 0,3, oder 1 mg / kg / Tag Lomitapid vom 7. Schwangerschaftstag bis zur Beendigung der Stillzeit am 20. Laktationstag waren mit Missbildungen bei systemischen Expositionen verbunden, die der Exposition des Menschen bei der MRHD von 60 mg basierend auf der AUC entsprachen. Die erhöhte Welpensterblichkeit trat beim 4-fachen der MRHD auf

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Lomitapid in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und in einer zweijährigen Mausstudie das Potenzial für Tumorigenität für Lomitapid gezeigt wird, sollte entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist Mutter.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Lojuxta umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosierung für einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Frauen mit Fortpflanzungspotential

Lojuxta kann fötalen Schaden anrichten. Frauen, die während der Lojuxta-Therapie schwanger werden, sollten Lojuxta sofort absetzen und ihren Arzt benachrichtigen.

Schwangerschaftstests

Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten vor Beginn von Lojuxta einen negativen Schwangerschaftstest durchführen lassen.

Empfängnisverhütung

Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten während der Lojuxta-Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Orale Kontrazeptiva sind schwache CYP3A4-Inhibitoren. Die Hormonaufnahme von oralen Kontrazeptiva kann unvollständig sein, wenn während der Einnahme von Lojuxta Erbrechen oder Durchfall auftritt, was die Anwendung zusätzlicher Verhütungsmethoden rechtfertigt.

Nierenfunktionsstörung

Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine Dialyse erhalten, sollten 40 mg täglich nicht überschreiten, da die Lomitapid-Exposition bei diesen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden um etwa 50% zunahm. Die Auswirkungen einer leichten, mittelschweren und schweren Nierenfunktionsstörung, einschließlich solcher mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die noch keine Dialyse erhalten, auf die Lomitapid-Exposition wurden nicht untersucht. Es ist jedoch möglich, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die noch keine Dialyse erhalten, eine Erhöhung der Lomitapid-Exposition von mehr als 50% zu verzeichnen ist.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) sollten 40 mg täglich nicht überschreiten, da die Lomitapid-Exposition bei diesen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden um etwa 50% zunahm. Lojuxta ist bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung kontraindiziert, da die Lomitapid-Exposition bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden um 164% gestiegen ist.

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen wurden beobachtet und in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlich erörtert:

• Risiko der Hepatotoxizität
• Reduzierte Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen und Serumfettsäuren
• Gastrointestinale Nebenwirkungen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Eine einarmige, offene 78-wöchige Studie wurde an 29 Patienten mit HoFH durchgeführt, von denen 23 mindestens ein Jahr Behandlung absolvierten. Die Anfangsdosis von Lojuxta betrug 5 mg täglich, wobei die Titration während eines Zeitraums von 18 Wochen aufgrund der Sicherheit und Verträglichkeit bis zu 60 mg täglich betrug. In dieser Studie betrug das Durchschnittsalter 30,7 Jahre (Bereich 18 bis 55 Jahre), 16 (55%) Patienten waren Männer, 25 (86%) Patienten waren Kaukasier, 2 (7%) waren Asiaten, 1 (3%) ) war Afroamerikaner und 1 (3%) war multirassisch.

Fünf (17%) der 29 Patienten mit HoFH, die an der klinischen Studie teilnahmen, brachen die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung ab. Zu den Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung beitrugen, gehörten Durchfall (2 Patienten; 7%) und Bauchschmerzen, Übelkeit, Gastroenteritis, Gewichtsverlust, Kopfschmerzen und Schwierigkeiten bei der Kontrolle der INR auf Warfarin (jeweils 1 Patient; 3%).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Erkrankungen, über die 27 (93%) von 29 Patienten berichteten. Nebenwirkungen, über die ≥8 (28%) Patienten in der klinischen HoFH-Studie berichteten, waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie und Bauchschmerzen. Andere häufige Nebenwirkungen, über die 5 bis 7 (17-24%) Patienten berichteten, waren Gewichtsverlust, Bauchbeschwerden, Blähungen, Verstopfung, Blähungen, erhöhte ALT, Brustschmerzen, Influenza, Nasopharyngitis und Müdigkeit.

Die Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten während der klinischen HoFH-Studie gemeldet wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der Patienten in der klinischen Studie in HoFH gemeldet wurden

Nebenwirkungen von schwerer Intensität wurden von 8 (28%) von 29 Patienten berichtet, wobei der häufigste Durchfall (4 Patienten, 14%), Erbrechen (3 Patienten, 10%), erhöhte ALT oder Hepatotoxizität (3 Patienten, 10%) war ) und Bauchschmerzen, Blähungen und / oder Beschwerden (2 Patienten, 7%).

Transaminase-Erhöhungen

Während der klinischen HoFH-Studie hatten 10 (34%) von 29 Patienten mindestens eine Erhöhung der ALT und / oder AST ≥ 3x ULN (siehe Tabelle 5). Es wurden keine klinisch bedeutsamen Erhöhungen des Gesamtbilirubins oder der alkalischen Phosphatase beobachtet. Transaminasen fielen typischerweise innerhalb von ein bis vier Wochen nach der Dosisreduktion oder dem Zurückhalten von Lojuxta.

Tabelle 5: Inzidenz von Transaminase-Erhöhungen durch den Patienten während der klinischen HoFH-Studie

Die Obergrenzen des Normalwerts (ULN) lagen zwischen 33 und 41 internationalen Einheiten / L für ALT und 36 bis 43 internationalen Einheiten / L für AST

Unter den 19 Patienten, die sich nach der klinischen HoFH-Studie in eine Verlängerungsstudie eingeschrieben haben, eine wurde wegen erhöhter Transaminasen abgesetzt, die trotz mehrerer Dosisreduktionen anhielten, und eine vorübergehend wegen deutlich erhöhter Transaminasen abgesetzt (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) das hatte mehrere mögliche Ursachen, einschließlich einer Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung zwischen Lojuxta und dem starken CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin.

Lebersteatose

Leberfett wurde während der klinischen HoFH-Studie prospektiv mittels Magnetresonanzspektroskopie (MRS) bei allen in Frage kommenden Patienten gemessen. Nach 26 Wochen betrug der mittlere absolute Anstieg des Leberfetts gegenüber dem Ausgangswert 6% und der mittlere absolute Anstieg 8% (Bereich 0% bis 30%). Nach 78 Wochen betrug der mittlere absolute Anstieg des Leberfetts gegenüber dem Ausgangswert 6% und der mittlere absolute Anstieg 7% (Bereich 0% bis 18%). Unter den 23 Patienten mit auswertbaren Daten zeigten 18 (78%) mindestens einmal während der Studie einen Anstieg des Leberfetts> 5% und 3 (13%) einen Anstieg> 20%. Daten von Personen, die nach dem Absetzen von Lojuxta wiederholte Messungen durchgeführt hatten, zeigen, dass die Anreicherung von Leberfett reversibel ist, jedoch nicht bekannt ist, ob histologische Folgen bestehen bleiben.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Lojuxta nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Lojuxta-Exposition herzustellen.

Erkrankungen des Bewegungsapparates: Myalgie

Hautreaktionen: Alopezie

Bei Überdosierung von Lojuxta gibt es keine spezifische Behandlung. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und nach Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Lebertests sollten überwacht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse vorteilhaft ist, da Lomitapid stark proteingebunden ist.

Auswirkungen auf das QT-Intervall

Bei einer 23-fachen Cmax-Konzentration der empfohlenen Höchstdosis verlängert Lomitapid QTc nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Absorption

Bei oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 60 mg Lojuxta beträgt das Lomitapid tmax bei gesunden Probanden etwa 6 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lomitapid beträgt ca. 7%. Die Pharmakokinetik von Lomitapid ist für orale Einzeldosen ab 10100 mg ungefähr dosisproportional.

Verteilung

Das mittlere Lomitapid-Verteilungsvolumen im stationären Zustand beträgt 985-1292 Liter. Lomitapid ist zu 99,8% an Plasma-Protein gebunden.

Stoffwechsel

Lomitapid wird von der Leber weitgehend metabolisiert. Die Stoffwechselwege umfassen Oxidation, oxidative N-Dealkylierung, Glucuronidkonjugation und Piperidinringöffnung. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert Lomitapid zu seinen Hauptmetaboliten M1 und M3, wie im Plasma nachgewiesen. Der oxidative N-Dealkylierungsweg bricht das Lomitapidmolekül in M1 und M3. M1 ist die Einheit, die den Piperidinring behält, während M3 den Rest des Lomitapidmoleküls zurückhält in vitro CYPs 1A2, 2B6, 2C8 und 2C19 können Lomitapid in geringem Maße zu M1 metabolisieren. M1 und M3 hemmen die Aktivität des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins nicht. in vitro.

Ausscheidung

In einer Massenbilanzstudie wurde ein Mittelwert von 59,5% und 33,4% der Dosis in den Urin bzw. den Kot ausgeschieden. In einer anderen Massenbilanzstudie wurde ein Mittelwert von 52,9% und 35,1% der Dosis in den Urin bzw. den Kot ausgeschieden. Lomitapid war in Urinproben nicht nachweisbar. M1 ist der Hauptmetabolit im Urin. Lomitapid ist die Hauptkomponente im Kot. Die mittlere Halbwertszeit des Lomitapid-Terminals beträgt 39,7 Stunden.