Julina

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulvar und Vaginalatrophie aufgrund der Wechseljahre

Nutzungsbeschränkung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Symptome einer vulvären und vaginalen Atrophie aufgrund der Wechseljahre sollten topische Vaginalprodukte in Betracht gezogen werden.

Behandlung von Hypästrogenismus aufgrund von Hypogonadismus, Kastration oder primärem Ovarialversagen

Prävention von postmenopausaler Osteoporose

Nutzungsbeschränkung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Vorbeugung von Osteoporose nach der Menopause sollte die Therapie nur bei Frauen mit einem signifikanten Risiko für Osteoporose in Betracht gezogen werden, und Medikamente ohne Östrogen sollten sorgfältig abgewogen werden.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Wenn Östrogen für eine Frau nach der Menopause mit einer Gebärmutter verschrieben wird, sollte im Allgemeinen auch ein Gestagen in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Endometriumkrebs zu verringern. Eine Frau ohne Gebärmutter braucht kein Gestagen. In einigen Fällen benötigen hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte möglicherweise ein Gestagen.

Die Verwendung von Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen und -risiken für die einzelne Frau erfolgen. Frauen nach der Menopause sollten regelmäßig neu bewertet werden, da dies klinisch angemessen ist, um festzustellen, ob eine Behandlung noch erforderlich ist.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament zu verjüngen oder abzusetzen, sollten in Abständen von 3 bis 6 Monaten unternommen werden.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulvar und Vaginalatrophie aufgrund der Wechseljahre

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament zu verjüngen oder abzusetzen, sollten in Abständen von 3 bis 6 Monaten unternommen werden.

Behandlung von Hypästrogenismus aufgrund von Hypogonadismus, Kastration oder primärem Ovarialversagen

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um die Symptome zu kontrollieren. Klinische Reaktionen (Linderung der Symptome) bei der niedrigsten wirksamen Dosis sollten der Leitfaden für die Herstellung der Verabreichung des transdermalen Julina-Systems sein, insbesondere bei Frauen mit intakter Gebärmutter.

Prävention von postmenopausaler Osteoporose

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden.

Anwendung des Julina Transdermal Systems

Standortauswahl

• Die Klebeseite von Julina sollte auf einem sauberen, trockenen Bereich des Unterbauches oder des oberen Quadranten des Gesäßes platziert werden.
• Julina sollte nicht auf oder in der Nähe der Brüste aufgetragen werden.
• Die Anwendungsorte müssen gedreht werden, wobei zwischen den Anwendungen an derselben Stelle ein Intervall von mindestens 1 Woche zulässig ist.
• Der ausgewählte Bereich sollte nicht ölig, beschädigt oder gereizt sein. Die Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung das transdermale System abreiben kann.
• Die Anwendung auf Bereiche, in denen das Sitzen Julina verdrängen würde, sollte ebenfalls vermieden werden.

Anwendung

• Julina sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels und dem Entfernen der Schutzauskleidung aufgetragen werden.
• Julina sollte mindestens 10 Sekunden lang fest mit den Fingern gedrückt werden, um einen guten Kontakt zu gewährleisten, insbesondere an den Rändern.
• Wenn sich das System anhebt, üben Sie Druck aus, um die Haftung aufrechtzuerhalten.
• Für den Fall, dass ein System herunterfällt, wenden Sie es erneut an einen anderen Ort an. Wenn das System nicht erneut angewendet werden kann, sollte für den Rest des 7-tägigen Dosierungsintervalls ein neues System angewendet werden.
• Während des 7-tägigen Dosierungsintervalls sollte jeweils nur ein System getragen werden.
• Das Schwimmen, Baden oder Verwenden einer Sauna während der Anwendung von Julina wurde nicht untersucht, und diese Aktivitäten können die Haftung des Systems und die Abgabe von Östradiol verringern.

Entfernung des transdermalen Julina-Systems

• Die Entfernung von Julina sollte sorgfältig und langsam erfolgen, um Hautreizungen zu vermeiden.
• Sollte nach dem Entfernen des Julina-Systems ein Klebstoff auf der Haut verbleiben, lassen Sie den Bereich 15 Minuten trocknen. Wenn Sie den Bereich dann vorsichtig mit einer Creme oder Lotion auf Ölbasis reiben, sollten Sie den Kleberückstand entfernen.
• Gebrauchte Pflaster enthalten noch einige aktive Hormone. Jedes Pflaster sollte sorgfältig halbiert werden, damit es vor dem Wegwerfen an sich selbst haftet.

Wenn Östrogen für eine Frau nach der Menopause mit einer Gebärmutter verschrieben wird, sollte im Allgemeinen auch ein Gestagen in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Endometriumkrebs zu verringern.

Eine Frau ohne Gebärmutter braucht kein Gestagen. In einigen Fällen benötigen hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte möglicherweise ein Gestagen.

Die Verwendung von Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen und -risiken für die einzelne Frau erfolgen. Frauen nach der Menopause sollten regelmäßig neu bewertet werden, da dies klinisch angemessen ist, um festzustellen, ob eine Behandlung noch erforderlich ist.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Julina sollte einmal täglich auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels aufgetragen werden. Die Anwendungsfläche sollte ungefähr 5 x 7 Zoll betragen (ungefähr die Größe von zwei Handabdrücken). Der gesamte Inhalt eines Einheitsdosispakets sollte täglich angewendet werden. Um mögliche Hautreizungen zu vermeiden, sollte Julina an wechselnden Tagen auf den rechten oder linken Oberschenkel aufgetragen werden. Julina sollte nicht auf Gesicht, Brüste oder gereizte Haut oder in oder um die Vagina aufgetragen werden. Nach dem Auftragen sollte das Gel vor dem Anziehen trocknen gelassen werden. Die Applikationsstelle sollte nicht innerhalb von 1 Stunde nach dem Auftragen von Julina gewaschen werden. Kontakt des Gels mit den Augen sollte vermieden werden. Hände sollten nach dem Auftragen gewaschen werden.

Im Allgemeinen sollten Frauen mit einer Dosierungsstärke von 0,25 Gramm begonnen werden.

Julina ist bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen
• Bekannte, vermutete oder Vorgeschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive TVT, PE oder eine Vorgeschichte dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem mit Julina
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder Krankheit
• Bekannter Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

Julina sollte nicht bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen angewendet werden:

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen
• Bekannte, vermutete oder Vorgeschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive TVT, PE oder Verlauf dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem auf Julina
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder Krankheit
• Bekannter Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Cardiovascular Disorders

An increased risk of stroke and DVT has been reported with estrogen-alone therapy. An increased risk of PE, DVT, stroke and MI has been reported with estrogen plus progestin therapy. Should any of these occur or be suspected, estrogen with or without progestin therapy should be discontinued immediately.

Risk factors for arterial vascular disease (for example, hypertension, diabetes mellitus, tobacco use, hypercholesterolemia, and obesity) and/or venous thromboembolism (VTE) (for example, personal history or family history of VTE, obesity, and systemic lupus erythematosus) should be managed appropriately.

Stroke

In the WHI estrogen-alone substudy, a statistically significant increased risk of stroke was reported in women 50 to 79 years of age receiving daily CE (0.625 mg)-alone compared to women in the same age group receiving placebo (45 versus 33 per 10,000 women-years). The increase in risk was demonstrated in year 1 and persisted. Should a stroke occur or be suspected, estrogen-alone therapy should be discontinued immediately.

Subgroup analyses of women 50 to 59 years of age suggest no increased risk of stroke for those women receiving CE (0.625 mg)-alone versus those receiving placebo (18 versus 21 per 10,000 women-years).¹

In the WHI estrogen plus progestin substudy, a statistically significant increased risk of stroke was reported in women 50 to 79 years of age receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women in the same age group receiving placebo (33 versus 25 per 10,000 women years). The increase in risk was demonstrated after the first year and persisted.¹ Should a stroke occur or be suspected, estrogen plus progestin therapy should be discontinued immediately.

Coronary Heart Disease

In the WHI estrogen-alone substudy, no overall effect on coronary heart disease (CHD) events (defined as nonfatal MI, silent MI, or CHD death) was reported in women receiving estrogen-alone compared to placebo².

Subgroup analyses of women 50 to 59 years of age suggest a statistically non-significant reduction in CHD events (CE [0.625 mg]-alone compared to placebo) in women with less than 10 years since menopause (8 versus 16 per 10,000 women-years).¹

In the WHI estrogen plus progestin substudy, there was a statistically non-significant increased risk of CHD events reported in women receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women receiving placebo (41 versus 34 per 10,000 women-years).¹ An increase in relative risk was demonstrated in year 1, and a trend toward decreasing relative risk was reported in years 2 through 5.

In postmenopausal women with documented heart disease (n = 2,763), average 66.7 years of age, in a controlled clinical trial of secondary prevention of cardiovascular disease (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study [HERS]), treatment with daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) demonstrated no cardiovascular benefit. During an average follow-up of 4.1 years, treatment with CE plus MPA did not reduce the overall rate of CHD events in postmenopausal women with established coronary heart disease. There were more CHD events in the CE plus MPA-treated group than in the placebo group in year 1, but not during the subsequent years. A total of 2,321 women from the original HERS trial agreed to participate in an open label extension of HERS, HERS II. Average follow-up in HERS II was an additional 2.7 years, for a total of 6.8 years overall. Rates of CHD events were comparable among women in the CE plus MPA group and the placebo group in HERS, HERS II, and overall.

Venous Thromboembolism

In the WHI estrogen-alone substudy, the risk of VTE (DVT and PE) was increased for women receiving daily CE (0.625 mg)-alone compared to placebo (30 versus 22 per 10,000 women-years), although only the increased risk of DVT reached statistical significance (23 versus 15 per 10,000 women-years). The increase in VTE risk was demonstrated during the first 2 years³. Should a VTE occur or be suspected, estrogen-alone therapy should be discontinued immediately.

In the WHI estrogen plus progestin substudy, a statistically significant 2-fold greater rate of VTE was reported in women receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women receiving placebo (35 versus 17 per 10,000 women-years). Statistically significant increases in risk for both DVT (26 versus 13 per 10,000 women-years) and PE (18 versus 8 per 10,000 women-years) were also demonstrated. The increase in VTE risk was demonstrated during the first year and persisted⁴. Should a VTE occur or be suspected, estrogen plus progestin therapy should be discontinued immediately.

If feasible, estrogens should be discontinued at least 4 to 6 weeks before surgery of the type associated with an increased risk of thromboembolism, or during periods of prolonged immobilization.

Malignant Neoplasms

Endometrial Cancer

An increased risk of endometrial cancer has been reported with the use of unopposed estrogen therapy in a woman with a uterus. The reported endometrial cancer risk among unopposed estrogen users is about 2 to 12 times greater than in nonusers, and appears dependent on duration of treatment and on estrogen dose. Most studies show no significant increased risk associated with use of estrogens for less than 1 year. The greatest risk appears associated with prolonged use, with increased risks of 15-to 24-fold for 5 to 10 years or more. This risk has been shown to persist for at least 8 to 15 years after estrogen therapy is discontinued.

Clinical surveillance of all women using estrogen-alone or estrogen plus progestin therapy is important. Adequate diagnostic measures, including directed or random endometrial sampling when indicated, should be undertaken to rule out malignancy in postmenopausal women with undiagnosed persistent or recurring abnormal genital bleeding.

There is no evidence that the use of natural estrogens results in a different endometrial risk profile than synthetic estrogens of equivalent estrogen dose. Adding a progestin to estrogen therapy in postmenopausal women has been shown to reduce the risk of endometrial hyperplasia, which may be a precursor to endometrial cancer.

Breast Cancer

The most important randomized clinical trial providing information about breast cancer in estrogen-alone users is the WHI substudy of daily CE (0.625 mg)-alone. In the WHI estrogen-alone substudy, after an average follow-up of 7.1 years, daily CE-alone was not associated with an increased risk of invasive breast cancer [relative risk (RR) 0.80]⁵.

The most important randomized clinical trial providing information about breast cancer in estrogen plus progestin users is the WHI substudy of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg). After a mean follow-up of 5.6 years, the estrogen plus progestin substudy reported an increased risk of invasive breast cancer in women who took daily CE plus MPA.

In this substudy, prior use of estrogen-alone or estrogen plus progestin therapy was reported by 26 percent of the women. The relative risk of invasive breast cancer was 1.24, and the absolute risk was 41 versus 33 cases per 10,000 women-years, for CE plus MPA compared with placebo. Among women who reported prior use of hormone therapy, the relative risk of invasive breast cancer was 1.86, and the absolute risk was 46 versus 25 cases per 10,000 women-years for CE plus MPA compared with placebo. Among women who reported no prior use of hormone therapy, the relative risk of invasive breast cancer was 1.09, and the absolute risk was 40 versus 36 cases per 10,000 women-years for CE plus MPA compared with placebo. In the same substudy, invasive breast cancers were larger, were more likely to be node positive, and were diagnosed at a more advanced stage in the CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) group compared with the placebo group. Metastatic disease was rare, with no apparent difference between the two groups. Other prognostic factors, such as histologic subtype, grade and hormone receptor status did not differ between the groups⁶.

Consistent with the WHI clinical trial, observational studies have also reported an increased risk of breast cancer for estrogen plus progestin therapy, and a smaller increased risk for estrogen-alone therapy, after several years of use. The risk increased with duration of use, and appeared to return to baseline over about 5 years after stopping treatment (only the observational studies have substantial data on risk after stopping). Observational studies also suggest that the risk of breast cancer was greater, and became apparent earlier, with estrogen plus progestin therapy as compared to estrogen-alone therapy. However, these studies have not generally found significant variation in the risk of breast cancer among different estrogen plus progestin combinations, doses, or routes of administration.

The use of estrogen-alone and estrogen plus progestin has been reported to result in an increase in abnormal mammograms requiring further evaluation.

All women should receive yearly breast examinations by a healthcare provider and perform monthly breast self-examinations. In addition, mammography examinations should be scheduled based on patient age, risk factors, and prior mammogram results.

Ovarian Cancer

The WHI estrogen plus progestin substudy reported a statistically non-significant increased risk of ovarian cancer. After an average follow-up of 5.6 years, the relative risk for ovarian cancer for CE plus MPA versus placebo was 1.58 (95 percent CI, 0.77-3.24). The absolute risk for CE plus MPA versus placebo was 4 versus 3 cases per 10,000 women-years.⁷ A meta-analysis of 17 prospective and 35 retrospective epidemiology studies found that women who used hormonal therapy for menopausal symptoms had an increased risk for ovarian cancer. The primary analysis, using case-control comparisons, included 12,110 cancer cases from the 17 prospective studies. The relative risks associated with current use of hormonal therapy was 1.41 (95% confidence interval [CI] 1.32 to 1.50); there was no difference in the risk estimates by duration of the exposure (less than 5 years [median of 3 years]vs. greater than 5 years [median of 10 years] of use before the cancer diagnosis). The relative risk associated with combined current and recent use (discontinued use within 5 years before cancer diagnosis) was 1.37 (95% CI 1.27 to 1.48), and the elevated risk was significant for both estrogen-alone and estrogen plus progestin products. The exact duration of hormone therapy use associated with an increased risk of ovarian cancer, however, is unknown.

Probable Dementia

In the WHIMS estrogen-alone ancillary study of WHI, a population of 2,947 hysterectomized women 65 to 79 years of age was randomized to daily CE (0.625 mg)-alone or placebo.

After an average follow-up of 5.2 years, 28 women in the estrogen-alone group and 19 women in the placebo group were diagnosed with probable dementia. The relative risk of probable dementia for CE-alone versus placebo was 1.49 (95 percent CI, 0.83-2.66). The absolute risk of probable dementia for CE-alone versus placebo was 37 versus 25 cases per 10,000 women-years⁸.

In the WHIMS estrogen plus progestin ancillary study, a population of 4,532 postmenopausal women 65 to 79 years of age was randomized to daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) or placebo. After an average follow-up of 4 years, 40 women in the CE plus MPA group and 21 women in the placebo group were diagnosed with probable dementia. The relative risk of probable dementia for CE plus MPA versus placebo was 2.05 (95 percent CI, 1.21-3.48). The absolute risk of probable dementia for CE plus MPA versus placebo was 45 versus 22 cases per 10,000 women-years⁸.

When data from the two populations in the WHIMS estrogen-alone and estrogen plus progestin ancillary studies were pooled as planned in the WHIMS protocol, the reported overall relative risk for probable dementia was 1.76 (95 percent CI, 1.19-2.60). Since both ancillary studies were conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women⁸.

Gallbladder Disease

A 2-to 4-fold increase in the risk of gallbladder disease requiring surgery in postmenopausal women receiving estrogens has been reported.

Hypercalcemia

Estrogen administration may lead to severe hypercalcemia in women with breast cancer and bone metastases. If hypercalcemia occurs, use of the drug should be stopped and appropriate measures taken to reduce the serum calcium level.

Visual Abnormalities

Retinal vascular thrombosis has been reported in women receiving estrogens. Discontinue medication pending examination if there is sudden partial or complete loss of vision, or a sudden onset of proptosis, diplopia, or migraine. If examination reveals papilledema or retinal vascular lesions, estrogens should be permanently discontinued.

Addition Of A Progestin When A Woman Has Not Had A Hysterectomy

Studies of the addition of a progestin for 10 or more days of a cycle of estrogen administration, or daily with estrogen in a continuous regimen, have reported a lowered incidence of endometrial hyperplasia than would be induced by estrogen treatment alone. Endometrial hyperplasia may be a precursor to endometrial cancer.

There are, however, possible risks that may be associated with the use of progestins with estrogens compared to estrogen-alone regimens. These include an increased risk of breast cancer.

Elevated Blood Pressure

In a small number of case reports, substantial increases in blood pressure have been attributed to idiosyncratic reactions to estrogens. In a large, randomized, placebo-controlled clinical trial, a generalized effect of estrogens on blood pressure was not seen.

Hypertriglyceridemia

In women with pre-existing hypertriglyceridemia, estrogen therapy may be associated with elevations of plasma triglycerides leading to pancreatitis. Consider discontinuation of treatment if pancreatitis occurs.

Hepatic Impairment And/Or Past History Of Cholestatic Jaundice

Estrogens may be poorly metabolized in women with impaired liver function. For women with a history of cholestatic jaundice associated with past estrogen use or with pregnancy, caution should be exercised, and in the case of recurrence, medication should be discontinued.

Hypothyroidism

Estrogen administration leads to increased thyroid-binding globulin (TBG) levels. Women with normal thyroid function can compensate for the increased TBG by making more thyroid hormone, thus maintaining free T4 and T3 serum concentrations in the normal range. Women dependent on thyroid hormone replacement therapy who are also receiving estrogens may require increased doses of their thyroid replacement therapy. These women should have their thyroid function monitored in order to maintain their free thyroid hormone levels in an acceptable range.

Fluid Retention

Estrogens may cause some degree of fluid retention. Women with conditions that might be influenced by this factor, such as a cardiac or renal impairment, warrant careful observation when estrogen-alone is prescribed.

Hypocalcemia

Estrogen therapy should be used with caution in women with hypoparathyroidism as estrogen-induced hypocalcemia may occur.

Exacerbation Of Endometriosis

A few cases of malignant transformation of residual endometrial implants have been reported in women treated post-hysterectomy with estrogen-alone therapy. For women known to have residual endometriosis post-hysterectomy, the addition of progestin should be considered.

Hereditary Angioedema

Exogenous estrogens may exacerbate symptoms of angioedema in women with hereditary angioedema.

Exacerbation Of Other Conditions

Estrogen therapy may cause an exacerbation of asthma, diabetes mellitus, epilepsy, migraine, porphyria, systemic lupus erythematosus, and hepatic hemangiomas and should be used with caution in women with these conditions.

Laboratory Tests

Serum follicle stimulating hormone (FSH) and estradiol levels have not been shown to be useful in the management of moderate to severe vasomotor symptoms and moderate to severe symptoms of vulvar and vaginal atrophy.

Drug-Laboratory Test Interactions

Accelerated prothrombin time, partial thromboplastin time, and platelet aggregation time; increased platelet count; increased factors II, VII antigen, VIII antigen, VIII coagulant activity, IX, X, XII, VII-X complex, II-VII-X complex, and beta-thromboglobulin; decreased levels of antifactor Xa and antithrombin III, decreased antithrombin III activity; increased levels of fibrinogen and fibrinogen activity; increased plasminogen antigen and activity.

Increased TBG levels leading to increased circulating total thyroid hormone, as measured by protein-bound iodine (PBI), T4 levels (by column or by radioimmunoassay) or T3 levels by radioimmunoassay. T3 resin uptake is decreased, reflecting the elevated TBG. Free T4 and free T3 concentrations are unaltered. Women on thyroid replacement therapy may require higher doses of thyroid hormone.

Other binding proteins may be elevated in serum, for example, corticosteroid binding globulin (CBG), sex hormone-binding globulin (SHBG), leading to increased total circulating corticosteroids and sex steroids, respectively. Free hormone concentrations, such as testosterone and estradiol, may be decreased. Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate, alpha-l-antitrypsin, ceruloplasmin).

Increased plasma high-density lipoprotein (HDL) and HDL₂ cholesterol subfraction concentrations, reduced low-density lipoprotein (LDL) cholesterol concentration, and increased triglyceride levels.

Impaired glucose tolerance.

Patient Counseling Information

See FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION and Instructions for Use)

Vaginal Bleeding

Inform postmenopausal women of the importance of reporting vaginal bleeding to their healthcare provider as soon as possible.

Possible Serious Adverse Reactions With Estrogen-Alone Therapy

Inform postmenopausal women of possible serious adverse reactions of estrogen-alone therapy including cardiovascular disorders, malignant neoplasms, and probable dementia.

Possible Less Serious But Common Adverse Reactions With Estrogen-Alone Therapy

Inform postmenopausal women of possible less serious but common adverse reactions of estrogen-alone therapy such as headache, breast pain and tenderness, nausea and vomiting.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Long-term continuous administration of natural and synthetic estrogens in certain animal species increases the frequency of carcinomas of the breast, uterus, cervix, vagina, testis, and liver.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Julina should not be used during pregnancy. There appears to be little or no increased risk of birth defects in children born to women who have used estrogens and progestins as oral contraceptives inadvertently during early pregnancy.

Nursing Mothers

Julina should not be used during lactation. Estrogen administration to nursing women has been shown to decrease the quantity and quality of the breast milk. Detectable amounts of estrogens have been identified in the breast milk of women receiving estrogen therapy. Caution should be exercised when the Julina transdermal system is administered to a nursing woman.

Pediatric Use

Julina is not indicated in children. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Geriatric Use

There have not been sufficient numbers of geriatric women involved in clinical studies utilizing Julina to determine whether those over 65 years of age differ from younger subjects in their response to Julina.

The Women’s Health Initiative Studies

In the WHI estrogen-alone substudy (daily CE [0.625 mg]-alone versus placebo), there was a higher relative risk of stroke in women greater than 65 years of age.

The Women’s Health Initiative Memory Study

In the WHIMS ancillary studies of postmenopausal women 65 to 79 years of age, there was an increased risk of developing probable dementia in women receiving estrogen-alone or estrogen plus progestin when compared to placebo.

Since both ancillary studies were conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women⁸.

Renal Impairment

In postmenopausal women with end stage renal disease (ESRD) receiving maintenance hemodialysis, total estradiol serum levels are higher than in normal subjects at baseline and following oral doses of estradiol. Therefore, conventional transdermal estradiol doses used in individuals with normal renal function may be excessive for postmenopausal women with ESRD receiving maintenance hemodialysis.

Hepatic Impairment

Estrogens may be poorly metabolized in patients with impaired liver function and should be administered with caution.

REFERENCES

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Conjugated Equine Estrogens and Coronary Heart Disease. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al. Venous Thrombosis and Conjugated Equine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin and Risk of Venous Thrombosis. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effects of Conjugated Equine Estrogens on Breast Cancer and Mammography Screening in Postmenopausal Women With Hysterectomy. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influence of Estrogen Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. JAMA. 2004;291:2947-2958.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Cardiovascular Disorders

An increased risk of stroke and DVT has been reported with estrogen-alone therapy. An increased risk of PE, DVT, stroke and MI has been reported with estrogen plus progestin therapy.

Should any of these occur or be suspected, estrogen with or without progestin therapy should be discontinued immediately.

Risk factors for arterial vascular disease (for example, hypertension, diabetes mellitus, tobacco use, hypercholesterolemia, and obesity) and/or venous thromboembolism (VTE) (for example, personal history or family history of VTE, obesity, and systemic lupus erythematosus) should be managed appropriately.

Stroke

In the WHI estrogen-alone substudy, a statistically significant increased risk of stroke was reported in women 50 to 79 years of age receiving daily CE (0.625 mg)-alone compared to women in the same age group receiving placebo (45 versus 33 per 10,000 women-years). The increase in risk was demonstrated in year 1 and persisted. Should a stroke occur or be suspected, estrogen-alone therapy should be discontinued immediately.

Subgroup analyses of women 50 to 59 years of age suggest no increased risk of stroke for those women receiving CE (0.625 mg)alone versus those receiving placebo (18 versus 21 per 10,000 women-years).¹

In the WHI estrogen plus progestin substudy, a statistically significant increased risk of stroke was reported in women 50 to 79 years of age receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women in the same age group receiving placebo (33 versus 25 per 10,000 women-years). The increase in risk was demonstrated after the first year and persisted.¹ Should a stroke occur or be suspected, estrogen plus progestin therapy should be discontinued immediately.

Coronary Heart Disease

In the WHI estrogen-alone substudy, no overall effect on coronary heart disease (CHD) events (defined as nonfatal MI, silent MI, or CHD death) was reported in women receiving estrogen-alone compared to placebo².

Subgroup analyses of women 50 to 59 years of age suggest a statistically non-significant reduction in CHD events (CE [0.625 mg] alone compared to placebo) in women with less than 10 years since menopause (8 versus 16 per 10,000 women-years).¹

In the WHI estrogen plus progestin substudy, there was a statistically non-significant increased risk of CHD events reported in women receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women receiving placebo (41 versus 34 per 10,000 women-years).¹ An increase in relative risk was demonstrated in year 1, and a trend toward decreasing relative risk was reported in years 2 through 5.

In postmenopausal women with documented heart disease (n=2,763, average 66.7 years of age), in a controlled clinical trial of secondary prevention of cardiovascular disease (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study [HERS]), treatment with daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) demonstrated no cardiovascular benefit. During an average follow-up of 4.1 years, treatment with CE plus MPA did not reduce the overall rate of CHD events in postmenopausal women with established coronary heart disease. There were more CHD events in the CE plus MPA-treated group than in the placebo group in year 1, but not during the subsequent years. Two thousand, three hundred and twenty-one (2,321) women from the original HERS trial agreed to participate in an open label extension of HERS, HERS II. Average follow-up in HERS II was an additional 2.7 years, for a total of 6.8 years overall. Rates of CHD events were comparable among women in the CE plus MPA group and the placebo group in HERS, HERS II, and overall.

Venous Thromboembolism

In the WHI estrogen-alone substudy, the risk of VTE (DVT and PE) was increased for women receiving daily CE (0.625 mg)-alone compared to placebo (30 versus 22 per 10,000 women-years), although only the increased risk of DVT reached statistical significance (23 versus 15 per 10,000 women-years). The increase in VTE risk was demonstrated during the first 2 years³. Should a VTE occur or be suspected, estrogen-alone therapy should be discontinued immediately.

In the WHI estrogen plus progestin substudy, a statistically significant 2-fold greater rate of VTE was reported in women receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women receiving placebo (35 versus 17 per 10,000 women-years). Statistically significant increases in risk for both DVT (26 versus 13 per 10,000 women-years) and PE (18 versus 8 per 10,000 women-years) were also demonstrated. The increase in VTE risk was demonstrated during the first year and persisted⁴. Should a VTE occur or be suspected, estrogen plus progestin therapy should be discontinued immediately.

If feasible, estrogens should be discontinued at least 4 to 6 weeks before surgery of the type associated with an increased risk of thromboembolism, or during periods of prolonged immobilization.

Malignant Neoplasms

Endometrial Cancer

An increased risk of endometrial cancer has been reported with the use of unopposed estrogen therapy in a woman with a uterus. The reported endometrial cancer risk among unopposed estrogen users is about 2 to 12 times greater than in non-users, and appears dependent on duration of treatment and on estrogen dose. Most studies show no significant increased risk associated with use of estrogens for less than 1 year. The greatest risk appears associated with prolonged use, with increased risk of 15-to 24-fold for 5 to 10 years or more and this risk has been shown to persist for at least 8 to 15 years after estrogen therapy is discontinued.

Clinical surveillance of all women using estrogen-alone or estrogen plus progestin therapy is important. Adequate diagnostic measures, including directed or random endometrial sampling when indicated, should be undertaken to rule out malignancy in postmenopausal women with undiagnosed persistent or recurring abnormal genital bleeding. There is no evidence that the use of natural estrogens results in a different endometrial risk profile than synthetic estrogens of equivalent estrogen dose. Adding a progestin to postmenopausal estrogen therapy has been shown to reduce the risk of endometrial hyperplasia, which may be a precursor to endometrial cancer.

Breast Cancer

The most important randomized clinical trial providing information about breast cancer in estrogen-alone users is the WHI substudy of daily CE (0.625 mg)-alone. In the WHI estrogen-alone substudy, after an average follow-up of 7.1 years, daily CE-alone was not associated with an increased risk of invasive breast cancer [relative risk (RR) 0.80]⁵.

The most important randomized clinical trial providing information about breast cancer in estrogen plus progestin users is the WHI substudy of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg). After a mean follow-up of 5.6 years, the estrogen plus progestin substudy reported an increased risk of invasive breast cancer in women who took daily CE plus MPA. In this substudy, prior use of estrogen-alone or estrogen plus progestin therapy was reported by 26 percent of the women. The relative risk of invasive breast cancer was 1.24, and the absolute risk was 41 versus 33 cases per 10,000 women-years, for CE plus MPA compared with placebo. Among women who reported prior use of hormone therapy, the relative risk of invasive breast cancer was 1.86, and the absolute risk was 46 versus 25 cases per 10,000 women-years, for CE plus MPA compared with placebo. Among women who reported no prior use of hormone therapy, the relative risk of invasive breast cancer was 1.09, and the absolute risk was 40 versus 36 cases per 10,000 women-years for CE plus MPA compared with placebo. In the same substudy, invasive breast cancers were larger, were more likely to be node positive, and were diagnosed at a more advanced stage in the CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) group compared with the placebo group. Metastatic disease was rare, with no apparent difference between the two groups. Other prognostic factors such as histologic subtype, grade and hormone receptor status did not differ between the groups⁶.

Consistent with the WHI clinical trial, observational studies have also reported an increased risk of breast cancer for estrogen plus progestin therapy, and a smaller increased risk for estrogen-alone therapy, after several years of use. The risk increased with duration of use, and appeared to return to baseline over about 5 years after stopping treatment (only the observational studies have substantial data on risk after stopping). Observational studies also suggest that the risk of breast cancer was greater, and became apparent earlier, with estrogen plus progestin therapy as compared to estrogen-alone therapy. However, these studies have not generally found significant variation in the risk of breast cancer among different estrogen plus progestin combinations, doses, or routes of administration.

The use of estrogen-alone and estrogen plus progestin has been reported to result in an increase in abnormal mammograms requiring further evaluation.

All women should receive yearly breast examinations by a healthcare provider and perform monthly breast self-examinations. In addition, mammography examinations should be scheduled based on patient age, risk factors, and prior mammogram results.

Ovarian Cancer

The WHI estrogen plus progestin substudy reported a statistically non-significant increased risk of ovarian cancer. After an average follow-up of 5.6 years, the relative risk for ovarian cancer for CE plus MPA versus placebo was 1.58 [95 percent CI, 0.77–3.24]. The absolute risk for CE plus MPA versus placebo was 4 versus 3 cases per 10,000 women-years.⁷

A meta-analysis of 17 prospective and 35 retrospective epidemiology studies found that women who used hormonal therapy for menopausal symptoms had an increased risk for ovarian cancer. The primary analysis, using case-control comparisons, included 12,110 cancer cases from the 17 prospective studies. The relative risks associated with current use of hormonal therapy was 1.41 (95% confidence interval [CI] 1.32 to 1.50); there was no difference in the risk estimates by duration of the exposure (less than 5 years [median of 3 years] vs. greater than 5 years [median of 10 years] of use before the cancer diagnosis). The relative risk associated with combined current and recent use (discontinued use within 5 years before cancer diagnosis) was 1.37 (95% CI 1.271.48), and the elevated risk was significant for both estrogen-alone and estrogen plus progestin products. The exact duration of hormone therapy use associated with an increased risk of ovarian cancer, however, is unknown.

Probable Dementia

In the WHIMS estrogen-alone ancillary study of WHI, a population of 2,947 hysterectomized women 65 to 79 years of age was randomized to daily CE (0.625 mg)-alone or placebo.

After an average follow-up of 5.2 years, 28 women in the estrogen-alone group and 19 women in the placebo group were diagnosed with probable dementia. The relative risk of probable dementia for CE-alone versus placebo was 1.49 (95 percent CI, 0.83–2.66). The absolute risk of probable dementia for CE-alone versus placebo was 37 versus 25 cases per 10,000 women-years⁸.

In the WHIMS estrogen plus progestin ancillary study, a population of 4,532 postmenopausal women 65 to 79 years of age was randomized to daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) or placebo. After an average follow-up of 4 years, 40 women in the CE plus MPA group and 21 women in the placebo group were diagnosed with probable dementia. The relative risk of probable dementia for CE plus MPA versus placebo was 2.05 (95 percent CI, 1.21–3.48). The absolute risk of probable dementia for CE plus MPA versus placebo was 45 versus 22 cases per 10,000 women-years⁸.

When data from the two populations in the WHIMS estrogen-alone and estrogen plus progestin ancillary studies were pooled as planned in the WHIMS protocol, the reported overall relative risk for probable dementia was 1.76 (95 percent CI, 1.19–2.60). Since both ancillary studies were conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women⁸.

Gallbladder Disease

A 2-to 4-fold increase in the risk of gallbladder disease requiring surgery in postmenopausal women receiving estrogens has been reported.

Hypercalcemia

Estrogen administration may lead to severe hypercalcemia in women with breast cancer and bone metastases. If hypercalcemia occurs, use of the drug should be stopped and appropriate measures taken to reduce the serum calcium level.

Visual Abnormalities

Retinal vascular thrombosis has been reported in patients receiving estrogens. Discontinue medication pending examination if there is sudden partial or complete loss of vision, or a sudden onset of proptosis, diplopia, or migraine. If examination reveals papilledema or retinal vascular lesions, estrogens should be permanently discontinued.

Addition Of A Progestin When A Woman Has Not Had A Hysterectomy

Studies of the addition of a progestin for 10 or more days of a cycle of estrogen administration, or daily with estrogen in a continuous regimen, have reported a lowered incidence of endometrial hyperplasia than would be induced by estrogen treatment alone. Endometrial hyperplasia may be a precursor to endometrial cancer.

There are, however, possible risks that may be associated with the use of progestins with estrogens compared to estrogen-alone regimens. These include an increased risk of breast cancer.

Elevated Blood Pressure

In a small number of case reports, substantial increases in blood pressure have been attributed to idiosyncratic reactions to estrogens. In a large, randomized, placebo-controlled clinical trial, a generalized effect of estrogens on blood pressure was not seen.

Hypertriglyceridemia

In women with pre-existing hypertriglyceridemia, estrogen therapy may be associated with elevations of plasma triglycerides leading to pancreatitis. Consider discontinuation of treatment if pancreatitis occurs.

Hepatic Impairment And/Or Past History Of Cholestatic Jaundice

Estrogens may be poorly metabolized in patients with impaired liver function. For women with a history of cholestatic jaundice associated with past estrogen use or with pregnancy, caution should be exercised, and in the case of recurrence, medication should be discontinued.

Hypothyroidism

Estrogen administration leads to increased thyroid-binding globulin (TBG) levels. Women with normal thyroid function can compensate for the increased TBG bymaking more thyroid hormone, thus maintaining free T4 and T3 serum concentrations in the normal range. Women dependent on thyroid hormone replacement therapy who are also receiving estrogens may require increased doses of their thyroid replacement therapy. These women should have their thyroid function monitored to maintain their free thyroid hormone levels in an acceptable range.

Fluid Retention

Estrogens may cause some degree of fluid retention. Women with conditions that might be influenced by this factor, such as a cardiac or renal impairment, warrant careful observation when estrogen-alone is prescribed.

Hypocalcemia

Estrogen therapy should be used with caution in women with hypoparathyroidism as estrogen-induced hypocalcemia may occur.

Exacerbation Of Endometriosis

A few cases of malignant transformation of residual endometrial implants have been reported in women treated post-hysterectomy with estrogen-alone therapy. For women known to have residual endometriosis post-hysterectomy, the addition of progestin should be considered.

Hereditary Angioedema

Exogenous estrogens may exacerbate symptoms of angioedema in women with hereditary angioedema.

Exacerbation Of Other Conditions

Estrogen therapy may cause an exacerbation of asthma, diabetes mellitus, epilepsy, migraine, porphyria, systemic lupus erythematosus, and hepatic hemangiomas and should be used with caution in women with these conditions.

Photosensitivity/Photoallergy

The effects of direct sun exposure to Julina application sites have not been evaluated in clinical trials.

Application Of Sunscreen And Topical Solutions

Studies conducted using other approved topical estrogen gel products have shown that sunscreens have the potential for changing the systemic exposure of topically applied estrogen gels.

The effect of sunscreens and other topical lotions on the systemic exposure of Julina has not been evaluated in clinical trials.

Flammability Of Alcohol-Based Gels

Alcohol based gels are flammable. Avoid fire, flame, or smoking until the gel has dried. Occlusion of the area where the topical drug product is applied with clothing or other barriers is not recommended until the gel is completely dried.

Potential For Estradiol Transfer And Effects Of Washing

There is a potential for drug transfer from one individual to the other following physical contact of Julina application sites. In a study to evaluate transferability to males from their female contacts, there was some elevation of estradiol levels over baseline in the male subjects; however, the degree of transferability in this study was inconclusive. Patients are advised to avoid skin contact with other subjects until the gel is completely dried. The site of application should be covered (clothed) after drying.

Washing the application site with soap and water 1 hour after application resulted in a 30 to 38 percent decrease in the mean total 24-hour exposure to estradiol. Therefore, patients should refrain from washing the application site for at least one hour after application.

Laboratory Tests

Serum follicle stimulating hormone (FSH) and estradiol levels have not been shown to be useful in the management of moderate to severe vasomotor symptoms.

Drug -Laboratory Test Interactions

Increased thyroid binding globulin (TBG) levels leading to increased circulating total thyroid hormone levels, as measured by protein-bound iodine (PBI),T4 levels (by column or by radioimmunoassay) or T3 levels by radioimmunoassay. T3 resin uptake is decreased, reflecting the elevated TBG. Free T4 and free T3 concentrations are unaltered. Women on thyroid replacement therapy may require higher doses of thyroid hormone.

Other binding proteins may be elevated in serum, for example, corticosteroid binding globulin (CBG), sex hormone-binding globulin (SHBG), leading to increased total circulating corticosteroids and sex steroids, respectively. Free hormone concentrations, such as testosterone and estradiol, may be decreased. Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate, alpha-lantitrypsin, ceruloplasmin).

Increased plasma high-density lipoprotein (HDL) and HDL2 cholesterol subfraction concentrations, reduced low-density lipoprotein (LDL) cholesterol concentration, increased triglyceride levels.

Impaired glucose tolerance.

Patient Counseling Information

See FDA-Approved Patient Labeling.

Vaginal Bleeding

Inform postmenopausal women of the importance of reporting vaginal bleeding to their healthcare provider as soon as possible.

Possible Serious Adverse Reactions With Estrogen-Alone Therapy

Inform postmenopausal women of possible serious adverse reactions of estrogen-alone therapy including Cardiovascular Disorders, Malignant Neoplasms, and Probable Dementia.

Possible Less Serious But More Common Adverse Reactions With Estrogen-Alone Therapy

Inform postmenopausal women of possible less serious but common adverse reactions of estrogen-alone therapy such as headaches, breast pain and tenderness, nausea and vomiting.

Instructions For Use

• Julina should be applied once a day, around the same time each day
• Apply Julina to clean, dry, and unbroken (without cuts or scrapes) skin. If you take a bath or shower, be sure to apply your Julina after your skin is dry. The application site should be completely dry before dressing or swimming
• Apply Julina to either your left or right upper thigh. Change between your left and right upper thigh each day to help prevent skin irritation

TO APPLY:

Step 1: Wash and dry your hands thoroughly.

Step 2: Sit in a comfortable position.

Step 3: Cut or tear the Julina packet as shown in Figure A.

Figure A

Step 4: Using your thumb and index finger, squeeze the entire contents of the packet onto the skin of the upper thigh as shown in Figure B.

Figure B

Step 5: Gently spread the gel in a thin layer on your upper thigh over an area of about 5 by 7 inches, or two palm prints as shown in Figure C. It is not necessary to massage or rub in Julina.

Figure C

Step 6: Allow the gel to dry completely before dressing.

Step 7: Dispose of the empty Julina packet in the trash.

Step 8: Wash your hands with soap and water immediately after applying Julina to remove any remaining gel and reduce the chance of transferring Julina to other people.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Long-term continuous administration of natural and synthetic estrogens in certain animal species increases the frequency of carcinomas of the breast, uterus, cervix, vagina, testis and liver.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Julina should not be used during pregnancy. There appears to be little or no increased risk of birth defects in children born to women who have used estrogens and progestins as an oral contraceptive inadvertently during early pregnancy.

Nursing Mothers

Julina should not be used during lactation. Estrogen administration to nursing women has been shown to decrease the quantity and quality of the breast milk. Detectable amounts of estrogens have been identified in the breast milk of women receiving estrogen therapy. Caution should be exercised when Julina is administered to a nursing woman.

Pediatric Use

Julina is not indicated in children. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Geriatric Use

There have not been sufficient numbers of geriatric women involved in studies utilizing Julina to determine whether those over 65 years of age differ from younger subjects in their response to Julina.

The Women's Health Initiative Studies

In the WHI estrogen-alone substudy (daily CE [0.625 mg]-alone versus placebo), there was a higher relative risk of stroke in women greater than 65 years of age.

In the WHI estrogen plus progestin substudy (daily CE [0.625 mg] plus MPA [2.5 mg] versus placebo), there was a higher relative risk of nonfatal stroke and invasive breast cancer in women greater than 65 years of age.

The Women's Health Initiative Memory Study

In the WHIMS ancillary studies of postmenopausal women 65 to 79 years of age, there was an increased risk of developing probable dementia in women receiving estrogen-alone or estrogen plus progestin when compared to placebo.

Since both ancillary studies were conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women⁸.

Renal Impairment

The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of Julina has not been studied.

Hepatic Impairment

The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Julina has not been studied.

REFERENCES

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA.2007;297:1465–1477.

2. Hsia J, et al. Conjugated Equine Estrogens and Coronary Heart Disease. Arch Int Med. 2006;166:357–365.

3. Curb JD, et al. Venous Thrombosis and Conjugated Equine Estrogen in Women Without a Uterus.Arch Int Med. 2006;166:772–780.

4. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin and Risk of Venous Thrombosis. JAMA. 2004;292:1573–1580.

5. Stefanick ML, et al. Effects of Conjugated Equine Estrogens on Breast Cancer and Mammography Screening in Postmenopausal Women With Hysterectomy. JAMA. 2006;295:1647–1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influence of Estrogen Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women. JAMA. 2003;289:3234–3253.

7. Anderson GL, et al. Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures. JAMA. 2003;290:1739–1748.

8. Shumaker SA, et al. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. JAMA. 2004;291:2947–2958.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Bösartige Neoplasmen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln gepoolte Daten aus 5 klinischen Studien mit Julina wider. Insgesamt 614 Frauen waren 3 Monate lang Julina ausgesetzt (193 Frauen mit 0,025 mg pro Tag, 201 Frauen mit 0,05 mg pro Tag, 194 Frauen mit 0,1 mg pro Tag) in randomisierten Doppelblindstudien mit klinischer Wirksamkeit gegenüber Placebo und gegen aktiver Vergleicher. Alle Frauen waren nach der Menopause, hatten einen Serumöstradiolspiegel von weniger als 20 pg / ml und mindestens fünf mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche oder mindestens 15 Hitzewallungen pro Woche jeglicher Schwere zu Studienbeginn. In dieser Tabelle sind weitere 25 Frauen nach der Menopause enthalten, die Julina 6 bis 24 Monate lang 0,025 mg pro Tag ausgesetzt waren (N = 16 nach 24 Monaten), in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Julina zur Vorbeugung von Osteoporose.

Tabelle 1: Behandlungsfördernde Nebenwirkungen, die bei Frauen, die Julina erhalten, mit einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent und häufiger gemeldet werden

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung des transdermalen Julina-Systems nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Urogenitalsystem

Veränderungen des Blutungsmusters, Beckenschmerzen

Brust

Brustkrebs, Brustschmerzen, Brustempfindlichkeit

Herz-Kreislauf

Änderungen des Blutdrucks, Herzklopfen, Hitzewallungen

Gastrointestinal

Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen im Bauchraum, Übelkeit

Haut

Alopezie, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Urtikaria, Hautausschlag

Augen

Sehstörungen, Kontaktlinsenunverträglichkeit,

Zentrales Nervensystem

Depressionen, Migräne, Parästhesien, Schwindel, Angstzustände, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen

Verschiedenes

Müdigkeit, Wechseljahrsbeschwerden, Gewichtszunahme, Reaktion an der Applikationsstelle, anaphylaktische Reaktionen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
• Bösartige Neoplasmen.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Julina wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit insgesamt 495 Frauen nach der Menopause (86,5 Prozent Kaukasier) in Dosen von 0,25, 0,5 und 1,0 Gramm pro Tag untersucht. Die unerwünschten Ereignisse, die in einer der Behandlungsgruppen mit einer Rate von mehr als 5 Prozent auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Nuber (%) von Probanden mit häufigen Nebenwirkungen * in einer 12-Wochen-Placebo-kontrollierten Studie von Julina

In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie mit Julina wurden bei <1 Prozent der Probanden Reaktionen an der Applikationsstelle beobachtet.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Julina nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Urogenitalsystem

Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Ovarialzyste, Vaginalausfluss

Brüste

Gynäkomastie

Herz-Kreislauf

Herzklopfen, ventrikuläre Extrasystolen

Gastrointestinal

Blähungen

Haut

Hautausschlag juckend, Urtikaria

Augen

Netzhautvenenverschluss

Zentrales Nervensystem

Zittern

Verschiedenes

Arthralgie, Hautausschlag an der Applikationsstelle, Asthenie, Beschwerden in der Brust, Müdigkeit, Anormalität, erhöhte Herzfrequenz, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gewichtszunahme

Zusätzliche Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten berichtet, die andere Formen der Hormontherapie erhielten.

Eine Überdosierung von Östrogen kann bei Frauen Übelkeit, Erbrechen, Brustempfindlichkeit, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit sowie Entzugsblutungen verursachen. Die Behandlung einer Überdosierung besteht darin, die Julina-Therapie mit einer geeigneten symptomatischen Behandlung abzubrechen.

Eine Überdosierung von Östrogen kann Übelkeit und Erbrechen, Brustspannen, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit verursachen, und bei Frauen können Entzugsblutungen auftreten. Die Behandlung einer Überdosierung besteht darin, die Julina-Therapie mit einer geeigneten symptomatischen Behandlung abzubrechen.

Es gibt keine pharmakodynamischen Daten für Julina.

Derzeit sind keine pharmakodynamischen Daten für Julina bekannt.

Absorption

Die transdermale Verabreichung von Julina führt zu mittleren Serumkonzentrationen von Östradiol, die mit denen von Frauen vor der Menopause in der frühen Follikelphase des Ovulationszyklus vergleichbar sind. Die Pharmakokinetik von Östradiol nach Anwendung des transdermalen Julina-Systems wurde 197 in sechs Studien bei gesunden Frauen nach der Menopause untersucht. In fünf der Studien wurde das transdermale Julina-System auf den Bauch angewendet, und in einer sechsten Studie wurde die Anwendung auf das Gesäß und den Bauch verglichen.

Das transdermale Abgabesystem von Julina setzt kontinuierlich Östradiol frei, das über intakte Haut transportiert wird, was zu anhaltenden zirkulierenden Östradiolspiegeln während einer 7-tägigen Behandlungsdauer führt. Die systemische Verfügbarkeit von Östradiol nach transdermaler Verabreichung ist etwa 20-mal höher als nach oraler Verabreichung. Dieser Unterschied ist auf das Fehlen eines First-Pass-Metabolismus zurückzuführen, wenn Östradiol auf transdermalem Weg verabreicht wird.

In einer Bioverfügbarkeitsstudie wurde die Julina 6,5 cm² mit der Julina 12,5 cm² als Referenz untersucht. Die mittleren Östradiolspiegel im Serum aus den beiden Größen sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere Serum-17β-Östradiolkonzentrationen gegenüber dem Zeitprofil nach Anwendung eines transdermalen 6,5 cm²-Systems und Anwendung eines transdermalen 12,5 cm² großen Julina-Systems

Die Dosisproportionalität wurde für das transdermale Julina 6,5 cm²-System im Vergleich zum transdermalen Julina 12,5 cm²-System in einer 2-wöchigen Crossover-Studie mit einer 1-wöchigen Auswaschperiode zwischen den zwei transdermalen Systemen bei 24 Frauen nach der Menopause nachgewiesen.

In einer einwöchigen Studie an 54 Frauen nach der Menopause wurde auch eine Dosisproportionalität für das transdermale Julina-System (12,5 cm² und 25 cm²) nachgewiesen. Die mittleren Steady-State-Spiegel (Cavg) des Östradiols während der Anwendung von Julina 25 cm² und 12,5 cm² auf den Bauch betrugen etwa 80 bzw. 40 pg / ml.

In einer dreiwöchigen Mehrfachanwendungsstudie an 24 Frauen nach der Menopause, Das transdermale Julina-System von 25 cm² erzeugte durchschnittliche maximale Östradiolkonzentrationen (Cmax) von ca. 100 pg / ml. Trogwerte am Ende jedes Verschleißintervalls (Cmin) waren ungefähr 35 pg / ml. Jede Woche wurden nahezu identische Serumkurven beobachtet, zeigt eine geringe oder keine Ansammlung von Östradiol im Körper an. Der Serum-Estron-Peak und der Trogspiegel betrugen 60 bzw. 40 pg / ml.

In einer randomisierten Crossover-Studie mit Einzeldosis, die durchgeführt wurde, um die Wirkung des Anwendungsortes zu vergleichen, trugen 38 Frauen nach der Menopause 1 Woche lang ein einzelnes transdermales Julina-System von 25 cm² am Bauch und am Gesäß. Die Östradiolserumkonzentrationsprofile sind in Abbildung 2 dargestellt. Die Werte von Cmax und Cavg waren bei der Gesäßanwendung um 25% bzw. 17% höher als bei der Bauchanwendung.

Abbildung 2: Beobachtete mittlere (± SE) stradiolische Serumkonzentrationen für eine einwöchige Anwendung des Julina-Transdermalsystems (25 cm²) auf den Bauch und die Gesäß von 38 postmenopausalen Frauen

Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Östradiolparameter, die während der Bewertung des transdermalen Julina-Systems bestimmt wurden.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Zusammenfassung (mittlere Östradiolwerte)

Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach dem Auftragen auf den Bauch betrug durchschnittlich 50 Prozent, was auf die erhebliche Variabilität zwischen den Subjekten hinweist, die mit der transdermalen Arzneimittelabgabe verbunden ist. Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach dem Auftragen auf das Gesäß war geringer als nach dem Auftragen auf den Bauch (z. B. für Cmax 39 Prozent gegenüber 62 Prozent und für Cavg 35 Prozent gegenüber 48 Prozent).

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons vor. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Wechselwirkungen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estrone umgewandelt und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Harnstoffabolit ist. Östrogene werden auch durch Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption, enterohepatisch zurückgeführt. Bei Frauen nach der Menopause besteht ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Ausscheidung

Estradiol, Estrone und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.

Haftung

Eine offene Studie über Adhäsionspotentiale von transdermalen Placebo-Systemen, die den Größen Julina von 6,5 cm² und 12,5 cm² entsprechen, wurde an 112 gesunden Frauen im Alter von 45 bis 75 Jahren durchgeführt. Jede Frau trug 3 aufeinanderfolgende Wochen wöchentlich beide transdermalen Systeme auf den oberen Außenbauch auf. Es ist zu beachten, dass der Unterbauch und der obere Quadrant des Gesäßes die zugelassenen Anwendungsorte für Julina sind.

Die Adhäsionsbewertung wurde visuell an den Tagen 2, 4, 5, 6, 7 jeder Woche des transdermalen Systemverschleißes durchgeführt. Insgesamt wurden 1.654 Adhäsionsbeobachtungen für 333 transdermale Systeme jeder Größe durchgeführt.

Von diesen Beobachtungen zeigten ungefähr 90 Prozent im Wesentlichen keinen Auftrieb sowohl für die transdermalen Systeme von 6,5 cm² als auch von 12,5 cm². Von der Gesamtzahl der angewendeten transdermalen Systeme zeigten ungefähr 5 Prozent für jede Größe eine vollständige Ablösung. Adhäsionspotentiale der transdermalen Systeme mit einer Größe von 18,75 cm² und 25 cm² (0,075 mg pro Tag und 0,1 mg pro Tag) wurden nicht untersucht.

Absorption

Estradiol diffundiert durch einen passiven Absorptionsprozess über intakte Haut in den systemischen Kreislauf, wobei die Diffusion über das Stratum Corneum der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist.

In einer 14-tägigen Phase-1-Mehrfachdosisstudie zeigte Julina eine lineare und ungefähr dosisproportionale Pharmakokinetik von Östradiol im Steady-State für AUC0-24 und Cmax nach einmal täglicher Dosierung auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere (% CV) Pharmakokinetische Parameter für Estradiol (für den Ausgangswert nicht korrigiert) am Tag 14 nach mehrfachen täglichen Dosen von Julina 0,1%

Die Steady-State-Serumkonzentration von Östradiol wird am 12. Tag nach dem täglichen Auftragen von Julina auf die Haut des Oberschenkels erreicht. Die mittleren (SD) Serumöstradiolspiegel nach einmal täglicher Dosierung am Tag 14 sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere (SD) Serum-Estradiol-Konzentrationen (für die Grundlinie nicht korrigierte Werte) am Tag 14 nach mehrfachen täglichen Dosen von Julina 0,1%

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Julina wurde nicht bewertet. Studien, die mit topischen, mit Östrogengel zugelassenen Produkten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel die systemische Exposition von topisch angewendeten Östrogengelen verändern können.

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons vor. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Wechselwirkungen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estrone umgewandelt und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Harnstoffabolit ist. Östrogene werden auch durch Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption, enterohepatisch zurückgeführt. Bei Frauen nach der Menopause besteht ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Estradiol von Julina vermeidet den First-Pass-Metabolismus und liefert im stationären Zustand Östradiol- bis Östron-Verhältnisse im Bereich von 0,42 bis 0,65.

Ausscheidung

Estradiol, Estrone und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit für Östradiol betrug etwa 10 Stunden nach der Verabreichung von Julina.

Verwendung in bestimmten Populationen

In bestimmten Populationen, einschließlich Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung, wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Potenzial für die Übertragung von Östradiol

Die Wirkung des Östradioltransfers wurde bei gesunden Frauen nach der Menopause bewertet, die topisch 1,0 g Julina (Einzeldosis) auf einen Oberschenkel anwendeten. Ein und acht Stunden nach der Gelanwendung nahmen sie 15 Minuten lang direkten Kontakt von Oberschenkel zu Arm mit einem Partner auf. Während bei den männlichen Probanden eine gewisse Erhöhung der Östradiolspiegel über den Ausgangswert beobachtet wurde, war der Grad der Übertragbarkeit in dieser Studie nicht schlüssig.

Auswirkungen des Waschens

Die Wirkung des Waschens der Applikationsstelle auf die Hautoberflächenwerte und die Serumkonzentrationen von Östradiol wurde bei 16 gesunden Frauen nach der Menopause nach Anwendung von 1,0 g Julina auf eine Fläche von 200 cm² am Oberschenkel bestimmt. Durch Waschen der Applikationsstelle mit Wasser und Seife 1 Stunde nach der Anwendung wurden alle nachweisbaren Mengen Östradiol von der Hautoberfläche entfernt und die mittlere 24-Stunden-Exposition gegenüber Östradiol um 30 bis 38 Prozent verringert.