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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 02.04.2022
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Rheumatoide Arthritis
- Jaquinus / Jaquinus XR (Tofacitinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis indiziert, die auf Methotrexat nicht ausreichend angesprochen oder unverträglich sind. Es kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder anderen nichtbiologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikern (DMARDs) angewendet werden.
- Nutzungsbeschränkungen: Die Verwendung von Jaquinus / Jaquinus XR in Kombination mit biologischen DMARDs oder mit wirksamen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclosporin wird nicht empfohlen.
Psoriasis Arthritis
- Jaquinus / Jaquinus XR (Tofacitinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis indiziert, die auf Methotrexat oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) nur unzureichend angesprochen oder unverträglich sind.
- Nutzungsbeschränkungen: Die Verwendung von Jaquinus / Jaquinus XR in Kombination mit biologischen DMARDs oder mit wirksamen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclosporin wird nicht empfohlen.
Rheumatoide Arthritis
- XELJANZ / XELJANZ XR (Tofacitinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis indiziert, die auf Methotrexat nicht ausreichend angesprochen oder unverträglich sind. Es kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder anderen nichtbiologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikern (DMARDs) angewendet werden.
- Nutzungsbeschränkungen: Die Verwendung von XELJANZ / XELJANZ XR in Kombination mit biologischen DMARDs oder mit wirksamen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclosporin wird nicht empfohlen.
Psoriasis Arthritis
- XELJANZ / XELJANZ XR (Tofacitinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis indiziert, die auf Methotrexat oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARD) nur unzureichend angesprochen oder unverträglich sind.
- Nutzungsbeschränkungen: Die Verwendung von XELJANZ / XELJANZ XR in Kombination mit biologischen DMARDs oder mit wirksamen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclosporin wird nicht empfohlen.
- Die empfohlene Jaquinus-Dosis beträgt 5 mg zweimal täglich und die empfohlene Jaquinus-XR-Dosis beträgt 11 mg einmal täglich.
- Jaquinus / Jaquinus XR wird oral mit oder ohne Nahrung verabreicht.
- Schlucken Sie Jaquinus XR Tabletten ganz und intakt. Nicht zerdrücken, teilen oder kauen.
Wechsel von Jaquinus-Tabletten zu Jaquinus XR-Tabletten
Patienten, die zweimal täglich mit Jaquinus 5 mg behandelt werden, können am Tag nach der letzten Jaquinus-Dosis von 5 mg einmal täglich auf Jaquinus XR 11 mg umgestellt werden.
Dosierung bei rheumatoider Arthritis
- Jaquinus / Jaquinus XR kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder anderen nichtbiologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikern (DMARDs) angewendet werden. Die empfohlene Jaquinus-Dosis beträgt 5 mg zweimal täglich und die empfohlene Jaquinus-XR-Dosis beträgt 11 mg einmal täglich.
Dosierung bei Psoriasis-Arthritis
Die empfohlene Jaquinus-Dosis beträgt 5 mg zweimal täglich in Kombination mit nichtbiologischen DMARDs.
Die empfohlene Dosis von Jaquinus XR beträgt 11 mg einmal täglich in Kombination mit nichtbiologischen DMARDs.
Die Wirksamkeit von Jaquinus / Jaquinus XR als Monotherapie wurde bei Psoriasis-Arthritis nicht untersucht.
Dosierungsänderungen aufgrund schwerwiegender Infektionen und Zytopenien (siehe Tabellen 1, 2 und 3 unten)
- Es wird empfohlen, Jaquinus / Jaquinus XR nicht bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 500 Zellen / mm einzuleiten3eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1000 Zellen / mm3 oder die Hämoglobinspiegel unter 9 g / dl haben .
- Eine Dosisunterbrechung wird zur Behandlung von Lymphopenie, Neutropenie und Anämie empfohlen.
- Vermeiden Sie die Verwendung von Jaquinus / Jaquinus XR, wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, bis die Infektion kontrolliert ist.
Dosierungsänderungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
- Bei Patienten, die :
- potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (z., Ketoconazol) oder
- ein oder mehrere Begleitmedikamente, die sowohl zu einer mäßigen Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer wirksamen Hemmung von CYP2C19 führen (z., Fluconazol),
Die empfohlene Dosis beträgt Jaquinus 5 mg einmal täglich.
- Gleichzeitige Verabreichung potenter Induktoren von CYP3A4 (z., Rifampin) mit Jaquinus / Jaquinus XR kann zum Verlust oder zur Verringerung des klinischen Ansprechens auf Jaquinus / Jaquinus XR führen
- Die gleichzeitige Anwendung potenter CYP3A4-Induktoren mit Jaquinus / Jaquinus XR wird nicht empfohlen.
Dosierungsänderungen bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
- Bei Patienten mit:
- mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz oder
- mäßige Leberfunktionsstörung
Die empfohlene Dosis beträgt Jaquinus 5 mg einmal täglich.
- Die Anwendung von Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
Tabelle 1: Dosisanpassungen für Lymphopenie
Niedrige Lymphozytenzahl | |
Laborwert (Zellen / mm3) | Empfehlung |
Lymphozytenzahl größer oder gleich 500 | Dosis beibehalten |
Lymphozyten zählen weniger als 500 (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Stellen Sie Jaquinus / Jaquinus XR ein |
Tabelle 2: Dosisanpassungen für Neutropenie
Niedriger ANC | |
Laborwert (Zellen / mm3) | Empfehlung |
ANC größer als 1000 | Dosis beibehalten |
ANC 500-1000 | Unterbrechen Sie bei anhaltender Abnahme dieses Bereichs die Dosierung, bis der ANC größer als 1000 ist
|
ANC weniger als 500 (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Stellen Sie Jaquinus / Jaquinus XR ein |
Tabelle 3: Dosisanpassungen für Anämie
Niedriger Hämoglobinwert | |
Laborwert (g / dL) | Empfehlung |
Abnahme von 2 g / dl kleiner oder gleich und größer oder gleich 9,0 g / dl | Dosis beibehalten |
Mehr als 2 g / dl oder weniger als 8,0 g / dl (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Unterbrechen Sie die Verabreichung von Jaquinus / Jaquinus XR, bis sich die Hämoglobinwerte normalisiert haben |
- Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich und die empfohlene Dosis von XELJANZ XR beträgt 11 mg einmal täglich.
- XELJANZ / XELJANZ XR wird oral mit oder ohne Nahrung verabreicht.
- Schlucken Sie XELJANZ XR Tabletten ganz und intakt. Nicht zerdrücken, teilen oder kauen.
Wechsel von XELJANZ-Tabletten zu XELJANZ XR-Tabletten
Patienten, die zweimal täglich mit XELJANZ 5 mg behandelt werden, können am Tag nach der letzten Dosis von XELJANZ 5 mg einmal täglich auf XELJANZ XR 11 mg umgestellt werden.
Dosierung bei rheumatoider Arthritis
- XELJANZ / XELJANZ XR kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder anderen nichtbiologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikern (DMARDs) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich und die empfohlene Dosis von XELJANZ XR beträgt 11 mg einmal täglich.
Dosierung bei Psoriasis-Arthritis
Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich in Kombination mit nichtbiologischen DMARDs.
Die empfohlene Dosis von XELJANZ XR beträgt 11 mg einmal täglich in Kombination mit nichtbiologischen DMARDs.
Die Wirksamkeit von XELJANZ / XELJANZ XR als Monotherapie wurde bei Psoriasis-Arthritis nicht untersucht.
Dosierungsänderungen aufgrund schwerwiegender Infektionen und Zytopenien (siehe Tabellen 1, 2 und 3 unten)
- Es wird empfohlen, XELJANZ / XELJANZ XR nicht bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 500 Zellen / mm zu initiieren3eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1000 Zellen / mm3 oder die Hämoglobinspiegel unter 9 g / dl haben .
- Eine Dosisunterbrechung wird zur Behandlung von Lymphopenie, Neutropenie und Anämie empfohlen.
- Vermeiden Sie die Verwendung von XELJANZ / XELJANZ XR, wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, bis die Infektion kontrolliert ist.
Dosierungsänderungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
- Bei Patienten, die :
- potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (z., Ketoconazol) oder
- ein oder mehrere Begleitmedikamente, die sowohl zu einer mäßigen Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer wirksamen Hemmung von CYP2C19 führen (z., Fluconazol),
Die empfohlene Dosis beträgt XELJANZ 5 mg einmal täglich.
- Gleichzeitige Verabreichung potenter Induktoren von CYP3A4 (z., Rifampin) mit XELJANZ / XELJANZ XR kann zum Verlust oder zur Verringerung des klinischen Ansprechens auf XELJANZ / XELJANZ XR führen
- Die gleichzeitige Anwendung potenter CYP3A4-Induktoren mit XELJANZ / XELJANZ XR wird nicht empfohlen.
Dosierungsänderungen bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
- Bei Patienten mit:
- mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz oder
- mäßige Leberfunktionsstörung
Die empfohlene Dosis beträgt XELJANZ 5 mg einmal täglich.
- Die Anwendung von XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
Tabelle 1: Dosisanpassungen für Lymphopenie
Niedrige Lymphozytenzahl | |
Laborwert (Zellen / mm3) | Empfehlung |
Lymphozytenzahl größer oder gleich 500 | Dosis beibehalten |
Lymphozyten zählen weniger als 500 (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Stellen Sie XELJANZ / XELJANZ XR ein |
Tabelle 2: Dosisanpassungen für Neutropenie
Niedriger ANC | |
Laborwert (Zellen / mm3) | Empfehlung |
ANC größer als 1000 | Dosis beibehalten |
ANC 500-1000 | Unterbrechen Sie bei anhaltender Abnahme dieses Bereichs die Dosierung, bis der ANC größer als 1000 ist
|
ANC weniger als 500 (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Stellen Sie XELJANZ / XELJANZ XR ein |
Tabelle 3: Dosisanpassungen für Anämie
Niedriger Hämoglobinwert | |
Laborwert (g / dL) | Empfehlung |
Abnahme von 2 g / dl kleiner oder gleich und größer oder gleich 9,0 g / dl | Dosis beibehalten |
Mehr als 2 g / dl oder weniger als 8,0 g / dl (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Unterbrechen Sie die Verabreichung von XELJANZ / XELJANZ XR, bis sich die Hämoglobinwerte normalisiert haben |
Keiner
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Schwere Infektionen
Bei Patienten, die Jaquinus erhielten, wurde über schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven Pilzen, Viren oder anderen opportunistischen Krankheitserregern berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, über die mit Jaquinus berichtet wurde, waren Lungenentzündung, Cellulitis, Herpes zoster, Harnwegsinfektion, Divertikulitis und Blinddarmentzündung. Unter den opportunistischen Infektionen wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkose, Histoplasmose, Candidiasis der Speiseröhre, Pneumozystose, multidematomaler Herpes zoster, Cytomegalovirus-Infektionen, BK-Virus-Infektionen und Listeriose mit Jaquinus berichtet. Einige Patienten hatten eher eine disseminierte als eine lokalisierte Krankheit und nahmen häufig gleichzeitig immunmodulierende Mittel wie Methotrexat oder Kortikosteroide ein.
Andere schwerwiegende Infektionen, über die in klinischen Studien nicht berichtet wurde, können ebenfalls auftreten (z., Kokzidioidomykose).
Vermeiden Sie die Anwendung von Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion, einschließlich lokalisierter Infektionen. Die Risiken und Vorteile der Behandlung sollten vor Beginn der Behandlung von Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten berücksichtigt werden:
- mit chronischer oder wiederkehrender Infektion
- die Tuberkulose ausgesetzt waren
- mit einer Vorgeschichte einer schweren oder opportunistischen Infektion
- die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder gereist sind; oder
- mit zugrunde liegenden Bedingungen, die sie für eine Infektion prädisponieren können.
Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden. Jaquinus / Jaquinus XR sollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine schwere Infektion, eine opportunistische Infektion oder Sepsis entwickelt. Ein Patient, der während der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR eine neue Infektion entwickelt, sollte sich einer sofortigen und vollständigen diagnostischen Prüfung unterziehen, die für einen immungeschwächten Patienten geeignet ist. Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet und der Patient engmaschig überwacht werden.
Vorsicht ist auch bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung geboten, da diese möglicherweise anfälliger für Infektionen sind.
Das Infektionsrisiko kann bei zunehmendem Lymphopeniegrad höher sein, und bei der Beurteilung des Infektionsrisikos einzelner Patienten sollten die Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden. Abbruch- und Überwachungskriterien für Lymphopenie werden in Dosierungsänderungen aufgrund schwerwiegender Infektionen und Zytopenien erörtert.
Tuberkulose
Die Patienten sollten vor und gemäß den geltenden Richtlinien während der Verabreichung von Jaquinus / Jaquinus XR auf latente oder aktive Infektionen untersucht und getestet werden
Eine Anti-Tuberkulose-Therapie sollte auch vor der Verabreichung von Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden, bei denen ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, und für Patienten mit einem negativen Test auf latente Tuberkulose, die jedoch Risikofaktoren für eine Tuberkulose-Infektion haben. Die Konsultation eines Arztes mit Fachkenntnissen in der Behandlung von Tuberkulose wird empfohlen, um die Entscheidung zu treffen, ob die Einleitung einer Antituberkulose-Therapie für einen einzelnen Patienten angemessen ist.
Die Patienten sollten engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Tuberkulose überwacht werden, einschließlich Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf latente Tuberkulose-Infektionen getestet wurden.
Patienten mit latenter Tuberkulose sollten vor der Verabreichung von Jaquinus / Jaquinus XR mit einer Standardtherapie gegen das Knollen behandelt werden
Virusreaktivierung
Virusreaktivierung, einschließlich Fälle von Herpesvirusreaktivierung (z.Herpes zoster) wurden in klinischen Studien mit Jaquinus beobachtet. Der Einfluss von Jaquinus / Jaquinus XR auf die chronische Reaktivierung der Virushepatitis ist unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C untersucht wurden, wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Das Screening auf Virushepatitis sollte gemäß den klinischen Richtlinien durchgeführt werden, bevor mit der Therapie mit Jaquinus / Jaquinus XR begonnen wird. Das Risiko für Herpes zoster ist bei Patienten, die mit Jaquinus / Jaquinus XR behandelt wurden, erhöht und scheint bei Patienten, die mit Jaquinus in Japan und Korea behandelt wurden, höher zu sein.
Malignität und lymphoproliferative Störungen
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer anderen bekannten Malignität als einem erfolgreich behandelten Hautkrebs ohne Melanom (NMSC) oder bei der Fortsetzung der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten, die eine Malignität entwickeln. In klinischen Studien mit Jaquinus wurden maligne Erkrankungen beobachtet.
In den sieben kontrollierten klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis, 11 feste Krebsarten und ein Lymphom wurden bei 3328 Patienten diagnostiziert, die Jaquinus mit oder ohne DMARD erhielten, verglichen mit 0 soliden Krebsarten und 0 Lymphomen bei 809 Patienten im Placebo mit oder ohne DMARD-Gruppe während der ersten 12 Monate der Exposition. Lymphome und feste Krebsarten wurden auch in Langzeitverlängerungsstudien bei mit Jaquinus behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet.
In den 2 kontrollierten klinischen Phase-3-Studien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, Es gab 3 bösartige Erkrankungen (ohne NMSC) bei 474 Patienten, die Jaquinus plus nicht-biologische DMARD erhalten (Exposition von 6 bis 12 Monaten) verglichen mit 0 Malignitäten bei 236 Patienten in der Placebo plus nicht-biologischen DMARD-Gruppe (3 Monate Exposition) und 0 Malignome bei 106 Patienten in der Adalimumab plus nicht-biologische DMARD-Gruppe (12 Monate Exposition). Es wurden keine Lymphome berichtet. Malignitäten wurden auch in der Langzeitverlängerungsstudie bei mit Jaquinus behandelten Patienten mit Psoriasis-Arthritis beobachtet.
In Phase 2B, kontrollierte dosisabhängige Studien bei De-novo-Nierentransplantationspatienten, alle erhielten eine Induktionstherapie mit Basiliximab, hochdosierte Kortikosteroide, und Mycophenolsäureprodukte, Bei 5 von 218 mit Jaquinus behandelten Patienten wurde eine mit dem Epstein-Barr-Virus assoziierte lymphoproliferative Störung nach der Transplantation beobachtet (2,3%) im Vergleich zu 0 von 111 mit Cyclosporin behandelten Patienten.
Andere maligne Erkrankungen wurden in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen beobachtet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Nicht-Melanom-Hautkrebs
Bei mit Jaquinus behandelten Patienten wurde über Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSCs) berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmäßige Hautuntersuchung empfohlen.
Gastrointestinale Perforationen
Ereignisse der gastrointestinalen Perforation wurden in klinischen Studien mit Jaquinus berichtet, obwohl die Rolle der JAK-Hemmung bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist.
Jaquinus / Jaquinus XR sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Perforationen mit Vorsicht angewendet werden (z.Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte). Patienten mit neu auftretenden Abdomensymptomen sollten unverzüglich auf ihre frühzeitige Identifizierung der gastrointestinalen Perforation untersucht werden.
Laboranomalien
Lymphozytenanomalien
Die Behandlung mit Jaquinus war mit einer anfänglichen Lymphozytose nach einem Monat Exposition verbunden, gefolgt von einer allmählichen Abnahme der mittleren absoluten Lymphozytenzahlen unter dem Ausgangswert von ungefähr 10% während 12 Monaten Therapie. Lymphozyten zählen weniger als 500 Zellen / mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schweren Infektionen verbunden.
Vermeiden Sie den Beginn der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten mit einer niedrigen Lymphozytenzahl (d. H.weniger als 500 Zellen / mm3). Bei Patienten, die eine bestätigte absolute Lymphozytenzahl von weniger als 500 Zellen / mm entwickeln3Die Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR wird nicht empfohlen.
Überwachen Sie die Lymphozytenzahlen zu Studienbeginn und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Modifikationen basierend auf Lymphozytenzahlen.
Neutropenie
Die Behandlung mit Jaquinus war mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie verbunden (weniger als 2000 Zellen / mm)3) im Vergleich zu Placebo.
Vermeiden Sie den Beginn der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten mit einer niedrigen Neutrophilenzahl (d. H.ANC weniger als 1000 Zellen / mm3). Für Patienten, die einen persistenten ANC von 500-1000 Zellen / mm entwickeln3Unterbrechen Sie die Jaquinus / Jaquinus XR-Dosierung, bis der ANC größer oder gleich 1000 Zellen / mm ist3 Bei Patienten, die einen ANC von weniger als 500 Zellen / mm entwickeln.3Die Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR wird nicht empfohlen.
Überwachen Sie die Neutrophilenzahlen zu Studienbeginn und nach 4-8 Wochen Behandlung und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Änderungen basierend auf ANC-Ergebnissen.
Anämie
Vermeiden Sie den Beginn der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten mit niedrigem Hämoglobinspiegel (d. H. weniger als 9 g / dl). Die Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR sollte bei Patienten unterbrochen werden, die Hämoglobinspiegel von weniger als 8 g / dl entwickeln oder deren Hämoglobinspiegel bei der Behandlung um mehr als 2 g / dl sinken.
Überwachen Sie Hämoglobin zu Studienbeginn und nach 4-8 Wochen Behandlung und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Modifikationen basierend auf Hämoglobinergebnissen.
Leberenzyme-Erhöhungen
Die Behandlung mit Jaquinus war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Inzidenz der Erhöhung des Leberenzyms verbunden. Die meisten dieser Anomalien traten in Studien mit DMARD-Hintergrundtherapie (hauptsächlich Methotrexat) auf.
Eine routinemäßige Überwachung von Lebertests und eine sofortige Untersuchung der Ursachen von Leberenzymerhöhungen wird empfohlen, um mögliche Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden zu identifizieren. Bei Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung sollte die Verabreichung von Jaquinus / Jaquinus XR unterbrochen werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen wurde.
Lipid Höhen
Die Behandlung mit Jaquinus war mit einem Anstieg der Lipidparameter verbunden, einschließlich Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein) und HDL-Cholesterin (High Density Lipoprotein). Maximale Effekte wurden im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen beobachtet. Die Wirkung dieser Lipidparametererhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
Die Bewertung der Lipidparameter sollte ungefähr 4-8 Wochen nach Beginn der Jaquinus / Jaquinus XR-Therapie durchgeführt werden.
Verwalten Sie Patienten gemäß klinischen Richtlinien [z., Nationales Cholesterin-Bildungsprogramm (NCEP)] zur Behandlung von Hyperlipidämie.
Impfungen
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen mit Jaquinus / Jaquinus XR. Das Intervall zwischen Lebendimpfungen und Beginn der Tofacitinib-Therapie sollte den aktuellen Impfrichtlinien für Immunsuppressiva entsprechen.
Ein Patient erlebte 16 Tage nach der Impfung mit einem abgeschwächten Lebendvirus (Zostavax) und 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich eine Verbreitung des Impfstoffstamms des Varizellen-Zoster-Virus. Der Patient war das Varizellenvirus naiv, wie aus keiner Vorgeschichte einer Varizelleninfektion und keinen Anti-Varizellen-Antikörpern zu Studienbeginn hervorgeht. Tofacitinib wurde abgesetzt und der Patient erholte sich nach Behandlung mit Standarddosen antiviraler Medikamente.
Aktualisieren Sie die Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfrichtlinien, bevor Sie die Jaquinus / Jaquinus XR-Therapie einleiten.
Allgemeines
Spezifisch für Jaquinus XR
Wie bei jedem anderen nicht verformbaren Material ist bei der Verabreichung von Jaquinus XR an Patienten mit bereits bestehender schwerer gastrointestinaler Verengung (pathologisch oder iatrogen) Vorsicht geboten. Es gab seltene Berichte über obstruktive Symptome bei Patienten mit bekannten Einschränkungen im Zusammenhang mit der Einnahme anderer Arzneimittel unter Verwendung einer nicht verformbaren Formulierung mit verlängerter Freisetzung.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.
Patientenberatung
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Vorteile und Risiken von Jaquinus / Jaquinus XR
Schwere Infektion
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Jaquinus / Jaquinus XR die Fähigkeit ihres Immunsystems zur Bekämpfung von Infektionen beeinträchtigen kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, Jaquinus / Jaquinus XR nicht einzunehmen, wenn sie eine aktive Infektion haben. Weisen Sie die Patienten an, sich während der Behandlung sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen, um eine schnelle Bewertung und angemessene Behandlung zu gewährleisten.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass das Risiko für Herpes zoster, von dem einige Fälle schwerwiegend sein können, bei mit Jaquinus behandelten Patienten erhöht ist.
Malignitäten und lymphoproliferative Störungen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Jaquinus / Jaquinus XR das Risiko bestimmter Krebsarten erhöhen kann und dass bei Patienten, die Jaquinus einnehmen, Lymphome und andere Krebsarten beobachtet wurden. Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleister zu informieren, wenn sie jemals Krebs hatten.
Wichtige Informationen zu Laboranomalien
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Jaquinus / Jaquinus XR bestimmte Labortestergebnisse beeinflussen kann und dass vor und während der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR Blutuntersuchungen erforderlich sind.
Schwangerschaft
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Jaquinus / Jaquinus XR während der Schwangerschaft nicht angewendet werden sollte, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und raten Sie den Patienten, ihre Ärzte unverzüglich zu informieren, wenn sie während der Einnahme von Jaquinus / Jaquinus XR schwanger werden. Informieren Sie die Patienten, dass Pfizer ein Register für schwangere Frauen hat, die Jaquinus / Jaquinus XR während der Schwangerschaft eingenommen haben. Weisen Sie die Patienten an, sich unter 1-877-311-8972 an das Register zu wenden, um sich einzuschreiben. Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Informieren Sie die Patienten, dass sie während der Einnahme von Jaquinus / Jaquinus XR nicht stillen sollten
Resttablet Shell
Patienten, die Jaquinus XR erhalten, können eine inerte Tablettenschale bemerken, die im Stuhl oder über eine Kolostomie verläuft. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass das aktive Medikament bereits absorbiert wurde, wenn der Patient die inerte Tablettenhülle sieht.
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Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 39-wöchigen toxikologischen Studie an Affen führte Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 6-fache der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis in oralen Dosen von 5 mg / kg zweimal täglich) betrugen, zu Lymphomen. In dieser Studie wurden keine Lymphome bei Expositionsniveaus beobachtet, die das 1-fache der menschlichen Dosis betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 1 mg / kg zweimal täglich).
Das krebserzeugende Potenzial von Tofacitinib wurde in 6-monatigen transgenen RasH2-Maus-Karzinogenitätsstudien und 2-jährigen Ratten-Karzinogenitätsstudien bewertet. Tofacitinib war bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 34-fache der menschlichen Dosis betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 200 mg / kg / Tag), bei Mäusen nicht krebserregend.
In der 24-monatigen oralen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten verursachte Tofacitinib gutartige Leydig-Zelltumoren, Hibernome (Malignität von braunem Fettgewebe) und gutartige Thymome in Dosen von mindestens 30 mg / kg / Tag (ungefähr 42-fache Expositionsniveaus bei der menschlichen Dosis auf AUC-Basis). Die Relevanz gutartiger Leydig-Zelltumoren für das menschliche Risiko ist nicht bekannt.
Tofacitinib war im bakteriellen Reverse-Mutation-Assay nicht mutagen. Es war positiv für die Klastogenität in der in vitro Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten in Gegenwart von metabolischen Enzymen, jedoch negativ in Abwesenheit von metabolischen Enzymen. Tofacitinib war in der negativ in vivo Rattenmikronukleus Assay und in der in vitro CHO-HGPRT-Assay und der in vivo außerplanmäßiger DNA-Synthesetest für Rattenhepatozyten.
Bei Ratten reduzierte Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 17-fache der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag) betrugen, die weibliche Fruchtbarkeit aufgrund eines erhöhten Verlusts nach der Implantation. Es gab keine Beeinträchtigung der weiblichen Rattenfruchtbarkeit bei Expositionsniveaus von Tofacitinib, die der menschlichen Dosis entsprachen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 1 mg / kg / Tag). Die Exposition von Tofacitinib bei etwa dem 133-fachen der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 100 mg / kg / Tag) hatte keinen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit, Spermienmotilität oder Spermienkonzentration.
Verwendung in bestimmten Populationen
Alle in diesem Abschnitt enthaltenen Informationen gelten für Jaquinus und Jaquinus XR, da sie denselben Wirkstoff (Tofacitinib) enthalten.
Schwangerschaft
Register für Schwangerschaftsexpositionen
Es gibt ein Schwangerschafts-Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Jaquinus / Jaquinus XR ausgesetzt waren. Patienten sollten ermutigt werden, sich in das Jaquinus / Jaquinus XR-Schwangerschaftsregister einzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Um Informationen aus der Registrierung einzuschreiben oder zu erhalten, können Patienten die gebührenfreie Nummer 1-877-311-8972 anrufen.
Risikozusammenfassung
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Jaquinus / Jaquinus XR bei schwangeren Frauen.
Die geschätzten Hintergrundrisiken schwerwiegender Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen sind nicht bekannt. Die Hintergrundrisiken in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten betragen 2-4% bzw. 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.
Basierend auf Tierversuchen kann Jaquinus / Jaquinus XR einen sich entwickelnden Fötus beeinflussen. Fetozidale und teratogene Wirkungen wurden festgestellt, wenn trächtige Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese Tofacitinib bei Expositionsmultiplikatoren von 146-mal bzw. 13-mal der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich erhielten. In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten führte Tofacitinib zu einer Verringerung der Größe lebender Abfälle, des postnatalen Überlebens und des Körpergewichts der Welpen bei Expositionsmultiplikatoren von etwa dem 73-fachen der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich.
Daten
Humandaten
In den klinischen Entwicklungsprogrammen von Tofacitinib wurden Geburtsfehler und Fehlgeburten gemeldet.
Tierdaten
In einer rattenembryofetalen Entwicklungsstudie, in der schwangere Ratten während der Organogenese Tofacitinib erhielten, war Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 146-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 100 mg / kg / Tag bei Ratten), teratogen ). Teratogene Wirkungen bestanden aus äußeren und Weichteilfehlbildungen von Anasarca und membranösen ventrikulären Septumdefekten, beziehungsweise; und Skelettfehlbildungen oder -variationen (fehlender Halsbogen; gebogener Femur, Fibula, Humerus, Radius, Schulterblatt, Tibia, und ulna; sternoschisis; ohne Rippe; misshapen femur; verzweigte Rippe; verschmolzene Rippe; verschmolzene Sternebra; und hämizentrisches Brustzentrum). Darüber hinaus gab es einen Anstieg des Verlusts nach der Implantation, der aus frühen und späten Resorptionen bestand, was zu einer verringerten Anzahl lebensfähiger Feten führte. Das mittlere fetale Körpergewicht wurde reduziert. Bei Ratten wurde keine Entwicklungstoxizität bei Expositionsniveaus beobachtet, die ungefähr das 58-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 30 mg / kg / Tag bei trächtigen Ratten).
In einer embryofetalen Entwicklungsstudie für Kaninchen, in der schwangere Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese Tofacitinib erhielten, Tofacitinib war bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 13-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen, teratogen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 30 mg / kg / Tag bei Kaninchen) in Abwesenheit von Anzeichen von maternaler Toxizität. Teratogene Wirkungen umfassten Thorakogastroschis, Omphalozele, membranöse ventrikuläre Septumdefekte und Schädel- / Skelettfehlbildungen (Mikrostomie, Mikrophthalmie), Mittellinien- und Schwanzdefekte. Darüber hinaus war ein Anstieg des Verlusts nach der Implantation im Zusammenhang mit späten Resorptionen zu verzeichnen. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei Expositionsniveaus beobachtet, die ungefähr das Dreifache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag bei trächtigen Kaninchen).
In einer peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten, die vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Tag 20 der Laktation Tofacitinib erhielten, Die Größe des lebenden Wurfs wurde verringert, postnatales Überleben, und Welpenkörpergewicht bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 73-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betragen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 50 mg / kg / Tag bei Ratten). Es gab keine Auswirkungen auf Verhaltens- und Lernbewertungen, sexuelle Reifung oder die Fähigkeit der Ratten der F1-Generation, bei Ratten lebensfähige Feten der F2-Generation bei Expositionsniveaus zu paaren und zu produzieren, die ungefähr das 17-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betragen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag bei Ratten).
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib in die Muttermilch übergeht. Darüber hinaus gibt es keine Daten zur Bewertung der Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind. Tofacitinib wird jedoch in höheren Konzentrationen als im mütterlichen Serum in die Rattenmilch ausgeschieden. Frauen sollten während der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR nicht stillen. Es sollte entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen oder Jaquinus / Jaquinus XR abgebrochen werden soll
Daten
Humandaten
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Jaquinus / Jaquinus XR während des Stillens.
Tierdaten
Nach Verabreichung von Tofacitinib an stillende Ratten entsprachen die Konzentrationen von Tofacitinib in Milch im Laufe der Zeit denen im Serum und waren in Milch zu allen gemessenen Zeitpunkten im Vergleich zum mütterlichen Serum etwa doppelt so hoch.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Frauen
Embryofetale Toxizität einschließlich Missbildungen trat in embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen auf.
Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Weibchen empfehlen, sich während der Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht
Unfruchtbarkeit
Frauen
Basierend auf Befunden bei Ratten kann die Behandlung mit Jaquinus / Jaquinus XR bei Frauen mit Fortpflanzungspotential zu einer verringerten Fruchtbarkeit führen.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jaquinus / Jaquinus XR bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von den 3315 Patienten, die an den Studien I bis V zur rheumatoiden Arthritis teilnahmen, waren insgesamt 505 Patienten mit rheumatoider Arthritis 65 Jahre und älter, darunter 71 Patienten ab 75 Jahren. Die Häufigkeit schwerer Infektionen bei mit Jaquinus behandelten Personen ab 65 Jahren war höher als bei Personen unter 65 Jahren.
Da es im Allgemeinen eine höhere Inzidenz von Infektionen bei älteren Menschen gibt, ist bei der Behandlung älterer Menschen Vorsicht geboten.
Verwendung bei Diabetikern
Da in der Diabetikerpopulation im Allgemeinen eine höhere Inzidenz von Infektionen auftritt, ist bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes Vorsicht geboten.
Leberfunktionsstörung
Mit Jaquinus behandelte Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung hatten höhere Tofacitinib-Spiegel als mit Jaquinus behandelte Patienten mit normaler Leberfunktion. Höhere Blutspiegel können das Risiko einiger Nebenwirkungen erhöhen. Daher beträgt die empfohlene Dosis Jaquinus 5 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Jaquinus / Jaquinus XR wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jaquinus / Jaquinus XR wurde bei Patienten mit positivem Hepatitis B-Virus oder Hepatitis C-Virus-Serologie nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Mit Jaquinus behandelte Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung hatten höhere Tofacitinib-Blutspiegel als mit Jaquinus behandelte Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher ist die empfohlene Dosis Jaquinus 5 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung. In klinischen Studien wurde Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Kreatinin-Clearance-Werten zu Studienbeginn (geschätzt durch die Kakerlaken-Gault-Gleichung) von weniger als 40 ml / min (oder bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis mit Kreatinin-Clearance-Werten von weniger als) nicht bewertet 50 ml / min). Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Schwere Infektionen
Bei Patienten, die XELJANZ erhielten, wurde über schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven Pilzen, Viren oder anderen opportunistischen Krankheitserregern berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, über die mit XELJANZ berichtet wurde, waren Lungenentzündung, Cellulitis, Herpes zoster, Harnwegsinfektion, Divertikulitis und Blinddarmentzündung. Unter opportunistischen Infektionen, Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkose, Histoplasmose, Candidiasis der Speiseröhre, Pneumozystose, multidematomaler Herpes zoster, Cytomegalovirus-Infektionen, BK-Virusinfektion, und Listeriose wurden mit XELJANZ berichtet. Einige Patienten haben eher eine disseminierte als eine lokalisierte Krankheit, und nahmen häufig gleichzeitig immunmodulierende Mittel wie Methotrexat oder Kortikosteroide ein.
Andere schwerwiegende Infektionen, über die in klinischen Studien nicht berichtet wurde, können ebenfalls auftreten (z., Kokzidioidomykose).
Vermeiden Sie die Anwendung von XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion, einschließlich lokalisierter Infektionen. Die Risiken und Vorteile der Behandlung sollten vor Beginn der XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten berücksichtigt werden:
- mit chronischer oder wiederkehrender Infektion
- die Tuberkulose ausgesetzt waren
- mit einer Vorgeschichte einer schweren oder opportunistischen Infektion
- die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder gereist sind; oder
- mit zugrunde liegenden Bedingungen, die sie für eine Infektion prädisponieren können.
Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden. XELJANZ / XELJANZ XR sollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine schwere Infektion, eine opportunistische Infektion oder Sepsis entwickelt. Ein Patient, der während der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR eine neue Infektion entwickelt, sollte sich einer sofortigen und vollständigen diagnostischen Prüfung unterziehen, die für einen immungeschwächten Patienten geeignet ist. Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet und der Patient engmaschig überwacht werden.
Vorsicht ist auch bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung geboten, da diese möglicherweise anfälliger für Infektionen sind.
Das Infektionsrisiko kann bei zunehmendem Lymphopeniegrad höher sein, und bei der Beurteilung des Infektionsrisikos einzelner Patienten sollten die Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden. Abbruch- und Überwachungskriterien für Lymphopenie werden in Dosierungsänderungen aufgrund schwerwiegender Infektionen und Zytopenien erörtert.
Tuberkulose
Die Patienten sollten vor und gemäß den geltenden Richtlinien während der Verabreichung von XELJANZ / XELJANZ XR auf latente oder aktive Infektionen untersucht und getestet werden
Eine Anti-Tuberkulose-Therapie sollte auch vor der Verabreichung von XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden, bei denen ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, und für Patienten mit einem negativen Test auf latente Tuberkulose, die jedoch Risikofaktoren für eine Tuberkulose-Infektion haben. Die Konsultation eines Arztes mit Fachkenntnissen in der Behandlung von Tuberkulose wird empfohlen, um die Entscheidung zu treffen, ob die Einleitung einer Antituberkulose-Therapie für einen einzelnen Patienten angemessen ist.
Die Patienten sollten engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Tuberkulose überwacht werden, einschließlich Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf latente Tuberkulose-Infektionen getestet wurden.
Patienten mit latenter Tuberkulose sollten vor der Verabreichung von XELJANZ / XELJANZ XR mit einer Standardtherapie gegen das Knollen behandelt werden
Virusreaktivierung
Virusreaktivierung, einschließlich Fälle von Herpesvirusreaktivierung (z.Herpes zoster) wurden in klinischen Studien mit XELJANZ beobachtet. Der Einfluss von XELJANZ / XELJANZ XR auf die Reaktivierung der chronischen Virushepatitis ist unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C untersucht wurden, wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Das Screening auf Virushepatitis sollte gemäß den klinischen Richtlinien durchgeführt werden, bevor die Therapie mit XELJANZ / XELJANZ XR begonnen wird. Das Risiko für Herpes zoster ist bei Patienten, die mit XELJANZ / XELJANZ XR behandelt wurden, erhöht und scheint bei Patienten, die mit XELJANZ in Japan und Korea behandelt werden, höher zu sein.
Malignität und lymphoproliferative Störungen
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile der XELJANZ / XELJANZ XR-Behandlung vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer bekannten Malignität außer einem erfolgreich behandelten Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC) oder bei der Fortsetzung der XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten, die eine Malignität entwickeln. In klinischen Studien von XELJANZ wurden maligne Erkrankungen beobachtet
In den sieben kontrollierten klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis, 11 feste Krebsarten und ein Lymphom wurden bei 3328 Patienten diagnostiziert, die XELJANZ mit oder ohne DMARD erhielten, verglichen mit 0 soliden Krebsarten und 0 Lymphomen bei 809 Patienten im Placebo mit oder ohne DMARD-Gruppe während der ersten 12 Monate der Exposition. Lymphome und feste Krebsarten wurden auch in Langzeitverlängerungsstudien bei mit XELJANZ behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet
In den 2 kontrollierten klinischen Phase-3-Studien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, Es gab 3 bösartige Erkrankungen (ohne NMSC) bei 474 Patienten, die XELJANZ plus nicht-biologische DMARD erhalten (Exposition von 6 bis 12 Monaten) verglichen mit 0 Malignitäten bei 236 Patienten in der Placebo plus nicht-biologischen DMARD-Gruppe (3 Monate Exposition) und 0 Malignome bei 106 Patienten in der Adalimumab plus nicht-biologische DMARD-Gruppe (12 Monate Exposition). Es wurden keine Lymphome berichtet. Malignitäten wurden auch in der Langzeitverlängerungsstudie bei mit XELJANZ behandelten Patienten mit Psoriasis-Arthritis beobachtet
In Phase 2B, kontrollierte dosisabhängige Studien bei De-novo-Nierentransplantationspatienten, alle erhielten eine Induktionstherapie mit Basiliximab, hochdosierte Kortikosteroide, und Mycophenolsäureprodukte, Bei 5 von 218 mit XELJANZ behandelten Patienten wurde eine mit dem Epstein-Barr-Virus assoziierte lymphoproliferative Störung nach der Transplantation beobachtet (2,3%) im Vergleich zu 0 von 111 mit Cyclosporin behandelten Patienten.
Andere maligne Erkrankungen wurden in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen beobachtet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Nicht-Melanom-Hautkrebs
Bei mit XELJANZ behandelten Patienten wurde über Hautkrebs ohne Melanom (NMSCs) berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmäßige Hautuntersuchung empfohlen.
Gastrointestinale Perforationen
Ereignisse der gastrointestinalen Perforation wurden in klinischen Studien mit XELJANZ berichtet, obwohl die Rolle der JAK-Hemmung bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist.
XELJANZ / XELJANZ XR sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Perforationen mit Vorsicht angewendet werden (z.Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte). Patienten mit neu auftretenden Abdomensymptomen sollten unverzüglich auf ihre frühzeitige Identifizierung der gastrointestinalen Perforation untersucht werden.
Laboranomalien
Lymphozytenanomalien
Die Behandlung mit XELJANZ war mit einer anfänglichen Lymphozytose nach einem Monat Exposition verbunden, gefolgt von einer allmählichen Abnahme der mittleren absoluten Lymphozytenzahlen unter den Ausgangswert von ungefähr 10% während 12 Monaten Therapie. Lymphozyten zählen weniger als 500 Zellen / mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schweren Infektionen verbunden.
Vermeiden Sie den Beginn der XELJANZ / XELJANZ XR-Behandlung bei Patienten mit niedriger Lymphozytenzahl (d. H.weniger als 500 Zellen / mm3). Bei Patienten, die eine bestätigte absolute Lymphozytenzahl von weniger als 500 Zellen / mm entwickeln3Die Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR wird nicht empfohlen.
Überwachen Sie die Lymphozytenzahlen zu Studienbeginn und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Modifikationen basierend auf Lymphozytenzahlen.
Neutropenie
Die Behandlung mit XELJANZ war mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie verbunden (weniger als 2000 Zellen / mm)3) im Vergleich zu Placebo.
Vermeiden Sie den Beginn der XELJANZ / XELJANZ XR-Behandlung bei Patienten mit einer niedrigen Neutrophilenzahl (d. H.ANC weniger als 1000 Zellen / mm3). Für Patienten, die einen persistenten ANC von 500-1000 Zellen / mm entwickeln3Unterbrechen Sie die XELJANZ / XELJANZ XR-Dosierung, bis ANC größer oder gleich 1000 Zellen / mm ist3 Bei Patienten, die einen ANC von weniger als 500 Zellen / mm entwickeln.3Die Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR wird nicht empfohlen.
Überwachen Sie die Neutrophilenzahlen zu Studienbeginn und nach 4-8 Wochen Behandlung und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Änderungen basierend auf ANC-Ergebnissen.
Anämie
Vermeiden Sie den Beginn der XELJANZ / XELJANZ XR-Behandlung bei Patienten mit niedrigem Hämoglobinspiegel (d. H. weniger als 9 g / dl). Die Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR sollte bei Patienten unterbrochen werden, die Hämoglobinspiegel von weniger als 8 g / dl entwickeln oder deren Hämoglobinspiegel bei der Behandlung um mehr als 2 g / dl sinken.
Überwachen Sie Hämoglobin zu Studienbeginn und nach 4-8 Wochen Behandlung und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Modifikationen basierend auf Hämoglobinergebnissen.
Leberenzyme-Erhöhungen
Die Behandlung mit XELJANZ war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Inzidenz der Erhöhung des Leberenzyms verbunden. Die meisten dieser Anomalien traten in Studien mit DMARD-Hintergrundtherapie (hauptsächlich Methotrexat) auf.
Eine routinemäßige Überwachung von Lebertests und eine sofortige Untersuchung der Ursachen von Leberenzymerhöhungen wird empfohlen, um mögliche Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden zu identifizieren. Bei Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung sollte die Verabreichung von XELJANZ / XELJANZ XR unterbrochen werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen wurde.
Lipid Höhen
Die Behandlung mit XELJANZ war mit einem Anstieg der Lipidparameter verbunden, einschließlich Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein) und HDL-Cholesterin (High Density Lipoprotein). Maximale Effekte wurden im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen beobachtet. Die Wirkung dieser Lipidparametererhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
Die Bewertung der Lipidparameter sollte ungefähr 4-8 Wochen nach Beginn der XELJANZ / XELJANZ XR-Therapie durchgeführt werden.
Verwalten Sie Patienten gemäß klinischen Richtlinien [z., Nationales Cholesterin-Bildungsprogramm (NCEP)] zur Behandlung von Hyperlipidämie.
Impfungen
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen mit XELJANZ / XELJANZ XR. Das Intervall zwischen Lebendimpfungen und Beginn der Tofacitinib-Therapie sollte den aktuellen Impfrichtlinien für Immunsuppressiva entsprechen.
Ein Patient erlebte 16 Tage nach der Impfung mit einem abgeschwächten Lebendvirus (Zostavax) und 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich eine Verbreitung des Impfstoffstamms des Varizellen-Zoster-Virus. Der Patient war das Varizellenvirus naiv, wie aus keiner Vorgeschichte einer Varizelleninfektion und keinen Anti-Varizellen-Antikörpern zu Studienbeginn hervorgeht. Tofacitinib wurde abgesetzt und der Patient erholte sich nach Behandlung mit Standarddosen antiviraler Medikamente.
Aktualisieren Sie die Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfrichtlinien, bevor Sie die XELJANZ / XELJANZ XR-Therapie einleiten.
Allgemeines
Spezifisch für XELJANZ XR
Wie bei jedem anderen nicht verformbaren Material ist bei der Verabreichung von XELJANZ XR an Patienten mit bereits bestehender schwerer gastrointestinaler Verengung (pathologisch oder iatrogen) Vorsicht geboten. Es gab seltene Berichte über obstruktive Symptome bei Patienten mit bekannten Einschränkungen im Zusammenhang mit der Einnahme anderer Arzneimittel unter Verwendung einer nicht verformbaren Formulierung mit verlängerter Freisetzung.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.
Patientenberatung
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Vorteile und Risiken von XELJANZ / XELJANZ XR
Schwere Infektion
Informieren Sie die Patienten darüber, dass XELJANZ / XELJANZ XR die Fähigkeit ihres Immunsystems zur Bekämpfung von Infektionen beeinträchtigen kann. Weisen Sie Patienten darauf hin, XELJANZ / XELJANZ XR nicht einzunehmen, wenn sie eine aktive Infektion haben. Weisen Sie die Patienten an, sich während der Behandlung sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen, um eine schnelle Bewertung und angemessene Behandlung zu gewährleisten.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass das Risiko für Herpes zoster, von dem einige Fälle schwerwiegend sein können, bei mit XELJANZ behandelten Patienten erhöht ist
Malignitäten und lymphoproliferative Störungen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass XELJANZ / XELJANZ XR ihr Risiko für bestimmte Krebsarten erhöhen kann und dass bei Patienten, die XELJANZ einnehmen, Lymphome und andere Krebsarten beobachtet wurden. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn sie jemals Krebs hatten.
Wichtige Informationen zu Laboranomalien
Informieren Sie die Patienten darüber, dass XELJANZ / XELJANZ XR bestimmte Labortestergebnisse beeinflussen kann und dass vor und während der XELJANZ / XELJANZ XR-Behandlung Blutuntersuchungen erforderlich sind.
Schwangerschaft
Informieren Sie die Patienten darüber, dass XELJANZ / XELJANZ XR während der Schwangerschaft nicht angewendet werden sollte, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und raten Sie den Patienten, ihre Ärzte unverzüglich zu informieren, wenn sie während der Einnahme von XELJANZ / XELJANZ XR schwanger werden. Informieren Sie die Patienten, dass Pfizer ein Register für schwangere Frauen hat, die während der Schwangerschaft XELJANZ / XELJANZ / XELJANZ XR eingenommen haben. Weisen Sie die Patienten an, sich unter 1-877-311-8972 an das Register zu wenden, um sich einzuschreiben. Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Informieren Sie die Patienten, dass sie während der Einnahme von XELJANZ / XELJANZ XR nicht stillen sollten
Resttablet Shell
Patienten, die XELJANZ XR erhalten, können eine inerte Tablettenschale bemerken, die im Stuhl oder über eine Kolostomie verläuft. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass das aktive Medikament bereits absorbiert wurde, wenn der Patient die inerte Tablettenhülle sieht.
Das Etikett dieses Produkts wurde möglicherweise aktualisiert. Aktuelle vollständige Verschreibungsinformationen finden Sie unter www.pfizer.com.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 39-wöchigen toxikologischen Studie an Affen führte Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 6-fache der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis in oralen Dosen von 5 mg / kg zweimal täglich) betrugen, zu Lymphomen. In dieser Studie wurden keine Lymphome bei Expositionsniveaus beobachtet, die das 1-fache der menschlichen Dosis betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 1 mg / kg zweimal täglich).
Das krebserzeugende Potenzial von Tofacitinib wurde in 6-monatigen transgenen RasH2-Maus-Karzinogenitätsstudien und 2-jährigen Ratten-Karzinogenitätsstudien bewertet. Tofacitinib war bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 34-fache der menschlichen Dosis betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 200 mg / kg / Tag), bei Mäusen nicht krebserregend.
In der 24-monatigen oralen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten verursachte Tofacitinib gutartige Leydig-Zelltumoren, Hibernome (Malignität von braunem Fettgewebe) und gutartige Thymome in Dosen von mindestens 30 mg / kg / Tag (ungefähr 42-fache Expositionsniveaus bei der menschlichen Dosis auf AUC-Basis). Die Relevanz gutartiger Leydig-Zelltumoren für das menschliche Risiko ist nicht bekannt.
Tofacitinib war im bakteriellen Reverse-Mutation-Assay nicht mutagen. Es war positiv für die Klastogenität in der in vitro Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten in Gegenwart von metabolischen Enzymen, jedoch negativ in Abwesenheit von metabolischen Enzymen. Tofacitinib war in der negativ in vivo Rattenmikronukleus Assay und in der in vitro CHO-HGPRT-Assay und der in vivo außerplanmäßiger DNA-Synthesetest für Rattenhepatozyten.
Bei Ratten reduzierte Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 17-fache der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag) betrugen, die weibliche Fruchtbarkeit aufgrund eines erhöhten Verlusts nach der Implantation. Es gab keine Beeinträchtigung der weiblichen Rattenfruchtbarkeit bei Expositionsniveaus von Tofacitinib, die der menschlichen Dosis entsprachen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 1 mg / kg / Tag). Die Exposition von Tofacitinib bei etwa dem 133-fachen der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 100 mg / kg / Tag) hatte keinen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit, Spermienmotilität oder Spermienkonzentration.
Verwendung in bestimmten Populationen
Alle in diesem Abschnitt enthaltenen Informationen gelten für XELJANZ und XELJANZ XR, da sie denselben Wirkstoff (Tofacitinib) enthalten.
Schwangerschaft
Register für Schwangerschaftsexpositionen
Es gibt ein Schwangerschafts-Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft XELJANZ / XELJANZ XR ausgesetzt waren. Patienten sollten aufgefordert werden, sich in das XELJANZ / XELJANZ XR-Schwangerschaftsregister einzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Um Informationen aus der Registrierung einzuschreiben oder zu erhalten, können Patienten die gebührenfreie Nummer 1-877-311-8972 anrufen.
Risikozusammenfassung
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von XELJANZ / XELJANZ XR bei schwangeren Frauen.
Die geschätzten Hintergrundrisiken schwerwiegender Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen sind nicht bekannt. Die Hintergrundrisiken in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten betragen 2-4% bzw. 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.
Basierend auf Tierversuchen kann XELJANZ / XELJANZ XR einen sich entwickelnden Fötus beeinflussen. Fetozidale und teratogene Wirkungen wurden festgestellt, wenn trächtige Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese Tofacitinib bei Expositionsmultiplikatoren von 146-mal bzw. 13-mal der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich erhielten. In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten führte Tofacitinib zu einer Verringerung der Größe lebender Abfälle, des postnatalen Überlebens und des Körpergewichts der Welpen bei Expositionsmultiplikatoren von etwa dem 73-fachen der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich.
Daten
Humandaten
In den klinischen Entwicklungsprogrammen von Tofacitinib wurden Geburtsfehler und Fehlgeburten gemeldet.
Tierdaten
In einer rattenembryofetalen Entwicklungsstudie, in der schwangere Ratten während der Organogenese Tofacitinib erhielten, war Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 146-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 100 mg / kg / Tag bei Ratten), teratogen ). Teratogene Wirkungen bestanden aus äußeren und Weichteilfehlbildungen von Anasarca und membranösen ventrikulären Septumdefekten, beziehungsweise; und Skelettfehlbildungen oder -variationen (fehlender Halsbogen; gebogener Femur, Fibula, Humerus, Radius, Schulterblatt, Tibia, und ulna; sternoschisis; ohne Rippe; misshapen femur; verzweigte Rippe; verschmolzene Rippe; verschmolzene Sternebra; und hämizentrisches Brustzentrum). Darüber hinaus gab es einen Anstieg des Verlusts nach der Implantation, der aus frühen und späten Resorptionen bestand, was zu einer verringerten Anzahl lebensfähiger Feten führte. Das mittlere fetale Körpergewicht wurde reduziert. Bei Ratten wurde keine Entwicklungstoxizität bei Expositionsniveaus beobachtet, die ungefähr das 58-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 30 mg / kg / Tag bei trächtigen Ratten).
In einer embryofetalen Entwicklungsstudie für Kaninchen, in der schwangere Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese Tofacitinib erhielten, Tofacitinib war bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 13-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen, teratogen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 30 mg / kg / Tag bei Kaninchen) in Abwesenheit von Anzeichen von maternaler Toxizität. Teratogene Wirkungen umfassten Thorakogastroschis, Omphalozele, membranöse ventrikuläre Septumdefekte und Schädel- / Skelettfehlbildungen (Mikrostomie, Mikrophthalmie), Mittellinien- und Schwanzdefekte. Darüber hinaus war ein Anstieg des Verlusts nach der Implantation im Zusammenhang mit späten Resorptionen zu verzeichnen. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei Expositionsniveaus beobachtet, die ungefähr das Dreifache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag bei trächtigen Kaninchen).
In einer peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten, die vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Tag 20 der Laktation Tofacitinib erhielten, Die Größe des lebenden Wurfs wurde verringert, postnatales Überleben, und Welpenkörpergewicht bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 73-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betragen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 50 mg / kg / Tag bei Ratten). Es gab keine Auswirkungen auf Verhaltens- und Lernbewertungen, sexuelle Reifung oder die Fähigkeit der Ratten der F1-Generation, bei Ratten lebensfähige Feten der F2-Generation bei Expositionsniveaus zu paaren und zu produzieren, die ungefähr das 17-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betragen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag bei Ratten).
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib in die Muttermilch übergeht. Darüber hinaus gibt es keine Daten zur Bewertung der Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind. Tofacitinib wird jedoch in höheren Konzentrationen als im mütterlichen Serum in die Rattenmilch ausgeschieden. Frauen sollten während der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR nicht stillen. Es sollte entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen oder XELJANZ / XELJANZ XR abgebrochen werden soll
Daten
Humandaten
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von XELJANZ / XELJANZ XR während des Stillens.
Tierdaten
Nach Verabreichung von Tofacitinib an stillende Ratten entsprachen die Konzentrationen von Tofacitinib in Milch im Laufe der Zeit denen im Serum und waren in Milch zu allen gemessenen Zeitpunkten im Vergleich zum mütterlichen Serum etwa doppelt so hoch.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Frauen
Embryofetale Toxizität einschließlich Missbildungen trat in embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen auf.
Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Weibchen empfehlen, sich während der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn ein Schwangerschaftsvorfall vermutet wird
Unfruchtbarkeit
Frauen
Basierend auf Befunden bei Ratten kann die Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR bei Frauen mit Fortpflanzungspotential zu einer verringerten Fruchtbarkeit führen.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von XELJANZ / XELJANZ XR bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von den 3315 Patienten, die an den Studien I bis V zur rheumatoiden Arthritis teilnahmen, waren insgesamt 505 Patienten mit rheumatoider Arthritis 65 Jahre und älter, darunter 71 Patienten ab 75 Jahren. Die Häufigkeit schwerer Infektionen bei mit XELJANZ behandelten Personen ab 65 Jahren war höher als bei Personen unter 65 Jahren.
Da es im Allgemeinen eine höhere Inzidenz von Infektionen bei älteren Menschen gibt, ist bei der Behandlung älterer Menschen Vorsicht geboten.
Verwendung bei Diabetikern
Da in der Diabetikerpopulation im Allgemeinen eine höhere Inzidenz von Infektionen auftritt, ist bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes Vorsicht geboten.
Leberfunktionsstörung
Mit XELJANZ behandelte Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung hatten höhere Tofacitinib-Spiegel als mit XELJANZ behandelte Patienten mit normaler Leberfunktion. Höhere Blutspiegel können das Risiko einiger Nebenwirkungen erhöhen. Daher beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung einmal täglich XELJANZ 5 mg. XELJANZ / XELJANZ XR wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von XELJANZ / XELJANZ XR wurde bei Patienten mit positivem Hepatitis B-Virus oder Hepatitis C-Virus-Serologie nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Mit XELJANZ behandelte Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung hatten höhere Tofacitinib-Blutspiegel als mit XELJANZ behandelte Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich XELJANZ 5 mg bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung. In klinischen Studien wurde XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Kreatinin-Clearance-Werten zu Studienbeginn (geschätzt durch die Kakerlaken-Gault-Gleichung) von weniger als 40 ml / min (oder bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis mit Kreatinin-Clearance-Werten von weniger als 50 ml) nicht bewertet / min). Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und können die in einer breiteren Patientenpopulation in der klinischen Praxis beobachteten Raten möglicherweise nicht vorhersagen.
Rheumatoide Arthritis
Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen klinischen Studien wurden mit Jaquinus durchgeführt. Obwohl andere Dosen von Jaquinus untersucht wurden, beträgt die empfohlene Dosis von Jaquinus zweimal täglich 5 mg.
Die empfohlene Dosis für Jaquinus XR beträgt 11 mg einmal täglich.
Die folgenden Daten umfassen zwei doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Phase-2- und fünf Phase-3-Versuche. In diesen Studien wurden die Patienten in Kombination mit randomisiert auf Dosen von Jaquinus 5 mg zweimal täglich (292 Patienten) und 10 mg zweimal täglich (306 Patienten), Jaquinus 5 mg zweimal täglich (1044 Patienten) und 10 mg zweimal täglich (1043 Patienten) randomisiert mit DMARDs (einschließlich Methotrexat) und Placebo (809 Patienten). Alle sieben Protokolle enthielten Bestimmungen für Patienten, die Placebo einnahmen, um im dritten oder sechsten Monat eine Behandlung mit Jaquinus zu erhalten, entweder durch Reaktion des Patienten (basierend auf unkontrollierter Krankheitsaktivität) oder durch Design, so dass unerwünschte Ereignisse nicht immer eindeutig auf eine bestimmte Behandlung zurückgeführt werden können. Daher umfassen einige Analysen, die folgen, Patienten, die die Behandlung durch Design oder durch Reaktion des Patienten von Placebo auf Jaquinus sowohl in der Placebo- als auch in der Jaquinus-Gruppe eines bestimmten Intervalls geändert haben. Vergleiche zwischen Placebo und Jaquinus basierten auf den ersten 3 Monaten der Exposition, und Vergleiche zwischen Jaquinus 5 mg zweimal täglich und Jaquinus 10 mg zweimal täglich basierten auf den ersten 12 Monaten der Exposition.
Die Langzeitsicherheitspopulation umfasst alle Patienten, die an einer doppelblinden, kontrollierten Studie (einschließlich früherer Entwicklungsphasenstudien) teilgenommen und dann an einer von zwei Langzeitsicherheitsstudien teilgenommen haben. Das Design der Langzeitsicherheitsstudien ermöglichte eine Änderung der Jaquinus-Dosen nach klinischem Urteilsvermögen. Dies schränkt die Interpretation der Langzeitsicherheitsdaten in Bezug auf die Dosis ein.
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung während der 0- bis 3-monatigen Exposition in den doppelblinden, placebokontrollierten Studien abgebrochen hatten, betrug 4% bei Patienten, die Jaquinus einnahmen, und 3% bei mit Placebo behandelten Patienten.
Gesamtinfektionen
In den sieben kontrollierten Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Infektionen während der Exposition von 0 bis 3 Monaten 20% und 22% in den Gruppen 5 mg zweimal täglich bzw. 10 mg zweimal täglich und 18% in der Placebogruppe.
Die am häufigsten berichteten Infektionen mit Jaquinus waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Harnwegsinfektionen (4%, 3% bzw. 2% der Patienten).
Schwere Infektionen
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten schwerwiegende Infektionen bei 1 Patienten (0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die Placebo erhielten, und 11 Patienten (1,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die Jaquinus 5 mg oder erhielten, gemeldet 10 mg zweimal täglich. Der Ratenunterschied zwischen den Behandlungsgruppen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 1,1 (-0,4, 2,5) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierten 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich Jaquinus-Gruppe minus Placebo.
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 12 Monaten schwerwiegende Infektionen bei 34 Patienten (2,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) berichtet, die zweimal täglich 5 mg Jaquinus erhielten, und bei 33 Patienten (2,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). die zweimal täglich 10 mg Jaquinus erhielten. Der Ratenunterschied zwischen Jaquinus-Dosen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug -0,1 (-1,3, 1,2) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich Jaquinus minus 5 mg zweimal täglich Jaquinus.
Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Lungenentzündung, Cellulitis, Herpes zoster und Harnwegsinfektion.
Tuberkulose
In den sieben kontrollierten Studien wurde während der Exposition von 0 bis 3 Monaten bei Patienten, die Placebo, 5 mg zweimal täglich Jaquinus oder 10 mg zweimal täglich Jaquinus erhielten, keine Tuberkulose berichtet.
In den sieben kontrollierten Studien wurde während der Exposition von 0 bis 12 Monaten über Tuberkulose bei 0 Patienten berichtet, die zweimal täglich 5 mg Jaquinus erhielten, und bei 6 Patienten (0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die zweimal täglich 10 mg Jaquinus erhielten. Der Ratenunterschied zwischen Jaquinus-Dosen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 0,5 (0,1, 0,9) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich Jaquinus minus 5 mg zweimal täglich Jaquinus.
Fälle von disseminierter Tuberkulose wurden ebenfalls gemeldet. Die mittlere Jaquinus-Exposition vor der Diagnose einer Tuberkulose betrug 10 Monate (Bereich von 152 bis 960 Tagen).
Opportunistische Infektionen (ohne Tuberkulose)
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten keine opportunistischen Infektionen bei Patienten berichtet, die Placebo, 5 mg Jaquinus zweimal täglich oder 10 mg Jaquinus zweimal täglich erhielten.
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 12 Monaten opportunistische Infektionen bei 4 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) berichtet, die zweimal täglich 5 mg Jaquinus erhielten, und bei 4 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). die zweimal täglich 10 mg Jaquinus erhielten. Der Ratenunterschied zwischen Jaquinus-Dosen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 0 (-0,5, 0,5) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich Jaquinus minus 5 mg zweimal täglich Jaquinus.
Die mittlere Jaquinus-Exposition vor der Diagnose einer opportunistischen Infektion betrug 8 Monate (Bereich von 41 bis 698 Tagen).
Bösartigkeit
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten bei 0 Patienten, die Placebo erhielten, und 2 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die entweder Jaquinus 5 mg oder 10 mg zweimal täglich erhielten, bösartige Erkrankungen ohne NMSC berichtet. Der Ratenunterschied zwischen den Behandlungsgruppen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 0,3 (-0,1, 0,7) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte Jaquinus-Gruppe mit 5 mg und 10 mg zweimal täglich minus Placebo.
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 12 Monaten bei 5 Patienten (0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die zweimal täglich 5 mg Jaquinus erhielten, und bei 7 Patienten (0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) maligne Erkrankungen ohne NMSC berichtet ), die zweimal täglich 10 mg Jaquinus erhielten. Der Ratenunterschied zwischen Jaquinus-Dosen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 0,2 (-0,4, 0,7) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich Jaquinus minus 5 mg zweimal täglich Jaquinus. Eine dieser Malignitäten war ein Fall von Lymphomen, der während des Zeitraums von 0 bis 12 Monaten bei einem mit Jaquinus 10 mg zweimal täglich behandelten Patienten auftrat.
Die häufigsten Arten von Malignität, einschließlich Malignome, die während der Langzeitverlängerung beobachtet wurden, waren Lungen- und Brustkrebs, gefolgt von Magen-, Darm-, Nierenzell-, Prostatakrebs-, Lymphom- und malignen Melanomen.
Laboranomalien
Lymphopenie
In den kontrollierten klinischen Studien wurde eine Abnahme der absoluten Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen / mm bestätigt3 trat bei 0,04% der Patienten für die 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich Jaquinus-Gruppen in den ersten 3 Monaten der Exposition auf.
Bestätigter Lymphozyt zählt weniger als 500 Zellen / mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schweren Infektionen verbunden.
Neutropenie
In den kontrollierten klinischen Studien wurde eine Abnahme des ANC unter 1000 Zellen / mm bestätigt3 trat bei 0,07% der Patienten für die 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich Jaquinus-Gruppen in den ersten 3 Monaten der Exposition auf.
Es gab keine bestätigten Abnahmen des ANC unter 500 Zellen / mm3 in jeder Behandlungsgruppe beobachtet.
Es gab keinen klaren Zusammenhang zwischen Neutropenie und dem Auftreten schwerer Infektionen.
In der Langzeitsicherheitspopulation blieben das Muster und die Inzidenz bestätigter Abnahmen des ANC im Einklang mit dem, was in den kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurde.
Leberenzyme-Erhöhungen
Bei mit Jaquinus behandelten Patienten wurde ein bestätigter Anstieg der Leberenzyme beobachtet, der größer als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts (3x ULN) war. Bei Patienten mit Leberenzymerhöhung führte eine Modifikation des Behandlungsschemas, wie eine Verringerung der Dosis von gleichzeitigem DMARD, eine Unterbrechung von Jaquinus oder eine Verringerung der Jaquinus-Dosis, zu einer Abnahme oder Normalisierung der Leberenzyme.
In den kontrollierten Monotherapie-Studien (0-3 Monate) wurden keine Unterschiede in der Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen zwischen dem Placebo und Jaquinus 5 mg und 10 mg zweimal täglich beobachtet.
In DMARD-Studien mit kontrolliertem Hintergrund (0-3 Monate) wurden bei 1,0%, 1,3% und 1,2% der Patienten, die zweimal täglich Placebo, 5 mg bzw. 10 mg erhielten, ALT-Erhöhungen von mehr als 3x ULN beobachtet. In diesen Studien wurden AST-Erhöhungen von mehr als 3x ULN bei 0,6%, 0,5% und 0,4% der Patienten beobachtet, die zweimal täglich Placebo, 5 mg bzw. 10 mg erhielten.
Ein Fall einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung wurde bei einem Patienten berichtet, der ungefähr 2,5 Monate lang zweimal täglich mit Jaquinus 10 mg behandelt wurde. Der Patient entwickelte symptomatische Erhöhungen von AST und ALT von mehr als 3x ULN und Bilirubin-Erhöhungen von mehr als 2x ULN, was Krankenhausaufenthalte und eine Leberbiopsie erforderte.
Lipid Höhen
In den kontrollierten klinischen Studien wurden nach einem Monat Exposition dosisabhängige Erhöhungen der Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride) beobachtet und blieben danach stabil. Änderungen der Lipidparameter während der ersten 3 Monate der Exposition in den kontrollierten klinischen Studien sind nachstehend zusammengefasst:
- Das mittlere LDL-Cholesterin stieg im Jaquinus 5 mg zweimal täglich um 15% und im Jaquinus 10 mg zweimal täglich um 19%.
- Das mittlere HDL-Cholesterin stieg im Jaquinus 5 mg zweimal täglich um 10% und im Jaquinus 10 mg zweimal täglich um 12%.
- Die mittleren LDL / HDL-Verhältnisse blieben bei mit Jaquinus behandelten Patienten im Wesentlichen unverändert.
In einer kontrollierten klinischen Studie sanken die Erhöhungen des LDL-Cholesterins und des ApoB als Reaktion auf die Statintherapie auf die Vorbehandlungswerte.
In der Langzeitsicherheitspopulation blieben die Erhöhungen der Lipidparameter im Einklang mit den in den kontrollierten klinischen Studien beobachteten.
Serum Kreatinin Höhen
In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Jaquinus-Behandlung dosisabhängige Erhöhungen des Serumkreatinins beobachtet. Der mittlere Anstieg des Serumkreatinins betrug <0,1 mg / dl in der 12-monatigen gepoolten Sicherheitsanalyse; jedoch mit zunehmender Expositionsdauer in den langfristigen Erweiterungen, Bis zu 2% der Patienten wurden aufgrund des protokollspezifischen Absetzkriteriums eines Kreatininanstiegs um mehr als 50% des Ausgangswerts von der Jaquinus-Behandlung abgesetzt. Die klinische Bedeutung der beobachteten Serumkreatininanstiege ist unbekannt.
Andere unerwünschte Reaktionen
Nebenwirkungen, die bei 2% oder mehr der Patienten mit 5 mg zweimal täglich oder 10 mg zweimal täglich Jaquinus und mindestens 1% mehr als bei Patienten unter Placebo mit oder ohne DMARD auftreten, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% oder mehr der Patienten mit 5 oder 10 mg zweimal täglichem Jaquinus mit oder ohne DMARD (0-3 Monate) und mindestens 1% höher sind als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf Placebo
Jaquinus 5 mg zweimal täglich | Jaquinus 10 mg zweimal täglich * | Placebo | |
Bevorzugte Laufzeit | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Durchfall | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasopharyngitis | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Infektion der oberen Atemwege | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Kopfschmerzen | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hypertonie | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N spiegelt randomisierte und behandelte Patienten aus den sieben klinischen Studien wider * Die empfohlene Jaquinus-Dosis beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Andere Nebenwirkungen, die in kontrollierten und offenen Verlängerungsstudien auftraten, waren:
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie
Infektionen und Befall: Divertikulitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Dehydration
Psychiatrische Störungen: Schlaflosigkeit
Störungen des Nervensystems: Parästhesie
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Dyspnoe, Husten, Verstopfung der Nasennebenhöhlen, interstitielle Lungenerkrankung (etwas tödlich)
Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Erbrechen, Gastritis, Übelkeit
Hepatobiliäre Störungen: Lebersteatose
Haut- und Unterhautstörungen: Hautausschlag, Erythem, Juckreiz
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens: Muskel-Skelett-Schmerzen, Arthralgie, Sehnenentzündung, Gelenkschwellung
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Nicht-Melanom-Hautkrebs
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Pyrexie, Müdigkeit, peripheres Ödem
Klinische Erfahrung bei Methotrexat-naiven Patienten
Studie VI war eine aktiv kontrollierte klinische Studie bei Methotrexat-naiven Patienten. Die Sicherheitserfahrung bei diesen Patienten stimmte mit den Studien I-V überein
Psoriasis Arthritis
Jaquinus 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich wurden in 2 doppelblinden klinischen Phase-3-Studien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) untersucht.
Die Studie PsA-I (NCT01877668) hatte eine Dauer von 12 Monaten und umfasste Patienten, die nicht ausreichend auf einen nichtbiologischen DMARD ansprachen und die nicht mit einem TNF-Hemmer (TNFi) behandelt werden konnten. Die Studie PsA-I umfasste eine placebokontrollierte 3-monatige Periode und umfasste 12 Monate lang alle 2 Wochen einmal subkutan Adalimumab 40 mg.
Die Studie PsA-II (NCT01882439) hatte eine Dauer von 6 Monaten und umfasste Patienten, die auf mindestens ein zugelassenes TNFi nicht ausreichend angesprochen hatten. Diese klinische Studie umfasste eine placebokontrollierte 3-monatige placebokontrollierte Periode.
In diesen kombinierten klinischen Phase-3-Studien wurden 238 Patienten randomisiert und zweimal täglich mit Jaquinus 5 mg behandelt, und 236 Patienten wurden randomisiert und zweimal täglich mit Jaquinus 10 mg behandelt. Alle Patienten in den klinischen Studien mussten eine Behandlung mit einer stabilen Dosis eines nichtbiologischen DMARD erhalten [die Mehrheit (79%) erhielt Methotrexat]. Die randomisierte und mit Jaquinus (474 Patienten) behandelte Studienpopulation umfasste 45 (9,5%) Patienten ab 65 Jahren und 66 (13,9%) Patienten mit Diabetes zu Studienbeginn.
Das Sicherheitsprofil, das bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die mit Jaquinus behandelt wurden, beobachtet wurde, stimmte mit dem Sicherheitsprofil überein, das bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurde.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und können die in einer breiteren Patientenpopulation in der klinischen Praxis beobachteten Raten möglicherweise nicht vorhersagen.
Rheumatoide Arthritis
Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen klinischen Studien wurden mit XELJANZ durchgeführt. Obwohl andere Dosen von XELJANZ untersucht wurden, beträgt die empfohlene Dosis von XELJANZ zweimal täglich 5 mg.
Die empfohlene Dosis für XELJANZ XR beträgt 11 mg einmal täglich.
Die folgenden Daten umfassen zwei doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Phase-2- und fünf Phase-3-Versuche. In diesen Studien wurden die Patienten in Kombination mit randomisiert auf Dosen von XELJANZ 5 mg zweimal täglich (292 Patienten) und 10 mg zweimal täglich (306 Patienten), XELJANZ 5 mg zweimal täglich (1044 Patienten) und 10 mg zweimal täglich (1043 Patienten) randomisiert mit DMARDs (einschließlich Methotrexat) und Placebo (809 Patienten). Alle sieben Protokolle enthielten Bestimmungen für Patienten, die Placebo einnahmen, um eine Behandlung mit XELJANZ im 3. oder 6. Monat entweder durch Reaktion des Patienten (basierend auf unkontrollierter Krankheitsaktivität) oder durch Design zu erhalten, so dass unerwünschte Ereignisse nicht immer eindeutig auf eine bestimmte Behandlung zurückgeführt werden können. Daher umfassen einige Analysen, die folgen, Patienten, die die Behandlung durch Design oder durch Reaktion des Patienten von Placebo auf XELJANZ sowohl in der Placebo- als auch in der XELJANZ-Gruppe eines bestimmten Intervalls geändert haben. Vergleiche zwischen Placebo und XELJANZ basierten auf den ersten 3 Monaten der Exposition, und Vergleiche zwischen XELJANZ 5 mg zweimal täglich und XELJANZ 10 mg zweimal täglich basierten auf den ersten 12 Monaten der Exposition.
Die Langzeitsicherheitspopulation umfasst alle Patienten, die an einer doppelblinden, kontrollierten Studie (einschließlich früherer Entwicklungsphasenstudien) teilgenommen und dann an einer von zwei Langzeitsicherheitsstudien teilgenommen haben. Das Design der Langzeitsicherheitsstudien ermöglichte eine Änderung der XELJANZ-Dosen nach klinischem Urteilsvermögen. Dies schränkt die Interpretation der Langzeitsicherheitsdaten in Bezug auf die Dosis ein.
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung während der 0 bis 3-monatigen Exposition in den doppelblinden, placebokontrollierten Studien abbrachen, betrug 4% bei Patienten, die XELJANZ einnahmen, und 3% bei mit Placebo behandelten Patienten.
Gesamtinfektionen
In den sieben kontrollierten Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Infektionen während der Exposition von 0 bis 3 Monaten 20% und 22% in den Gruppen 5 mg zweimal täglich bzw. 10 mg zweimal täglich und 18% in der Placebogruppe.
Die am häufigsten berichteten Infektionen mit XELJANZ waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Harnwegsinfektionen (4%, 3% bzw. 2% der Patienten).
Schwere Infektionen
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten schwerwiegende Infektionen bei 1 Patienten (0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die Placebo erhielten, und 11 Patienten (1,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die XELJANZ 5 mg oder erhielten, gemeldet 10 mg zweimal täglich. Der Ratenunterschied zwischen den Behandlungsgruppen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 1,1 (-0,4, 2,5) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich XELJANZ-Gruppe minus Placebo.
In den sieben kontrollierten Versuchen, während der Exposition von 0 bis 12 Monaten, Bei 34 Patienten wurden schwerwiegende Infektionen gemeldet (2,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 5 mg XELJANZ und 33 Patienten erhielten (2,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 10 mg XELJANZ erhielten. Der Ratenunterschied zwischen XELJANZ-Dosen (und das entsprechende 95% -Konfidenzintervall) war -0,1 (-1.3, 1.2) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich XELJANZ minus 5 mg zweimal täglich XELJANZ .
Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Lungenentzündung, Cellulitis, Herpes zoster und Harnwegsinfektion.
Tuberkulose
In den sieben kontrollierten Studien wurde während der Exposition von 0 bis 3 Monaten keine Tuberkulose bei Patienten berichtet, die Placebo, 5 mg zweimal täglich XELJANZ oder 10 mg zweimal täglich XELJANZ erhielten
In den sieben kontrollierten Versuchen, während der Exposition von 0 bis 12 Monaten, Tuberkulose wurde bei 0 Patienten berichtet, die zweimal täglich 5 mg XELJANZ erhielten, und bei 6 Patienten (0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 10 mg XELJANZ erhielten. Der Ratenunterschied zwischen XELJANZ-Dosen (und das entsprechende 95% -Konfidenzintervall) war 0,5 (0,1, 0,9) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich XELJANZ minus 5 mg zweimal täglich XELJANZ .
Fälle von disseminierter Tuberkulose wurden ebenfalls gemeldet. Die mittlere XELJANZ-Exposition vor der Diagnose einer Tuberkulose betrug 10 Monate (Bereich von 152 bis 960 Tagen).
Opportunistische Infektionen (ohne Tuberkulose)
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten keine opportunistischen Infektionen bei Patienten berichtet, die Placebo, 5 mg XELJANZ zweimal täglich oder 10 mg XELJANZ zweimal täglich erhielten
In den sieben kontrollierten Versuchen, während der Exposition von 0 bis 12 Monaten, opportunistische Infektionen wurden bei 4 Patienten berichtet (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 5 mg XELJANZ und 4 Patienten erhielten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 10 mg XELJANZ erhielten. Der Ratenunterschied zwischen XELJANZ-Dosen (und das entsprechende 95% -Konfidenzintervall) war 0 (-0,5, 0,5) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich XELJANZ minus 5 mg zweimal täglich XELJANZ .
Die mittlere XELJANZ-Exposition vor der Diagnose einer opportunistischen Infektion betrug 8 Monate (Bereich von 41 bis 698 Tagen).
Bösartigkeit
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten bei 0 Patienten, die Placebo erhielten, und 2 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die entweder XELJANZ 5 mg oder 10 mg zweimal täglich erhielten, bösartige Erkrankungen ohne NMSC berichtet. Der Ratenunterschied zwischen den Behandlungsgruppen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 0,3 (-0,1, 0,7) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte XELJANZ-Gruppe mit 5 mg und 10 mg zweimal täglich minus Placebo.
In den sieben kontrollierten Versuchen, während der Exposition von 0 bis 12 Monaten, Bei 5 Patienten wurden maligne Erkrankungen ohne NMSC berichtet (0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 5 mg XELJANZ und 7 Patienten erhielten (0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 10 mg XELJANZ erhielten. Der Ratenunterschied zwischen XELJANZ-Dosen (und das entsprechende 95% -Konfidenzintervall) war 0,2 (-0,4, 0,7) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich XELJANZ minus 5 mg zweimal täglich XELJANZ. Eine dieser Malignitäten war ein Fall von Lymphomen, der während des Zeitraums von 0 bis 12 Monaten bei einem mit XELJANZ 10 mg zweimal täglich behandelten Patienten auftrat.
Die häufigsten Arten von Malignität, einschließlich Malignome, die während der Langzeitverlängerung beobachtet wurden, waren Lungen- und Brustkrebs, gefolgt von Magen-, Darm-, Nierenzell-, Prostatakrebs-, Lymphom- und malignen Melanomen.
Laboranomalien
Lymphopenie
In den kontrollierten klinischen Studien wurde eine Abnahme der absoluten Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen / mm bestätigt3 trat bei 0,04% der Patienten für die 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich XELJANZ-Gruppen in den ersten 3 Monaten der Exposition auf.
Bestätigter Lymphozyt zählt weniger als 500 Zellen / mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schweren Infektionen verbunden.
Neutropenie
In den kontrollierten klinischen Studien wurde eine Abnahme des ANC unter 1000 Zellen / mm bestätigt3 trat bei 0,07% der Patienten für die 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich XELJANZ-Gruppen in den ersten 3 Monaten der Exposition auf.
Es gab keine bestätigten Abnahmen des ANC unter 500 Zellen / mm3 in jeder Behandlungsgruppe beobachtet.
Es gab keinen klaren Zusammenhang zwischen Neutropenie und dem Auftreten schwerer Infektionen.
In der Langzeitsicherheitspopulation blieben das Muster und die Inzidenz bestätigter Abnahmen des ANC im Einklang mit dem, was in den kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurde.
Leberenzyme-Erhöhungen
Bestätigter Anstieg der Leberenzyme über das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts (3x ULN) wurden bei mit XELJANZ behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit Leberenzymanstieg, Modifikation des Behandlungsschemas, wie eine Verringerung der Dosis von gleichzeitigem DMARD, Unterbrechung von XELJANZ, oder Reduktion der XELJANZ-Dosis, führte zu einer Abnahme oder Normalisierung der Leberenzyme.
In den kontrollierten Monotherapie-Studien (0-3 Monate) wurden keine Unterschiede in der Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen zwischen dem Placebo und XELJANZ 5 mg und 10 mg zweimal täglich beobachtet.
In DMARD-Studien mit kontrolliertem Hintergrund (0-3 Monate) wurden bei 1,0%, 1,3% und 1,2% der Patienten, die zweimal täglich Placebo, 5 mg bzw. 10 mg erhielten, ALT-Erhöhungen von mehr als 3x ULN beobachtet. In diesen Studien wurden AST-Erhöhungen von mehr als 3x ULN bei 0,6%, 0,5% und 0,4% der Patienten beobachtet, die zweimal täglich Placebo, 5 mg bzw. 10 mg erhielten.
Ein Fall einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung wurde bei einem Patienten berichtet, der ungefähr 2,5 Monate lang zweimal täglich mit XELJANZ 10 mg behandelt wurde. Der Patient entwickelte symptomatische Erhöhungen von AST und ALT von mehr als 3x ULN und Bilirubin-Erhöhungen von mehr als 2x ULN, was Krankenhausaufenthalte und eine Leberbiopsie erforderte.
Lipid Höhen
In den kontrollierten klinischen Studien wurden nach einem Monat Exposition dosisabhängige Erhöhungen der Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride) beobachtet und blieben danach stabil. Änderungen der Lipidparameter während der ersten 3 Monate der Exposition in den kontrollierten klinischen Studien sind nachstehend zusammengefasst:
- Das mittlere LDL-Cholesterin stieg im XELJANZ 5 mg zweimal täglich um 15% und im XELJANZ 10 mg zweimal täglich um 19%.
- Das mittlere HDL-Cholesterin stieg im zweimal täglichen Arm XELJANZ 5 mg um 10% und im zweimal täglichen Arm XELJANZ 10 mg um 12%.
- Die mittleren LDL / HDL-Verhältnisse blieben bei mit XELJANZ behandelten Patienten im Wesentlichen unverändert.
In einer kontrollierten klinischen Studie sanken die Erhöhungen des LDL-Cholesterins und des ApoB als Reaktion auf die Statintherapie auf die Vorbehandlungswerte.
In der Langzeitsicherheitspopulation blieben die Erhöhungen der Lipidparameter im Einklang mit den in den kontrollierten klinischen Studien beobachteten.
Serum Kreatinin Höhen
In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei der Behandlung mit XELJANZ dosisabhängige Erhöhungen des Serumkreatinins beobachtet. Der mittlere Anstieg des Serumkreatinins betrug <0,1 mg / dl in der 12-monatigen gepoolten Sicherheitsanalyse; jedoch mit zunehmender Expositionsdauer in den langfristigen Erweiterungen, Bis zu 2% der Patienten wurden aufgrund des protokollspezifischen Absetzkriteriums eines Kreatininanstiegs um mehr als 50% des Ausgangswerts von der XELJANZ-Behandlung abgesetzt. Die klinische Bedeutung der beobachteten Serumkreatininanstiege ist unbekannt.
Andere unerwünschte Reaktionen
Nebenwirkungen, die bei 2% oder mehr der Patienten mit 5 mg zweimal täglich oder 10 mg zweimal täglich XELJANZ und mindestens 1% mehr als bei Patienten unter Placebo mit oder ohne DMARD auftreten, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% oder mehr der Patienten mit 5 oder 10 mg zweimal täglich XELJANZ mit oder ohne DMARD (0-3 Monate) und mindestens 1% höher sind als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf Placebo
XELJANZ 5 mg zweimal täglich | XELJANZ 10 mg zweimal täglich * | Placebo | |
Bevorzugte Laufzeit | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Durchfall | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasopharyngitis | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Infektion der oberen Atemwege | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Kopfschmerzen | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hypertonie | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N spiegelt randomisierte und behandelte Patienten aus den sieben klinischen Studien wider * Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Andere Nebenwirkungen, die in kontrollierten und offenen Verlängerungsstudien auftraten, waren:
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie
Infektionen und Befall: Divertikulitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Dehydration
Psychiatrische Störungen: Schlaflosigkeit
Störungen des Nervensystems: Parästhesie
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Dyspnoe, Husten, Verstopfung der Nasennebenhöhlen, interstitielle Lungenerkrankung (etwas tödlich)
Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Erbrechen, Gastritis, Übelkeit
Hepatobiliäre Störungen: Lebersteatose
Haut- und Unterhautstörungen: Hautausschlag, Erythem, Juckreiz
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens: Muskel-Skelett-Schmerzen, Arthralgie, Sehnenentzündung, Gelenkschwellung
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Nicht-Melanom-Hautkrebs
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Pyrexie, Müdigkeit, peripheres Ödem
Klinische Erfahrung bei Methotrexat-naiven Patienten
Studie VI war eine aktiv kontrollierte klinische Studie bei Methotrexat-naiven Patienten. Die Sicherheitserfahrung bei diesen Patienten stimmte mit den Studien I-V überein
Psoriasis Arthritis
XELJANZ 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich wurden in 2 doppelblinden klinischen Phase-3-Studien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) untersucht.
Die Studie PsA-I (NCT01877668) hatte eine Dauer von 12 Monaten und umfasste Patienten, die nicht ausreichend auf einen nichtbiologischen DMARD ansprachen und die nicht mit einem TNF-Hemmer (TNFi) behandelt werden konnten. Die Studie PsA-I umfasste eine placebokontrollierte 3-monatige Periode und umfasste 12 Monate lang alle 2 Wochen einmal subkutan Adalimumab 40 mg.
Die Studie PsA-II (NCT01882439) hatte eine Dauer von 6 Monaten und umfasste Patienten, die auf mindestens ein zugelassenes TNFi nicht ausreichend angesprochen hatten. Diese klinische Studie umfasste eine placebokontrollierte 3-monatige placebokontrollierte Periode.
In diesen kombinierten klinischen Phase-3-Studien wurden 238 Patienten randomisiert und zweimal täglich mit XELJANZ 5 mg behandelt, und 236 Patienten wurden randomisiert und zweimal täglich mit XELJANZ 10 mg behandelt. Alle Patienten in den klinischen Studien mussten eine Behandlung mit einer stabilen Dosis eines nichtbiologischen DMARD erhalten [die Mehrheit (79%) erhielt Methotrexat]. Die randomisierte und mit XELJANZ (474 Patienten) behandelte Studienpopulation umfasste 45 (9,5%) Patienten ab 65 Jahren und 66 (13,9%) Patienten mit Diabetes zu Studienbeginn.
Das Sicherheitsprofil, das bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die mit XELJANZ behandelt wurden, beobachtet wurde, stimmte mit dem Sicherheitsprofil überein, das bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurde.
Anzeichen, Symptome und Laborbefunde akuter Überdosierung beim Menschen
Es gibt keine Erfahrung mit einer Überdosierung von Jaquinus / Jaquinus XR
Behandlung oder Management von Überdosierungen
Pharmakokinetische Daten bis einschließlich einer Einzeldosis von 100 mg bei gesunden Probanden zeigen, dass mehr als 95% der verabreichten Dosis voraussichtlich innerhalb von 24 Stunden eliminiert werden.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Jaquinus / Jaquinus XR. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Patienten, die Nebenwirkungen entwickeln, sollten eine angemessene Behandlung erhalten.
Anzeichen, Symptome und Laborbefunde akuter Überdosierung beim Menschen
Es gibt keine Erfahrung mit einer Überdosierung von XELJANZ / XELJANZ XR
Behandlung oder Management von Überdosierungen
Pharmakokinetische Daten bis einschließlich einer Einzeldosis von 100 mg bei gesunden Probanden zeigen, dass mehr als 95% der verabreichten Dosis voraussichtlich innerhalb von 24 Stunden eliminiert werden.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit XELJANZ / XELJANZ XR. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Patienten, die Nebenwirkungen entwickeln, sollten eine angemessene Behandlung erhalten.
Die Behandlung mit Jaquinus war mit einer dosisabhängigen Reduktion der zirkulierenden natürlichen Killerzellen CD16 / 56+ verbunden, wobei geschätzte maximale Reduktionen etwa 8 bis 10 Wochen nach Beginn der Therapie auftraten. Diese Veränderungen verschwanden im Allgemeinen innerhalb von 2-6 Wochen nach Absetzen der Behandlung. Die Behandlung mit Jaquinus war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Zellzahlen verbunden. Die Veränderungen der zirkulierenden T-Lymphozytenzahlen und T-Lymphozyten-Teilmengen (CD3 +, CD4 + und CD8 +) waren gering und inkonsistent. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.
Die Gesamtwerte an Serum-IgG, IgM und IgA nach 6-monatiger Dosierung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren niedriger als bei Placebo. Die Veränderungen waren jedoch gering und nicht dosisabhängig.
Nach der Behandlung mit Jaquinus bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde während der gesamten Dosierung eine rasche Abnahme des Serum-C-reaktiven Proteins (CRP) beobachtet und aufrechterhalten. Bei der Behandlung mit Jaquinus beobachtete Veränderungen des CRP kehren sich innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen nicht vollständig um, was auf eine längere Dauer der pharmakodynamischen Aktivität im Vergleich zur pharmakokinetischen Halbwertszeit hinweist.
Ähnliche Veränderungen bei T-Zellen, B-Zellen und Serum-CRP wurden bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis beobachtet, obwohl die Reversibilität nicht bewertet wurde. Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden keine Gesamt-Serum-Immunglobuline untersucht.
Die Behandlung mit XELJANZ war mit einer dosisabhängigen Reduktion der zirkulierenden natürlichen Killerzellen CD16 / 56+ verbunden, wobei geschätzte maximale Reduktionen ungefähr 8-10 Wochen nach Beginn der Therapie auftraten. Diese Veränderungen verschwanden im Allgemeinen innerhalb von 2-6 Wochen nach Absetzen der Behandlung. Die Behandlung mit XELJANZ war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Zellzahlen verbunden. Die Veränderungen der zirkulierenden T-Lymphozytenzahlen und T-Lymphozyten-Teilmengen (CD3 +, CD4 + und CD8 +) waren gering und inkonsistent. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.
Die Gesamtwerte an Serum-IgG, IgM und IgA nach 6-monatiger Dosierung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren niedriger als bei Placebo. Die Veränderungen waren jedoch gering und nicht dosisabhängig.
Nach der Behandlung mit XELJANZ bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde während der gesamten Dosierung eine rasche Abnahme des Serum-C-reaktiven Proteins (CRP) beobachtet und aufrechterhalten. Bei der Behandlung mit XELJANZ beobachtete CRP-Änderungen kehren sich innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen nicht vollständig um, was auf eine längere Dauer der pharmakodynamischen Aktivität im Vergleich zur pharmakokinetischen Halbwertszeit hinweist.
Ähnliche Veränderungen bei T-Zellen, B-Zellen und Serum-CRP wurden bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis beobachtet, obwohl die Reversibilität nicht bewertet wurde. Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden keine Gesamt-Serum-Immunglobuline untersucht.
* Bei Patienten nach der Dialyse sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich. Referenzwerte für Gewichts-, Alters-, Geschlechter- und Rassenvergleiche betragen 70 kg, 55 Jahre, männlich bzw. weiß; Referenzgruppen für Daten zur Nieren- und Leberfunktionsstörung sind Personen mit normaler Nieren- und Leberfunktion. |
Arzneimittelwechselwirkungen
Potenzial für Jaquinus / Jaquinus XR, die PK anderer Drogen zu beeinflussen
In vitro Studien zeigen, dass Tofacitinib die Aktivität der wichtigsten CYPs zur Metabolisierung menschlicher Arzneimittel (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) bei Konzentrationen über dem 80-fachen der Steady-State-Cmax von 5 mg nicht signifikant hemmt oder induziert zweimal tägliche Dosis. Diese in vitro Die Ergebnisse wurden durch eine Interaktionsstudie am Menschen bestätigt, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Jaquinus keine Veränderungen der PK von Midazolam, einem hochempfindlichen CYP3A4-Substrat, zeigte.
In vitro Studien zeigen, dass Tofacitinib die Aktivität der wichtigsten humanen Arzneimittel metabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7] bei Konzentrationen von mehr als dem 250-fachen eines Steady-State-Z.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis variiert die orale Clearance von Tofacitinib nicht mit der Zeit, was darauf hinweist, dass Tofacitinib die CYP-Enzymaktivität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht normalisiert. Daher wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung mit Jaquinus / Jaquinus XR bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu einem klinisch relevanten Anstieg des Metabolismus von CYP-Substraten führt.
In vitro Daten zeigen, dass das Potenzial von Tofacitinib, Transporter wie P-Glykoprotein, organische anionische oder kationische Transporter in therapeutischen Konzentrationen zu hemmen, gering ist.
Dosierungsempfehlungen für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel nach Verabreichung mit Jaquinus / Jaquinus XR sind in Abbildung 2 dargestellt.
Abbildung 2. Einfluss von Tofacitinib auf PK anderer Arzneimittel
Hinweis: Die Referenzgruppe ist die alleinige Verabreichung von Begleitmedikamenten. OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug und Toxic Compound Extrusion |
Potenzial für andere Drogen, die PK von Tofacitinib zu beeinflussen
Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Es ist unwahrscheinlich, dass Inhibitoren von CYP2C19 allein oder P-Glykoprotein die PK von Tofacitinib wesentlich verändern. Dosierungsempfehlungen für Jaquinus / Jaquinus XR zur Verabreichung mit CYP-Inhibitoren oder Induktoren sind in Abbildung 3 dargestellt.
Abbildung 3. Auswirkungen anderer Arzneimittel auf PK von Tofacitinib
Hinweis: Die Referenzgruppe ist die alleinige Verabreichung von Tofacitinib |
Klinische Studien
Rheumatoide Arthritis
Das klinische Entwicklungsprogramm von Jaquinus umfasste zwei dosisabhängige Studien und fünf Bestätigungsstudien. Obwohl andere Dosen untersucht wurden, beträgt die empfohlene Jaquinus-Dosis zweimal täglich 5 mg.
Dosisreiche Versuche
Die Dosisauswahl für Jaquinus basierte auf zwei zentralen dosisabhängigen Studien.
Dosisreiche Studie 1 war eine 6-monatige Monotherapie-Studie bei 384 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf einen DMARD ansprachen. Patienten, die zuvor eine Adalimumab-Therapie erhalten hatten, wurden ausgeschlossen. Die Patienten wurden randomisiert auf 1 von 7 Monotherapie-Behandlungen: Jaquinus 1, 3, 5, 10 oder 15 mg zweimal täglich, Adalimumab 40 mg subkutan alle zwei Wochen für 10 Wochen, gefolgt von Jaquinus 5 mg zweimal täglich für 3 Monate oder Placebo.
Dosisreiche Studie 2 war eine 6-monatige Studie, in der 507 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die nur unzureichend auf MTX ansprachen, eines von 6 Dosisschemata von Jaquinus erhielten (20 mg einmal täglich; 1, 3, 5, 10 oder 15 mg zweimal täglich) oder Placebo zum Hintergrund MTX hinzugefügt .
Die Ergebnisse von mit Jaquinus behandelten Patienten, die in den Studien 1 und 2 ACR20-Reaktionen erreichten, sind in Abbildung 4 dargestellt. Obwohl in Studie 1 eine Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet wurde, unterschied sich der Anteil der Patienten mit einer ACR20-Reaktion nicht eindeutig zwischen den Dosen von 10 mg und 15 mg. In Studie 2 erreichte ein geringerer Anteil der Patienten eine ACR20-Reaktion in den Gruppen Placebo und Jaquinus 1 mg im Vergleich zu Patienten, die mit den anderen Jaquinus-Dosen behandelt wurden. Es gab jedoch keinen Unterschied im Anteil der Responder unter den Patienten, die zweimal täglich mit Jaquinus 3, 5, 10, 15 mg oder einmal täglich mit 20 mg behandelt wurden.
Abbildung 4: Anteil der Patienten mit ACR20-Antwort im dritten Monat in den dosisabhängigen Studien 1 und 2
Studie 1 war eine dosisabhängige Monotherapie-Studie, die keine vergleichenden Wirksamkeitsdaten liefern sollte und nicht als Beweis für die Überlegenheit gegenüber Adalimumab interpretiert werden sollte.
Bestätigungsversuche
Studie I (NCT00814307) war eine 6-monatige Monotherapie-Studie, in der 610 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf eine DMARD (nicht biologisch oder biologisch) angesprochen hatten, zweimal täglich Jaquinus 5 oder 10 mg oder Placebo erhielten. Beim Besuch im dritten Monat wurden alle Patienten, die auf eine Placebo-Behandlung randomisiert wurden, blind zu einer zweiten vorgegebenen Behandlung von Jaquinus 5 oder 10 mg zweimal täglich fortgeschritten. Die primären Endpunkte in Monat 3 waren der Anteil der Patienten, die eine ACR20-Reaktion erreichten, Änderungen im Fragebogen zur Gesundheitsbewertung - Behindertenindex (HAQ-DI) und die Raten der Krankheitsaktivität (Das28-4 (ESR) von weniger als 2,6.
Studie II (NCT00856544) war eine 12-monatige Studie, in der 792 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf eine nichtbiologische DMARD ansprachen, zweimal täglich Jaquinus 5 oder 10 mg oder Placebo erhielten, das der DMARD-Behandlung im Hintergrund hinzugefügt wurde (ausgenommen wirksame immunsuppressive Behandlungen wie Azathioprin oder Cyclosporin). Beim Besuch im dritten Monat wurden nicht ansprechende Patienten blind zu einer zweiten vorgegebenen Behandlung von Jaquinus 5 oder 10 mg zweimal täglich befördert. Am Ende des sechsten Monats wurden alle Placebo-Patienten blind zu ihrer zweiten vorgegebenen Behandlung befördert. Die primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die im sechsten Monat eine ACR20-Reaktion erreichten, Änderungen des HAQ-DI im dritten Monat und Raten von DAS28-4 (ESR) von weniger als 2,6 im sechsten Monat.
Studie III (NCT00853385) war eine 12-monatige Studie bei 717 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf MTX ansprachen. Die Patienten erhielten zweimal täglich Jaquinus 5 oder 10 mg, Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen subkutan, oder Placebo zum Hintergrund MTX hinzugefügt. Placebo-Patienten wurden wie in Studie II fortgeschritten. Die primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die im 6. Monat eine ACR20-Reaktion erreichten, HAQ-DI im dritten Monat, und DAS28-4(ESR) weniger als 2,6 im Monat 6.
Studie IV (NCT00847613) war eine 2-jährige Studie mit einer geplanten Analyse nach 1 Jahr, in der 797 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf MTX ansprachen, zweimal täglich Jaquinus 5 oder 10 mg oder Placebo zu MTX im Hintergrund erhielten. Placebo-Patienten waren wie in fortgeschritten Studie II. Die primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die im 6. Monat eine ACR20-Reaktion erreichten, mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in van der Heijde-modifiziertem Gesamtscharfwert (mTSS) im Monat 6, HAQ-DI im dritten Monat, und DAS284( ESR) weniger als 2,6 im Monat 6.
Studie V (NCT00960440) war eine 6-monatige Studie, in der 399 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf mindestens ein zugelassenes TNF-hemmendes biologisches Mittel ansprachen, zweimal täglich Jaquinus 5 oder 10 mg oder Placebo erhielten, das dem Hintergrund MTX zugesetzt wurde. Beim Besuch im dritten Monat, Alle Patienten, die zur Placebo-Behandlung randomisiert wurden, wurden blind zu einer zweiten vorbestimmten Behandlung von Jaquinus 5 oder 10 mg zweimal täglich fortgeschritten. Die primären Endpunkte in Monat 3 waren der Anteil der Patienten, die eine ACR20-Reaktion erreichten, HAQ-DI und DAS28-4 (ESR), der unter 2,6 lag.
Studie VI (NCT01039688) war eine 2-jährige Monotherapie-Studie mit einer geplanten Analyse nach 1 Jahr, in der 952 MTX-naà ̄ve-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zweimal täglich Jaquinus 5 oder 10 mg oder über 8 dosis-titriert erhielten Wochen bis 20 mg wöchentlich. Die primären Endpunkte waren die mittlere Veränderung des von van der Heijde modifizierten Total Sharp Score (mTSS) im Monat 6 gegenüber dem Ausgangswert und der Anteil der Patienten, die im Monat 6 eine ACR70-Reaktion erreichten.
Klinisches Ansprechen
Die Prozentsätze der mit Jaquinus behandelten Patienten, die in den Studien I, IV und V ACR20-, ACR50- und ACR70-Reaktionen erreichten, sind in Tabelle 5 gezeigt. Ähnliche Ergebnisse wurden mit den Studien II und III beobachtet. In den Studien I-V hatten Patienten, die zweimal täglich mit 5 oder 10 mg Jaquinus behandelt wurden, im Monat 3 und Monat 6 höhere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten gegenüber Placebo mit oder ohne DMARD-Behandlung im Hintergrund. Innerhalb von 2 Wochen wurden im Vergleich zu Placebo höhere ACR20-Ansprechraten beobachtet. In den 12-monatigen Studien waren die ACR-Ansprechraten bei mit Jaquinus behandelten Patienten nach 6 und 12 Monaten konsistent.
Tabelle 5: Anteil der Patienten mit ACR-Antwort
Prozent der Patienten | |||||||||
Monotherapie bei nichtbiologischen oder biologischen DMARD Unzureichenden Befragtenc | MTX Unzureichende Antwortend | TNF-Inhibitor Unzureichende Respondere | |||||||
Studie I | Studie IV | Studie V | |||||||
Na | PBO | Jaquinus 5 mg zweimal täglich | Jaquinus 10 mg zweimal täglichf | PBO + MTX | Jaquinus 5 mg zweimal täglich + MTX | Jaquinus 10 mg zweimal täglich + MTXf | PBO + MTX | Jaquinus 5 mg zweimal täglich + MTX | Jaquinus 10 mg zweimal täglich + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Monat 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Monat 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Monat 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Monat 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Monat 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Monat 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten. b NA Nicht zutreffend, da Daten für die Placebo-Behandlung in den Studien I und V aufgrund des Placebo-Fortschritts nicht länger als 3 Monate verfügbar sind. c Unzureichende Reaktion auf mindestens eine DMARD (biologisch oder nichtbiologisch) aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder Toxizität. d Unzureichende Reaktion auf MTX definiert als das Vorhandensein einer ausreichenden Restkrankheitsaktivität, um die Einreisekriterien zu erfüllen. e Unzureichende Reaktion auf mindestens einen TNF-Inhibitor aufgrund mangelnder Wirksamkeit und / oder Unverträglichkeit. f Die empfohlene Jaquinus-Dosis beträgt 5 mg zweimal täglich. |
In Studie IV erreichte ein größerer Anteil der Patienten, die zweimal täglich mit Jaquinus 5 mg oder 10 mg plus MTX behandelt wurden, nach 6 Monaten eine geringe Krankheitsaktivität, gemessen mit einem DAS28-4 (ESR) von weniger als 2,6 im Vergleich zu Patienten, die mit MTX allein behandelt wurden (Tabelle 6).
Tabelle 6: Anteil der Patienten mit DAS28-4 (ESR) unter 2,6 mit Anzahl der verbleibenden aktiven Gelenke
Studie IV | |||
DAS28-4 (ESR) weniger als 2,6 | Placebo + MTX | Jaquinus 5 mg Zweimal täglich + MTX | Jaquinus 10 mg Zweimal täglich + MTX * |
160 | 321 | 316 | |
Anteil der Antwortenden im Monat 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Anteil der Responder an 0 aktiven Gelenken (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Von den Respondern Anteil mit 1 aktiven Gelenk (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Von Respondern Anteil mit 2 aktiven Gelenken (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Anteil der Responder an 3 oder mehr aktiven Gelenken (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
* Die empfohlene Jaquinus-Dosis beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Die Ergebnisse der Komponenten der ACR-Antwortkriterien für Studie IV sind in Tabelle 7 gezeigt. Ähnliche Ergebnisse wurden für Jaquinus in den Studien I, II, III, V und VI beobachtet
Tabelle 7: Komponenten der ACR-Reaktion im Monat 3
Studie IV | ||||||
Jaquinus 5 mg Zweimal täglich + MTX | Jaquinus 10 mgd Zweimal täglich + MTX | Placebo + MTX | ||||
N = 321 | N = 316 | N = 160 | ||||
Komponente (Mittelwert) a | Grundlinie | Monat 3a | Grundlinie | Monat 3a | Grundlinie | Monat 3a |
Anzahl der Angebote | ||||||
Gelenke | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Anzahl der geschwollenen | ||||||
Gelenke | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Schmerzb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
Bewertungb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Behinderungsindex | 1,41 | 0,99 | 1,40 | 0,84 | 1,32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0,68) | (0,65) | (0,66) | (0,64) | (0,67) | (0,68) |
Arzt global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
Einschätzung b | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg / l) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26,9) | (8.6) | (14,9) | (18,7) | |
aDie angezeigten Daten sind im dritten Monat gemein (Standardabweichung). bVisuelle analoge Skala: 0 = am besten, 100 = am schlechtesten. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = am besten, 3 = am schlimmsten; 20 Fragen; Kategorien: Anziehen und Pflegen, Entstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Griff und Aktivitäten. dDie empfohlene Jaquinus-Dosis beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Der Prozentsatz der ACR20-Responder nach Besuch für Studie IV ist in Abbildung 5 dargestellt. Ähnliche Reaktionen wurden für Jaquinus in den Studien I, II, III, V und VI beobachtet
Abbildung 5: Prozentsatz der ACR20-Responder nach Besuch für Studie IV
Radiologische Reaktion
Zwei Studien wurden durchgeführt, um die Wirkung von Jaquinus auf strukturelle Gelenkschäden zu bewerten. In Studie IV und Studie VI wurde das Fortschreiten der strukturellen Gelenkschädigung radiologisch bewertet und als Änderung des mTSS und seiner Komponenten gegenüber dem Ausgangswert, des Erosions-Scores und des Verengungswerts für den Gelenkraum in den Monaten 6 und 12 ausgedrückt. Der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Änderung kleiner oder gleich 0) wurde ebenfalls bewertet.
In Studie IV reduzierte Jaquinus 10 mg zweimal täglich plus Hintergrund-MTX das Fortschreiten von Strukturschäden im Vergleich zu Placebo plus MTX im Monat 6. Bei zweimal täglicher Gabe von 5 mg zeigte Jaquinus ähnliche Wirkungen auf das mittlere Fortschreiten von Strukturschäden (statistisch nicht signifikant). Diese Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt. Die Analysen der Erosion und der Verengung des Gelenkraums stimmten mit den Gesamtergebnissen überein.
In der Placebo-plus-MTX-Gruppe zeigten 74% der Patienten im 6. Monat keine radiologische Progression, verglichen mit 84% und 79% der Patienten, die zweimal täglich mit Jaquinus plus MTX 5 oder 10 mg behandelt wurden.
In Studie VI hemmte die Jaquinus-Monotherapie das Fortschreiten von Strukturschäden im Vergleich zu MTX in den Monaten 6 und 12, wie in Tabelle 8 gezeigt. Die Analysen der Erosion und der Verengung des Gelenkraums stimmten mit den Gesamtergebnissen überein.
In der MTX-Gruppe zeigten 55% der Patienten im 6. Monat keine radiologische Progression, verglichen mit 73% und 77% der Patienten, die zweimal täglich mit Jaquinus 5 oder 10 mg behandelt wurden.
Tabelle 8: Radiologische Änderungen in den Monaten 6 und 12
Studie IV | |||||
Placebo N = 139 Mittelwert (SD)a | Jaquinus 5 mg Zweimal täglich N = 277 Mean (SD) a | Jaquinus 5 mg Zweimal täglicher mittlerer Unterschied zu Placebob (CI) | Jaquinus 10 mg Zweimal täglichd N = 290 Mean (SD) a | Jaquinus 10 mg Zweimal täglicher mittlerer Unterschied zu Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Grundlinie | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Monat 6 | 0,5 (2,0) | 0,1 (1,7) | -0,3 (-0,7, 0,0) | 0,1 (2,0) | -0,4 (-0,8, 0,0) |
Studie VI | |||||
MTX N = 166 Mean (SD)a | Jaquinus 5 mg Zweimal täglich N = 346 Mean (SD) a | Jaquinus 5 mg Zweimal täglicher mittlerer Unterschied zu MTXb (CI) | Jaquinus 10 mg Zweimal täglichd N = 369 Mean (SD) a | Jaquinus 10 mg Zweimal täglicher mittlerer Unterschied zu MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Grundlinie | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Monat 6 | 0,8 (2,7) | 0,2 (2,3) | -0,7 (-1,0, -0,3) | 0,0 (1,2) | -0,8 (-1,2, -0,4) |
Monat 12 | 1,3 (3,7) | 0,4 (3,0) | -0,9 (-1,4, -0,4) | 0,0 (1,5) | -1,3 (-1,8, -0,8) |
aSD = Standardabweichung bDer Unterschied zwischen den kleinsten Quadraten bedeutet Jaquinus minus Placebo oder MTX (95% CI = 95% Konfidenzintervall) c Daten für Monat 6 und Monat 12 sind eine mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert. d Die empfohlene Jaquinus-Dosis beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Reaktion der physischen Funktion
Die Verbesserung der körperlichen Funktion wurde vom HAQ-DI gemessen. Patienten, die zweimal täglich Jaquinus 5 und 10 mg erhielten, zeigten im Vergleich zu Placebo im dritten Monat eine größere Verbesserung der körperlichen Funktion gegenüber dem Ausgangswert.
Der mittlere Unterschied (95% CI) gegenüber Placebo bei der HAQ-DI-Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im dritten Monat in Studie III betrug -0,22 (-0,35, -0,10) bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Jaquinus und -0,32 (-0,44, -0,19) erhielten ) bei Patienten, die zweimal täglich 10 mg Jaquinus erhalten. Ähnliche Ergebnisse wurden in den Studien I, II, IV und V erhalten. In den 12-monatigen Studien waren die HAQ-DI-Ergebnisse bei mit Jaquinus behandelten Patienten nach 6 und 12 Monaten konsistent.
Andere gesundheitsbezogene Ergebnisse
Der allgemeine Gesundheitszustand wurde durch die Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36) bewertet. In den Studien I, IV und V zeigten Patienten, die zweimal täglich Jaquinus 5 mg oder zweimal täglich Jaquinus 10 mg erhielten, eine größere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo in den Ergebnissen der Zusammenfassung der physischen Komponenten (PCS), der Zusammenfassung der mentalen Komponenten (MCS) und in allen 8 Domänen des SF-36 bei Monat 3.
Psoriasis Arthritis
Das klinische Entwicklungsprogramm von Jaquinus zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit umfasste zwei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Bestätigungsstudien bei 816 Patienten ab 18 Jahren (PsA-I und PsA-II). Obwohl andere Dosen untersucht wurden, beträgt die empfohlene Jaquinus-Dosis zweimal täglich 5 mg. Alle Patienten hatten mindestens 6 Monate lang eine aktive Psoriasis-Arthritis, basierend auf den Klassifizierungskriterien für Psoriasis-Arthritis (CASPAR), mindestens 3 empfindliche / schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke sowie aktive Plaque-Psoriasis. Patienten, die in den beiden klinischen Studien randomisiert und behandelt wurden, stellten beim Screening verschiedene Subtypen der Psoriasis-Arthritis dar, darunter <5 Gelenke oder asymmetrische Beteiligung (21%), ≥5 betroffene Gelenke (90%), distale interphalangeale (DIP) Gelenkbeteiligung (61%). Arthritis mutilans (8%) und Spondylitis (19%). Patienten in diesen klinischen Studien hatten eine Diagnose einer Psoriasis-Arthritis über einen Mittelwert (SD) von 7,7 (7,2) Jahren. Zu Studienbeginn hatten 80% und 53% der Patienten Enthesitis bzw. Dactylitis. Zu Studienbeginn mussten alle Patienten eine Behandlung mit einer stabilen Dosis eines nichtbiologischen DMARD erhalten (79% erhielten Methotrexat, 13% erhielten Sulfasalazin, 7% erhielten Leflunomid, 1% erhielten andere nichtbiologische DMARD). In beiden klinischen Studien waren die primären Endpunkte die ACR20-Reaktion und die Änderung der HAQ-DI gegenüber dem Ausgangswert im dritten Monat.
Die Studie PsA-I war eine 12-monatige klinische Studie an 422 Patienten, die nicht ausreichend auf eine nichtbiologische DMARD ansprachen (67% und 33% reagierten nicht nur unzureichend auf 1 nichtbiologische DMARD bzw. ≥ 2 nichtbiologische DMARD) und die naiv waren Behandlung mit einem TNF-Inhibitor (TNFi). Die Patienten wurden im Verhältnis 2: 2: 2: 1: 1 randomisiert und erhielten zweimal täglich Jaquinus 5 mg, Jaquinus 10 mg zweimal täglich, Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen subkutan, Placebo zu Jaquinus 5 mg zweimal täglich Behandlungssequenz, oder Placebo zu Jaquinus 10 mg zweimal täglich Behandlungssequenz, beziehungsweise; Das Studienmedikament wurde zur nichtbiologischen DMARD-Behandlung im Hintergrund hinzugefügt. Beim Besuch im dritten Monat wurden alle Patienten, die auf eine Placebo-Behandlung randomisiert wurden, blind auf eine vorbestimmte Jaquinus-Dosis von 5 mg oder 10 mg zweimal täglich vorgerückt. Die Studie PsA-I sollte nicht die Nichtunterlegenheit oder Überlegenheit gegenüber Adalimumab nachweisen.
Die Studie PsA-II war eine 6-monatige klinische Studie an 394 Patienten, die nur unzureichend auf mindestens 1 zugelassenes TNFi ansprachen (66%, 19% und 15% reagierten nicht ausreichend auf 1 TNFi, 2 TNFi bzw. ≥ 3 TNFi). Die Patienten wurden im Verhältnis 2: 2: 1: 1 randomisiert und erhielten zweimal täglich Jaquinus 5 mg, Jaquinus 10 mg zweimal täglich, Placebo zu Jaquinus 5 mg zweimal täglich Behandlungssequenz bzw. Placebo zu Jaquinus 10 mg zweimal täglich Behandlungssequenz ;; Das Studienmedikament wurde der nichtbiologischen DMARD-Behandlung im Hintergrund hinzugefügt. Beim Besuch im dritten Monat wurden Placebo-Patienten blind auf eine vorbestimmte Jaquinus-Dosis von 5 mg oder 10 mg zweimal täglich vorgerückt, wie in Studie PsA-I
Klinisches Ansprechen
Bei Monat 3, Patienten, die zweimal täglich mit Jaquinus 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, waren höher (p ≤ 0,05) Ansprechraten gegenüber Placebo für ACR20, ACR50, und ACR70 in Studie PsA-I und für ACR20 und ACR50 in Studie PsA-II; Die ACR70-Ansprechraten waren auch für Jaquinus 5 mg oder 10 mg zweimal täglich höher als für Placebo in Studie PsA-II, obwohl die Unterschiede gegenüber Placebo statistisch nicht signifikant waren (p> 0,05) (Tabellen 9 und 10).
Tabelle 9: Anteil der Patienten mit einer ACR-Reaktion in Studie PsA-I * [Nichtbiologische DMARD-unzureichende Responder (TNFi-Naà ̄ve)]
Behandlungsgruppe | Placebo | Jaquinus 5 mg Zweimal täglich | Jaquinus 10 mgb Zweimal täglich | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Rücklaufquote | Rücklaufquote | Unterschied (%) 95% CI von Placebo | Rücklaufquote | Unterschied (%) 95% CI von Placebo | |
Monat 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4,1, 30,2) | 61% | 27.2 (14,2, 40,3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8,3, 28,7) | 40% | 30,9 (19,9, 41,8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3,9, 20,2) | 14% | 9.7 (1,8, 17,6) |
Probanden mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder behandelt. * Die Probanden erhielten gleichzeitig einen nichtbiologischen DMARD a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten. b Die empfohlene Jaquinus-Dosis beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Tabelle 10: Anteil der Patienten mit einer ACR-Reaktion in Studie PsA-II * (TNFi Inquireate Responders)
Behandlungsgruppe | Placebo | Jaquinus 5 mg Zweimal täglich | Jaquinus 10 mgb Zweimal täglich | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Rücklaufquote | Rücklaufquote | Unterschied (%) 95% CI von Placebo | Rücklaufquote | Unterschied (%) 95% CI von Placebo | |
Monat 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14,7, 37,2) | 47% | 23.3 (12,1, 34,5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5,4, 25,2) | 28% | 13.5 (3,8, 23,3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1,3, 15,1) | 14% | 4.5 (-3,4, 12,4) |
Probanden mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder behandelt. * Die Probanden erhielten gleichzeitig einen nichtbiologischen DMARD a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten. b Die empfohlene Jaquinus-Dosis beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Verbesserungen der Komponenten der ACR-Antwortkriterien für beide Studien gegenüber dem Ausgangswert sind in Tabelle 11 gezeigt.
Tabelle 11: Komponenten der ACR-Reaktion am Ausgangswert und Monat 3 in den Studien PsA-I und PsA-II
Nichtbiologische DMARD Unzureichende Antworten (TNFi-Naà ̄ve) | TNFi Unzureichende Antworten | |||||
Studie PsA-I * | Studie PsA-II * | |||||
Behandlungsgruppe | Placebo | Jaquinus 5 mg Zweimal täglich | Jaquinus 10 mgd Zweimal täglich | Placebo | Jaquinus 5 mg Zweimal täglich | Jaquinus 10 mgd Zweimal täglich |
N an der Basislinie | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR-Komponentea | ||||||
Anzahl der empfindlichen / schmerzhaften Gelenke (0-68) | ||||||
Grundlinie | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Monat 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Anzahl der geschwollenen Gelenke (0-66) | ||||||
Grundlinie | 11.5 |
* Bei Patienten nach der Dialyse sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich. Referenzwerte für Gewichts-, Alters-, Geschlechter- und Rassenvergleiche betragen 70 kg, 55 Jahre, männlich bzw. weiß; Referenzgruppen für Daten zur Nieren- und Leberfunktionsstörung sind Personen mit normaler Nieren- und Leberfunktion. |
Arzneimittelwechselwirkungen
Potenzial für XELJANZ / XELJANZ XR, die PK anderer Drogen zu beeinflussen
In vitro Studien zeigen, dass Tofacitinib die Aktivität der wichtigsten CYPs zur Metabolisierung menschlicher Arzneimittel (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) bei Konzentrationen über dem 80-fachen der Steady-State-Cmax von 5 mg nicht signifikant hemmt oder induziert zweimal tägliche Dosis. Diese in vitro Die Ergebnisse wurden durch eine Human-Drug-Interaktionsstudie bestätigt, die bei gleichzeitiger Anwendung von XELJANZ keine Veränderungen der PK von Midazolam, einem hochempfindlichen CYP3A4-Substrat, zeigte
In vitro Studien zeigen, dass Tofacitinib die Aktivität der wichtigsten humanen Arzneimittel metabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7] bei Konzentrationen von mehr als dem 250-fachen eines Steady-State-Z.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis variiert die orale Clearance von Tofacitinib nicht mit der Zeit, was darauf hinweist, dass Tofacitinib die CYP-Enzymaktivität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht normalisiert. Daher wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung mit XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu einem klinisch relevanten Anstieg des Metabolismus von CYP-Substraten führt.
In vitro Daten zeigen, dass das Potenzial von Tofacitinib, Transporter wie P-Glykoprotein, organische anionische oder kationische Transporter in therapeutischen Konzentrationen zu hemmen, gering ist.
Dosierungsempfehlungen für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel nach Verabreichung mit XELJANZ / XELJANZ XR sind in Abbildung 2 dargestellt.
Abbildung 2. Einfluss von Tofacitinib auf PK anderer Arzneimittel
Hinweis: Die Referenzgruppe ist die alleinige Verabreichung von Begleitmedikamenten. OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug und Toxic Compound Extrusion |
Potenzial für andere Drogen, die PK von Tofacitinib zu beeinflussen
Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Es ist unwahrscheinlich, dass Inhibitoren von CYP2C19 allein oder P-Glykoprotein die PK von Tofacitinib wesentlich verändern. Dosierungsempfehlungen für XELJANZ / XELJANZ XR zur Verabreichung mit CYP-Inhibitoren oder Induktoren sind in Abbildung 3 dargestellt.
Abbildung 3. Auswirkungen anderer Arzneimittel auf PK von Tofacitinib
Hinweis: Die Referenzgruppe ist die alleinige Verabreichung von Tofacitinib |
Klinische Studien
Rheumatoide Arthritis
Das klinische Entwicklungsprogramm von XELJANZ umfasste zwei dosisabhängige Studien und fünf Bestätigungsstudien. Obwohl andere Dosen untersucht wurden, beträgt die empfohlene Dosis von XELJANZ zweimal täglich 5 mg.
Dosisreiche Versuche
Die Dosisauswahl für XELJANZ basierte auf zwei zentralen dosisabhängigen Studien.
Dosisreiche Studie 1 war eine 6-monatige Monotherapie-Studie bei 384 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf einen DMARD ansprachen. Patienten, die zuvor eine Adalimumab-Therapie erhalten hatten, wurden ausgeschlossen. Die Patienten wurden randomisiert auf 1 von 7 Monotherapie-Behandlungen: XELJANZ 1, 3, 5, 10 oder 15 mg zweimal täglich, Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen subkutan, 10 Wochen lang, gefolgt von XELJANZ 5 mg zweimal täglich für 3 Monate oder Placebo.
Dosisreiche Studie 2 war eine 6-monatige Studie, in der 507 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die nur unzureichend auf MTX ansprachen, eines von 6 Dosierungsschemata von XELJANZ erhielten (20 mg einmal täglich; 1, 3, 5, 10 oder 15 mg zweimal täglich) oder Placebo zum Hintergrund MTX hinzugefügt .
Die Ergebnisse von mit XELJANZ behandelten Patienten, die in den Studien 1 und 2 ACR20-Reaktionen erreichten, sind in Abbildung 4 dargestellt. Obwohl in Studie 1 eine Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet wurde, unterschied sich der Anteil der Patienten mit einer ACR20-Reaktion nicht eindeutig zwischen den Dosen von 10 mg und 15 mg. In Studie 2 erreichte ein geringerer Anteil der Patienten eine ACR20-Reaktion in den Gruppen Placebo und XELJANZ 1 mg im Vergleich zu Patienten, die mit den anderen XELJANZ-Dosen behandelt wurden. Es gab jedoch keinen Unterschied im Anteil der Responder unter den Patienten, die zweimal täglich mit XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg oder einmal täglich mit 20 mg behandelt wurden.
Abbildung 4: Anteil der Patienten mit ACR20-Antwort im dritten Monat in den dosisabhängigen Studien 1 und 2
Studie 1 war eine dosisabhängige Monotherapie-Studie, die keine vergleichenden Wirksamkeitsdaten liefern sollte und nicht als Beweis für die Überlegenheit gegenüber Adalimumab interpretiert werden sollte.
Bestätigungsversuche
Studie I (NCT00814307) war eine 6-monatige Monotherapie-Studie, in der 610 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf eine DMARD (nicht biologisch oder biologisch) angesprochen hatten, zweimal täglich XELJANZ 5 oder 10 mg oder Placebo erhielten. Beim Besuch im dritten Monat wurden alle Patienten, die auf eine Placebo-Behandlung randomisiert wurden, blind zu einer zweiten vorgegebenen Behandlung von XELJANZ 5 oder 10 mg zweimal täglich fortgeschritten. Die primären Endpunkte in Monat 3 waren der Anteil der Patienten, die eine ACR20-Reaktion erreichten, Änderungen im Fragebogen zur Gesundheitsbewertung - Behindertenindex (HAQ-DI) und die Raten der Krankheitsaktivität (Das28-4 (ESR) von weniger als 2,6.
Studie II (NCT00856544) war eine 12-monatige Studie, in der 792 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf eine nichtbiologische DMARD ansprachen, zweimal täglich XELJANZ 5 oder 10 mg oder Placebo zur DMARD-Behandlung im Hintergrund erhielten (ausgenommen wirksame immunsuppressive Behandlungen wie Azathioprin oder Cyclosporin). Beim Besuch im dritten Monat wurden nicht ansprechende Patienten blind zu einer zweiten vorgegebenen Behandlung von XELJANZ 5 oder 10 mg zweimal täglich befördert. Am Ende des sechsten Monats wurden alle Placebo-Patienten blind zu ihrer zweiten vorgegebenen Behandlung befördert. Die primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die im sechsten Monat eine ACR20-Reaktion erreichten, Änderungen des HAQ-DI im dritten Monat und Raten von DAS28-4 (ESR) von weniger als 2,6 im sechsten Monat.
Studie III (NCT00853385) war eine 12-monatige Studie bei 717 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf MTX ansprachen. Die Patienten erhielten zweimal täglich XELJANZ 5 oder 10 mg, Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen subkutan, oder Placebo zum Hintergrund MTX hinzugefügt. Placebo-Patienten wurden wie in Studie II fortgeschritten. Die primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die im 6. Monat eine ACR20-Reaktion erreichten, HAQ-DI im dritten Monat, und DAS28-4(ESR) weniger als 2,6 im Monat 6.
Studie IV (NCT00847613) war eine 2-jährige Studie mit einer geplanten Analyse nach 1 Jahr, in der 797 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf MTX ansprachen, zweimal täglich XELJANZ 5 oder 10 mg oder Placebo erhielten, das dem Hintergrund MTX zugesetzt wurde. Placebo-Patienten waren wie in fortgeschritten Studie II. Die primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die im 6. Monat eine ACR20-Reaktion erreichten, mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in van der Heijde-modifiziertem Gesamtscharfwert (mTSS) im Monat 6, HAQ-DI im dritten Monat, und DAS284( ESR) weniger als 2,6 im Monat 6.
Studie V (NCT00960440) war eine 6-monatige Studie, in der 399 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf mindestens ein zugelassenes TNF-hemmendes biologisches Mittel ansprachen, zweimal täglich XELJANZ 5 oder 10 mg oder Placebo erhielten, das dem Hintergrund MTX zugesetzt wurde. Im Monat 3 Besuch, Alle Patienten, die zur Placebo-Behandlung randomisiert wurden, wurden blind zu einer zweiten vorbestimmten Behandlung von XELJANZ 5 oder 10 mg zweimal täglich fortgeschritten. Die primären Endpunkte in Monat 3 waren der Anteil der Patienten, die eine ACR20-Reaktion erreichten, HAQ-DI und DAS28-4 (ESR), der unter 2,6 lag.
Studie VI (NCT01039688) war eine 2-jährige Monotherapie-Studie mit einer geplanten Analyse nach 1 Jahr, in der 952 MTX-naà ̄ve-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zweimal täglich XELJANZ 5 oder 10 mg oder über 8 dosis-titriert erhielten Wochen bis 20 mg wöchentlich. Die primären Endpunkte waren die mittlere Veränderung des von van der Heijde modifizierten Total Sharp Score (mTSS) im Monat 6 gegenüber dem Ausgangswert und der Anteil der Patienten, die im Monat 6 eine ACR70-Reaktion erreichten.
Klinisches Ansprechen
Die Prozentsätze der mit XELJANZ behandelten Patienten, die in den Studien I, IV und V ACR20-, ACR50- und ACR70-Reaktionen erreichten, sind in Tabelle 5 gezeigt. Ähnliche Ergebnisse wurden mit den Studien II und III beobachtet. In den Studien I-V hatten Patienten, die zweimal täglich mit 5 oder 10 mg XELJANZ behandelt wurden, im Monat 3 und Monat 6 höhere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten gegenüber Placebo mit oder ohne DMARD-Behandlung im Hintergrund. Innerhalb von 2 Wochen wurden im Vergleich zu Placebo höhere ACR20-Ansprechraten beobachtet. In den 12-monatigen Studien waren die ACR-Ansprechraten bei mit XELJANZ behandelten Patienten nach 6 und 12 Monaten konsistent.
Tabelle 5: Anteil der Patienten mit ACR-Antwort
Prozent der Patienten | |||||||||
Monotherapie bei nichtbiologischen oder biologischen DMARD Unzureichenden Befragtenc | MTX Unzureichende Antwortend | TNF-Inhibitor Unzureichende Respondere | |||||||
Studie I | Studie IV | Studie V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ 5 mg zweimal täglich | XELJANZ 10 mg zweimal täglichf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg zweimal täglich + MTX | XELJANZ 10 mg zweimal täglich + MTXf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg zweimal täglich + MTX | XELJANZ 10 mg zweimal täglich + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Monat 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Monat 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Monat 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Monat 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Monat 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Monat 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten. b NA Nicht zutreffend, da Daten für die Placebo-Behandlung in den Studien I und V aufgrund des Placebo-Fortschritts nicht länger als 3 Monate verfügbar sind. c Unzureichende Reaktion auf mindestens eine DMARD (biologisch oder nichtbiologisch) aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder Toxizität. d Unzureichende Reaktion auf MTX definiert als das Vorhandensein einer ausreichenden Restkrankheitsaktivität, um die Einreisekriterien zu erfüllen. e Unzureichende Reaktion auf mindestens einen TNF-Inhibitor aufgrund mangelnder Wirksamkeit und / oder Unverträglichkeit. f Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich. |
In Studie IV erreichte ein größerer Anteil der Patienten, die zweimal täglich mit XELJANZ 5 mg oder 10 mg plus MTX behandelt wurden, nach 6 Monaten eine geringe Krankheitsaktivität, gemessen mit einem DAS28-4 (ESR), weniger als 2,6, verglichen mit denen, die nur mit MTX behandelt wurden (Tabelle 6).
Tabelle 6: Anteil der Patienten mit DAS28-4 (ESR) unter 2,6 mit Anzahl der verbleibenden aktiven Gelenke
Studie IV | |||
DAS28-4 (ESR) weniger als 2,6 | Placebo + MTX | XELJANZ 5 mg Zweimal täglich + MTX | XELJANZ 10 mg Zweimal täglich + MTX * |
160 | 321 | 316 | |
Anteil der Antwortenden im Monat 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Anteil der Responder an 0 aktiven Gelenken (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Von den Respondern Anteil mit 1 aktiven Gelenk (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Von Respondern Anteil mit 2 aktiven Gelenken (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Anteil der Responder an 3 oder mehr aktiven Gelenken (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
* Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Die Ergebnisse der Komponenten der ACR-Antwortkriterien für Studie IV sind in Tabelle 7 gezeigt. Ähnliche Ergebnisse wurden für XELJANZ in den Studien I, II, III, V und VI beobachtet
Tabelle 7: Komponenten der ACR-Reaktion im Monat 3
Studie IV | ||||||
XELJANZ 5 mg Zweimal täglich + MTX | XELJANZ 10 mgd Zweimal täglich + MTX | Placebo + MTX | ||||
N = 321 | N = 316 | N = 160 | ||||
Komponente (Mittelwert) a | Grundlinie | Monat 3a | Grundlinie | Monat 3a | Grundlinie | Monat 3a |
Anzahl der Angebote | ||||||
Gelenke | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Anzahl der geschwollenen | ||||||
Gelenke | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Schmerzb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
Bewertungb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Behinderungsindex | 1,41 | 0,99 | 1,40 | 0,84 | 1,32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0,68) | (0,65) | (0,66) | (0,64) | (0,67) | (0,68) |
Arzt global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
Einschätzung b | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg / l) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26,9) | (8.6) | (14,9) | (18,7) | |
aDie angezeigten Daten sind im dritten Monat gemein (Standardabweichung). bVisuelle analoge Skala: 0 = am besten, 100 = am schlechtesten. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = am besten, 3 = am schlimmsten; 20 Fragen; Kategorien: Anziehen und Pflegen, Entstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Griff und Aktivitäten. dDie empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Der Prozentsatz der ACR20-Responder nach Besuch für Studie IV ist in Abbildung 5 dargestellt. Ähnliche Reaktionen wurden für XELJANZ in den Studien I, II, III, V und VI beobachtet
Abbildung 5: Prozentsatz der ACR20-Responder nach Besuch für Studie IV
Radiologische Reaktion
Zwei Studien wurden durchgeführt, um die Wirkung von XELJANZ auf strukturelle Gelenkschäden zu bewerten. In Studie IV und Studie VI wurde das Fortschreiten der strukturellen Gelenkschädigung radiologisch bewertet und als Änderung des mTSS und seiner Komponenten gegenüber dem Ausgangswert, des Erosions-Scores und des Verengungswerts für den Gelenkraum in den Monaten 6 und 12 ausgedrückt. Der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Änderung kleiner oder gleich 0) wurde ebenfalls bewertet.
In Studie IV reduzierten XELJANZ 10 mg zweimal täglich plus Hintergrund-MTX das Fortschreiten von Strukturschäden im Vergleich zu Placebo plus MTX im Monat 6. Bei zweimal täglicher Gabe von 5 mg zeigte XELJANZ ähnliche Auswirkungen auf das mittlere Fortschreiten der Strukturschädigung (statistisch nicht signifikant). Diese Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt. Die Analysen der Erosion und der Verengung des Gelenkraums stimmten mit den Gesamtergebnissen überein.
In der Placebo-plus-MTX-Gruppe zeigten 74% der Patienten im 6. Monat keine radiologische Progression, verglichen mit 84% und 79% der Patienten, die zweimal täglich mit XELJANZ plus MTX 5 oder 10 mg behandelt wurden.
In Studie VI hemmte die XELJANZ-Monotherapie das Fortschreiten von Strukturschäden im Vergleich zu MTX in den Monaten 6 und 12, wie in Tabelle 8 gezeigt. Die Analysen der Erosion und der Verengung des Gelenkraums stimmten mit den Gesamtergebnissen überein.
In der MTX-Gruppe zeigten 55% der Patienten im 6. Monat keine radiologische Progression im Vergleich zu 73% und 77% der Patienten, die zweimal täglich mit XELJANZ 5 oder 10 mg behandelt wurden.
Tabelle 8: Radiologische Änderungen in den Monaten 6 und 12
Studie IV | |||||
Placebo N = 139 Mittelwert (SD)a | XELJANZ 5 mg Zweimal täglich N = 277 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Zweimal täglicher mittlerer Unterschied zu Placebob (CI) | XELJANZ 10 mg Zweimal täglichd N = 290 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Zweimal täglicher mittlerer Unterschied zu Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Grundlinie | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Monat 6 | 0,5 (2,0) | 0,1 (1,7) | -0,3 (-0,7, 0,0) | 0,1 (2,0) | -0,4 (-0,8, 0,0) |
Studie VI | |||||
MTX N = 166 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Zweimal täglich N = 346 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Zweimal täglicher mittlerer Unterschied zu MTXb (CI) | XELJANZ 10 mg Zweimal täglichd N = 369 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Zweimal täglicher mittlerer Unterschied zu MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Grundlinie | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Monat 6 | 0,8 (2,7) | 0,2 (2,3) | -0,7 (-1,0, -0,3) | 0,0 (1,2) | -0,8 (-1,2, -0,4) |
Monat 12 | 1,3 (3,7) | 0,4 (3,0) | -0,9 (-1,4, -0,4) | 0,0 (1,5) | -1,3 (-1,8, -0,8) |
aSD = Standardabweichung bDer Unterschied zwischen den kleinsten Quadraten bedeutet XELJANZ minus Placebo oder MTX (95% CI = 95% Konfidenzintervall) c Daten für Monat 6 und Monat 12 sind eine mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert. d Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Reaktion der physischen Funktion
Die Verbesserung der körperlichen Funktion wurde vom HAQ-DI gemessen. Patienten, die zweimal täglich XELJANZ 5 und 10 mg erhielten, zeigten im Vergleich zu Placebo im Monat 3 eine größere Verbesserung der körperlichen Funktion gegenüber dem Ausgangswert.
Der mittlere Unterschied (95% CI) gegenüber Placebo bei der HAQ-DI-Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert am 3. Monat in Studie III betrug -0,22 (-0,35, -0,10) bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg XELJANZ erhielten, und -0,32 (-0,44, -0,19) ) bei Patienten, die zweimal täglich 10 mg XELJANZ erhalten. Ähnliche Ergebnisse wurden in den Studien I, II, IV und V erhalten. In den 12-monatigen Studien waren die HAQ-DI-Ergebnisse bei mit XELJANZ behandelten Patienten nach 6 und 12 Monaten konsistent.
Andere gesundheitsbezogene Ergebnisse
Der allgemeine Gesundheitszustand wurde durch die Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36) bewertet. In den Studien I, IV und V zeigten Patienten, die zweimal täglich XELJANZ 5 mg oder zweimal täglich XELJANZ 10 mg erhielten, eine größere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo bei den Ergebnissen der Zusammenfassung der physischen Komponenten (PCS), der Zusammenfassung der mentalen Komponenten (MCS) und in allen 8 Domänen des SF-36 bei Monat 3.
Psoriasis Arthritis
Das klinische Entwicklungsprogramm von XELJANZ zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit umfasste 2 multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Bestätigungsstudien bei 816 Patienten ab 18 Jahren (PsA-I und PsA-II). Obwohl andere Dosen untersucht wurden, beträgt die empfohlene Dosis von XELJANZ zweimal täglich 5 mg. Alle Patienten hatten mindestens 6 Monate lang eine aktive Psoriasis-Arthritis, basierend auf den Klassifizierungskriterien für Psoriasis-Arthritis (CASPAR), mindestens 3 empfindliche / schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke sowie aktive Plaque-Psoriasis. Patienten, die in den beiden klinischen Studien randomisiert und behandelt wurden, stellten beim Screening verschiedene Subtypen der Psoriasis-Arthritis dar, darunter <5 Gelenke oder asymmetrische Beteiligung (21%), ≥5 betroffene Gelenke (90%), distale interphalangeale (DIP) Gelenkbeteiligung (61%). Arthritis mutilans (8%) und Spondylitis (19%). Patienten in diesen klinischen Studien hatten eine Diagnose einer Psoriasis-Arthritis über einen Mittelwert (SD) von 7,7 (7,2) Jahren. Zu Studienbeginn hatten 80% und 53% der Patienten Enthesitis bzw. Dactylitis. Zu Studienbeginn mussten alle Patienten eine Behandlung mit einer stabilen Dosis eines nichtbiologischen DMARD erhalten (79% erhielten Methotrexat, 13% erhielten Sulfasalazin, 7% erhielten Leflunomid, 1% erhielten andere nichtbiologische DMARD). In beiden klinischen Studien waren die primären Endpunkte die ACR20-Reaktion und die Änderung der HAQ-DI gegenüber dem Ausgangswert im dritten Monat.
Die Studie PsA-I war eine 12-monatige klinische Studie an 422 Patienten, die nicht ausreichend auf eine nichtbiologische DMARD ansprachen (67% und 33% reagierten nicht nur unzureichend auf 1 nichtbiologische DMARD bzw. ≥ 2 nichtbiologische DMARD) und die naiv waren Behandlung mit einem TNF-Inhibitor (TNFi). Die Patienten wurden im Verhältnis 2: 2: 2: 1: 1 randomisiert und erhielten zweimal täglich XELJANZ 5 mg, XELJANZ 10 mg zweimal täglich, Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen subkutan, Placebo zu XELJANZ 5 mg zweimal täglich Behandlungssequenz, oder Placebo zu XELJANZ 10 mg zweimal täglich Behandlungssequenz, beziehungsweise; Das Studienmedikament wurde zur nichtbiologischen DMARD-Behandlung im Hintergrund hinzugefügt. Beim Besuch im dritten Monat wurden alle Patienten, die zur Placebo-Behandlung randomisiert wurden, blind auf eine vorgegebene XELJANZ-Dosis von 5 mg oder 10 mg zweimal täglich vorgerückt. Die Studie PsA-I sollte nicht die Nichtunterlegenheit oder Überlegenheit gegenüber Adalimumab nachweisen.
Die Studie PsA-II war eine 6-monatige klinische Studie an 394 Patienten, die nur unzureichend auf mindestens 1 zugelassenes TNFi ansprachen (66%, 19% und 15% reagierten nicht ausreichend auf 1 TNFi, 2 TNFi bzw. ≥ 3 TNFi). Die Patienten wurden im Verhältnis 2: 2: 1: 1 randomisiert und erhielten zweimal täglich XELJANZ 5 mg, zweimal täglich XELJANZ 10 mg, zweimal täglich Placebo bis XELJANZ 5 mg oder zweimal täglich Placebo bis XELJANZ 10 mg Behandlungssequenz. Das Studienmedikament wurde der nichtbiologischen DMARD-Behandlung im Hintergrund zugesetzt. Beim Besuch im dritten Monat wurden Placebo-Patienten blind auf eine vorgegebene XELJANZ-Dosis von 5 mg oder 10 mg zweimal täglich vorgerückt, wie in Studie PsA-I
Klinisches Ansprechen
Bei Monat 3, Patienten, die zweimal täglich entweder mit XELJANZ 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, waren höher (p ≤ 0,05) Ansprechraten gegenüber Placebo für ACR20, ACR50, und ACR70 in Studie PsA-I und für ACR20 und ACR50 in Studie PsA-II; Die ACR70-Ansprechraten waren sowohl für XELJANZ 5 mg als auch für 10 mg zweimal täglich höher als für Placebo in Studie PsA-II, obwohl die Unterschiede gegenüber Placebo statistisch nicht signifikant waren (p> 0,05) (Tabellen 9 und 10).
Tabelle 9: Anteil der Patienten mit einer ACR-Reaktion in Studie PsA-I * [Nichtbiologische DMARD-unzureichende Responder (TNFi-Naà ̄ve)]
Behandlungsgruppe | Placebo | XELJANZ 5 mg Zweimal täglich | XELJANZ 10 mgb Zweimal täglich | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Rücklaufquote | Rücklaufquote | Unterschied (%) 95% CI von Placebo | Rücklaufquote | Unterschied (%) 95% CI von Placebo | |
Monat 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4,1, 30,2) | 61% | 27.2 (14,2, 40,3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8,3, 28,7) | 40% | 30,9 (19,9, 41,8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3,9, 20,2) | 14% | 9.7 (1,8, 17,6) |
Probanden mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder behandelt. * Die Probanden erhielten gleichzeitig einen nichtbiologischen DMARD a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten. b Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Tabelle 10: Anteil der Patienten mit einer ACR-Reaktion in Studie PsA-II * (TNFi Inquireate Responders)
Behandlungsgruppe | Placebo | XELJANZ 5 mg Zweimal täglich | XELJANZ 10 mgb Zweimal täglich | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Rücklaufquote | Rücklaufquote | Unterschied (%) 95% CI von Placebo | Rücklaufquote | Unterschied (%) 95% CI von Placebo | |
Monat 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14,7, 37,2) | 47% | 23.3 (12,1, 34,5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5,4, 25,2) | 28% | 13.5 (3,8, 23,3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1,3, 15,1) | 14% | 4.5 (-3,4, 12,4) |
Probanden mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder behandelt. * Die Probanden erhielten gleichzeitig einen nichtbiologischen DMARD a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten. b Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Verbesserungen der Komponenten der ACR-Antwortkriterien für beide Studien gegenüber dem Ausgangswert sind in Tabelle 11 gezeigt.
Tabelle 11: Komponenten der ACR-Reaktion am Ausgangswert und Monat 3 in den Studien PsA-I und PsA-II
Nichtbiologische DMARD Unzureichende Antworten (TNFi-Naà ̄ve) | TNFi Unzureichende Antworten | |||||
Studie PsA-I * | Studie PsA-II * | |||||
Behandlungsgruppe | Placebo | XELJANZ 5 mg Zweimal täglich | XELJANZ 10 mgd Zweimal täglich | Placebo | XELJANZ 5 mg Zweimal täglich | XELJANZ 10 mgd Zweimal täglich |
N an der Basislinie | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR-Komponentea | ||||||
Anzahl der empfindlichen / schmerzhaften Gelenke (0-68) | ||||||
Grundlinie | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Monat 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Anzahl der geschwollenen Gelenke (0-66) | ||||||
Grundlinie | 11.5 |