Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 13.06.2022
Achtung! Die Informationen auf der Seite sind nur für medizinisches Fachpersonal! Die Informationen werden in öffentlichen Quellen gesammelt und können aussagekräftige Fehler enthalten! Seien Sie vorsichtig und überprüfen Sie alle Informationen auf dieser Seite!
Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Rheumatoide Arthritis
- Яквинус / Яквинус XR (Tofacitinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis indiziert, die auf Methotrexat nicht ausreichend angesprochen oder nicht ausreichend behandelt wurden. Es kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder anderen nichtbiologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikern (DMARDs) angewendet werden.
- Nutzungsbeschränkungen: Die Verwendung von Яквинус / Яквинус XR in Kombination mit biologischen DMARDs oder mit wirksamen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclosporin wird nicht empfohlen.
Psoriasis Arthritis
- Яквинус / Яквинус XR (Tofacitinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis indiziert, die auf Methotrexat oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARD) nur unzureichend angesprochen oder unverträglich sind.
- Nutzungsbeschränkungen: Die Verwendung von Яквинус / Яквинус XR in Kombination mit biologischen DMARDs oder mit wirksamen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclosporin wird nicht empfohlen.
Rheumatoide Arthritis
- XELJANZ / XELJANZ XR (Tofacitinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis indiziert, die auf Methotrexat nicht ausreichend angesprochen oder unverträglich sind. Es kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder anderen nichtbiologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikern (DMARDs) angewendet werden.
- Nutzungsbeschränkungen: Die Verwendung von XELJANZ / XELJANZ XR in Kombination mit biologischen DMARDs oder mit wirksamen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclosporin wird nicht empfohlen.
Psoriasis Arthritis
- XELJANZ / XELJANZ XR (Tofacitinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis indiziert, die auf Methotrexat oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARD) nur unzureichend angesprochen oder unverträglich sind.
- Nutzungsbeschränkungen: Die Verwendung von XELJANZ / XELJANZ XR in Kombination mit biologischen DMARDs oder mit wirksamen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclosporin wird nicht empfohlen.
- Die empfohlene Dosis von Яквинус beträgt 5 mg zweimal täglich und die empfohlene Dosis von Яквинус XR beträgt 11 mg einmal täglich.
- Яквинус / Яквинус XR wird oral mit oder ohne Nahrung verabreicht.
- Schlucken Яквинус XR Tabletten ganz und intakt. Nicht zerdrücken, teilen oder kauen.
Wechsel von Яквинус Tablets zu Яквинус XR Tablets
Patienten, die zweimal täglich mit Яквинус 5 mg behandelt werden, können am Tag nach der letzten Dosis von Яквинус XR 11 mg einmal täglich auf Яквинус 5 mg umgestellt werden.
Dosierung bei rheumatoider Arthritis
- Яквинус / Яквинус XR kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder anderen nichtbiologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikern (DMARDs) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Яквинус beträgt 5 mg zweimal täglich und die empfohlene Dosis von Яквинус XR beträgt 11 mg einmal täglich.
Dosierung bei Psoriasis-Arthritis
Die empfohlene Dosis von Яквинус beträgt 5 mg zweimal täglich und wird in Kombination mit nichtbiologischen DMARDs angewendet.
Die empfohlene Dosis von Яквинус XR beträgt 11 mg einmal täglich in Kombination mit nichtbiologischen DMARDs.
Die Wirksamkeit von Яквинус / Яквинус XR als Monotherapie wurde bei Psoriasis-Arthritis nicht untersucht.
Dosierungsänderungen aufgrund schwerwiegender Infektionen und Zytopenien (siehe Tabellen 1, 2 und 3 unten)
- Es wird empfohlen, Яквинус / Яквинус XR nicht bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 500 Zellen / mm einzuleiten3eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1000 Zellen / mm3 oder die Hämoglobinspiegel unter 9 g / dl haben .
- Eine Dosisunterbrechung wird zur Behandlung von Lymphopenie, Neutropenie und Anämie empfohlen.
- Vermeiden Sie die Verwendung von Яквинус / Яквинус XR, wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, bis die Infektion kontrolliert wird.
Dosierungsänderungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
- Bei Patienten, die :
- potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (z., Ketoconazol) oder
- ein oder mehrere Begleitmedikamente, die sowohl zu einer mäßigen Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer wirksamen Hemmung von CYP2C19 führen (z., Fluconazol),
Die empfohlene Dosis beträgt Яквинус 5 mg einmal täglich.
- Gleichzeitige Verabreichung potenter Induktoren von CYP3A4 (z., Rifampin) mit Яквинус / Яквинус XR kann zum Verlust oder zur Verringerung des klinischen Ansprechens auf Яквинус / Яквинус XR führen
- Die gleichzeitige Anwendung potenter CYP3A4-Induktoren mit Яквинус / Яквинус XR wird nicht empfohlen.
Dosierungsänderungen bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
- Bei Patienten mit:
- mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz oder
- mäßige Leberfunktionsstörung
Die empfohlene Dosis beträgt Яквинус 5 mg einmal täglich.
- Die Anwendung von Яквинус / Яквинус XR bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
Tabelle 1: Dosisanpassungen für Lymphopenie
Niedrige Lymphozytenzahl | |
Laborwert (Zellen / mm3) | Empfehlung |
Lymphozytenzahl größer oder gleich 500 | Dosis beibehalten |
Lymphozyten zählen weniger als 500 (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Unterbrechen Sie Яквинус / Яквинус XR |
Tabelle 2: Dosisanpassungen für Neutropenie
Niedriger ANC | |
Laborwert (Zellen / mm3) | Empfehlung |
ANC größer als 1000 | Dosis beibehalten |
ANC 500-1000 | Unterbrechen Sie bei anhaltender Abnahme dieses Bereichs die Dosierung, bis der ANC größer als 1000 ist
|
ANC weniger als 500 (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Unterbrechen Sie Яквинус / Яквинус XR |
Tabelle 3: Dosisanpassungen für Anämie
Niedriger Hämoglobinwert | |
Laborwert (g / dL) | Empfehlung |
Abnahme von 2 g / dl kleiner oder gleich und größer oder gleich 9,0 g / dl | Dosis beibehalten |
Mehr als 2 g / dl oder weniger als 8,0 g / dl (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Unterbrechen Sie die Verabreichung von Яквинус / Яквинус XR, bis sich die Hämoglobinwerte normalisiert haben |
- Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich und die empfohlene Dosis von XELJANZ XR beträgt 11 mg einmal täglich.
- XELJANZ / XELJANZ XR wird oral mit oder ohne Nahrung verabreicht.
- Schlucken Sie XELJANZ XR Tabletten ganz und intakt. Nicht zerdrücken, teilen oder kauen.
Wechsel von XELJANZ-Tabletten zu XELJANZ XR-Tabletten
Patienten, die zweimal täglich mit XELJANZ 5 mg behandelt werden, können am Tag nach der letzten Dosis von XELJANZ 5 mg einmal täglich auf XELJANZ XR 11 mg umgestellt werden.
Dosierung bei rheumatoider Arthritis
- XELJANZ / XELJANZ XR kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder anderen nichtbiologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikern (DMARDs) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich und die empfohlene Dosis von XELJANZ XR beträgt 11 mg einmal täglich.
Dosierung bei Psoriasis-Arthritis
Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich in Kombination mit nichtbiologischen DMARDs.
Die empfohlene Dosis von XELJANZ XR beträgt 11 mg einmal täglich in Kombination mit nichtbiologischen DMARDs.
Die Wirksamkeit von XELJANZ / XELJANZ XR als Monotherapie wurde bei Psoriasis-Arthritis nicht untersucht.
Dosierungsänderungen aufgrund schwerwiegender Infektionen und Zytopenien (siehe Tabellen 1, 2 und 3 unten)
- Es wird empfohlen, XELJANZ / XELJANZ XR nicht bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 500 Zellen / mm zu initiieren3eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1000 Zellen / mm3 oder die Hämoglobinspiegel unter 9 g / dl haben .
- Eine Dosisunterbrechung wird zur Behandlung von Lymphopenie, Neutropenie und Anämie empfohlen.
- Vermeiden Sie die Verwendung von XELJANZ / XELJANZ XR, wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, bis die Infektion kontrolliert ist.
Dosierungsänderungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
- Bei Patienten, die :
- potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (z., Ketoconazol) oder
- ein oder mehrere Begleitmedikamente, die sowohl zu einer mäßigen Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer wirksamen Hemmung von CYP2C19 führen (z., Fluconazol),
Die empfohlene Dosis beträgt XELJANZ 5 mg einmal täglich.
- Gleichzeitige Verabreichung potenter Induktoren von CYP3A4 (z., Rifampin) mit XELJANZ / XELJANZ XR kann zum Verlust oder zur Verringerung des klinischen Ansprechens auf XELJANZ / XELJANZ XR führen
- Die gleichzeitige Anwendung potenter CYP3A4-Induktoren mit XELJANZ / XELJANZ XR wird nicht empfohlen.
Dosierungsänderungen bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
- Bei Patienten mit:
- mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz oder
- mäßige Leberfunktionsstörung
Die empfohlene Dosis beträgt XELJANZ 5 mg einmal täglich.
- Die Anwendung von XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
Tabelle 1: Dosisanpassungen für Lymphopenie
Niedrige Lymphozytenzahl | |
Laborwert (Zellen / mm3) | Empfehlung |
Lymphozytenzahl größer oder gleich 500 | Dosis beibehalten |
Lymphozyten zählen weniger als 500 (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Stellen Sie XELJANZ / XELJANZ XR ein |
Tabelle 2: Dosisanpassungen für Neutropenie
Niedriger ANC | |
Laborwert (Zellen / mm3) | Empfehlung |
ANC größer als 1000 | Dosis beibehalten |
ANC 500-1000 | Unterbrechen Sie bei anhaltender Abnahme dieses Bereichs die Dosierung, bis der ANC größer als 1000 ist
|
ANC weniger als 500 (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Stellen Sie XELJANZ / XELJANZ XR ein |
Tabelle 3: Dosisanpassungen für Anämie
Niedriger Hämoglobinwert | |
Laborwert (g / dL) | Empfehlung |
Abnahme von 2 g / dl kleiner oder gleich und größer oder gleich 9,0 g / dl | Dosis beibehalten |
Mehr als 2 g / dl oder weniger als 8,0 g / dl (Durch Wiederholungstest bestätigt) | Unterbrechen Sie die Verabreichung von XELJANZ / XELJANZ XR, bis sich die Hämoglobinwerte normalisiert haben |
Keiner
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Schwere Infektionen
Bei Patienten, die Яквинус erhielten, wurde über schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven Pilzen, Viren oder anderen opportunistischen Krankheitserregern berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, über die mit Яквинус berichtet wurde, waren Lungenentzündung, Cellulitis, Herpes zoster, Harnwegsinfektion, Divertikulitis und Blinddarmentzündung. Unter den opportunistischen Infektionen wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkose, Histoplasmose, Candidiasis der Speiseröhre, Pneumozystose, multidematomaler Herpes zoster, Cytomegalovirus-Infektionen, BK-Virus-Infektionen und Listeriose mit Яквинус berichtet. Einige Patienten hatten eher eine disseminierte als eine lokalisierte Krankheit und nahmen häufig gleichzeitig immunmodulierende Mittel wie Methotrexat oder Kortikosteroide ein.
Andere schwerwiegende Infektionen, über die in klinischen Studien nicht berichtet wurde, können ebenfalls auftreten (z., Kokzidioidomykose).
Vermeiden Sie die Verwendung von Яквинус / Яквинус XR bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion, einschließlich lokalisierter Infektionen. Die Risiken und Vorteile der Behandlung sollten vor Beginn der Behandlung von Яквинус / Яквинус XR bei Patienten berücksichtigt werden:
- mit chronischer oder wiederkehrender Infektion
- die Tuberkulose ausgesetzt waren
- mit einer Vorgeschichte einer schweren oder opportunistischen Infektion
- die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder gereist sind; oder
- mit zugrunde liegenden Bedingungen, die sie für eine Infektion prädisponieren können.
Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden. Яквинус / Яквинус XR sollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine schwere Infektion, eine opportunistische Infektion oder Sepsis entwickelt. Ein Patient, der während der Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR eine neue Infektion entwickelt, sollte sich einer sofortigen und vollständigen diagnostischen Prüfung unterziehen, die für einen immungeschwächten Patienten geeignet ist. Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet und der Patient engmaschig überwacht werden.
Vorsicht ist auch bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung geboten, da diese möglicherweise anfälliger für Infektionen sind.
Das Infektionsrisiko kann bei zunehmendem Lymphopeniegrad höher sein, und bei der Beurteilung des Infektionsrisikos einzelner Patienten sollten die Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden. Abbruch- und Überwachungskriterien für Lymphopenie werden in Dosierungsänderungen aufgrund schwerwiegender Infektionen und Zytopenien erörtert.
Tuberkulose
Die Patienten sollten vor und gemäß den geltenden Richtlinien während der Verabreichung von Яквинус / Яквинус XR auf latente oder aktive Infektionen untersucht und getestet werden
Eine Anti-Tuberkulose-Therapie sollte auch vor der Verabreichung von Яквинус / Яквинус XR bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden, bei denen ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, und für Patienten mit einem negativen Test auf latente Tuberkulose, die jedoch Risikofaktoren für eine Tuberkulose-Infektion haben. Die Konsultation eines Arztes mit Fachkenntnissen in der Behandlung von Tuberkulose wird empfohlen, um die Entscheidung zu treffen, ob die Einleitung einer Antituberkulose-Therapie für einen einzelnen Patienten angemessen ist.
Die Patienten sollten engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Tuberkulose überwacht werden, einschließlich Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf latente Tuberkulose-Infektionen getestet wurden.
Patienten mit latenter Tuberkulose sollten vor der Verabreichung von Яквинус / Яквинус XR mit einer Standardtherapie gegen das Knollen behandelt werden
Virusreaktivierung
Virusreaktivierung, einschließlich Fälle von Herpesvirusreaktivierung (z.Herpes zoster) wurden in klinischen Studien mit Яквинус beobachtet. Der Einfluss von Яквинус / Яквинус XR auf die Reaktivierung der chronischen Virushepatitis ist unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C untersucht wurden, wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Das Screening auf Virushepatitis sollte gemäß den klinischen Richtlinien durchgeführt werden, bevor die Therapie mit Яквинус / Яквинус XR begonnen wird. Das Risiko für Herpes zoster ist bei Patienten, die mit Яквинус / Яквинус XR behandelt werden, erhöht und scheint bei Patienten, die mit Яквинус in Japan und Korea behandelt werden, höher zu sein.
Malignität und lymphoproliferative Störungen
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile der Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer anderen bekannten Malignität als einem erfolgreich behandelten Hautkrebs ohne Melanom (NMSC) oder bei der Fortsetzung der Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR bei Patienten, die eine Malignität entwickeln. In klinischen Studien von Яквинус wurden maligne Erkrankungen beobachtet.
In den sieben kontrollierten klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis, 11 feste Krebsarten und ein Lymphom wurden bei 3328 Patienten diagnostiziert, die Яквинус mit oder ohne DMARD erhielten, verglichen mit 0 soliden Krebsarten und 0 Lymphomen bei 809 Patienten im Placebo mit oder ohne DMARD-Gruppe während der ersten 12 Monate der Exposition. Lymphome und feste Krebsarten wurden auch in Langzeitverlängerungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet, die mit Яквинус behandelt wurden.
In den 2 kontrollierten klinischen Phase-3-Studien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, Es gab 3 bösartige Erkrankungen (ohne NMSC) bei 474 Patienten, die Яквинус plus nicht-biologische DMARD erhalten (Exposition von 6 bis 12 Monaten) verglichen mit 0 Malignitäten bei 236 Patienten in der Placebo plus nicht-biologischen DMARD-Gruppe (3 Monate Exposition) und 0 Malignome bei 106 Patienten in der Adalimumab plus nicht-biologische DMARD-Gruppe (12 Monate Exposition). Es wurden keine Lymphome berichtet. Malignitäten wurden auch in der Langzeitverlängerungsstudie bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis beobachtet, die mit Яквинус behandelt wurden.
In Phase 2B, kontrollierte dosisabhängige Studien bei De-novo-Nierentransplantationspatienten, alle erhielten eine Induktionstherapie mit Basiliximab, hochdosierte Kortikosteroide, und Mycophenolsäureprodukte, Die mit dem Epstein-Barr-Virus assoziierte lymphoproliferative Störung nach der Transplantation wurde bei 5 von 218 mit Яквинус behandelten Patienten beobachtet (2,3%) im Vergleich zu 0 von 111 mit Cyclosporin behandelten Patienten.
Andere maligne Erkrankungen wurden in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen beobachtet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Nicht-Melanom-Hautkrebs
Bei Patienten, die mit Яквинус behandelt wurden, wurde über Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSCs) berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmäßige Hautuntersuchung empfohlen.
Gastrointestinale Perforationen
Ereignisse der gastrointestinalen Perforation wurden in klinischen Studien mit Яквинус berichtet, obwohl die Rolle der JAK-Hemmung bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist.
Яквинус / Яквинус XR sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, bei denen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen besteht (z.Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte). Patienten mit neu auftretenden Abdomensymptomen sollten unverzüglich auf ihre frühzeitige Identifizierung der gastrointestinalen Perforation untersucht werden.
Laboranomalien
Lymphozytenanomalien
Die Behandlung mit Яквинус war mit einer anfänglichen Lymphozytose nach einem Monat Exposition verbunden, gefolgt von einer allmählichen Abnahme der mittleren absoluten Lymphozytenzahlen unter dem Ausgangswert von ungefähr 10% während 12 Monaten Therapie. Lymphozyten zählen weniger als 500 Zellen / mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schweren Infektionen verbunden.
Vermeiden Sie die Einleitung einer Яквинус / Яквинус XR-Behandlung bei Patienten mit einer niedrigen Lymphozytenzahl (d. H.weniger als 500 Zellen / mm3). Bei Patienten, die eine bestätigte absolute Lymphozytenzahl von weniger als 500 Zellen / mm entwickeln3Die Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR wird nicht empfohlen.
Überwachen Sie die Lymphozytenzahlen zu Studienbeginn und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Modifikationen basierend auf Lymphozytenzahlen.
Neutropenie
Die Behandlung mit Яквинус war mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie verbunden (weniger als 2000 Zellen / mm)3) im Vergleich zu Placebo.
Vermeiden Sie die Einleitung einer Яквинус / Яквинус XR-Behandlung bei Patienten mit einer niedrigen Neutrophilenzahl (d. H.ANC weniger als 1000 Zellen / mm3). Für Patienten, die einen persistenten ANC von 500-1000 Zellen / mm entwickeln3Unterbrechen Sie die XR-Dosierung Яквинус / Яквинус, bis ANC größer oder gleich 1000 Zellen / mm ist3 Bei Patienten, die einen ANC von weniger als 500 Zellen / mm entwickeln.3Die Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR wird nicht empfohlen.
Überwachen Sie die Neutrophilenzahlen zu Studienbeginn und nach 4-8 Wochen Behandlung und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Änderungen basierend auf ANC-Ergebnissen.
Anämie
Vermeiden Sie die Einleitung einer Яквинус / Яквинус XR-Behandlung bei Patienten mit niedrigem Hämoglobinspiegel (d. H. weniger als 9 g / dl). Die Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR sollte bei Patienten unterbrochen werden, die Hämoglobinspiegel von weniger als 8 g / dl entwickeln oder deren Hämoglobinspiegel bei der Behandlung um mehr als 2 g / dl sinken.
Überwachen Sie Hämoglobin zu Studienbeginn und nach 4-8 Wochen Behandlung und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Modifikationen basierend auf Hämoglobinergebnissen.
Leberenzyme-Erhöhungen
Die Behandlung mit Яквинус war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Inzidenz von Leberenzymen verbunden. Die meisten dieser Anomalien traten in Studien mit DMARD-Hintergrundtherapie (hauptsächlich Methotrexat) auf.
Eine routinemäßige Überwachung von Lebertests und eine sofortige Untersuchung der Ursachen von Leberenzymerhöhungen wird empfohlen, um mögliche Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden zu identifizieren. Bei Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung sollte die Verabreichung von Яквинус / Яквинус XR unterbrochen werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen wurde.
Lipid Höhen
Die Behandlung mit Яквинус war mit einem Anstieg der Lipidparameter verbunden, einschließlich Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein) und HDL-Cholesterin (High Density Lipoprotein). Maximale Effekte wurden im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen beobachtet. Die Wirkung dieser Lipidparametererhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
Die Bewertung der Lipidparameter sollte ungefähr 4-8 Wochen nach Beginn der Яквинус / Яквинус XR-Therapie durchgeführt werden.
Verwalten Sie Patienten gemäß klinischen Richtlinien [z., Nationales Cholesterin-Bildungsprogramm (NCEP)] zur Behandlung von Hyperlipidämie.
Impfungen
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen mit Яквинус / Яквинус XR. Das Intervall zwischen Lebendimpfungen und Beginn der Tofacitinib-Therapie sollte den aktuellen Impfrichtlinien für Immunsuppressiva entsprechen.
Ein Patient erlebte 16 Tage nach der Impfung mit einem abgeschwächten Lebendvirus (Zostavax) und 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich eine Verbreitung des Impfstoffstamms des Varizellen-Zoster-Virus. Der Patient war das Varizellenvirus naiv, wie aus keiner Vorgeschichte einer Varizelleninfektion und keinen Anti-Varizellen-Antikörpern zu Studienbeginn hervorgeht. Tofacitinib wurde abgesetzt und der Patient erholte sich nach Behandlung mit Standarddosen antiviraler Medikamente.
Aktualisieren Sie die Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfrichtlinien, bevor Sie die Яквинус / Яквинус XR-Therapie einleiten.
Allgemeines
Spezifisch für Яквинус XR
Wie bei jedem anderen nicht verformbaren Material ist bei der Verabreichung von Яквинус XR an Patienten mit vorbestehender schwerer gastrointestinaler Verengung (pathologisch oder iatrogen) Vorsicht geboten. Es gab seltene Berichte über obstruktive Symptome bei Patienten mit bekannten Einschränkungen im Zusammenhang mit der Einnahme anderer Arzneimittel unter Verwendung einer nicht verformbaren Formulierung mit verlängerter Freisetzung.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.
Patientenberatung
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Vorteile und Risiken von Яквинус / Яквинус XR .
Schwere Infektion
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Яквинус / Яквинус XR die Fähigkeit ihres Immunsystems zur Bekämpfung von Infektionen verringern kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, die Einnahme von Яквинус / Яквинус XR nicht zu beginnen, wenn sie eine aktive Infektion haben. Weisen Sie die Patienten an, sich während der Behandlung sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen, um eine schnelle Bewertung und angemessene Behandlung zu gewährleisten.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass das Risiko für Herpes zoster, von dem einige Fälle schwerwiegend sein können, bei Patienten, die mit Яквинус behandelt werden, erhöht ist.
Malignitäten und lymphoproliferative Störungen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Яквинус / Яквинус XR ihr Risiko für bestimmte Krebsarten erhöhen kann und dass bei Patienten, die Яквинус einnehmen, Lymphome und andere Krebsarten beobachtet wurden. Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleister zu informieren, wenn sie jemals Krebs hatten.
Wichtige Informationen zu Laboranomalien
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Яквинус / Яквинус XR bestimmte Labortestergebnisse beeinflussen kann und dass vor und während der Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR Blutuntersuchungen erforderlich sind.
Schwangerschaft
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Яквинус / Яквинус XR während der Schwangerschaft nicht angewendet werden sollte, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und raten Sie den Patienten, ihre Ärzte unverzüglich zu informieren, wenn sie während der Einnahme von Яквинус / Яквинус XR während der Schwangerschaft schwanger werden. Weisen Sie die Patienten an, sich unter 1-877-311-8972 an das Register zu wenden, um sich einzuschreiben. Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Informieren Sie die Patienten, dass sie während der Einnahme von Яквинус / Яквинус XR nicht stillen sollten
Resttablet Shell
Patienten, die Яквинус XR erhalten, können eine inerte Tablettenschale bemerken, die im Stuhl oder über eine Kolostomie verläuft. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass das aktive Medikament bereits absorbiert wurde, wenn der Patient die inerte Tablettenhülle sieht.
Das Etikett dieses Produkts wurde möglicherweise aktualisiert. Aktuelle vollständige Verschreibungsinformationen finden Sie unter www.pfizer.com.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 39-wöchigen toxikologischen Studie an Affen führte Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 6-fache der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis in oralen Dosen von 5 mg / kg zweimal täglich) betrugen, zu Lymphomen. In dieser Studie wurden keine Lymphome bei Expositionsniveaus beobachtet, die das 1-fache der menschlichen Dosis betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 1 mg / kg zweimal täglich).
Das krebserzeugende Potenzial von Tofacitinib wurde in 6-monatigen transgenen RasH2-Maus-Karzinogenitätsstudien und 2-jährigen Ratten-Karzinogenitätsstudien bewertet. Tofacitinib war bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 34-fache der menschlichen Dosis betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 200 mg / kg / Tag), bei Mäusen nicht krebserregend.
In der 24-monatigen oralen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten verursachte Tofacitinib gutartige Leydig-Zelltumoren, Hibernome (Malignität von braunem Fettgewebe) und gutartige Thymome in Dosen von mindestens 30 mg / kg / Tag (ungefähr 42-fache Expositionsniveaus bei der menschlichen Dosis auf AUC-Basis). Die Relevanz gutartiger Leydig-Zelltumoren für das menschliche Risiko ist nicht bekannt.
Tofacitinib war im bakteriellen Reverse-Mutation-Assay nicht mutagen. Es war positiv für die Klastogenität in der in vitro Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten in Gegenwart von metabolischen Enzymen, jedoch negativ in Abwesenheit von metabolischen Enzymen. Tofacitinib war in der negativ in vivo Rattenmikronukleus Assay und in der in vitro CHO-HGPRT-Assay und der in vivo außerplanmäßiger DNA-Synthesetest für Rattenhepatozyten.
Bei Ratten reduzierte Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 17-fache der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag) betrugen, die weibliche Fruchtbarkeit aufgrund eines erhöhten Verlusts nach der Implantation. Es gab keine Beeinträchtigung der weiblichen Rattenfruchtbarkeit bei Expositionsniveaus von Tofacitinib, die der menschlichen Dosis entsprachen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 1 mg / kg / Tag). Die Exposition von Tofacitinib bei etwa dem 133-fachen der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 100 mg / kg / Tag) hatte keinen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit, Spermienmotilität oder Spermienkonzentration.
Verwendung in bestimmten Populationen
Alle in diesem Abschnitt bereitgestellten Informationen gelten für Яквинус und Яквинус XR, da sie denselben Wirkstoff (Tofacitinib) enthalten.
Schwangerschaft
Register für Schwangerschaftsexpositionen
Es gibt ein Schwangerschafts-Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Яквинус / Яквинус XR ausgesetzt waren. Patienten sollten aufgefordert werden, sich in das Schwangerschaftsregister Яквинус / Яквинус XR einzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Um Informationen aus der Registrierung einzuschreiben oder zu erhalten, können Patienten die gebührenfreie Nummer 1-877-311-8972 anrufen.
Risikozusammenfassung
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Яквинус / Яквинус XR bei schwangeren Frauen.
Die geschätzten Hintergrundrisiken schwerwiegender Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen sind nicht bekannt. Die Hintergrundrisiken in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten betragen 2-4% bzw. 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.
Basierend auf Tierversuchen kann Яквинус / Яквинус XR einen sich entwickelnden Fötus beeinflussen. Fetozidale und teratogene Wirkungen wurden festgestellt, wenn trächtige Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese Tofacitinib bei Expositionsmultiplikatoren von 146-mal bzw. 13-mal der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich erhielten. In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten führte Tofacitinib zu einer Verringerung der Größe lebender Abfälle, des postnatalen Überlebens und des Körpergewichts der Welpen bei Expositionsmultiplikatoren von etwa dem 73-fachen der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich.
Daten
Humandaten
In den klinischen Entwicklungsprogrammen von Tofacitinib wurden Geburtsfehler und Fehlgeburten gemeldet.
Tierdaten
In einer rattenembryofetalen Entwicklungsstudie, in der schwangere Ratten während der Organogenese Tofacitinib erhielten, war Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 146-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 100 mg / kg / Tag bei Ratten), teratogen ). Teratogene Wirkungen bestanden aus äußeren und Weichteilfehlbildungen von Anasarca und membranösen ventrikulären Septumdefekten, beziehungsweise; und Skelettfehlbildungen oder -variationen (fehlender Halsbogen; gebogener Femur, Fibula, Humerus, Radius, Schulterblatt, Tibia, und ulna; sternoschisis; ohne Rippe; misshapen femur; verzweigte Rippe; verschmolzene Rippe; verschmolzene Sternebra; und hämizentrisches Brustzentrum). Darüber hinaus gab es einen Anstieg des Verlusts nach der Implantation, der aus frühen und späten Resorptionen bestand, was zu einer verringerten Anzahl lebensfähiger Feten führte. Das mittlere fetale Körpergewicht wurde reduziert. Bei Ratten wurde keine Entwicklungstoxizität bei Expositionsniveaus beobachtet, die ungefähr das 58-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 30 mg / kg / Tag bei trächtigen Ratten).
In einer embryofetalen Entwicklungsstudie für Kaninchen, in der schwangere Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese Tofacitinib erhielten, Tofacitinib war bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 13-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen, teratogen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 30 mg / kg / Tag bei Kaninchen) in Abwesenheit von Anzeichen von maternaler Toxizität. Teratogene Wirkungen umfassten Thorakogastroschis, Omphalozele, membranöse ventrikuläre Septumdefekte und Schädel- / Skelettfehlbildungen (Mikrostomie, Mikrophthalmie), Mittellinien- und Schwanzdefekte. Darüber hinaus war ein Anstieg des Verlusts nach der Implantation im Zusammenhang mit späten Resorptionen zu verzeichnen. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei Expositionsniveaus beobachtet, die ungefähr das Dreifache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag bei trächtigen Kaninchen).
In einer peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten, die vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Tag 20 der Laktation Tofacitinib erhielten, Die Größe des lebenden Wurfs wurde verringert, postnatales Überleben, und Welpenkörpergewicht bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 73-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betragen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 50 mg / kg / Tag bei Ratten). Es gab keine Auswirkungen auf Verhaltens- und Lernbewertungen, sexuelle Reifung oder die Fähigkeit der Ratten der F1-Generation, bei Ratten lebensfähige Feten der F2-Generation bei Expositionsniveaus zu paaren und zu produzieren, die ungefähr das 17-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betragen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag bei Ratten).
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib in die Muttermilch übergeht. Darüber hinaus gibt es keine Daten zur Bewertung der Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind. Tofacitinib wird jedoch in höheren Konzentrationen als im mütterlichen Serum in die Rattenmilch ausgeschieden. Frauen sollten während der Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR nicht stillen. Es sollte entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen oder Яквинус / Яквинус XR abgebrochen werden soll
Daten
Humandaten
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Яквинус / Яквинус XR während des Stillens.
Tierdaten
Nach Verabreichung von Tofacitinib an stillende Ratten entsprachen die Konzentrationen von Tofacitinib in Milch im Laufe der Zeit denen im Serum und waren in Milch zu allen gemessenen Zeitpunkten im Vergleich zum mütterlichen Serum etwa doppelt so hoch.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Frauen
Embryofetale Toxizität einschließlich Missbildungen trat in embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen auf.
Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Weibchen empfehlen, sich während der Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn eine Schwangerschaft vermutet wird
Unfruchtbarkeit
Frauen
Basierend auf Befunden bei Ratten kann die Behandlung mit Яквинус / Яквинус XR bei Frauen mit Fortpflanzungspotential zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Яквинус / Яквинус XR bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von den 3315 Patienten, die an den Studien I bis V zur rheumatoiden Arthritis teilnahmen, waren insgesamt 505 Patienten mit rheumatoider Arthritis 65 Jahre und älter, darunter 71 Patienten ab 75 Jahren. Die Häufigkeit schwerer Infektionen bei mit Яквинус behandelten Probanden ab 65 Jahren war höher als bei Personen unter 65 Jahren.
Da es im Allgemeinen eine höhere Inzidenz von Infektionen bei älteren Menschen gibt, ist bei der Behandlung älterer Menschen Vorsicht geboten.
Verwendung bei Diabetikern
Da in der Diabetikernpopulation im Allgemeinen eine höhere Inzidenz von Infektionen auftritt, ist bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes Vorsicht geboten.
Leberfunktionsstörung
Яквинус-behandelte Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung hatten höhere Tofacitinib-Spiegel als Яквинус-behandelte Patienten mit normaler Leberfunktion. Höhere Blutspiegel können das Risiko einiger Nebenwirkungen erhöhen. Daher beträgt die empfohlene Dosis Яквинус 5 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Яквинус / Яквинус XR wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Яквинус / Яквинус XR bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Яквинус / Яквинус XR wurde bei Patienten mit positivem Hepatitis B-Virus oder Hepatitis C-Virus-Serologie nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Яквинус-behandelte Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung hatten höhere Tofacitinib-Blutspiegel als Яквинус-behandelte Patienten mit normaler Nierenfunktion; Daher beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich Яквинус 5 mg bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung. In klinischen Studien wurde Яквинус / Яквинус XR bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Kreatinin-Clearance-Werten zu Studienbeginn (geschätzt durch die Kakerlaken-Gault-Gleichung) von weniger als 40 ml / min (oder bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis mit Kreatinin-Clearance-Werten von weniger als 50 ml) nicht bewertet / min). Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Schwere Infektionen
Bei Patienten, die XELJANZ erhielten, wurde über schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven Pilzen, Viren oder anderen opportunistischen Krankheitserregern berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, über die mit XELJANZ berichtet wurde, waren Lungenentzündung, Cellulitis, Herpes zoster, Harnwegsinfektion, Divertikulitis und Blinddarmentzündung. Unter opportunistischen Infektionen, Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkose, Histoplasmose, Candidiasis der Speiseröhre, Pneumozystose, multidematomaler Herpes zoster, Cytomegalovirus-Infektionen, BK-Virusinfektion, und Listeriose wurden mit XELJANZ berichtet. Einige Patienten haben eher eine disseminierte als eine lokalisierte Krankheit, und nahmen häufig gleichzeitig immunmodulierende Mittel wie Methotrexat oder Kortikosteroide ein.
Andere schwerwiegende Infektionen, über die in klinischen Studien nicht berichtet wurde, können ebenfalls auftreten (z., Kokzidioidomykose).
Vermeiden Sie die Anwendung von XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion, einschließlich lokalisierter Infektionen. Die Risiken und Vorteile der Behandlung sollten vor Beginn der XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten berücksichtigt werden:
- mit chronischer oder wiederkehrender Infektion
- die Tuberkulose ausgesetzt waren
- mit einer Vorgeschichte einer schweren oder opportunistischen Infektion
- die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder gereist sind; oder
- mit zugrunde liegenden Bedingungen, die sie für eine Infektion prädisponieren können.
Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden. XELJANZ / XELJANZ XR sollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine schwere Infektion, eine opportunistische Infektion oder Sepsis entwickelt. Ein Patient, der während der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR eine neue Infektion entwickelt, sollte sich einer sofortigen und vollständigen diagnostischen Prüfung unterziehen, die für einen immungeschwächten Patienten geeignet ist. Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet und der Patient engmaschig überwacht werden.
Vorsicht ist auch bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung geboten, da diese möglicherweise anfälliger für Infektionen sind.
Das Infektionsrisiko kann bei zunehmendem Lymphopeniegrad höher sein, und bei der Beurteilung des Infektionsrisikos einzelner Patienten sollten die Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden. Abbruch- und Überwachungskriterien für Lymphopenie werden in Dosierungsänderungen aufgrund schwerwiegender Infektionen und Zytopenien erörtert.
Tuberkulose
Die Patienten sollten vor und gemäß den geltenden Richtlinien während der Verabreichung von XELJANZ / XELJANZ XR auf latente oder aktive Infektionen untersucht und getestet werden
Eine Anti-Tuberkulose-Therapie sollte auch vor der Verabreichung von XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden, bei denen ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, und für Patienten mit einem negativen Test auf latente Tuberkulose, die jedoch Risikofaktoren für eine Tuberkulose-Infektion haben. Die Konsultation eines Arztes mit Fachkenntnissen in der Behandlung von Tuberkulose wird empfohlen, um die Entscheidung zu treffen, ob die Einleitung einer Antituberkulose-Therapie für einen einzelnen Patienten angemessen ist.
Die Patienten sollten engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Tuberkulose überwacht werden, einschließlich Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf latente Tuberkulose-Infektionen getestet wurden.
Patienten mit latenter Tuberkulose sollten vor der Verabreichung von XELJANZ / XELJANZ XR mit einer Standardtherapie gegen das Knollen behandelt werden
Virusreaktivierung
Virusreaktivierung, einschließlich Fälle von Herpesvirusreaktivierung (z.Herpes zoster) wurden in klinischen Studien mit XELJANZ beobachtet. Der Einfluss von XELJANZ / XELJANZ XR auf die Reaktivierung der chronischen Virushepatitis ist unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C untersucht wurden, wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Das Screening auf Virushepatitis sollte gemäß den klinischen Richtlinien durchgeführt werden, bevor die Therapie mit XELJANZ / XELJANZ XR begonnen wird. Das Risiko für Herpes zoster ist bei Patienten, die mit XELJANZ / XELJANZ XR behandelt wurden, erhöht und scheint bei Patienten, die mit XELJANZ in Japan und Korea behandelt werden, höher zu sein.
Malignität und lymphoproliferative Störungen
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile der XELJANZ / XELJANZ XR-Behandlung vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer bekannten Malignität außer einem erfolgreich behandelten Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC) oder bei der Fortsetzung der XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten, die eine Malignität entwickeln. In klinischen Studien von XELJANZ wurden maligne Erkrankungen beobachtet
In den sieben kontrollierten klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis, 11 feste Krebsarten und ein Lymphom wurden bei 3328 Patienten diagnostiziert, die XELJANZ mit oder ohne DMARD erhielten, verglichen mit 0 soliden Krebsarten und 0 Lymphomen bei 809 Patienten im Placebo mit oder ohne DMARD-Gruppe während der ersten 12 Monate der Exposition. Lymphome und feste Krebsarten wurden auch in Langzeitverlängerungsstudien bei mit XELJANZ behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet
In den 2 kontrollierten klinischen Phase-3-Studien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, Es gab 3 bösartige Erkrankungen (ohne NMSC) bei 474 Patienten, die XELJANZ plus nicht-biologische DMARD erhalten (Exposition von 6 bis 12 Monaten) verglichen mit 0 Malignitäten bei 236 Patienten in der Placebo plus nicht-biologischen DMARD-Gruppe (3 Monate Exposition) und 0 Malignome bei 106 Patienten in der Adalimumab plus nicht-biologische DMARD-Gruppe (12 Monate Exposition). Es wurden keine Lymphome berichtet. Malignitäten wurden auch in der Langzeitverlängerungsstudie bei mit XELJANZ behandelten Patienten mit Psoriasis-Arthritis beobachtet
In Phase 2B, kontrollierte dosisabhängige Studien bei De-novo-Nierentransplantationspatienten, alle erhielten eine Induktionstherapie mit Basiliximab, hochdosierte Kortikosteroide, und Mycophenolsäureprodukte, Bei 5 von 218 mit XELJANZ behandelten Patienten wurde eine mit dem Epstein-Barr-Virus assoziierte lymphoproliferative Störung nach der Transplantation beobachtet (2,3%) im Vergleich zu 0 von 111 mit Cyclosporin behandelten Patienten.
Andere maligne Erkrankungen wurden in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen beobachtet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Nicht-Melanom-Hautkrebs
Bei mit XELJANZ behandelten Patienten wurde über Hautkrebs ohne Melanom (NMSCs) berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmäßige Hautuntersuchung empfohlen.
Gastrointestinale Perforationen
Ereignisse der gastrointestinalen Perforation wurden in klinischen Studien mit XELJANZ berichtet, obwohl die Rolle der JAK-Hemmung bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist.
XELJANZ / XELJANZ XR sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Perforationen mit Vorsicht angewendet werden (z.Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte). Patienten mit neu auftretenden Abdomensymptomen sollten unverzüglich auf ihre frühzeitige Identifizierung der gastrointestinalen Perforation untersucht werden.
Laboranomalien
Lymphozytenanomalien
Die Behandlung mit XELJANZ war mit einer anfänglichen Lymphozytose nach einem Monat Exposition verbunden, gefolgt von einer allmählichen Abnahme der mittleren absoluten Lymphozytenzahlen unter den Ausgangswert von ungefähr 10% während 12 Monaten Therapie. Lymphozyten zählen weniger als 500 Zellen / mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schweren Infektionen verbunden.
Vermeiden Sie den Beginn der XELJANZ / XELJANZ XR-Behandlung bei Patienten mit niedriger Lymphozytenzahl (d. H.weniger als 500 Zellen / mm3). Bei Patienten, die eine bestätigte absolute Lymphozytenzahl von weniger als 500 Zellen / mm entwickeln3Die Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR wird nicht empfohlen.
Überwachen Sie die Lymphozytenzahlen zu Studienbeginn und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Modifikationen basierend auf Lymphozytenzahlen.
Neutropenie
Die Behandlung mit XELJANZ war mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie verbunden (weniger als 2000 Zellen / mm)3) im Vergleich zu Placebo.
Vermeiden Sie den Beginn der XELJANZ / XELJANZ XR-Behandlung bei Patienten mit einer niedrigen Neutrophilenzahl (d. H.ANC weniger als 1000 Zellen / mm3). Für Patienten, die einen persistenten ANC von 500-1000 Zellen / mm entwickeln3Unterbrechen Sie die XELJANZ / XELJANZ XR-Dosierung, bis ANC größer oder gleich 1000 Zellen / mm ist3 Bei Patienten, die einen ANC von weniger als 500 Zellen / mm entwickeln.3Die Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR wird nicht empfohlen.
Überwachen Sie die Neutrophilenzahlen zu Studienbeginn und nach 4-8 Wochen Behandlung und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Änderungen basierend auf ANC-Ergebnissen.
Anämie
Vermeiden Sie den Beginn der XELJANZ / XELJANZ XR-Behandlung bei Patienten mit niedrigem Hämoglobinspiegel (d. H. weniger als 9 g / dl). Die Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR sollte bei Patienten unterbrochen werden, die Hämoglobinspiegel von weniger als 8 g / dl entwickeln oder deren Hämoglobinspiegel bei der Behandlung um mehr als 2 g / dl sinken.
Überwachen Sie Hämoglobin zu Studienbeginn und nach 4-8 Wochen Behandlung und danach alle 3 Monate. Für empfohlene Modifikationen basierend auf Hämoglobinergebnissen.
Leberenzyme-Erhöhungen
Die Behandlung mit XELJANZ war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Inzidenz der Erhöhung des Leberenzyms verbunden. Die meisten dieser Anomalien traten in Studien mit DMARD-Hintergrundtherapie (hauptsächlich Methotrexat) auf.
Eine routinemäßige Überwachung von Lebertests und eine sofortige Untersuchung der Ursachen von Leberenzymerhöhungen wird empfohlen, um mögliche Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden zu identifizieren. Bei Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung sollte die Verabreichung von XELJANZ / XELJANZ XR unterbrochen werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen wurde.
Lipid Höhen
Die Behandlung mit XELJANZ war mit einem Anstieg der Lipidparameter verbunden, einschließlich Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein) und HDL-Cholesterin (High Density Lipoprotein). Maximale Effekte wurden im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen beobachtet. Die Wirkung dieser Lipidparametererhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
Die Bewertung der Lipidparameter sollte ungefähr 4-8 Wochen nach Beginn der XELJANZ / XELJANZ XR-Therapie durchgeführt werden.
Verwalten Sie Patienten gemäß klinischen Richtlinien [z., Nationales Cholesterin-Bildungsprogramm (NCEP)] zur Behandlung von Hyperlipidämie.
Impfungen
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen mit XELJANZ / XELJANZ XR. Das Intervall zwischen Lebendimpfungen und Beginn der Tofacitinib-Therapie sollte den aktuellen Impfrichtlinien für Immunsuppressiva entsprechen.
Ein Patient erlebte 16 Tage nach der Impfung mit einem abgeschwächten Lebendvirus (Zostavax) und 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich eine Verbreitung des Impfstoffstamms des Varizellen-Zoster-Virus. Der Patient war das Varizellenvirus naiv, wie aus keiner Vorgeschichte einer Varizelleninfektion und keinen Anti-Varizellen-Antikörpern zu Studienbeginn hervorgeht. Tofacitinib wurde abgesetzt und der Patient erholte sich nach Behandlung mit Standarddosen antiviraler Medikamente.
Aktualisieren Sie die Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfrichtlinien, bevor Sie die XELJANZ / XELJANZ XR-Therapie einleiten.
Allgemeines
Spezifisch für XELJANZ XR
Wie bei jedem anderen nicht verformbaren Material ist bei der Verabreichung von XELJANZ XR an Patienten mit bereits bestehender schwerer gastrointestinaler Verengung (pathologisch oder iatrogen) Vorsicht geboten. Es gab seltene Berichte über obstruktive Symptome bei Patienten mit bekannten Einschränkungen im Zusammenhang mit der Einnahme anderer Arzneimittel unter Verwendung einer nicht verformbaren Formulierung mit verlängerter Freisetzung.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.
Patientenberatung
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Vorteile und Risiken von XELJANZ / XELJANZ XR
Schwere Infektion
Informieren Sie die Patienten darüber, dass XELJANZ / XELJANZ XR die Fähigkeit ihres Immunsystems zur Bekämpfung von Infektionen beeinträchtigen kann. Weisen Sie Patienten darauf hin, XELJANZ / XELJANZ XR nicht einzunehmen, wenn sie eine aktive Infektion haben. Weisen Sie die Patienten an, sich während der Behandlung sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen, um eine schnelle Bewertung und angemessene Behandlung zu gewährleisten.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass das Risiko für Herpes zoster, von dem einige Fälle schwerwiegend sein können, bei mit XELJANZ behandelten Patienten erhöht ist
Malignitäten und lymphoproliferative Störungen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass XELJANZ / XELJANZ XR ihr Risiko für bestimmte Krebsarten erhöhen kann und dass bei Patienten, die XELJANZ einnehmen, Lymphome und andere Krebsarten beobachtet wurden. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn sie jemals Krebs hatten.
Wichtige Informationen zu Laboranomalien
Informieren Sie die Patienten darüber, dass XELJANZ / XELJANZ XR bestimmte Labortestergebnisse beeinflussen kann und dass vor und während der XELJANZ / XELJANZ XR-Behandlung Blutuntersuchungen erforderlich sind.
Schwangerschaft
Informieren Sie die Patienten darüber, dass XELJANZ / XELJANZ XR während der Schwangerschaft nicht angewendet werden sollte, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und raten Sie den Patienten, ihre Ärzte unverzüglich zu informieren, wenn sie während der Einnahme von XELJANZ / XELJANZ XR schwanger werden. Informieren Sie die Patienten, dass Pfizer ein Register für schwangere Frauen hat, die während der Schwangerschaft XELJANZ / XELJANZ / XELJANZ XR eingenommen haben. Weisen Sie die Patienten an, sich unter 1-877-311-8972 an das Register zu wenden, um sich einzuschreiben. Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Informieren Sie die Patienten, dass sie während der Einnahme von XELJANZ / XELJANZ XR nicht stillen sollten
Resttablet Shell
Patienten, die XELJANZ XR erhalten, können eine inerte Tablettenschale bemerken, die im Stuhl oder über eine Kolostomie verläuft. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass das aktive Medikament bereits absorbiert wurde, wenn der Patient die inerte Tablettenhülle sieht.
Das Etikett dieses Produkts wurde möglicherweise aktualisiert. Aktuelle vollständige Verschreibungsinformationen finden Sie unter www.pfizer.com.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 39-wöchigen toxikologischen Studie an Affen führte Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 6-fache der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis in oralen Dosen von 5 mg / kg zweimal täglich) betrugen, zu Lymphomen. In dieser Studie wurden keine Lymphome bei Expositionsniveaus beobachtet, die das 1-fache der menschlichen Dosis betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 1 mg / kg zweimal täglich).
Das krebserzeugende Potenzial von Tofacitinib wurde in 6-monatigen transgenen RasH2-Maus-Karzinogenitätsstudien und 2-jährigen Ratten-Karzinogenitätsstudien bewertet. Tofacitinib war bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 34-fache der menschlichen Dosis betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 200 mg / kg / Tag), bei Mäusen nicht krebserregend.
In der 24-monatigen oralen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten verursachte Tofacitinib gutartige Leydig-Zelltumoren, Hibernome (Malignität von braunem Fettgewebe) und gutartige Thymome in Dosen von mindestens 30 mg / kg / Tag (ungefähr 42-fache Expositionsniveaus bei der menschlichen Dosis auf AUC-Basis). Die Relevanz gutartiger Leydig-Zelltumoren für das menschliche Risiko ist nicht bekannt.
Tofacitinib war im bakteriellen Reverse-Mutation-Assay nicht mutagen. Es war positiv für die Klastogenität in der in vitro Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten in Gegenwart von metabolischen Enzymen, jedoch negativ in Abwesenheit von metabolischen Enzymen. Tofacitinib war in der negativ in vivo Rattenmikronukleus Assay und in der in vitro CHO-HGPRT-Assay und der in vivo außerplanmäßiger DNA-Synthesetest für Rattenhepatozyten.
Bei Ratten reduzierte Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 17-fache der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag) betrugen, die weibliche Fruchtbarkeit aufgrund eines erhöhten Verlusts nach der Implantation. Es gab keine Beeinträchtigung der weiblichen Rattenfruchtbarkeit bei Expositionsniveaus von Tofacitinib, die der menschlichen Dosis entsprachen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 1 mg / kg / Tag). Die Exposition von Tofacitinib bei etwa dem 133-fachen der menschlichen Dosis (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 100 mg / kg / Tag) hatte keinen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit, Spermienmotilität oder Spermienkonzentration.
Verwendung in bestimmten Populationen
Alle in diesem Abschnitt enthaltenen Informationen gelten für XELJANZ und XELJANZ XR, da sie denselben Wirkstoff (Tofacitinib) enthalten.
Schwangerschaft
Register für Schwangerschaftsexpositionen
Es gibt ein Schwangerschafts-Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft XELJANZ / XELJANZ XR ausgesetzt waren. Patienten sollten aufgefordert werden, sich in das XELJANZ / XELJANZ XR-Schwangerschaftsregister einzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Um Informationen aus der Registrierung einzuschreiben oder zu erhalten, können Patienten die gebührenfreie Nummer 1-877-311-8972 anrufen.
Risikozusammenfassung
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von XELJANZ / XELJANZ XR bei schwangeren Frauen.
Die geschätzten Hintergrundrisiken schwerwiegender Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen sind nicht bekannt. Die Hintergrundrisiken in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten betragen 2-4% bzw. 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.
Basierend auf Tierversuchen kann XELJANZ / XELJANZ XR einen sich entwickelnden Fötus beeinflussen. Fetozidale und teratogene Wirkungen wurden festgestellt, wenn trächtige Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese Tofacitinib bei Expositionsmultiplikatoren von 146-mal bzw. 13-mal der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich erhielten. In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten führte Tofacitinib zu einer Verringerung der Größe lebender Abfälle, des postnatalen Überlebens und des Körpergewichts der Welpen bei Expositionsmultiplikatoren von etwa dem 73-fachen der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich.
Daten
Humandaten
In den klinischen Entwicklungsprogrammen von Tofacitinib wurden Geburtsfehler und Fehlgeburten gemeldet.
Tierdaten
In einer rattenembryofetalen Entwicklungsstudie, in der schwangere Ratten während der Organogenese Tofacitinib erhielten, war Tofacitinib bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 146-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 100 mg / kg / Tag bei Ratten), teratogen ). Teratogene Wirkungen bestanden aus äußeren und Weichteilfehlbildungen von Anasarca und membranösen ventrikulären Septumdefekten, beziehungsweise; und Skelettfehlbildungen oder -variationen (fehlender Halsbogen; gebogener Femur, Fibula, Humerus, Radius, Schulterblatt, Tibia, und ulna; sternoschisis; ohne Rippe; misshapen femur; verzweigte Rippe; verschmolzene Rippe; verschmolzene Sternebra; und hämizentrisches Brustzentrum). Darüber hinaus gab es einen Anstieg des Verlusts nach der Implantation, der aus frühen und späten Resorptionen bestand, was zu einer verringerten Anzahl lebensfähiger Feten führte. Das mittlere fetale Körpergewicht wurde reduziert. Bei Ratten wurde keine Entwicklungstoxizität bei Expositionsniveaus beobachtet, die ungefähr das 58-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 30 mg / kg / Tag bei trächtigen Ratten).
In einer embryofetalen Entwicklungsstudie für Kaninchen, in der schwangere Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese Tofacitinib erhielten, Tofacitinib war bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 13-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen, teratogen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 30 mg / kg / Tag bei Kaninchen) in Abwesenheit von Anzeichen von maternaler Toxizität. Teratogene Wirkungen umfassten Thorakogastroschis, Omphalozele, membranöse ventrikuläre Septumdefekte und Schädel- / Skelettfehlbildungen (Mikrostomie, Mikrophthalmie), Mittellinien- und Schwanzdefekte. Darüber hinaus war ein Anstieg des Verlusts nach der Implantation im Zusammenhang mit späten Resorptionen zu verzeichnen. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei Expositionsniveaus beobachtet, die ungefähr das Dreifache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betrugen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag bei trächtigen Kaninchen).
In einer peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten, die vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Tag 20 der Laktation Tofacitinib erhielten, Die Größe des lebenden Wurfs wurde verringert, postnatales Überleben, und Welpenkörpergewicht bei Expositionsniveaus, die ungefähr das 73-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betragen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 50 mg / kg / Tag bei Ratten). Es gab keine Auswirkungen auf Verhaltens- und Lernbewertungen, sexuelle Reifung oder die Fähigkeit der Ratten der F1-Generation, bei Ratten lebensfähige Feten der F2-Generation bei Expositionsniveaus zu paaren und zu produzieren, die ungefähr das 17-fache der menschlichen Dosis von 5 mg zweimal täglich betragen (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 10 mg / kg / Tag bei Ratten).
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib in die Muttermilch übergeht. Darüber hinaus gibt es keine Daten zur Bewertung der Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind. Tofacitinib wird jedoch in höheren Konzentrationen als im mütterlichen Serum in die Rattenmilch ausgeschieden. Frauen sollten während der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR nicht stillen. Es sollte entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen oder XELJANZ / XELJANZ XR abgebrochen werden soll
Daten
Humandaten
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von XELJANZ / XELJANZ XR während des Stillens.
Tierdaten
Nach Verabreichung von Tofacitinib an stillende Ratten entsprachen die Konzentrationen von Tofacitinib in Milch im Laufe der Zeit denen im Serum und waren in Milch zu allen gemessenen Zeitpunkten im Vergleich zum mütterlichen Serum etwa doppelt so hoch.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Frauen
Embryofetale Toxizität einschließlich Missbildungen trat in embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen auf.
Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Weibchen empfehlen, sich während der Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn ein Schwangerschaftsvorfall vermutet wird
Unfruchtbarkeit
Frauen
Basierend auf Befunden bei Ratten kann die Behandlung mit XELJANZ / XELJANZ XR bei Frauen mit Fortpflanzungspotential zu einer verringerten Fruchtbarkeit führen.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von XELJANZ / XELJANZ XR bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von den 3315 Patienten, die an den Studien I bis V zur rheumatoiden Arthritis teilnahmen, waren insgesamt 505 Patienten mit rheumatoider Arthritis 65 Jahre und älter, darunter 71 Patienten ab 75 Jahren. Die Häufigkeit schwerer Infektionen bei mit XELJANZ behandelten Personen ab 65 Jahren war höher als bei Personen unter 65 Jahren.
Da es im Allgemeinen eine höhere Inzidenz von Infektionen bei älteren Menschen gibt, ist bei der Behandlung älterer Menschen Vorsicht geboten.
Verwendung bei Diabetikern
Da in der Diabetikernpopulation im Allgemeinen eine höhere Inzidenz von Infektionen auftritt, ist bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes Vorsicht geboten.
Leberfunktionsstörung
Mit XELJANZ behandelte Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung hatten höhere Tofacitinib-Spiegel als mit XELJANZ behandelte Patienten mit normaler Leberfunktion. Höhere Blutspiegel können das Risiko einiger Nebenwirkungen erhöhen. Daher beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung einmal täglich XELJANZ 5 mg. XELJANZ / XELJANZ XR wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von XELJANZ / XELJANZ XR wurde bei Patienten mit positivem Hepatitis B-Virus oder Hepatitis C-Virus-Serologie nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Mit XELJANZ behandelte Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung hatten höhere Tofacitinib-Blutspiegel als mit XELJANZ behandelte Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich XELJANZ 5 mg bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung. In klinischen Studien wurde XELJANZ / XELJANZ XR bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Kreatinin-Clearance-Werten zu Studienbeginn (geschätzt durch die Kakerlaken-Gault-Gleichung) von weniger als 40 ml / min (oder bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis mit Kreatinin-Clearance-Werten von weniger als 50 ml) nicht bewertet / min). Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und können die in einer breiteren Patientenpopulation in der klinischen Praxis beobachteten Raten möglicherweise nicht vorhersagen.
Rheumatoide Arthritis
Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen klinischen Studien wurden unter Verwendung von Яквинус durchgeführt. Obwohl andere Dosen von Яквинус untersucht wurden, beträgt die empfohlene Dosis von Яквинус zweimal täglich 5 mg.
Die empfohlene Dosis für Яквинус XR beträgt 11 mg einmal täglich.
Die folgenden Daten umfassen zwei doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Phase-2- und fünf Phase-3-Versuche. In diesen Studien wurden die Patienten in Kombination mit 4043 Patienten randomisiert auf Dosen von Яквинус 5 mg zweimal täglich (292 Patienten) und 10 mg zweimal täglich (306 Patienten), Яквинус 5 mg zweimal täglich (1044 Patienten) und 10 mg zweimal täglich (1043 Patienten) randomisiert mit DMARDs (einschließlich Methotrexat) und Placebo. Alle sieben Protokolle enthielten Bestimmungen für Patienten, die Placebo einnahmen, um eine Behandlung mit Яквинус im 3. oder 6. Monat entweder durch Reaktion des Patienten (basierend auf unkontrollierter Krankheitsaktivität) oder durch Design zu erhalten, so dass unerwünschte Ereignisse nicht immer eindeutig einer bestimmten Behandlung zugeordnet werden können. Daher umfassen einige Analysen, die folgen, Patienten, die die Behandlung durch Design oder durch Reaktion des Patienten von Placebo auf Яквинус sowohl in der Placebo- als auch in der Яквинус-Gruppe eines bestimmten Intervalls geändert haben. Vergleiche zwischen Placebo und Яквинус basierten auf den ersten 3 Monaten der Exposition, und Vergleiche zwischen Яквинус 5 mg zweimal täglich und Яквинус 10 mg zweimal täglich basierten auf den ersten 12 Monaten der Exposition.
Die Langzeitsicherheitspopulation umfasst alle Patienten, die an einer doppelblinden, kontrollierten Studie (einschließlich früherer Entwicklungsphasenstudien) teilgenommen und dann an einer von zwei Langzeitsicherheitsstudien teilgenommen haben. Das Design der Langzeitsicherheitsstudien ermöglichte eine Änderung der Dosen von Яквинус nach klinischem Urteilsvermögen. Dies schränkt die Interpretation der Langzeitsicherheitsdaten in Bezug auf die Dosis ein.
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen während der 0 bis 3-monatigen Exposition in den doppelblinden, placebokontrollierten Studien abbrachen, betrug 4% bei Patienten, die Яквинус einnahmen, und 3% bei mit Placebo behandelten Patienten.
Gesamtinfektionen
In den sieben kontrollierten Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Infektionen während der Exposition von 0 bis 3 Monaten 20% und 22% in den Gruppen 5 mg zweimal täglich bzw. 10 mg zweimal täglich und 18% in der Placebogruppe.
Die am häufigsten berichteten Infektionen mit Яквинус waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Harnwegsinfektionen (4%, 3% bzw. 2% der Patienten).
Schwere Infektionen
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten schwerwiegende Infektionen bei 1 Patienten (0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die Placebo erhielten, und 11 Patienten (1,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die Яквинус 5 mg erhielten, gemeldet oder 10 mg zweimal täglich. Der Ratenunterschied zwischen den Behandlungsgruppen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 1,1 (-0,4, 2,5) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierten 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich Яквинус Gruppe minus Placebo.
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 12 Monaten schwerwiegende Infektionen bei 34 Patienten (2,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) berichtet, die zweimal täglich 5 mg Яквинус und 33 Patienten (2,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) erhielten 10 mg zweimal täglich von Яквинус. Der Ratenunterschied zwischen Яквинус-Dosen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug -0,1 (-1,3, 1,2) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich Яквинус minus 5 mg zweimal täglich Яквинус.
Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Lungenentzündung, Cellulitis, Herpes zoster und Harnwegsinfektion.
Tuberkulose
In den sieben kontrollierten Studien wurde während der Exposition von 0 bis 3 Monaten keine Tuberkulose bei Patienten berichtet, die Placebo, 5 mg zweimal täglich von Яквинус oder 10 mg zweimal täglich von Яквинус erhielten.
In den sieben kontrollierten Studien wurde während der Exposition von 0 bis 12 Monaten über Tuberkulose bei 0 Patienten berichtet, die zweimal täglich 5 mg Яквинус erhielten, und bei 6 Patienten (0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die zweimal täglich 10 mg Яквинус erhielten. Der Ratenunterschied zwischen Яквинус-Dosen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 0,5 (0,1, 0,9) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich Яквинус minus 5 mg zweimal täglich Яквинус.
Fälle von disseminierter Tuberkulose wurden ebenfalls gemeldet. Die mediane Exposition von Яквинус vor der Diagnose einer Tuberkulose betrug 10 Monate (Bereich von 152 bis 960 Tagen).
Opportunistische Infektionen (ohne Tuberkulose)
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten keine opportunistischen Infektionen bei Patienten berichtet, die Placebo, 5 mg zweimal täglich von Яквинус oder 10 mg zweimal täglich von Яквинус erhielten.
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 12 Monaten opportunistische Infektionen bei 4 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) berichtet, die zweimal täglich 5 mg Яквинус und 4 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) erhielten 10 mg zweimal täglich von Яквинус. Der Ratenunterschied zwischen Яквинус-Dosen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 0 (-0,5, 0,5) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich Яквинус minus 5 mg zweimal täglich Яквинус.
Die mediane Exposition von Яквинус vor der Diagnose einer opportunistischen Infektion betrug 8 Monate (Bereich von 41 bis 698 Tagen).
Bösartigkeit
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten bei 0 Patienten, die Placebo erhielten, und 2 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die entweder Яквинус 5 mg oder 10 mg zweimal täglich erhielten, bösartige Erkrankungen ohne NMSC berichtet. Der Ratenunterschied zwischen den Behandlungsgruppen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 0,3 (-0,1, 0,7) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte Gruppe 5 mg und 10 mg zweimal täglich Яквинус minus Placebo.
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 12 Monaten bei 5 Patienten (0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die zweimal täglich 5 mg Яквинус erhielten, und bei 7 Patienten (0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) maligne Erkrankungen ohne NMSC berichtet ), die zweimal täglich 10 mg Яквинус erhielten. Der Ratenunterschied zwischen Яквинус-Dosen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 0,2 (-0,4, 0,7) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich Яквинус minus 5 mg zweimal täglich Яквинус. Eine dieser Malignitäten war ein Fall von Lymphomen, der während des Zeitraums von 0 bis 12 Monaten bei einem mit Яквинус 10 mg zweimal täglich behandelten Patienten auftrat.
Die häufigsten Arten von Malignität, einschließlich Malignome, die während der Langzeitverlängerung beobachtet wurden, waren Lungen- und Brustkrebs, gefolgt von Magen-, Darm-, Nierenzell-, Prostatakrebs-, Lymphom- und malignen Melanomen.
Laboranomalien
Lymphopenie
In den kontrollierten klinischen Studien wurde eine Abnahme der absoluten Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen / mm bestätigt3 trat bei 0,04% der Patienten für die 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich Яквинус-Gruppen in den ersten 3 Monaten der Exposition auf.
Bestätigter Lymphozyt zählt weniger als 500 Zellen / mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schweren Infektionen verbunden.
Neutropenie
In den kontrollierten klinischen Studien wurde eine Abnahme des ANC unter 1000 Zellen / mm bestätigt3 trat bei 0,07% der Patienten für die 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich Яквинус-Gruppen in den ersten 3 Monaten der Exposition auf.
Es gab keine bestätigten Abnahmen des ANC unter 500 Zellen / mm3 in jeder Behandlungsgruppe beobachtet.
Es gab keinen klaren Zusammenhang zwischen Neutropenie und dem Auftreten schwerer Infektionen.
In der Langzeitsicherheitspopulation blieben das Muster und die Inzidenz bestätigter Abnahmen des ANC im Einklang mit dem, was in den kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurde.
Leberenzyme-Erhöhungen
Bei Patienten, die mit Яквинус behandelt wurden, wurde ein bestätigter Anstieg der Leberenzyme beobachtet, der größer als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts (3x ULN) war. Bei Patienten mit Leberenzymerhöhung führte eine Modifikation des Behandlungsschemas, wie eine Verringerung der Dosis von gleichzeitigem DMARD, eine Unterbrechung von Яквинус oder eine Verringerung der Яквинус-Dosis, zu einer Abnahme oder Normalisierung der Leberenzyme.
In den kontrollierten Monotherapie-Studien (0-3 Monate) wurden keine Unterschiede in der Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen zwischen dem Placebo und Яквинус 5 mg und 10 mg zweimal täglich beobachtet.
In DMARD-Studien mit kontrolliertem Hintergrund (0-3 Monate) wurden bei 1,0%, 1,3% und 1,2% der Patienten, die zweimal täglich Placebo, 5 mg bzw. 10 mg erhielten, ALT-Erhöhungen von mehr als 3x ULN beobachtet. In diesen Studien wurden AST-Erhöhungen von mehr als 3x ULN bei 0,6%, 0,5% und 0,4% der Patienten beobachtet, die zweimal täglich Placebo, 5 mg bzw. 10 mg erhielten.
Ein Fall einer medikamenteninduzierten Leberschädigung wurde bei einem Patienten berichtet, der ungefähr 2,5 Monate lang zweimal täglich mit Яквинус 10 mg behandelt wurde. Der Patient entwickelte symptomatische Erhöhungen von AST und ALT von mehr als 3x ULN und Bilirubin-Erhöhungen von mehr als 2x ULN, was Krankenhausaufenthalte und eine Leberbiopsie erforderte.
Lipid Höhen
In den kontrollierten klinischen Studien wurden nach einem Monat Exposition dosisabhängige Erhöhungen der Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride) beobachtet und blieben danach stabil. Änderungen der Lipidparameter während der ersten 3 Monate der Exposition in den kontrollierten klinischen Studien sind nachstehend zusammengefasst:
- Das mittlere LDL-Cholesterin stieg im Arm Яквинус 5 mg zweimal täglich um 15% und im Arm Яквинус 10 mg zweimal täglich um 19%.
- Das mittlere HDL-Cholesterin stieg im Arm Яквинус um 5 mg zweimal täglich und im Arm Яквинус um 10 mg zweimal täglich um 12%.
- Die mittleren LDL / HDL-Verhältnisse waren bei mit Яквинус behandelten Patienten im Wesentlichen unverändert.
In einer kontrollierten klinischen Studie sanken die Erhöhungen des LDL-Cholesterins und des ApoB als Reaktion auf die Statintherapie auf die Vorbehandlungswerte.
In der Langzeitsicherheitspopulation blieben die Erhöhungen der Lipidparameter im Einklang mit den in den kontrollierten klinischen Studien beobachteten.
Serum Kreatinin Höhen
In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei der Behandlung mit Яквинус dosisabhängige Erhöhungen des Serumkreatinins beobachtet. Der mittlere Anstieg des Serumkreatinins betrug <0,1 mg / dl in der 12-monatigen gepoolten Sicherheitsanalyse; jedoch mit zunehmender Expositionsdauer in den langfristigen Erweiterungen, Bis zu 2% der Patienten wurden aufgrund des protokollspezifischen Abbruchkriteriums eines Kreatininanstiegs um mehr als 50% des Ausgangswerts von der Behandlung mit Яквинус abgesetzt. Die klinische Bedeutung der beobachteten Serumkreatininanstiege ist unbekannt.
Andere unerwünschte Reaktionen
Nebenwirkungen, die bei 2% oder mehr der Patienten mit 5 mg zweimal täglich oder 10 mg zweimal täglich auftreten Яквинус und mindestens 1% höher als bei Patienten unter Placebo mit oder ohne DMARD, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Unerwünschte Reaktionen treten bei mindestens 2% oder mehr der Patienten mit 5 oder 10 mg zweimal täglich auf Яквинус mit oder ohne DMARD (0-3 Monate) und mindestens 1% höher als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf Placebo
Яквинус 5 mg zweimal täglich | Яквинус 10 mg zweimal täglich * | Placebo | |
Bevorzugte Laufzeit | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Durchfall | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasopharyngitis | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Infektion der oberen Atemwege | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Kopfschmerzen | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hypertonie | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N spiegelt randomisierte und behandelte Patienten aus den sieben klinischen Studien wider * Die empfohlene Dosis von Яквинус beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Andere Nebenwirkungen, die in kontrollierten und offenen Verlängerungsstudien auftraten, waren:
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie
Infektionen und Befall: Divertikulitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Dehydration
Psychiatrische Störungen: Schlaflosigkeit
Störungen des Nervensystems: Parästhesie
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Dyspnoe, Husten, Verstopfung der Nasennebenhöhlen, interstitielle Lungenerkrankung (etwas tödlich)
Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Erbrechen, Gastritis, Übelkeit
Hepatobiliäre Störungen: Lebersteatose
Haut- und Unterhautstörungen: Hautausschlag, Erythem, Juckreiz
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens: Muskel-Skelett-Schmerzen, Arthralgie, Sehnenentzündung, Gelenkschwellung
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Nicht-Melanom-Hautkrebs
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Pyrexie, Müdigkeit, peripheres Ödem
Klinische Erfahrung bei Methotrexat-naiven Patienten
Studie VI war eine aktiv kontrollierte klinische Studie bei Methotrexat-naiven Patienten. Die Sicherheitserfahrung bei diesen Patienten stimmte mit den Studien I-V überein
Psoriasis Arthritis
Яквинус 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich wurden in 2 doppelblinden klinischen Phase-3-Studien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) untersucht.
Die Studie PsA-I (NCT01877668) hatte eine Dauer von 12 Monaten und umfasste Patienten, die nicht ausreichend auf einen nichtbiologischen DMARD ansprachen und die nicht mit einem TNF-Hemmer (TNFi) behandelt werden konnten. Die Studie PsA-I umfasste eine placebokontrollierte 3-monatige Periode und umfasste 12 Monate lang alle 2 Wochen einmal subkutan Adalimumab 40 mg.
Die Studie PsA-II (NCT01882439) hatte eine Dauer von 6 Monaten und umfasste Patienten, die auf mindestens ein zugelassenes TNFi nicht ausreichend angesprochen hatten. Diese klinische Studie umfasste eine placebokontrollierte 3-monatige placebokontrollierte Periode.
In diesen kombinierten klinischen Phase-3-Studien wurden 238 Patienten randomisiert und zweimal täglich mit Яквинус 5 mg behandelt, und 236 Patienten wurden randomisiert und zweimal täglich mit Яквинус 10 mg behandelt. Alle Patienten in den klinischen Studien mussten eine Behandlung mit einer stabilen Dosis eines nichtbiologischen DMARD erhalten [die Mehrheit (79%) erhielt Methotrexat]. Die Studienpopulation wurde randomisiert und mit Яквинус (474 Patienten) behandelt. Dazu gehörten 45 (9,5%) Patienten ab 65 Jahren und 66 (13,9%) Patienten mit Diabetes zu Studienbeginn.
Das Sicherheitsprofil, das bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis beobachtet wurde, die mit Яквинус behandelt wurden, stimmte mit dem Sicherheitsprofil überein, das bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurde.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und können die in einer breiteren Patientenpopulation in der klinischen Praxis beobachteten Raten möglicherweise nicht vorhersagen.
Rheumatoide Arthritis
Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen klinischen Studien wurden mit XELJANZ durchgeführt. Obwohl andere Dosen von XELJANZ untersucht wurden, beträgt die empfohlene Dosis von XELJANZ zweimal täglich 5 mg.
Die empfohlene Dosis für XELJANZ XR beträgt 11 mg einmal täglich.
Die folgenden Daten umfassen zwei doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Phase-2- und fünf Phase-3-Versuche. In diesen Studien wurden die Patienten in Kombination mit randomisiert auf Dosen von XELJANZ 5 mg zweimal täglich (292 Patienten) und 10 mg zweimal täglich (306 Patienten), XELJANZ 5 mg zweimal täglich (1044 Patienten) und 10 mg zweimal täglich (1043 Patienten) randomisiert mit DMARDs (einschließlich Methotrexat) und Placebo (809 Patienten). Alle sieben Protokolle enthielten Bestimmungen für Patienten, die Placebo einnahmen, um eine Behandlung mit XELJANZ im 3. oder 6. Monat entweder durch Reaktion des Patienten (basierend auf unkontrollierter Krankheitsaktivität) oder durch Design zu erhalten, so dass unerwünschte Ereignisse nicht immer eindeutig auf eine bestimmte Behandlung zurückgeführt werden können. Daher umfassen einige Analysen, die folgen, Patienten, die die Behandlung durch Design oder durch Reaktion des Patienten von Placebo auf XELJANZ sowohl in der Placebo- als auch in der XELJANZ-Gruppe eines bestimmten Intervalls geändert haben. Vergleiche zwischen Placebo und XELJANZ basierten auf den ersten 3 Monaten der Exposition, und Vergleiche zwischen XELJANZ 5 mg zweimal täglich und XELJANZ 10 mg zweimal täglich basierten auf den ersten 12 Monaten der Exposition.
Die Langzeitsicherheitspopulation umfasst alle Patienten, die an einer doppelblinden, kontrollierten Studie (einschließlich früherer Entwicklungsphasenstudien) teilgenommen und dann an einer von zwei Langzeitsicherheitsstudien teilgenommen haben. Das Design der Langzeitsicherheitsstudien ermöglichte eine Änderung der XELJANZ-Dosen nach klinischem Urteilsvermögen. Dies schränkt die Interpretation der Langzeitsicherheitsdaten in Bezug auf die Dosis ein.
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung während der 0 bis 3-monatigen Exposition in den doppelblinden, placebokontrollierten Studien abbrachen, betrug 4% bei Patienten, die XELJANZ einnahmen, und 3% bei mit Placebo behandelten Patienten.
Gesamtinfektionen
In den sieben kontrollierten Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Infektionen während der Exposition von 0 bis 3 Monaten 20% und 22% in den Gruppen 5 mg zweimal täglich bzw. 10 mg zweimal täglich und 18% in der Placebogruppe.
Die am häufigsten berichteten Infektionen mit XELJANZ waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Harnwegsinfektionen (4%, 3% bzw. 2% der Patienten).
Schwere Infektionen
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten schwerwiegende Infektionen bei 1 Patienten (0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die Placebo erhielten, und 11 Patienten (1,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die XELJANZ 5 mg oder erhielten, gemeldet 10 mg zweimal täglich. Der Ratenunterschied zwischen den Behandlungsgruppen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 1,1 (-0,4, 2,5) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich XELJANZ-Gruppe minus Placebo.
In den sieben kontrollierten Versuchen, während der Exposition von 0 bis 12 Monaten, Bei 34 Patienten wurden schwerwiegende Infektionen gemeldet (2,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 5 mg XELJANZ und 33 Patienten erhielten (2,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 10 mg XELJANZ erhielten. Der Ratenunterschied zwischen XELJANZ-Dosen (und das entsprechende 95% -Konfidenzintervall) war -0,1 (-1.3, 1.2) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich XELJANZ minus 5 mg zweimal täglich XELJANZ .
Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Lungenentzündung, Cellulitis, Herpes zoster und Harnwegsinfektion.
Tuberkulose
In den sieben kontrollierten Studien wurde während der Exposition von 0 bis 3 Monaten keine Tuberkulose bei Patienten berichtet, die Placebo, 5 mg zweimal täglich XELJANZ oder 10 mg zweimal täglich XELJANZ erhielten
In den sieben kontrollierten Versuchen, während der Exposition von 0 bis 12 Monaten, Tuberkulose wurde bei 0 Patienten berichtet, die zweimal täglich 5 mg XELJANZ erhielten, und bei 6 Patienten (0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 10 mg XELJANZ erhielten. Der Ratenunterschied zwischen XELJANZ-Dosen (und das entsprechende 95% -Konfidenzintervall) war 0,5 (0,1, 0,9) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich XELJANZ minus 5 mg zweimal täglich XELJANZ .
Fälle von disseminierter Tuberkulose wurden ebenfalls gemeldet. Die mittlere XELJANZ-Exposition vor der Diagnose einer Tuberkulose betrug 10 Monate (Bereich von 152 bis 960 Tagen).
Opportunistische Infektionen (ohne Tuberkulose)
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten keine opportunistischen Infektionen bei Patienten berichtet, die Placebo, 5 mg XELJANZ zweimal täglich oder 10 mg XELJANZ zweimal täglich erhielten
In den sieben kontrollierten Versuchen, während der Exposition von 0 bis 12 Monaten, opportunistische Infektionen wurden bei 4 Patienten berichtet (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 5 mg XELJANZ und 4 Patienten erhielten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 10 mg XELJANZ erhielten. Der Ratenunterschied zwischen XELJANZ-Dosen (und das entsprechende 95% -Konfidenzintervall) war 0 (-0,5, 0,5) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich XELJANZ minus 5 mg zweimal täglich XELJANZ .
Die mittlere XELJANZ-Exposition vor der Diagnose einer opportunistischen Infektion betrug 8 Monate (Bereich von 41 bis 698 Tagen).
Bösartigkeit
In den sieben kontrollierten Studien wurden während der Exposition von 0 bis 3 Monaten bei 0 Patienten, die Placebo erhielten, und 2 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die entweder XELJANZ 5 mg oder 10 mg zweimal täglich erhielten, bösartige Erkrankungen ohne NMSC berichtet. Der Ratenunterschied zwischen den Behandlungsgruppen (und dem entsprechenden 95% -Konfidenzintervall) betrug 0,3 (-0,1, 0,7) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte XELJANZ-Gruppe mit 5 mg und 10 mg zweimal täglich minus Placebo.
In den sieben kontrollierten Versuchen, während der Exposition von 0 bis 12 Monaten, Bei 5 Patienten wurden maligne Erkrankungen ohne NMSC berichtet (0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 5 mg XELJANZ und 7 Patienten erhielten (0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) die zweimal täglich 10 mg XELJANZ erhielten. Der Ratenunterschied zwischen XELJANZ-Dosen (und das entsprechende 95% -Konfidenzintervall) war 0,2 (-0,4, 0,7) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 10 mg zweimal täglich XELJANZ minus 5 mg zweimal täglich XELJANZ. Eine dieser Malignitäten war ein Fall von Lymphomen, der während des Zeitraums von 0 bis 12 Monaten bei einem mit XELJANZ 10 mg zweimal täglich behandelten Patienten auftrat.
Die häufigsten Arten von Malignität, einschließlich Malignome, die während der Langzeitverlängerung beobachtet wurden, waren Lungen- und Brustkrebs, gefolgt von Magen-, Darm-, Nierenzell-, Prostatakrebs-, Lymphom- und malignen Melanomen.
Laboranomalien
Lymphopenie
In den kontrollierten klinischen Studien wurde eine Abnahme der absoluten Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen / mm bestätigt3 trat bei 0,04% der Patienten für die 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich XELJANZ-Gruppen in den ersten 3 Monaten der Exposition auf.
Bestätigter Lymphozyt zählt weniger als 500 Zellen / mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schweren Infektionen verbunden.
Neutropenie
In den kontrollierten klinischen Studien wurde eine Abnahme des ANC unter 1000 Zellen / mm bestätigt3 trat bei 0,07% der Patienten für die 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich XELJANZ-Gruppen in den ersten 3 Monaten der Exposition auf.
Es gab keine bestätigten Abnahmen des ANC unter 500 Zellen / mm3 in jeder Behandlungsgruppe beobachtet.
Es gab keinen klaren Zusammenhang zwischen Neutropenie und dem Auftreten schwerer Infektionen.
In der Langzeitsicherheitspopulation blieben das Muster und die Inzidenz bestätigter Abnahmen des ANC im Einklang mit dem, was in den kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurde.
Leberenzyme-Erhöhungen
Bestätigter Anstieg der Leberenzyme über das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts (3x ULN) wurden bei mit XELJANZ behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit Leberenzymanstieg, Modifikation des Behandlungsschemas, wie eine Verringerung der Dosis von gleichzeitigem DMARD, Unterbrechung von XELJANZ, oder Reduktion der XELJANZ-Dosis, führte zu einer Abnahme oder Normalisierung der Leberenzyme.
In den kontrollierten Monotherapie-Studien (0-3 Monate) wurden keine Unterschiede in der Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen zwischen dem Placebo und XELJANZ 5 mg und 10 mg zweimal täglich beobachtet.
In DMARD-Studien mit kontrolliertem Hintergrund (0-3 Monate) wurden bei 1,0%, 1,3% und 1,2% der Patienten, die zweimal täglich Placebo, 5 mg bzw. 10 mg erhielten, ALT-Erhöhungen von mehr als 3x ULN beobachtet. In diesen Studien wurden AST-Erhöhungen von mehr als 3x ULN bei 0,6%, 0,5% und 0,4% der Patienten beobachtet, die zweimal täglich Placebo, 5 mg bzw. 10 mg erhielten.
Ein Fall einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung wurde bei einem Patienten berichtet, der ungefähr 2,5 Monate lang zweimal täglich mit XELJANZ 10 mg behandelt wurde. Der Patient entwickelte symptomatische Erhöhungen von AST und ALT von mehr als 3x ULN und Bilirubin-Erhöhungen von mehr als 2x ULN, was Krankenhausaufenthalte und eine Leberbiopsie erforderte.
Lipid Höhen
In den kontrollierten klinischen Studien wurden nach einem Monat Exposition dosisabhängige Erhöhungen der Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride) beobachtet und blieben danach stabil. Änderungen der Lipidparameter während der ersten 3 Monate der Exposition in den kontrollierten klinischen Studien sind nachstehend zusammengefasst:
- Das mittlere LDL-Cholesterin stieg im XELJANZ 5 mg zweimal täglich um 15% und im XELJANZ 10 mg zweimal täglich um 19%.
- Das mittlere HDL-Cholesterin stieg im zweimal täglichen Arm XELJANZ 5 mg um 10% und im zweimal täglichen Arm XELJANZ 10 mg um 12%.
- Die mittleren LDL / HDL-Verhältnisse blieben bei mit XELJANZ behandelten Patienten im Wesentlichen unverändert.
In einer kontrollierten klinischen Studie sanken die Erhöhungen des LDL-Cholesterins und des ApoB als Reaktion auf die Statintherapie auf die Vorbehandlungswerte.
In der Langzeitsicherheitspopulation blieben die Erhöhungen der Lipidparameter im Einklang mit den in den kontrollierten klinischen Studien beobachteten.
Serum Kreatinin Höhen
In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei der Behandlung mit XELJANZ dosisabhängige Erhöhungen des Serumkreatinins beobachtet. Der mittlere Anstieg des Serumkreatinins betrug <0,1 mg / dl in der 12-monatigen gepoolten Sicherheitsanalyse; jedoch mit zunehmender Expositionsdauer in den langfristigen Erweiterungen, Bis zu 2% der Patienten wurden aufgrund des protokollspezifischen Absetzkriteriums eines Kreatininanstiegs um mehr als 50% des Ausgangswerts von der XELJANZ-Behandlung abgesetzt. Die klinische Bedeutung der beobachteten Serumkreatininanstiege ist unbekannt.
Andere unerwünschte Reaktionen
Nebenwirkungen, die bei 2% oder mehr der Patienten mit 5 mg zweimal täglich oder 10 mg zweimal täglich XELJANZ und mindestens 1% mehr als bei Patienten unter Placebo mit oder ohne DMARD auftreten, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% oder mehr der Patienten mit 5 oder 10 mg zweimal täglich XELJANZ mit oder ohne DMARD (0-3 Monate) und mindestens 1% höher sind als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf Placebo
XELJANZ 5 mg zweimal täglich | XELJANZ 10 mg zweimal täglich * | Placebo | |
Bevorzugte Laufzeit | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Durchfall | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasopharyngitis | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Infektion der oberen Atemwege | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Kopfschmerzen | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hypertonie | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N spiegelt randomisierte und behandelte Patienten aus den sieben klinischen Studien wider * Die empfohlene Dosis von XELJANZ beträgt 5 mg zweimal täglich. |
Andere Nebenwirkungen, die in kontrollierten und offenen Verlängerungsstudien auftraten, waren:
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie
Infektionen und Befall: Divertikulitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Dehydration
Psychiatrische Störungen: Schlaflosigkeit
Störungen des Nervensystems: Parästhesie
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Dyspnoe, Husten, Verstopfung der Nasennebenhöhlen, interstitielle Lungenerkrankung (etwas tödlich)
Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Erbrechen, Gastritis, Übelkeit
Hepatobiliäre Störungen: Lebersteatose
Haut- und Unterhautstörungen: Hautausschlag, Erythem, Juckreiz
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens: Muskel-Skelett-Schmerzen, Arthralgie, Sehnenentzündung, Gelenkschwellung
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Nicht-Melanom-Hautkrebs
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Pyrexie, Müdigkeit, peripheres Ödem
Klinische Erfahrung bei Methotrexat-naiven Patienten
Studie VI war eine aktiv kontrollierte klinische Studie bei Methotrexat-naiven Patienten. Die Sicherheitserfahrung bei diesen Patienten stimmte mit den Studien I-V überein
Psoriasis Arthritis
XELJANZ 5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich wurden in 2 doppelblinden klinischen Phase-3-Studien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) untersucht.
Die Studie PsA-I (NCT01877668) hatte eine Dauer von 12 Monaten und umfasste Patienten, die nicht ausreichend auf einen nichtbiologischen DMARD ansprachen und die nicht mit einem TNF-Hemmer (TNFi) behandelt werden konnten. Die Studie PsA-I umfasste eine placebokontrollierte 3-monatige Periode und umfasste 12 Monate lang alle 2 Wochen einmal subkutan Adalimumab 40 mg.
Die Studie PsA-II (NCT01882439) hatte eine Dauer von 6 Monaten und umfasste Patienten, die auf mindestens ein zugelassenes TNFi nicht ausreichend angesprochen hatten. Diese klinische Studie umfasste eine placebokontrollierte 3-monatige placebokontrollierte Periode.
In diesen kombinierten klinischen Phase-3-Studien wurden 238 Patienten randomisiert und zweimal täglich mit XELJANZ 5 mg behandelt, und 236 Patienten wurden randomisiert und zweimal täglich mit XELJANZ 10 mg behandelt. Alle Patienten in den klinischen Studien mussten eine Behandlung mit einer stabilen Dosis eines nichtbiologischen DMARD erhalten [die Mehrheit (79%) erhielt Methotrexat]. Die randomisierte und mit XELJANZ (474 Patienten) behandelte Studienpopulation umfasste 45 (9,5%) Patienten ab 65 Jahren und 66 (13,9%) Patienten mit Diabetes zu Studienbeginn.
Das Sicherheitsprofil, das bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die mit XELJANZ behandelt wurden, beobachtet wurde, stimmte mit dem Sicherheitsprofil überein, das bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurde.
Anzeichen, Symptome und Laborbefunde akuter Überdosierung beim Menschen
Es gibt keine Erfahrung mit einer Überdosierung von Яквинус / Яквинус XR .
Behandlung oder Management von Überdosierungen
Pharmakokinetische Daten bis einschließlich einer Einzeldosis von 100 mg bei gesunden Probanden zeigen, dass mehr als 95% der verabreichten Dosis voraussichtlich innerhalb von 24 Stunden eliminiert werden.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Яквинус / Яквинус XR. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Patienten, die Nebenwirkungen entwickeln, sollten eine angemessene Behandlung erhalten.
Anzeichen, Symptome und Laborbefunde akuter Überdosierung beim Menschen
Es gibt keine Erfahrung mit einer Überdosierung von XELJANZ / XELJANZ XR
Behandlung oder Management von Überdosierungen
Pharmakokinetische Daten bis einschließlich einer Einzeldosis von 100 mg bei gesunden Probanden zeigen, dass mehr als 95% der verabreichten Dosis voraussichtlich innerhalb von 24 Stunden eliminiert werden.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit XELJANZ / XELJANZ XR. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Patienten, die Nebenwirkungen entwickeln, sollten eine angemessene Behandlung erhalten.
Die Behandlung mit Яквинус war mit einer dosisabhängigen Reduktion der zirkulierenden natürlichen Killerzellen CD16 / 56+ verbunden, wobei geschätzte maximale Reduktionen ungefähr 8-10 Wochen nach Beginn der Therapie auftraten. Diese Veränderungen verschwanden im Allgemeinen innerhalb von 2-6 Wochen nach Absetzen der Behandlung. Die Behandlung mit Яквинус war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Zellzahlen verbunden. Die Veränderungen der zirkulierenden T-Lymphozytenzahlen und T-Lymphozyten-Teilmengen (CD3 +, CD4 + und CD8 +) waren gering und inkonsistent. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.
Die Gesamtwerte an Serum-IgG, IgM und IgA nach 6-monatiger Dosierung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren niedriger als bei Placebo. Die Veränderungen waren jedoch gering und nicht dosisabhängig.
Nach der Behandlung mit Яквинус bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde während der gesamten Dosierung eine rasche Abnahme des Serum-C-reaktiven Proteins (CRP) beobachtet und aufrechterhalten. Bei der Behandlung mit Яквинус beobachtete CRP-Änderungen kehren sich innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen nicht vollständig um, was auf eine längere Dauer der pharmakodynamischen Aktivität im Vergleich zur pharmakokinetischen Halbwertszeit hinweist.
Ähnliche Veränderungen bei T-Zellen, B-Zellen und Serum-CRP wurden bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis beobachtet, obwohl die Reversibilität nicht bewertet wurde. Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden keine Gesamt-Serum-Immunglobuline untersucht.
Die Behandlung mit XELJANZ war mit einer dosisabhängigen Reduktion der zirkulierenden natürlichen Killerzellen CD16 / 56+ verbunden, wobei geschätzte maximale Reduktionen ungefähr 8-10 Wochen nach Beginn der Therapie auftraten. Diese Veränderungen verschwanden im Allgemeinen innerhalb von 2-6 Wochen nach Absetzen der Behandlung. Die Behandlung mit XELJANZ war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Zellzahlen verbunden. Die Veränderungen der zirkulierenden T-Lymphozytenzahlen und T-Lymphozyten-Teilmengen (CD3 +, CD4 + und CD8 +) waren gering und inkonsistent. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.
Die Gesamtwerte an Serum-IgG, IgM und IgA nach 6-monatiger Dosierung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren niedriger als bei Placebo. Die Veränderungen waren jedoch gering und nicht dosisabhängig.
Nach der Behandlung mit XELJANZ bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde während der gesamten Dosierung eine rasche Abnahme des Serum-C-reaktiven Proteins (CRP) beobachtet und aufrechterhalten. Bei der Behandlung mit XELJANZ beobachtete CRP-Veränderungen kehren sich innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen nicht vollständig um, was auf eine längere Dauer der pharmakodynamischen Aktivität im Vergleich zur pharmakokinetischen Halbwertszeit hinweist.
Ähnliche Veränderungen bei T-Zellen, B-Zellen und Serum-CRP wurden bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis beobachtet, obwohl die Reversibilität nicht bewertet wurde. Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden keine Gesamt-Serum-Immunglobuline untersucht.
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For Яквинус/Яквинус XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with Яквинус.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with Яквинус/Яквинус XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with Яквинус/Яквинус XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for Яквинус/Яквинус XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The Яквинус clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for Яквинус was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: Яквинус 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by Яквинус 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of Яквинус (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of Яквинус-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and Яквинус 1 mg groups compared to patients treated with the other Яквинус doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with Яквинус 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received Яквинус 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of Яквинус-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily Яквинус had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in Яквинус-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for Яквинус in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for Яквинус in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of Яквинус on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, Яквинус 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, Яквинус exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with Яквинус plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, Яквинус monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with Яквинус 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | Яквинус 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | Яквинус 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | Яквинус 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | Яквинус 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | Яквинус 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | Яквинус 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | Яквинус 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | Яквинус 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means Яквинус minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving Яквинус 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg Яквинус twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg Яквинус twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in Яквинус-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving Яквинус 5 mg twice daily or Яквинус 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The Яквинус clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive Яквинус 5 mg twice daily, Яквинус 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to Яквинус 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Яквинус 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined Яквинус dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive Яквинус 5 mg twice daily, Яквинус 10 mg twice daily, placebo to Яквинус 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Яквинус 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined Яквинус dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30.9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
* Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Improvements from baseline in the ACR response criteria components for both studies are shown in Table11.
Table 11: Components of ACR Response at Baseline and Month 3 in Studies PsA-I and PsA-II
Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve) | TNFi Inadequate Responders | |||||
Study PsA-I* | Study PsA-II* | |||||
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgd Twice Daily | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgd Twice Daily |
N at Baseline | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Componenta | ||||||
Number of tender/painful joints (0-68) | ||||||
Baseline | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Month 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Number of swollen joints (0-66) | ||||||
Baseline | 11.5 |
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For XELJANZ/XELJANZ XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with XELJANZ.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with XELJANZ/XELJANZ XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with XELJANZ/XELJANZ XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for XELJANZ/XELJANZ XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The XELJANZ clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for XELJANZ was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: XELJANZ 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by XELJANZ 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of XELJANZ (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of XELJANZ-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and XELJANZ 1 mg groups compared to patients treated with the other XELJANZ doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of XELJANZ-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily XELJANZ had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of XELJANZ on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, XELJANZ 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, XELJANZ exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with XELJANZ plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, XELJANZ monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with XELJANZ 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means XELJANZ minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving XELJANZ 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg XELJANZ twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg XELJANZ twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving XELJANZ 5 mg twice daily or XELJANZ 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The XELJANZ clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30.9 |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Improvements from baseline in the ACR response criteria components for both studies are shown in Table11.
Table 11: Components of ACR Response at Baseline and Month 3 in Studies PsA-I and PsA-II
Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve) | TNFi Inadequate Responders | |||||
Study PsA-I* | Study PsA-II* | |||||
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgd Twice Daily | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgd Twice Daily |
N at Baseline | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Componenta | ||||||
Number of tender/painful joints (0-68) | ||||||
Baseline | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Month 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Number of swollen joints (0-66) | ||||||
Baseline | 11.5 |