Invokamet

Dosierungsformen und Stärken

INVOKAMET-Filmtabletten (Canagliflozin und Metforminhydrochlorid) zur oralen Verabreichung sind in folgenden Stärken erhältlich:

• Canagliflozin 50 mg und Metforminhydrochlorid 500 mg Tabletten sind kapselförmige, weiße Filmtabletten mit sofortiger Freisetzung mit „CM“ auf der einen Seite und „155“ auf der anderen Seite.
• Canagliflozin 50 mg und Metforminhydrochlorid 1.000 mg Tabletten sind kapselförmige, beige, filmbeschichtete Tabletten mit sofortiger Freisetzung und „CM“ auf der einen Seite und „551“ auf der anderen Seite.
• Canagliflozin 150 mg und Metforminhydrochlorid 500 mg Tabletten sind kapselförmige, gelbe, filmbeschichtete Tabletten mit sofortiger Freisetzung und „CM“ auf der einen Seite und „215“ auf der anderen Seite.
• Canagliflozin 150 mg und Metforminhydrochlorid 1.000 mg Tabletten sind kapselförmige, lila, filmbeschichtete Tabletten mit sofortiger Freisetzung und „CM“ auf der einen Seite und „611“ auf der anderen Seite.

INVOKAMET (Canagliflozin und Metforminhydrochlorid) Tabletten sind in den unten aufgeführten Stärken und Verpackungen erhältlich:

Canagliflozin 50 mg und Metforminhydrochlorid 500 mg Tabletten sind kapselförmige, weiße Filmtabletten mit sofortiger Freisetzung und „CM“ auf der einen Seite und „155“ auf der anderen Seite.

• NDC 50458-540-60 Flasche mit 60 Stück

Canagliflozin 50 mg und Metforminhydrochlorid 1.000 mg Tabletten sind kapselförmige, beige Filmtabletten mit sofortiger Freisetzung und „CM“ auf der einen Seite und „551“ auf der anderen Seite.

• NDC 50458-541-60 Flasche mit 60 Stück

Canagliflozin 150 mg und Metforminhydrochlorid 500 mg Tabletten sind kapselförmige, gelbe Filmtabletten mit sofortiger Freisetzung und „CM“ auf der einen Seite und „215“ auf der anderen Seite.

• NDC 50458-542-60 Flasche mit 60 Stück

Canagliflozin 150 mg und Metforminhydrochlorid 1.000 mg Tabletten sind kapselförmige, lila filmbeschichtete Tabletten mit sofortiger Freisetzung und „CM“ auf der einen Seite und „611“ auf der anderen Seite.

• NDC 50458-543-60 Flasche mit 60 Stück

Lagerung und Handhabung

Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Bei 20-25 ° C lagern; Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C sind zulässig. Im Originalbehälter lagern und abgeben. Die Aufbewahrung in einer Pillenbox oder einem Pillenorganisator ist bis zu 30 Tage gestattet.

Hergestellt von: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778. Überarbeitet im Juli 2017

INVOKAMET (Canagliflozin und Metforminhydrochlorid) ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern, wenn eine Behandlung mit Canagliflozin und Metformin angemessen ist.

Nutzungsbeschränkungen

INVOKAMET wird bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht empfohlen.

Empfohlene Dosierung

• Individualisieren Sie die Anfangsdosis von INVOKAMET (Canagliflozin und Metforminhydrochlorid) basierend auf dem aktuellen Regime des Patienten:
  • Beginnen Sie bei Patienten, die derzeit weder mit Canagliflozin noch mit Metformin behandelt werden, die Therapie mit INVOKAMET mit Canagliflozin 50 mg und Metformin 500 mg
  • Wechseln Sie bei Patienten unter Metformin zu INVOKAMET, das Canagliflozin 50 mg und die gleiche oder am nächsten geeignete Tagesdosis Metformin enthält
  • Wechseln Sie bei Patienten unter Canagliflozin zu INVOKAMET mit Metformin 500 mg mit der gleichen Tagesdosis Canagliflozin
  • Wechseln Sie bei Patienten, die bereits mit Canagliflozin und Metformin behandelt wurden, zu INVOKAMET, das die gleiche tägliche Dosis Canagliflozin und die gleiche oder am nächsten geeignete Tagesdosis Metformin enthält.
• Nehmen Sie zweimal täglich eine INVOKAMET-Tablette zu den Mahlzeiten ein. bei Patienten, die zweimal täglich 50 mg Canagliflozin vertragen und einen eGFR von 1,73 m / min / m haben² oder höher und erfordern eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle. Die INVOKAMET-Dosis kann für die Canagliflozin-Komponente zweimal täglich auf 150 mg erhöht werden, wobei die Metformin-Dosis schrittweise eskaliert wird, um die gastrointestinalen Nebenwirkungen aufgrund von Metformin zu verringern.
• Korrigieren Sie diesen Zustand bei Patienten mit Volumenmangel, die zuvor nicht mit Canagliflozin behandelt wurden, bevor Sie INVOKAMET einleiten
• Passen Sie die Dosierung basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit an, während Sie die empfohlene maximale Tagesdosis von Metformin 2000 mg und Canagliflozin 300 mg bei Patienten mit einem eGFR von 60 ml / min / 1,73 m nicht überschreiten² oder größer.

Empfohlene Dosierung für Patienten mit Nierenfunktionsstörung

• Bewerten Sie die Nierenfunktion vor dem Einleiten von INVOKAMET und danach regelmäßig.
• INVOKAMET ist bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 45 ml / min / 1,73 m kontraindiziert².
• Begrenzen Sie die Dosis der Canagliflozin-Komponente bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einem eGFR von 45 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m zweimal täglich auf 50 mg².

Gleichzeitige Anwendung mit UDP-Glucuronosyl Transferase (UGT) -Enzyminduktoren

Wenn ein Induktor von UGTs (z.Rifampin, Phenytoin, Phenobarbital, Ritonavir) wird zusammen mit INVOKAMET verabreicht. Erwägen Sie, die Dosis bei Patienten, die derzeit zweimal täglich 50 mg Canagliflozin vertragen und einen eGFR von 60 ml / min / 1,73 m aufweisen, zweimal täglich auf 150 mg Canagliflozin zu erhöhen² oder höher und erfordern zusätzliche Blutzuckerkontrolle.

Betrachten Sie ein anderes Antihyperglykämikum bei Patienten mit einem eGFR von 45 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m² gleichzeitige Therapie mit einem UGT-Induktor erhalten.

Auslauf für jodierte Kontrastbildverfahren

Unterbrechen Sie INVOKAMET zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR zwischen 45 und 60 ml / min / 1,73 m²;; bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. eGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu bewerten; Starten Sie INVOKAMET neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.

INVOKAMET ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Mäßige bis schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 45 ml / min / 1,73 m²), Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder Dialysepatienten.
• Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose.
• Vorgeschichte einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion auf Canagliflozin oder Metformin wie Anaphylaxie oder Angioödem.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Laktatazidose

Nach dem Inverkehrbringen gab es Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose, einschließlich tödlicher Fälle. Diese Fälle traten subtil auf und gingen mit unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, Myalgien, Bauchschmerzen, Atemnot oder erhöhter Schläfrigkeit einher. Unterkühlung, Hypotonie und resistente Bradyarrhythmien traten jedoch bei schwerer Azidose auf. Die Metformin-assoziierte Laktatazidose war durch erhöhte Blutlaktatkonzentrationen gekennzeichnet (> 5 mmol / Liter) Anionenlücken-Azidose (ohne Anzeichen von Ketonurie oder Ketonämie) und ein erhöhtes Lactat: Pyruvat-Verhältnis; Metformin-Plasmaspiegel im Allgemeinen> 5 µg / ml. Metformin verringert die Leberaufnahme von Lactat und erhöht den Laktatblutspiegel, was das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann, insbesondere bei Risikopatienten.

Bei Verdacht auf Metformin-assoziierte Laktatazidose, Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten unverzüglich in einem Krankenhaus eingeführt werden, zusammen mit dem sofortigen Absetzen von INVOKAMET. Bei mit INVOKAMET behandelten Patienten mit Diagnose oder starkem Verdacht auf Laktatazidose, Eine sofortige Hämodialyse wird empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und angesammeltes Metformin zu entfernen (Metforminhydrochlorid ist dialyzierbar, mit einem Abstand von bis zu 170 ml / Minute unter guten hämodynamischen Bedingungen). Hämodialyse hat oft zu einer Umkehrung der Symptome und einer Erholung geführt.

Informieren Sie Patienten und ihre Familien über die Symptome einer Laktatazidose und weisen Sie sie an, INVOKAMET abzusetzen und diese Symptome ihrem Arzt zu melden, wenn diese Symptome auftreten.

Für jeden der bekannten und möglichen Risikofaktoren für eine Metformin-assoziierte Laktatazidose sind nachstehend Empfehlungen zur Verringerung des Risikos und zur Behandlung von Metformin-assoziierter Laktatazidose enthalten:

Nierenfunktionsstörung

Die Metformin-assoziierten Laktatazidose-Fälle nach dem Inverkehrbringen traten hauptsächlich bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung auf. Das Risiko einer Metforminakkumulation und einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit der Schwere der Nierenfunktionsstörung, da Metformin im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird.

• Erhalten Sie vor dem Einleiten von INVOKAMET eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR).
• INVOKAMET ist bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 45 ml / Minute / 1,73 m kontraindiziert².
• Erhalten Sie mindestens einmal jährlich einen eGFR bei allen Patienten, die INVOKAMET einnehmen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung (z., ältere Menschen) sollte die Nierenfunktion häufiger beurteilt werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von INVOKAMET mit bestimmten Arzneimitteln kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen: Diejenigen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen, das Säure-Base-Gleichgewicht beeinträchtigen oder die Metformin-Akkumulation erhöhen (z. Kationika). Erwägen Sie daher eine häufigere Überwachung der Patienten.

Alter 65 oder größer

Das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Leber-, Nieren- oder Herzfunktionsstörung haben als jüngere Patienten. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger.

Radiologische Studien mit Kontrast

Die Verabreichung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln bei mit Metformin behandelten Patienten hat zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum Auftreten einer Laktatazidose geführt. Stoppen Sie INVOKAMET zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR zwischen 45 und 60 ml / min / 1,73 m²;; bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie eGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu und starten Sie INVOKAMET neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.

Chirurgie und andere Verfahren

Das Zurückhalten von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Eingriffe kann das Risiko für Volumenverarmung, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung erhöhen.

INVOKAMET sollte vorübergehend abgesetzt werden, während die Nahrungsaufnahme und Flüssigkeitsaufnahme eingeschränkt sind.

Hypoxische Zustände

Einige der Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose nach dem Inverkehrbringen traten bei akuter Herzinsuffizienz auf (insbesondere bei Begleitung von Hypoperfusion und Hypoxämie). Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akuter Myokardinfarkt, Sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch eine prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, stellen Sie INVOKAMET ein

Übermäßige Alkoholaufnahme

Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel und dies kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen. Warnen Sie Patienten während der Einnahme von INVOKAMET vor übermäßigem Alkoholkonsum

Leberfunktionsstörung

Patienten mit Leberfunktionsstörung haben eine Metformin-assoziierte Laktatazidose entwickelt. Dies kann auf eine beeinträchtigte Laktatclearance zurückzuführen sein, die zu höheren Laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Anwendung von INVOKAMET bei Patienten mit klinischem oder Labornachweis auf eine Lebererkrankung.

Amputation der unteren Extremität

In CANVAS und CANVAS-R, zwei großen, randomisierten, placebokontrollierten Studien zur Bewertung von Patienten mit Typ-2-Diabetes, die entweder eine Herz-Kreislauf-Erkrankung festgestellt hatten, wurde ein etwa zweifach erhöhtes Risiko für Amputationen der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit Canagliflozin, einem Bestandteil von INVOKAMET, beobachtet waren einem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ausgesetzt. Bei CANVAS hatten mit Canagliflozin behandelte Patienten und mit Placebo behandelte Patienten 5,9 bzw. 2,8 Amputationen pro 1000 Patienten pro Jahr. Bei CANVAS-R hatten mit Canagliflozin behandelte Patienten und mit Placebo behandelte Patienten 7,5 bzw. 4,2 Amputationen pro 1000 Patienten pro Jahr. Das Risiko von Amputationen der unteren Extremitäten wurde sowohl bei 100 mg als auch bei 300 mg einmal täglicher Dosierung beobachtet. Die Amputationsdaten für CANVAS und CANVAS-R sind in den Tabellen 2 bzw. 3 aufgeführt.

Am häufigsten waren Amputationen des Zehs und des Mittelfußes (99 von 140 Patienten mit Amputationen, die in den beiden Studien Canagliflozin erhielten); Es wurden jedoch auch Amputationen beobachtet, an denen das Bein unterhalb und oberhalb des Knies beteiligt war (41 von 140 Patienten mit Amputationen, die in den beiden Studien Canagliflozin erhielten). Einige Patienten hatten mehrere Amputationen, andere betrafen beide unteren Gliedmaßen.

Infektionen der unteren Extremitäten, Gangrän und diabetische Fußgeschwüre waren die häufigsten auslösenden medizinischen Ereignisse, die zu einer Amputation führten. Das Amputationsrisiko war bei Patienten mit einer Vorgeschichte von vorheriger Amputation, peripherer Gefäßerkrankung und Neuropathie am höchsten.

Berücksichtigen Sie vor dem Einleiten von INVOKAMET Faktoren in der Patientenanamnese, die für die Notwendigkeit von Amputationen prädisponieren können, wie z. B. eine Vorgeschichte früherer Amputationen, periphere Gefäßerkrankungen, Neuropathie und diabetische Fußgeschwüre. Beratung der Patienten über die Bedeutung der routinemäßigen vorbeugenden Fußpflege. Überwachen Sie Patienten, die INVOKAMET erhalten, auf Anzeichen und Symptome einer Infektion (einschließlich Osteomyelitis), neue Schmerzen oder Empfindlichkeit, Wunden oder Geschwüre mit den unteren Gliedmaßen und brechen Sie INVOKAMET ab, wenn diese Komplikationen auftreten.

Hypotonie

Canagliflozin verursacht eine intravaskuläre Volumenkontraktion. Eine symptomatische Hypotonie kann nach Einleitung von INVOKAMET auftreten, insbesondere bei Patienten mit eGFR von weniger als 60 ml / min / 1,73 m²ältere Patienten, Patienten, die entweder Diuretika oder Medikamente einnehmen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System stören (z.Angiotensin-Converting-Enzym [ACE] -Inhibitoren, Angiotensinrezeptorblocker [ARBs]) oder Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck. Vor dem Einleiten von INVOKAMET bei Patienten mit einem oder mehreren dieser Merkmale, die noch kein Canagliflozin erhielten, sollte der Volumenstatus bewertet und korrigiert werden. Nach Beginn der Therapie auf Anzeichen und Symptome überwachen.

Ketoazidose

Berichte über Ketoazidose, eine schwerwiegende lebensbedrohliche Erkrankung, die einen dringenden Krankenhausaufenthalt erfordert, wurden bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus identifiziert, die Natriumglucose-Co-Transporter-2-Hemmer (SGLT2), einschließlich Canagliflozin, erhalten. Bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, wurde über tödliche Fälle von Ketoazidose berichtet. INVOKAMET ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus indiziert.

Mit INVOKAMET behandelte Patienten mit Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit schwerer metabolischer Azidose sollten unabhängig von der Darstellung des Blutzuckerspiegels auf Ketoazidose untersucht werden, als Ketoazidose im Zusammenhang mit INVOKAMET kann auch dann vorhanden sein, wenn der Blutzuckerspiegel unter 250 mg / dl liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose, INVOKAMET sollte eingestellt werden, Patient sollte bewertet werden, und eine sofortige Behandlung sollte eingeleitet werden. Die Behandlung von Ketoazidose kann einen Ersatz von Insulin, Flüssigkeit und Kohlenhydraten erfordern.

In vielen Postmarketing-Berichten und insbesondere bei Patienten mit Typ-1-Diabetes wurde das Vorhandensein von Ketoazidose nicht sofort erkannt und die Einrichtung der Behandlung verzögert, da die Blutzuckerspiegel unter denen lagen, die typischerweise für diabetische Ketoazidose erwartet wurden (oft weniger als 250 mg / dL). Anzeichen und Symptome bei der Präsentation stimmten mit Dehydration und schwerer metabolischer Azidose überein und umfassten Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, generalisiertes Unwohlsein und Atemnot. In einigen, aber nicht allen Fällen prädisponierte Faktoren wie Insulindosisreduktion, akute fieberhafte Erkrankung, verringerte Kalorienaufnahme aufgrund von Krankheit oder Operation, Pankreasstörungen, die auf Insulinmangel hinweisen (z.Typ-1-Diabetes, Pankreatitis in der Vorgeschichte oder Pankreasoperation) und Alkoholmissbrauch wurden identifiziert.

Berücksichtigen Sie vor dem Einleiten von INVOKAMET Faktoren in der Patientenanamnese, die für Ketoazidose prädisponieren können, einschließlich Pankreasinsulinmangel aus irgendeinem Grund, Kalorieneinschränkung und Alkoholmissbrauch. Bei mit INVOKAMET behandelten Patienten sollten Sie eine Überwachung auf Ketoazidose in Betracht ziehen und INVOKAMET vorübergehend in klinischen Situationen absetzen, von denen bekannt ist, dass sie für Ketoazidose prädisponieren (z.verlängertes Fasten aufgrund einer akuten Krankheit oder Operation).

Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Canagliflozin verursacht eine intravaskuläre Volumenkontraktion und kann eine Nierenfunktionsstörung verursachen. Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über akute Nierenverletzungen, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt und eine Dialyse erfordern, bei Patienten, die Canagliflozin erhalten. Einige Berichte betrafen Patienten unter 65 Jahren.

Berücksichtigen Sie vor dem Einsetzen von INVOKAMET Faktoren, die Patienten für akute Nierenverletzungen prädisponieren können, einschließlich Hypovolämie, chronischer Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz und Begleitmedikamenten (Diuretika, ACE-Hemmer, ARBs, NSAIDs). Erwägen Sie, INVOKAMET vorübergehend bei einer verringerten oralen Aufnahme (wie akuter Erkrankung oder Fasten) oder Flüssigkeitsverlusten (wie Magen-Darm-Erkrankungen oder übermäßiger Hitzeeinwirkung) abzusetzen. Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer akuten Nierenverletzung. Wenn eine akute Nierenverletzung auftritt, brechen Sie INVOKAMET sofort ab und leiten Sie die Behandlung ein.

Canagliflozin erhöht das Serumkreatinin und verringert die eGFR. Patienten mit Hypovolämie sind möglicherweise anfälliger für diese Veränderungen. Nierenfunktionsstörungen können nach dem Einleiten von INVOKAMET auftreten. Die Nierenfunktion sollte vor Beginn von INVOKAMET bewertet und danach regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit einem eGFR unter 60 ml / min / 1,73 m wird eine Dosisanpassung und eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion empfohlen² INVOKAMET ist bei Patienten mit einem eGFR unter 45 ml / min / 1,73 m kontraindiziert.².

Hyperkaliämie

Canagliflozin kann zu Hyperkaliämie führen. Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die Medikamente einnehmen, die die Kaliumausscheidung beeinträchtigen, wie kaliumsparende Diuretika oder Medikamente, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System stören, haben ein erhöhtes Risiko, an Hyperkaliämie zu erkranken.

Überwachen Sie die Serumkaliumspiegel regelmäßig nach Beginn der INVOKAMET bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die aufgrund von Medikamenten oder anderen Erkrankungen für Hyperkaliämie prädisponiert sind.

Urosepsis und Pyelonephritis

Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über schwerwiegende Harnwegsinfektionen wie Urosepsis und Pyelonephritis veröffentlicht, die bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren, einschließlich Canagliflozin, erhielten, einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen. Bewerten Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen und behandeln Sie sie unverzüglich, falls angezeigt.

Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin

Canagliflozin

Es ist bekannt, dass Insulin- und Insulinsekretagogen eine Hypoglykämie verursachen. Canagliflozin kann das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder einem Insulinsekretagogen erhöhen . Daher kann eine niedrigere Dosis Insulin oder Insulinsekretagogen erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit INVOKAMET zu minimieren

Metformin

Hypoglykämie tritt bei Patienten, die Metformin allein erhalten, unter üblichen Verwendungsbedingungen nicht auf, sondern kann auftreten, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, wenn anstrengende Bewegung nicht durch Kalorienergänzung ausgeglichen wird oder wenn sie gleichzeitig mit anderen glukoseabsenkenden Mitteln (wie Sulfonylharnstoffen und Insulin) oder Ethanol. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten sowie Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholvergiftung sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Menschen, die Beta-adrenerge Blockierungsmedikamente einnehmen, schwer zu erkennen sein. Überwachen Sie die Notwendigkeit, die INVOKAMET-Dosis zu senken, um das Risiko einer Hypoglykämie bei diesen Patienten zu minimieren.

Genital Mykotische Infektionen

Canagliflozin erhöht das Risiko für genitale mykotische Infektionen. Patienten mit genitalen mykotischen Infektionen in der Vorgeschichte und unbeschnittenen Männern entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit genitale mykotische Infektionen. Überwachen und angemessen behandeln.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie, wurden mit Canagliflozin berichtet. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb von Stunden bis Tagen nach Beginn des Canagliflozin auf. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, stellen Sie die Anwendung von INVOKAMET ein. behandeln und überwachen, bis Anzeichen und Symptome verschwinden.

Knochenfraktur

Bei Patienten, die Canagliflozin verwendeten, wurde bereits 12 Wochen nach Beginn der Behandlung ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche beobachtet. Berücksichtigen Sie Faktoren, die vor dem Einleiten von INVOKAMET zum Frakturrisiko beitragen

Vitamin B₁₂ Ebenen

In kontrollierten 29-wöchigen klinischen Studien mit Metformin eine Abnahme auf subnormale Spiegel von zuvor normalem Serumvitamin B₁₂ Werte ohne klinische Manifestationen wurden bei ungefähr 7% der mit Metformin behandelten Patienten beobachtet. Solche Abnahmen, möglicherweise aufgrund von Störungen von B₁₂ Absorption aus dem B₁₂-intrinsischer Faktorkomplex wird jedoch aufgrund der kurzen Dauer (weniger als 1 Jahr) der klinischen Studien sehr selten mit Anämie oder neurologischen Manifestationen assoziiert. Dieses Risiko kann für Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Metformin erhalten, relevanter sein, und nach dem Inverkehrbringen wurden unerwünschte hämatologische und neurologische Reaktionen berichtet. Die Abnahme von Vitamin B₁₂ Die Spiegel scheinen mit Absetzen von Metformin oder Vitamin B schnell reversibel zu sein₁₂ Ergänzung. Messen Sie hämatologische Parameter jährlich bei INVOKAMET-Patienten und untersuchen und behandeln Sie, ob Anomalien auftreten. Patienten mit unzureichendem Vitamin B₁₂ oder Kalziumaufnahme oder -aufnahme kann für die Entwicklung eines subnormalen Vitamin B prädisponiert sein₁₂ Spiegel und routinemäßiges Serumvitamin B₁₂ Bei diesen Patienten wird eine Messung in Intervallen von 2 bis 3 Jahren empfohlen.

Erhöht das Lipoprotein niedriger Dichte (LDL-C)

Bei Canagliflozin treten dosisabhängige Erhöhungen des LDL-C auf. Überwachen Sie LDL-C und behandeln Sie es gegebenenfalls nach dem Einleiten von INVOKAMET

Makrovaskuläre Ergebnisse

Es gab keine klinischen Studien, die einen schlüssigen Nachweis einer makrovaskulären Risikoreduktion mit INVOKAMET ergaben

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).

• Laktatazidose: Erklären Sie die Risiken einer Laktatazidose, ihre Symptome und Zustände, die für ihre Entwicklung prädisponieren, wie in Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1) angegeben. Weisen Sie die Patienten an, INVOKAMET sofort abzusetzen und ihren Arzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn ungeklärte Hyperventilation, Myalgien, Unwohlsein, ungewöhnliche Schläfrigkeit oder andere unspezifische Symptome auftreten. Sobald ein Patient unter INVOKAMET stabilisiert ist, ist es unwahrscheinlich, dass sich gastrointestinale Symptome, die während der Einleitung von Metformin häufig auftreten, wiederholen. Das spätere Auftreten von gastrointestinalen Symptomen kann auf eine Laktatazidose oder eine andere schwere Erkrankung zurückzuführen sein.
• Weisen Sie die Patienten an, INVOKAMET in der Originalflasche aufzubewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Informieren Sie die Patienten, dass die Lagerung in einer Pillenbox oder einem Pillenorganisator bis zu 30 Tage dauern darf.
• Beraten Sie Patienten während der Einnahme von INVOKAMET gegen übermäßigen Alkoholkonsum
• Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung regelmäßiger Tests der Nierenfunktion und der hämatologischen Parameter während der Einnahme von INVOKAMET
• Weisen Sie die Patienten an, sich in Stressphasen wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation unverzüglich ärztlich beraten zu lassen, da sich die Medikamentenanforderungen ändern können.
• Weisen Sie die Patienten an, INVOKAMET nur zweimal täglich zusammen mit der Nahrung einzunehmen. Wenn eine Dosis versäumt wird, empfehlen Sie den Patienten, nicht zwei Dosen INVOKAMET gleichzeitig einzunehmen.
• Amputation der unteren Extremität: Informieren Sie die Patienten darüber, dass INVOKAMET mit einem erhöhten Amputationsrisiko verbunden ist. Beratung der Patienten über die Bedeutung der routinemäßigen vorbeugenden Fußpflege. Weisen Sie die Patienten an, auf neue Schmerzen oder Empfindlichkeit, Wunden oder Geschwüre oder Infektionen mit Bein oder Fuß zu überwachen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sich solche Anzeichen oder Symptome entwickeln.
• Hypotonie: Informieren Sie Patienten, dass bei INVOKAMET symptomatische Hypotonie auftreten kann, und raten Sie ihnen, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn solche Symptome auftreten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass Dehydration das Risiko für Hypotonie und eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme erhöhen kann.
• Ketoazidose: Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ketoazidose eine schwerwiegende lebensbedrohliche Erkrankung ist. Fälle von Ketoazidose wurden während der Anwendung von Canagliflozin berichtet. Weisen Sie die Patienten an, Ketone (wenn möglich) zu überprüfen, wenn Symptome im Zusammenhang mit Ketoazidose auftreten, auch wenn der Blutzucker nicht erhöht ist. Wenn Symptome einer Ketoazidose (einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Atemnot) auftreten, weisen Sie die Patienten an, INVOKAMET abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen.
• Akute Nierenverletzung: Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Anwendung von Canagliflozin über akute Nierenverletzungen berichtet wurde. Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie eine verringerte orale Aufnahme (z. B. aufgrund einer akuten Erkrankung oder eines Fastens) oder erhöhte Flüssigkeitsverluste (z. B. aufgrund von Erbrechen, Durchfall oder übermäßiger Hitzeeinwirkung) haben, da dies vorübergehend angebracht sein kann die Verwendung von INVOKAMET in diesen Einstellungen abbrechen.
• Schwere Harnwegsinfektionen: Informieren Sie die Patienten über das Potenzial für Harnwegsinfektionen, die schwerwiegend sein können. Geben Sie ihnen Informationen zu den Symptomen von Harnwegsinfektionen. Weisen Sie sie an, sich ärztlich zu beraten, wenn solche Symptome auftreten.
• Genital Mykotische Infektionen bei Frauen: Informieren Sie Patientinnen über eine vaginale Hefeinfektion (z.Vulvovaginitis) kann auftreten und sie über die Anzeichen und Symptome einer vaginalen Hefeinfektion informieren. Informieren Sie sie über Behandlungsoptionen und wann Sie medizinischen Rat einholen müssen.
• Genital Mykotische Infektionen bei Männern: Informieren Sie männliche Patienten über eine Hefeinfektion des Penis (z.Balanitis oder Balanoposthitis) können auftreten, insbesondere bei unbeschnittenen Männern und Patienten mit Vorgeschichte. Geben Sie ihnen Informationen zu den Anzeichen und Symptomen von Balanitis und Balanoposthitis (Hautausschlag oder Rötung der Eichel oder Vorhaut des Penis). Informieren Sie sie über Behandlungsoptionen und wann Sie medizinischen Rat einholen müssen.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Informieren Sie die Patienten darüber, dass mit Canagliflozin über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Hautausschlag, Anaphylaxie und Angioödem berichtet wurde. Weisen Sie die Patienten an, sofort Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf eine allergische Reaktion hinweisen, und das Medikament abzubrechen, bis sie verschreibende Ärzte konsultiert haben.
• Knochenfraktur: Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die Canagliflozin einnehmen, über Knochenbrüche berichtet wurde. Geben Sie ihnen Informationen zu Faktoren, die zum Frakturrisiko beitragen können.
• Labortests: Informieren Sie die Patienten, dass sie während der INVOKAMET positiv auf Glukose im Urin testen werden
• Schwangerschaft: Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über das Fortpflanzungspotential des potenziellen Risikos für einen Fötus bei der Behandlung mit INVOKAMET. Weibchen mit Fortpflanzungspotential anweisen, Schwangerschaften so bald wie möglich ihren Ärzten zu melden.
• Stillzeit: Weisen Sie Frauen darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit INVOKAMET nicht empfohlen wird
• Informieren Sie die Frauen darüber, dass die Behandlung mit INVOKAMET bei einigen anovulatorischen Frauen vor der Menopause zu einem Eisprung führen kann, der zu einer unbeabsichtigten Schwangerschaft führen kann.
• Informieren Sie die Patienten darüber, dass die häufigsten Nebenwirkungen von Canagliflozin eine mykotische Genitalinfektion, eine Harnwegsinfektion und ein erhöhtes Wasserlassen sind. Die häufigsten Nebenwirkungen von Metformin sind Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Asthenie, Verdauungsstörungen, Bauchbeschwerden und Kopfschmerzen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

INVOKAMET

Mit den kombinierten Produkten von INVOKAMET wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen in Studien mit Canagliflozin und Metformin einzeln.

Canagliflozin

Karzinogenese

Die Karzinogenität wurde in 2-Jahres-Studien an CD1-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten bewertet. Canagliflozin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei Mäusen mit einer Dosierung von 10, 30 oder 100 mg / kg nicht (weniger als oder gleich der 14-fachen Exposition gegenüber einer klinischen Dosis von 300 mg).

Hodenleydig-Zelltumoren, die als sekundär zu erhöhtem luteinisierendem Hormon (LH) angesehen wurden, nahmen bei männlichen Ratten bei allen getesteten Dosen (10, 30 und 100 mg / kg) signifikant zu. In einer 12-wöchigen klinischen Studie stieg LH bei Männern, die mit Canagliflozin behandelt wurden, nicht an.

Das ringförmige Adenom und Karzinom in der Nierenfunktion nahm bei männlichen und weiblichen Ratten, denen 100 mg / kg verabreicht wurden, oder bei einer ungefähr 12-fachen Exposition gegenüber einer klinischen Dosis von 300 mg signifikant zu. Auch das Nebennierenpheochromozytom nahm bei Männern signifikant und bei Frauen mit einer Dosis von 100 mg / kg zahlenmäßig zu. Die mit hohen Dosen von Canagliflozin verbundene Kohlenhydrat-Malabsorption wurde als notwendiges proximales Ereignis bei der Entstehung von Nieren- und Nebennierentumoren bei Ratten angesehen. Klinische Studien haben beim Menschen keine Kohlenhydrat-Malabsorption bei Canagliflozin-Dosen gezeigt, die das Zweifache der empfohlenen klinischen Dosis von 300 mg betragen.

Mutagenese

Canagliflozin war im Ames-Assay nicht mutagen mit oder ohne metabolische Aktivierung. Canagliflozin war in der mutagen in vitro Maus-Lymphom-Assay mit, aber nicht ohne metabolische Aktivierung. Canagliflozin war in einem nicht mutagen oder klastogen in vivo oraler Mikronukleus-Assay bei Ratten und an in vivo oraler Kometentest bei Ratten.

Metformin

Karzinogenese

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Ratten (Dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäusen (Dosierungsdauer 91 Wochen) in Dosen von bis einschließlich 900 mg / kg / Tag bzw. 1500 mg / kg / Tag durchgeführt. Diese Dosen betragen beide ungefähr das Vierfache der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen von 2000 mg, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen wurde ein Hinweis auf Karzinogenität mit Metformin gefunden. In ähnlicher Weise wurde bei männlichen Ratten kein tumorigenes Potential mit Metformin beobachtet. Es gab jedoch eine erhöhte Inzidenz von gutartigen stromalen Uteruspolypen bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg / kg / Tag behandelt wurden.

Mutagenese

Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Metforminpotential im Folgenden in vitro Tests: Ames Test (S. typhimurium), Genmutationstest (Mauslymphomzellen) oder Chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten). Ergebnisse in der in vivo Maus-Mikronukleus-Test waren ebenfalls negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Canagliflozin hatte keine Auswirkungen auf die Fähigkeit von Ratten, sich zu paaren und zu zeugen oder einen Wurf bis zur hohen Dosis von 100 mg / kg aufrechtzuerhalten (ungefähr 14-mal und 18-mal die 300-mg-klinische Dosis bei Männern und Frauen, beziehungsweise) obwohl es geringfügige Änderungen an einer Reihe von Fortpflanzungsparametern gab (verringerte Spermiengeschwindigkeit, erhöhte Anzahl abnormaler Spermien, etwas weniger Corpora lutea, weniger Implantationsstellen, und kleinere Wurfgrößen) bei der höchsten verabreichten Dosierung.

Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde von Metformin bei Verabreichung in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag nicht beeinflusst, was ungefähr dem Dreifachen der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen entspricht, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Tierdaten, die nachteilige Niereneffekte zeigen, wird INVOKAMET im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen.

Begrenzte Daten mit INVOKAMET oder Canagliflozin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler oder Fehlgeburten zu bestimmen. Veröffentlichte Studien zur Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und einem schwerwiegenden Geburtsfehler oder einem Fehlgeburtenrisiko gemeldet [siehe Daten]. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem Diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind [siehe Klinische Überlegungen].

Im Tierversuch, Bei Ratten wurden unerwünschte Nierenbecken- und Tubulendilatationen beobachtet, die nicht reversibel waren, wenn Canagliflozin bei einer Exposition verabreicht wurde, die 0,5-mal so hoch war wie die klinische Dosis von 300 mg, basierend auf der AUC während einer Nierenentwicklung, die dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft entspricht. Es wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn trächtigen Sprague Dawley-Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen bis zu 2- bzw. 6-mal einer klinischen Dosis von 2000 mg basierend auf der Körperoberfläche Metformin verabreicht wurde [siehe Daten].

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Diabetes vor der Schwangerschaft mit einem HbA_1c > 7 und es wurde berichtet, dass sie bei Frauen mit einem HbA bis zu 20-25% betragen_1c > 10. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes Mütter- und / oder Embryo- / Fetalrisiko

Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontane Abtreibungen, Frühgeburt, Totgeburt und Entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und makrosomienbedingte Morbidität.

Daten

Humandaten

Veröffentlichte Daten aus Post-Marketing-Studien haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen mütterlichen oder fetalen Ergebnissen bei Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft berichtet. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich kleiner Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen, nicht definitiv das Fehlen eines Metformin-assoziierten Risikos feststellen.

Tierdaten

Canagliflozin

Canagliflozin, das vom postnatalen Tag (PND) 21 bis zur PND 90 in Dosen von 4, 20, 65 oder 100 mg / kg direkt an jugendliche Ratten verabreicht wurde, erhöhte das Nierengewicht und die Dosis und erhöhte die Inzidenz und den Schweregrad der Nierenbecken- und Röhrendilatation bei allen getesteten Dosen. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis war größer oder gleich dem 0,5-fachen der klinischen Dosis von 300 mg, basierend auf der AUC. Diese Ergebnisse traten bei der Exposition des Arzneimittels während Perioden der Nierenentwicklung bei Ratten auf, die dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Nierenentwicklung entsprechen. Die bei Jungtieren beobachteten Nierenbeckenverdünnungen kehrten sich innerhalb eines Erholungszeitraums von 1 Monat nicht vollständig um.

In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Canagliflozin in Intervallen verabreicht, die mit der ersten Trimesterperiode der Organogenese beim Menschen zusammenfielen. Es wurden keine von maternaler Toxizität unabhängigen Entwicklungstoxizitäten beobachtet, wenn Canagliflozin in Dosen von bis zu 100 mg / kg bei trächtigen Ratten und 160 mg / kg bei trächtigen Kaninchen während der embryonalen Organogenese oder während einer Studie verabreicht wurde, in der mütterliche Ratten ab dem Schwangerschaftstag dosiert wurden (GD) 6 bis PND 21, Expositionen bis zum 19-fachen der klinischen Dosis von 300 mg, basierend auf AUC .

Metforminhydrochlorid

Metforminhydrochlorid verursachte keine nachteiligen Entwicklungseffekte, wenn es trächtigen Sprague Dawley-Ratten und Kaninchen bis zu 600 mg / kg / Tag während des Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde. Dies entspricht einer Exposition von etwa dem 2- und 6-fachen einer klinischen Dosis von 2000 mg basierend auf der Körperoberfläche (mg / m)²) für Ratten bzw. Kaninchen.

Canagliflozin und Metformin

Es wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn Canagliflozin und Metformin trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese bei Expositionen bis zum 11- bzw. 13-fachen der klinischen Dosen 300 mg bzw. 2000 mg Canagliflozin und Metformin auf der Basis der AUC gleichzeitig verabreicht wurden

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von INVOKAMET oder Canagliflozin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Begrenzte veröffentlichte Studien berichten, dass Metformin in der Muttermilch enthalten ist [siehe Daten]. Es liegen jedoch unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von Metformin auf das gestillte Kind vor und es liegen keine verfügbaren Informationen zu den Auswirkungen von Metformin auf die Milchproduktion vor. Canagliflozin ist in der Milch laktierender Ratten enthalten [siehe Daten]. Da tritt die Reifung der menschlichen Niere auf in der Gebärmutter und während der ersten 2 Lebensjahre, in denen eine Exposition gegenüber der Stillzeit auftreten kann, kann ein Risiko für die sich entwickelnde menschliche Niere bestehen.

Informieren Sie Frauen aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, dass die Anwendung von INVOKAMET während des Stillens nicht empfohlen wird.

Daten

Humandaten

Veröffentlichte klinische Laktationsstudien berichten, dass Metformin in der Muttermilch vorhanden ist, was zu Säuglingsdosen von etwa 0,11% bis 1% der gewichtsbereinigten Dosierung der Mutter und einem Milch / Plasma-Verhältnis zwischen 0,13 und 1 führte. Die Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, das Risiko der Verwendung von Metformin während der Stillzeit aufgrund der geringen Probengröße und der begrenzten Daten zu unerwünschten Ereignissen bei Säuglingen definitiv zu bestimmen.

Tierdaten

Radiolabeliertes Canagliflozin, das stillenden Ratten am Tag 13 nach der Geburt verabreicht wurde, lag bei einem Milch / Plasma-Verhältnis von 1,40 vor, was darauf hinweist, dass Canagliflozin und seine Metaboliten in einer Konzentration, die mit der im Plasma vergleichbar ist, in Milch überführt werden. Jugendliche Ratten, die direkt Canagliflozin ausgesetzt waren, zeigten während der Reifung ein Risiko für die sich entwickelnde Niere (renale Becken- und tubuläre Dilatationen).

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Besprechen Sie das Potenzial einer ungewollten Schwangerschaft mit Frauen vor der Menopause, da die Therapie mit Metformin zum Eisprung führen kann

SEITENWIRKUNGEN

Die folgenden Nebenwirkungen werden auch an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Laktatazidose
• Amputation der unteren Extremität
• Hypotonie
• Ketoazidose
• Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• Hyperkaliämie
• Urosepsis und Pyelonephritis
• Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin
• Genital Mykotische Infektionen
• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Knochenfraktur
• Vitamin B₁₂ Mangel
• Erhöht das Lipoprotein niedriger Dichte (LDL-C)

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Pool von placebo-kontrollierten Prüfungen

Canagliflozin

Die Daten in Tabelle 1 stammen aus vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. In einer Studie wurde Canagliflozin als Monotherapie angewendet und in drei Studien wurde Canagliflozin als Zusatztherapie mit Metformin (mit oder ohne andere Mittel) angewendet. Diese Daten spiegeln die Exposition von 1667 Patienten gegenüber Canagliflozin und eine mittlere Expositionsdauer gegenüber Canagliflozin von 24 Wochen wider, wobei 1275 Patienten einer Kombination aus Canagliflozin und Metformin ausgesetzt waren. Die Patienten erhielten einmal täglich Canagliflozin 100 mg (N = 833), Canagliflozin 300 mg (N = 834) oder Placebo (N = 646). Die mittlere Tagesdosis von Metformin betrug 2138 mg (SD 337,3) für die 1275 Patienten in den drei placebokontrollierten Metformin-Add-On-Studien. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung betrug 56 Jahre und 2% waren älter als 75 Jahre. 50% (50%) der Bevölkerung waren männlich und 72% kaukasisch, 12% waren asiatisch und 5% waren schwarz oder afroamerikanisch. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 7,3 Jahre lang Diabetes, hatte einen mittleren HbA_1C von 8,0% und 20% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei Diabetes festgestellt. Die Nierenfunktion im Ausgangswert war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR 88 ml / min / 1,73 m²).

Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Canagliflozin. Diese Nebenwirkungen waren zu Studienbeginn nicht vorhanden, traten häufiger bei Canagliflozin als bei Placebo auf und traten bei mindestens 2% der Patienten auf, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder Canagliflozin 300 mg behandelt wurden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus dem Pool von vier placebo-kontrollierten 26-Wochen-Studien, die bei ≥ 2% der mit Canagliflozin behandelten Patienten gemeldet wurden *

Bauchschmerzen wurden auch häufiger bei Patienten berichtet, die Canagliflozin 100 mg (1,8%), 300 mg (1,7%) einnahmen, als bei Patienten, die Placebo einnahmen (0,8%).

Canagliflozin und Metformin

Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen in den drei placebokontrollierten 26-wöchigen Metformin-Add-On-Studien, die die Mehrheit der Daten aus den vier placebokontrollierten 26-wöchigen Studien repräsentierten, war ähnlich wie in Tabelle 1 beschriebene Nebenwirkungen. Bei der Bündelung dieser drei placebokontrollierten Studien, die Metformin im Vergleich zu den vier placebokontrollierten Studien umfassten, wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.

In einer Studie mit Canagliflozin als anfängliche Kombinationstherapie mit Metformin wurde in den Kombinationsgruppen Canagliflozin und Metformin (4,2%) im Vergleich zu Canagliflozin- oder Metformin-Monotherapie-Gruppen (1,7%) eine erhöhte Inzidenz von Durchfall beobachtet.

Pool von Placebo- und aktiv kontrollierten Studien

Canagliflozin

Das Auftreten von Nebenwirkungen für Canagliflozin wurde in einem größeren Pool von Patienten bewertet, die an placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien teilnahmen.

Die Daten kombinierten acht klinische Studien und spiegeln die Exposition von 6177 Patienten gegenüber Canagliflozin wider. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber Canagliflozin betrug 38 Wochen, wobei 1832 Personen länger als 50 Wochen Canagliflozin ausgesetzt waren. Die Patienten erhielten einmal täglich Canagliflozin 100 mg (N = 3092), Canagliflozin 300 mg (N = 3085) oder Komparator (N = 3262). Das Durchschnittsalter der Bevölkerung betrug 60 Jahre und 5% waren älter als 75 Jahre. Achtundfünfzig Prozent (58%) der Bevölkerung waren männlich und 73% kaukasisch, 16% waren asiatisch und 4% waren schwarz oder afroamerikanisch. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 11 Jahre lang Diabetes, hatte einen mittleren HbA_1C von 8,0% und 33% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei Diabetes festgestellt. Die Nierenfunktion im Ausgangswert war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR 81 ml / min / 1,73 m²).

Die Art und Häufigkeit der im Pool von acht klinischen Studien beobachteten häufigen Nebenwirkungen stimmte mit den in Tabelle 1 aufgeführten überein. Die Prozentsätze wurden durch Studien gewichtet. Das Studiengewicht war proportional zum harmonischen Mittel der drei Behandlungsprobengrößen. In diesem Pool war Canagliflozin auch mit den Nebenwirkungen von Müdigkeit (1,8% mit Komparator, 2,2% mit Canagliflozin 100 mg und 2,0% mit Canagliflozin 300 mg) und Verlust von Stärke oder Energie (d. H.Asthenie) (0,6% mit Komparator, 0,7% mit Canagliflozin 100 mg und 1,1% mit Canagliflozin 300 mg).

Im Pool von acht klinischen Studien betrug die Inzidenzrate von Pankreatitis (akut oder chronisch) 0,1%, 0,2% und 0,1%, die Vergleicher, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg erhielten.

Im Pool von acht klinischen Studien traten bei 3,0%, 3,8% und 4,2% der Patienten, die Komparator, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin erhielten, überempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich Erythem, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria und Angioödem) auf . Bei fünf Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen einer Überempfindlichkeit mit Canagliflozin auf, darunter 4 Patienten mit Urtikaria und 1 Patient mit diffusem Hautausschlag und Urtikaria, die innerhalb von Stunden nach Exposition gegenüber Canagliflozin auftraten. Unter diesen Patienten brachen 2 Patienten Canagliflozin ab. Ein Patient mit Urtikaria trat erneut auf, als Canagliflozin erneut initiiert wurde.

Lichtempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich Lichtempfindlichkeitsreaktion, polymorpher Lichtausbruch und Sonnenbrand) traten bei 0,1%, 0,2% und 0,2% der Patienten auf, die Komparator, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg erhielten.

Andere Nebenwirkungen, die bei Canagliflozin häufiger auftraten als beim Komparator, waren:

Amputation der unteren Extremität

In CANVAS und CANVAS-R, zwei großen, randomisierten, placebokontrollierten Studien zur Bewertung von Patienten mit Typ-2-Diabetes, die entweder eine Herz-Kreislauf-Erkrankung festgestellt hatten, wurde ein etwa zweifach erhöhtes Risiko für Amputationen der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit Canagliflozin, einem Bestandteil von INVOKAMET, beobachtet waren einem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ausgesetzt. Patienten in CANVAS und CANVAS-R wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre lang beobachtet. Die Amputationsdaten für CANVAS und CANVAS-R sind in den Tabellen 2 bzw. 3 aufgeführt.

Tabelle 2: CANVAS-ABFÄNGE

Tabelle 3: CANVAS-R-ABFÄNGE

Volumenverarmung - Verwandte Nebenwirkungen

Canagliflozin führt zu einer osmotischen Diurese, die zu einer Verringerung des intravaskulären Volumens führen kann. In klinischen Studien war die Behandlung mit Canagliflozin mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Volumenverarmung verbunden (z.Hypotonie, Haltungsschwindel, orthostatische Hypotonie, Synkope und Dehydration). Bei Patienten mit einer Dosis von 300 mg wurde eine erhöhte Inzidenz beobachtet. Die drei Faktoren, die mit dem größten Anstieg der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Volumenverarmung verbunden waren, waren die Verwendung von Schleifendiuretika und eine mäßige Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m)²) und ab 75 Jahren (Tabelle 4).

Tabelle 4: Anteil der Patienten mit mindestens einer Volumenverarmung - abgewickelte Nebenwirkungen (gekühlte Ergebnisse aus 8 klinischen Studien)

Fällt

In einem Pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer gegenüber Canagliflozin von 85 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit Stürzen 1,3%, 1,5% und 2,1% mit Komparator, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg. Das höhere Sturzrisiko bei mit Canagliflozin behandelten Patienten wurde innerhalb der ersten Wochen nach der Behandlung beobachtet.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Canagliflozin ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des Serumkreatinins und einem damit einhergehenden Rückgang des geschätzten GFR verbunden (Tabelle 5). Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn hatten größere mittlere Veränderungen.

Tabelle 5: Änderungen von Serumkreatinin und eGFR im Zusammenhang mit Canagliflozin im Pool von vier placebo-kontrollierten Studien und einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung

Im Pool von vier placebokontrollierten Studien, in denen Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte Grundnierenfunktion hatten, nahm der Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein Ereignis mit signifikanter Nierenfunktion auftrat, ab, definiert als ein eGFR unter 80 ml / min / 1,73 m² und 30% niedriger als der Ausgangswert, war 2,1% mit Placebo, 2,0% mit Canagliflozin 100 mg und 4,1% mit Canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 0,5% mit Placebo, 0,7% mit Canagliflozin 100 mg und 1,4% mit Canagliflozin 300 mg einen signifikanten Rückgang der Nierenfunktion.

In einer Studie, die bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einem eGFR-Ausgangswert von 30 bis weniger als 50 ml / min / 1,73 m durchgeführt wurde² (mittlere Basislinie eGFR 39 ml / min / 1,73 m²) betrug der Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein Ereignis mit einem signifikanten Rückgang der Nierenfunktion auftrat, definiert als eGFR 30% niedriger als der Ausgangswert, 6,9% mit Placebo, 18% mit Canagliflozin 100 mg und 22,5% mit Canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 4,6% mit Placebo, 3,4% mit Canagliflozin 100 mg und 2,2% mit Canagliflozin 300 mg einen signifikanten Rückgang der Nierenfunktion.

In einer gepoolten Population von Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (N = 1085) mit einem eGFR-Ausgangswert von 30 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m² (mittlere Basislinie eGFR 48 ml / min / 1,73 m²) war die Gesamtinzidenz dieser Ereignisse geringer als in der speziellen Studie, aber es wurde immer noch ein dosisabhängiger Anstieg der Vorfall-Episoden mit signifikantem Rückgang der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die Verwendung von Canagliflozin wurde mit einer erhöhten Inzidenz von nierenbedingten Nebenwirkungen (z.erhöhtes Blutkreatinin, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen), insbesondere bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung.

In der gepoolten Analyse von Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung betrug die Inzidenz von renalenbedingten Nebenwirkungen 3,7% unter Placebo, 8,9% mit Canagliflozin 100 mg und 9,3% mit Canagliflozin 300 mg. Unterbrechen aufgrund nierenbedingter unerwünschter Ereignisse traten bei 1,0% mit Placebo, 1,2% mit Canagliflozin 100 mg und 1,6% mit Canagliflozin 300 mg auf.

Genital Mykotische Infektionen

Im Pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien wurden weibliche genitale mykotische Infektionen (z., vulvovaginale mykotische Infektion, vulvovaginale Candidiasis und vulvovaginitis) traten bei 2,8%, 10,6% und 11,6% der mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Frauen auf. Patienten mit genitalen mykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit genitale mykotische Infektionen des Canagliflozin. Bei Patientinnen, die mit Canagliflozin genitale mykotische Infektionen entwickelten, trat mit größerer Wahrscheinlichkeit ein Wiederauftreten auf und sie mussten mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Wirkstoffen behandelt werden. Bei Frauen trat bei 0% und 0,7% der mit Placebo bzw. Canagliflozin behandelten Patienten ein Absetzen aufgrund von mykotischen Genitalinfektionen auf.

Im Pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien wurden männliche genitale mykotische Infektionen (z.Candidal Balanitis, Balanoposthitis) trat bei 0,7%, 4,2% und 3,8% der mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Männer auf. Männliche genitale mykotische Infektionen traten häufiger bei unbeschnittenen Männern und bei Männern mit einer Vorgeschichte von Balanitis oder Balanoposthitis auf. Bei männlichen Patienten, die mit Canagliflozin genitale mykotische Infektionen entwickelten, traten häufiger wiederkehrende Infektionen auf (22% unter Canagliflozin gegenüber keiner unter Placebo) und sie mussten mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Wirkstoffen behandelt werden als bei Patienten unter Vergleichern. Bei Männern traten bei 0% und 0,5% der mit Placebo bzw. Canagliflozin behandelten Patienten Abbrüche aufgrund von mykotischen Genitalinfektionen auf. In der gepoolten Analyse von 8 kontrollierten Studien wurde über Phimose bei 0,3% der mit Canagliflozin behandelten unbeschnittenen männlichen Patienten berichtet, und 0,2% erforderten eine Beschneidung zur Behandlung der Phimose.

Hypoglykämie

In klinischen Studien mit Canagliflozin wurde Hypoglykämie als jedes Ereignis definiert, unabhängig von den Symptomen, bei denen eine biochemische Hypoglykämie dokumentiert wurde (jeder Glukosewert unter oder gleich 70 mg / dl). Schwere Hypoglykämie wurde als ein Ereignis definiert, das mit Hypoglykämie vereinbar ist, bei dem der Patient die Unterstützung einer anderen Person benötigte, um sich zu erholen, das Bewusstsein zu verlieren oder einen Anfall zu erfahren (unabhängig davon, ob eine biochemische Dokumentation eines niedrigen Glukosewerts erhalten wurde). In einzelnen klinischen Studien traten Hypoglykämie-Episoden häufiger auf, wenn Canagliflozin zusammen mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen verabreicht wurde (Tabelle 6).

Tabelle 6: Inzidenz von Hypoglykämie * in kontrollierten klinischen Studien

Knochenfraktur

Das Auftreten von Knochenbrüchen wurde in einem Pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer gegenüber Canagliflozin von 85 Wochen bewertet. Die Inzidenzraten von beurteilten Knochenbrüchen betrugen 1,1, 1,4 und 1,5 pro 100 Patientenjahre Exposition im Vergleich, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg Gruppen. Frakturen wurden bereits 12 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet und waren eher ein geringes Trauma (z., fallen aus nicht mehr als stehender Höhe) und beeinflussen die oberen Extremitäten.

Metformin

Die häufigsten Nebenwirkungen (5% oder mehr Inzidenz) aufgrund der Einleitung von Metformin sind Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Asthenie, Verdauungsstörungen, Bauchbeschwerden und Kopfschmerzen.

Eine Langzeitbehandlung mit Metformin wurde mit einer Abnahme von Vitamin B in Verbindung gebracht₁₂, was sehr selten zu klinisch signifikantem Vitamin B führen kann₁₂ Mangel (z.Megaloblastische Anämie).

Labor- und Bildgebungstests

Erhöht das Serumkalium

In einer gepoolten Population von Patienten (N = 723) mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 45 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m²) Bei 5,3%, 5,0% und 8,8% der mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten trat ein Anstieg des Serumkaliums auf über 5,4 mÄq / l und 15% über dem Ausgangswert auf. Bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten traten schwere Erhöhungen (größer oder gleich 6,5 mÄq / l) auf, bei 100 mg mit Canagliflozin behandelte Patienten und bei 1,3% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten.

Bei diesen Patienten wurde ein Anstieg des Kaliums häufiger bei Patienten mit erhöhtem Kalium zu Studienbeginn beobachtet. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nahmen ungefähr 84% Medikamente ein, die die Kaliumausscheidung beeinträchtigten, wie kaliumsparende Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptor-Blocker.

Erhöht Serum Magnesium

Dosisbedingte Erhöhungen des Serummagnesiums wurden früh nach Beginn der Behandlung mit Canagliflozin (innerhalb von 6 Wochen) beobachtet und blieben während der gesamten Behandlung erhöht. Im Pool von vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Serummagnesiumspiegel 8,1% und 9,3% mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu -0,6% mit Placebo. In einer Studie mit Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung stiegen die Serummagnesiumspiegel mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg um 0,2%, 9,2% und 14,8%.

Erhöht Serumphosphat

Mit Canagliflozin wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Serumphosphatspiegel beobachtet. Im Pool von vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Serumphosphatspiegel 3,6% und 5,1% mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu 1,5% mit Placebo. In einer Studie mit Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung stiegen die mittleren Serumphosphatspiegel mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg um 1,2%, 5,0% und 9,3%.

Erhöht das Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und das Lipoprotein-Cholesterin (nicht HDL-C) mit hoher Dichte

Im Pool von vier placebokontrollierten Studien wurde ein dosisabhängiger Anstieg von LDL-C mit Canagliflozin beobachtet. Die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert von LDL-C im Vergleich zu Placebo betrugen 4,4 mg / dl (4,5%) und 8,2 mg / dl (8,0%) mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte betrugen 104 bis 110 mg / dl über Behandlungsgruppen hinweg.

Es wurden dosisabhängige Erhöhungen von Nicht-HDL-C mit Canagliflozin beobachtet. Die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert in Nicht-HDL-C im Vergleich zu Placebo betrugen 2,1 mg / dl (1,5%) und 5,1 mg / dl (3,6%) mit Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg. Die mittleren Nicht-HDL-C-Ausgangswerte betrugen 140 bis 147 mg / dl über Behandlungsgruppen hinweg.

Erhöht Hämoglobin

Im Pool von vier placebokontrollierten Studien betrugen die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert in Hämoglobin -0,18 g / dl (-1,1%) mit Placebo, 0,47 g / dl (3,5%) mit Canagliflozin 100 mg und 0,51 g / dl (3,8%) mit Canaglifloz0 mg. Der mittlere Grundlinien-Hämoglobinwert betrug über Behandlungsgruppen hinweg ungefähr 14,1 g / dl. Am Ende der Behandlung hatten 0,8%, 4,0% und 2,7% der mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten Hämoglobinspiegel über der Obergrenze des Normalwerts.

Abnahme der Knochenmineraldichte

Die Knochenmineraldichte (BMD) wurde durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie in einer klinischen Studie mit 714 älteren Erwachsenen (Durchschnittsalter 64 Jahre) gemessen. Nach 2 Jahren hatten Patienten, die randomisiert zu Canagliflozin 100 mg und Canagliflozin 300 mg randomisiert wurden, einen placebokorrigierten Rückgang der BMD bei einer Gesamthüfte von 0,9% bzw. 1,2% und bei einer Lendenwirbelsäule von 0,3% bzw. 0,7%. Zusätzlich betrugen placebokontrollierte BMD-Rückgänge am Schenkelhals 0,1% für beide Canagliflozin-Dosen und 0,4% am distalen Unterarm für Patienten, die randomisiert auf Canagliflozin 300 mg randomisiert wurden. Die placebobereinigte Veränderung am distalen Unterarm bei Patienten, die randomisiert zu Canagliflozin 100 mg randomisiert wurden, betrug 0%.

Postmarketing-Erfahrung

Bei der Anwendung von Canagliflozin nach der Zulassung wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Ketoazidose

Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Anaphylaxie, Angioödem

Urosepsis und Pyelonephritis

Drogeninteraktionen

Wechselwirkungen mit Metformin

Carbonic Anhydrase Inhibitors

Topiramat oder andere Carboanhydrase-Inhibitoren (z.Zonisamid, Acetazolamid oder Dichlorphenamid) führt häufig zu einer Abnahme des Serumbicarbonats und induziert eine Nichtanionenlücke, eine hyperchlorämische metabolische Azidose. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit INVOKAMET kann das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Erwägen Sie eine häufigere Überwachung dieser Patienten.

Medikamente, die die Metformin-Clearance reduzieren

Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion eliminiert werden (z. Kationika wie Cimetidin) können durch den Wettbewerb um übliche tubuläre Nierentransportsysteme mit Metformin in Wechselwirkung treten und die Akkumulation von Metformin und das Risiko für Laktatazidose erhöhen. Erwägen Sie eine häufigere Überwachung dieser Patienten.

Alkohol

Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel potenziert. Warnen Sie Patienten während der Einnahme von INVOKAMET vor übermäßigem Alkoholkonsum

Drogen, die die glykämische Kontrolle beeinflussen

Bestimmte Medikamente neigen dazu, Hyperglykämie zu produzieren, und können zum Verlust der Blutzuckerkontrolle führen. Diese Medikamente umfassen die Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenprodukte, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Kalziumkanalblocker und Isoniazid. Wenn solche Medikamente einem Patienten verabreicht werden, der INVOKAMET erhält, überwachen Sie den Verlust der Blutzuckerkontrolle. Wenn solche Medikamente von einem Patienten abgezogen werden, der INVOKAMET erhält, überwachen Sie die Hypoglykämie.

Wechselwirkungen mit Canagliflozin

UGT Enzym Indu

Risikozusammenfassung

Basierend auf Tierdaten, die nachteilige Niereneffekte zeigen, wird INVOKAMET im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen.

Begrenzte Daten mit INVOKAMET oder Canagliflozin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler oder Fehlgeburten zu bestimmen. Veröffentlichte Studien zur Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und einem schwerwiegenden Geburtsfehler oder einem Fehlgeburtenrisiko gemeldet [siehe Daten]. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem Diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind [siehe Klinische Überlegungen].

Im Tierversuch, Bei Ratten wurden unerwünschte Nierenbecken- und Tubulendilatationen beobachtet, die nicht reversibel waren, wenn Canagliflozin bei einer Exposition verabreicht wurde, die 0,5-mal so hoch war wie die klinische Dosis von 300 mg, basierend auf der AUC während einer Nierenentwicklung, die dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft entspricht. Es wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn trächtigen Sprague Dawley-Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen bis zu 2- bzw. 6-mal einer klinischen Dosis von 2000 mg basierend auf der Körperoberfläche Metformin verabreicht wurde [siehe Daten].

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Diabetes vor der Schwangerschaft mit einem HbA_1c > 7 und es wurde berichtet, dass sie bei Frauen mit einem HbA bis zu 20-25% betragen_1c > 10. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes Mütter- und / oder Embryo- / Fetalrisiko

Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontane Abtreibungen, Frühgeburt, Totgeburt und Entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und makrosomienbedingte Morbidität.

Daten

Humandaten

Veröffentlichte Daten aus Post-Marketing-Studien haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen mütterlichen oder fetalen Ergebnissen bei Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft berichtet. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich kleiner Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen, nicht definitiv das Fehlen eines Metformin-assoziierten Risikos feststellen.

Tierdaten

Canagliflozin

Canagliflozin, das vom postnatalen Tag (PND) 21 bis zur PND 90 in Dosen von 4, 20, 65 oder 100 mg / kg direkt an jugendliche Ratten verabreicht wurde, erhöhte das Nierengewicht und die Dosis und erhöhte die Inzidenz und den Schweregrad der Nierenbecken- und Röhrendilatation bei allen getesteten Dosen. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis war größer oder gleich dem 0,5-fachen der klinischen Dosis von 300 mg, basierend auf der AUC. Diese Ergebnisse traten bei der Exposition des Arzneimittels während Perioden der Nierenentwicklung bei Ratten auf, die dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Nierenentwicklung entsprechen. Die bei Jungtieren beobachteten Nierenbeckenverdünnungen kehrten sich innerhalb eines Erholungszeitraums von 1 Monat nicht vollständig um.

In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Canagliflozin in Intervallen verabreicht, die mit der ersten Trimesterperiode der Organogenese beim Menschen zusammenfielen. Es wurden keine von maternaler Toxizität unabhängigen Entwicklungstoxizitäten beobachtet, wenn Canagliflozin in Dosen von bis zu 100 mg / kg bei trächtigen Ratten und 160 mg / kg bei trächtigen Kaninchen während der embryonalen Organogenese oder während einer Studie verabreicht wurde, in der mütterliche Ratten ab dem Schwangerschaftstag dosiert wurden (GD) 6 bis PND 21, Expositionen bis zum 19-fachen der klinischen Dosis von 300 mg, basierend auf AUC .

Metforminhydrochlorid

Metforminhydrochlorid verursachte keine nachteiligen Entwicklungseffekte, wenn es trächtigen Sprague Dawley-Ratten und Kaninchen bis zu 600 mg / kg / Tag während des Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde. Dies entspricht einer Exposition von etwa dem 2- und 6-fachen einer klinischen Dosis von 2000 mg basierend auf der Körperoberfläche (mg / m)²) für Ratten bzw. Kaninchen.

Canagliflozin und Metformin

Es wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn Canagliflozin und Metformin trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese bei Expositionen bis zum 11- bzw. 13-fachen der klinischen Dosen 300 mg bzw. 2000 mg Canagliflozin und Metformin auf der Basis der AUC gleichzeitig verabreicht wurden

Die folgenden Nebenwirkungen werden auch an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Laktatazidose
• Amputation der unteren Extremität
• Hypotonie
• Ketoazidose
• Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• Hyperkaliämie
• Urosepsis und Pyelonephritis
• Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin
• Genital Mykotische Infektionen
• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Knochenfraktur
• Vitamin B₁₂ Mangel
• Erhöht das Lipoprotein niedriger Dichte (LDL-C)

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Pool von placebo-kontrollierten Prüfungen

Canagliflozin

Die Daten in Tabelle 1 stammen aus vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. In einer Studie wurde Canagliflozin als Monotherapie angewendet und in drei Studien wurde Canagliflozin als Zusatztherapie mit Metformin (mit oder ohne andere Mittel) angewendet. Diese Daten spiegeln die Exposition von 1667 Patienten gegenüber Canagliflozin und eine mittlere Expositionsdauer gegenüber Canagliflozin von 24 Wochen wider, wobei 1275 Patienten einer Kombination aus Canagliflozin und Metformin ausgesetzt waren. Die Patienten erhielten einmal täglich Canagliflozin 100 mg (N = 833), Canagliflozin 300 mg (N = 834) oder Placebo (N = 646). Die mittlere Tagesdosis von Metformin betrug 2138 mg (SD 337,3) für die 1275 Patienten in den drei placebokontrollierten Metformin-Add-On-Studien. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung betrug 56 Jahre und 2% waren älter als 75 Jahre. 50% (50%) der Bevölkerung waren männlich und 72% kaukasisch, 12% waren asiatisch und 5% waren schwarz oder afroamerikanisch. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 7,3 Jahre lang Diabetes, hatte einen mittleren HbA_1C von 8,0% und 20% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei Diabetes festgestellt. Die Nierenfunktion im Ausgangswert war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR 88 ml / min / 1,73 m²).

Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Canagliflozin. Diese Nebenwirkungen waren zu Studienbeginn nicht vorhanden, traten häufiger bei Canagliflozin als bei Placebo auf und traten bei mindestens 2% der Patienten auf, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder Canagliflozin 300 mg behandelt wurden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus dem Pool von vier placebo-kontrollierten 26-Wochen-Studien, die bei ≥ 2% der mit Canagliflozin behandelten Patienten gemeldet wurden *

Bauchschmerzen wurden auch häufiger bei Patienten berichtet, die Canagliflozin 100 mg (1,8%), 300 mg (1,7%) einnahmen, als bei Patienten, die Placebo einnahmen (0,8%).

Canagliflozin und Metformin

Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen in den drei placebokontrollierten 26-wöchigen Metformin-Add-On-Studien, die die Mehrheit der Daten aus den vier placebokontrollierten 26-wöchigen Studien repräsentierten, war ähnlich wie in Tabelle 1 beschriebene Nebenwirkungen. Bei der Bündelung dieser drei placebokontrollierten Studien, die Metformin im Vergleich zu den vier placebokontrollierten Studien umfassten, wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.

In einer Studie mit Canagliflozin als anfängliche Kombinationstherapie mit Metformin wurde in den Kombinationsgruppen Canagliflozin und Metformin (4,2%) im Vergleich zu Canagliflozin- oder Metformin-Monotherapie-Gruppen (1,7%) eine erhöhte Inzidenz von Durchfall beobachtet.

Pool von Placebo- und aktiv kontrollierten Studien

Canagliflozin

Das Auftreten von Nebenwirkungen für Canagliflozin wurde in einem größeren Pool von Patienten bewertet, die an placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien teilnahmen.

Die Daten kombinierten acht klinische Studien und spiegeln die Exposition von 6177 Patienten gegenüber Canagliflozin wider. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber Canagliflozin betrug 38 Wochen, wobei 1832 Personen länger als 50 Wochen Canagliflozin ausgesetzt waren. Die Patienten erhielten einmal täglich Canagliflozin 100 mg (N = 3092), Canagliflozin 300 mg (N = 3085) oder Komparator (N = 3262). Das Durchschnittsalter der Bevölkerung betrug 60 Jahre und 5% waren älter als 75 Jahre. Achtundfünfzig Prozent (58%) der Bevölkerung waren männlich und 73% kaukasisch, 16% waren asiatisch und 4% waren schwarz oder afroamerikanisch. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 11 Jahre lang Diabetes, hatte einen mittleren HbA_1C von 8,0% und 33% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei Diabetes festgestellt. Die Nierenfunktion im Ausgangswert war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR 81 ml / min / 1,73 m²).

Die Art und Häufigkeit der im Pool von acht klinischen Studien beobachteten häufigen Nebenwirkungen stimmte mit den in Tabelle 1 aufgeführten überein. Die Prozentsätze wurden durch Studien gewichtet. Das Studiengewicht war proportional zum harmonischen Mittel der drei Behandlungsprobengrößen. In diesem Pool war Canagliflozin auch mit den Nebenwirkungen von Müdigkeit (1,8% mit Komparator, 2,2% mit Canagliflozin 100 mg und 2,0% mit Canagliflozin 300 mg) und Verlust von Stärke oder Energie (d. H.Asthenie) (0,6% mit Komparator, 0,7% mit Canagliflozin 100 mg und 1,1% mit Canagliflozin 300 mg).

Im Pool von acht klinischen Studien betrug die Inzidenzrate von Pankreatitis (akut oder chronisch) 0,1%, 0,2% und 0,1%, die Vergleicher, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg erhielten.

Im Pool von acht klinischen Studien traten bei 3,0%, 3,8% und 4,2% der Patienten, die Komparator, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin erhielten, überempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich Erythem, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria und Angioödem) auf . Bei fünf Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen einer Überempfindlichkeit mit Canagliflozin auf, darunter 4 Patienten mit Urtikaria und 1 Patient mit diffusem Hautausschlag und Urtikaria, die innerhalb von Stunden nach Exposition gegenüber Canagliflozin auftraten. Unter diesen Patienten brachen 2 Patienten Canagliflozin ab. Ein Patient mit Urtikaria trat erneut auf, als Canagliflozin erneut initiiert wurde.

Lichtempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich Lichtempfindlichkeitsreaktion, polymorpher Lichtausbruch und Sonnenbrand) traten bei 0,1%, 0,2% und 0,2% der Patienten auf, die Komparator, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg erhielten.

Andere Nebenwirkungen, die bei Canagliflozin häufiger auftraten als beim Komparator, waren:

Amputation der unteren Extremität

In CANVAS und CANVAS-R, zwei großen, randomisierten, placebokontrollierten Studien zur Bewertung von Patienten mit Typ-2-Diabetes, die entweder eine Herz-Kreislauf-Erkrankung festgestellt hatten, wurde ein etwa zweifach erhöhtes Risiko für Amputationen der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit Canagliflozin, einem Bestandteil von INVOKAMET, beobachtet waren einem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ausgesetzt. Patienten in CANVAS und CANVAS-R wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre lang beobachtet. Die Amputationsdaten für CANVAS und CANVAS-R sind in den Tabellen 2 bzw. 3 aufgeführt.

Tabelle 2: CANVAS-ABFÄNGE

Tabelle 3: CANVAS-R-ABFÄNGE

Volumenverarmung - Verwandte Nebenwirkungen

Canagliflozin führt zu einer osmotischen Diurese, die zu einer Verringerung des intravaskulären Volumens führen kann. In klinischen Studien war die Behandlung mit Canagliflozin mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Volumenverarmung verbunden (z.Hypotonie, Haltungsschwindel, orthostatische Hypotonie, Synkope und Dehydration). Bei Patienten mit einer Dosis von 300 mg wurde eine erhöhte Inzidenz beobachtet. Die drei Faktoren, die mit dem größten Anstieg der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Volumenverarmung verbunden waren, waren die Verwendung von Schleifendiuretika und eine mäßige Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m)²) und ab 75 Jahren (Tabelle 4).

Tabelle 4: Anteil der Patienten mit mindestens einer Volumenverarmung - abgewickelte Nebenwirkungen (gekühlte Ergebnisse aus 8 klinischen Studien)

Fällt

In einem Pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer gegenüber Canagliflozin von 85 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit Stürzen 1,3%, 1,5% und 2,1% mit Komparator, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg. Das höhere Sturzrisiko bei mit Canagliflozin behandelten Patienten wurde innerhalb der ersten Wochen nach der Behandlung beobachtet.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Canagliflozin ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des Serumkreatinins und einem damit einhergehenden Rückgang des geschätzten GFR verbunden (Tabelle 5). Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn hatten größere mittlere Veränderungen.

Tabelle 5: Änderungen von Serumkreatinin und eGFR im Zusammenhang mit Canagliflozin im Pool von vier placebo-kontrollierten Studien und einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung

Im Pool von vier placebokontrollierten Studien, in denen Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte Grundnierenfunktion hatten, nahm der Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein Ereignis mit signifikanter Nierenfunktion auftrat, ab, definiert als ein eGFR unter 80 ml / min / 1,73 m² und 30% niedriger als der Ausgangswert, war 2,1% mit Placebo, 2,0% mit Canagliflozin 100 mg und 4,1% mit Canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 0,5% mit Placebo, 0,7% mit Canagliflozin 100 mg und 1,4% mit Canagliflozin 300 mg einen signifikanten Rückgang der Nierenfunktion.

In einer Studie, die bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einem eGFR-Ausgangswert von 30 bis weniger als 50 ml / min / 1,73 m durchgeführt wurde² (mittlere Basislinie eGFR 39 ml / min / 1,73 m²) betrug der Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein Ereignis mit einem signifikanten Rückgang der Nierenfunktion auftrat, definiert als eGFR 30% niedriger als der Ausgangswert, 6,9% mit Placebo, 18% mit Canagliflozin 100 mg und 22,5% mit Canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 4,6% mit Placebo, 3,4% mit Canagliflozin 100 mg und 2,2% mit Canagliflozin 300 mg einen signifikanten Rückgang der Nierenfunktion.

In einer gepoolten Population von Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (N = 1085) mit einem eGFR-Ausgangswert von 30 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m² (mittlere Basislinie eGFR 48 ml / min / 1,73 m²) war die Gesamtinzidenz dieser Ereignisse geringer als in der speziellen Studie, aber es wurde immer noch ein dosisabhängiger Anstieg der Vorfall-Episoden mit signifikantem Rückgang der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die Verwendung von Canagliflozin wurde mit einer erhöhten Inzidenz von nierenbedingten Nebenwirkungen (z.erhöhtes Blutkreatinin, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen), insbesondere bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung.

In der gepoolten Analyse von Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung betrug die Inzidenz von renalenbedingten Nebenwirkungen 3,7% unter Placebo, 8,9% mit Canagliflozin 100 mg und 9,3% mit Canagliflozin 300 mg. Unterbrechen aufgrund nierenbedingter unerwünschter Ereignisse traten bei 1,0% mit Placebo, 1,2% mit Canagliflozin 100 mg und 1,6% mit Canagliflozin 300 mg auf.

Genital Mykotische Infektionen

Im Pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien wurden weibliche genitale mykotische Infektionen (z., vulvovaginale mykotische Infektion, vulvovaginale Candidiasis und vulvovaginitis) traten bei 2,8%, 10,6% und 11,6% der mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Frauen auf. Patienten mit genitalen mykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit genitale mykotische Infektionen des Canagliflozin. Bei Patientinnen, die mit Canagliflozin genitale mykotische Infektionen entwickelten, trat mit größerer Wahrscheinlichkeit ein Wiederauftreten auf und sie mussten mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Wirkstoffen behandelt werden. Bei Frauen trat bei 0% und 0,7% der mit Placebo bzw. Canagliflozin behandelten Patienten ein Absetzen aufgrund von mykotischen Genitalinfektionen auf.

Im Pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien wurden männliche genitale mykotische Infektionen (z.Candidal Balanitis, Balanoposthitis) trat bei 0,7%, 4,2% und 3,8% der mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Männer auf. Männliche genitale mykotische Infektionen traten häufiger bei unbeschnittenen Männern und bei Männern mit einer Vorgeschichte von Balanitis oder Balanoposthitis auf. Bei männlichen Patienten, die mit Canagliflozin genitale mykotische Infektionen entwickelten, traten häufiger wiederkehrende Infektionen auf (22% unter Canagliflozin gegenüber keiner unter Placebo) und sie mussten mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Wirkstoffen behandelt werden als bei Patienten unter Vergleichern. Bei Männern traten bei 0% und 0,5% der mit Placebo bzw. Canagliflozin behandelten Patienten Abbrüche aufgrund von mykotischen Genitalinfektionen auf. In der gepoolten Analyse von 8 kontrollierten Studien wurde über Phimose bei 0,3% der mit Canagliflozin behandelten unbeschnittenen männlichen Patienten berichtet, und 0,2% erforderten eine Beschneidung zur Behandlung der Phimose.

Hypoglykämie

In klinischen Studien mit Canagliflozin wurde Hypoglykämie als jedes Ereignis definiert, unabhängig von den Symptomen, bei denen eine biochemische Hypoglykämie dokumentiert wurde (jeder Glukosewert unter oder gleich 70 mg / dl). Schwere Hypoglykämie wurde als ein Ereignis definiert, das mit Hypoglykämie vereinbar ist, bei dem der Patient die Unterstützung einer anderen Person benötigte, um sich zu erholen, das Bewusstsein zu verlieren oder einen Anfall zu erfahren (unabhängig davon, ob eine biochemische Dokumentation eines niedrigen Glukosewerts erhalten wurde). In einzelnen klinischen Studien traten Hypoglykämie-Episoden häufiger auf, wenn Canagliflozin zusammen mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen verabreicht wurde (Tabelle 6).

Tabelle 6: Inzidenz von Hypoglykämie * in kontrollierten klinischen Studien

Knochenfraktur

Das Auftreten von Knochenbrüchen wurde in einem Pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer gegenüber Canagliflozin von 85 Wochen bewertet. Die Inzidenzraten von beurteilten Knochenbrüchen betrugen 1,1, 1,4 und 1,5 pro 100 Patientenjahre Exposition im Vergleich, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg Gruppen. Frakturen wurden bereits 12 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet und waren eher ein geringes Trauma (z., fallen aus nicht mehr als stehender Höhe) und beeinflussen die oberen Extremitäten.

Metformin

Die häufigsten Nebenwirkungen (5% oder mehr Inzidenz) aufgrund der Einleitung von Metformin sind Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Asthenie, Verdauungsstörungen, Bauchbeschwerden und Kopfschmerzen.

Eine Langzeitbehandlung mit Metformin wurde mit einer Abnahme von Vitamin B in Verbindung gebracht₁₂, was sehr selten zu klinisch signifikantem Vitamin B führen kann₁₂ Mangel (z.Megaloblastische Anämie).

Labor- und Bildgebungstests

Erhöht das Serumkalium

In einer gepoolten Population von Patienten (N = 723) mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 45 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m²) Bei 5,3%, 5,0% und 8,8% der mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten trat ein Anstieg des Serumkaliums auf über 5,4 mÄq / l und 15% über dem Ausgangswert auf. Bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten traten schwere Erhöhungen (größer oder gleich 6,5 mÄq / l) auf, bei 100 mg mit Canagliflozin behandelte Patienten und bei 1,3% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten.

Bei diesen Patienten wurde ein Anstieg des Kaliums häufiger bei Patienten mit erhöhtem Kalium zu Studienbeginn beobachtet. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nahmen ungefähr 84% Medikamente ein, die die Kaliumausscheidung beeinträchtigten, wie kaliumsparende Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptor-Blocker.

Erhöht Serum Magnesium

Dosisbedingte Erhöhungen des Serummagnesiums wurden früh nach Beginn der Behandlung mit Canagliflozin (innerhalb von 6 Wochen) beobachtet und blieben während der gesamten Behandlung erhöht. Im Pool von vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Serummagnesiumspiegel 8,1% und 9,3% mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu -0,6% mit Placebo. In einer Studie mit Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung stiegen die Serummagnesiumspiegel mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg um 0,2%, 9,2% und 14,8%.

Erhöht Serumphosphat

Mit Canagliflozin wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Serumphosphatspiegel beobachtet. Im Pool von vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Serumphosphatspiegel 3,6% und 5,1% mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu 1,5% mit Placebo. In einer Studie mit Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung stiegen die mittleren Serumphosphatspiegel mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg um 1,2%, 5,0% und 9,3%.

Erhöht das Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und das Lipoprotein-Cholesterin (nicht HDL-C) mit hoher Dichte

Im Pool von vier placebokontrollierten Studien wurde ein dosisabhängiger Anstieg von LDL-C mit Canagliflozin beobachtet. Die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert von LDL-C im Vergleich zu Placebo betrugen 4,4 mg / dl (4,5%) und 8,2 mg / dl (8,0%) mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte betrugen 104 bis 110 mg / dl über Behandlungsgruppen hinweg.

Es wurden dosisabhängige Erhöhungen von Nicht-HDL-C mit Canagliflozin beobachtet. Die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert in Nicht-HDL-C im Vergleich zu Placebo betrugen 2,1 mg / dl (1,5%) und 5,1 mg / dl (3,6%) mit Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg. Die mittleren Nicht-HDL-C-Ausgangswerte betrugen 140 bis 147 mg / dl über Behandlungsgruppen hinweg.

Erhöht Hämoglobin

Im Pool von vier placebokontrollierten Studien betrugen die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert in Hämoglobin -0,18 g / dl (-1,1%) mit Placebo, 0,47 g / dl (3,5%) mit Canagliflozin 100 mg und 0,51 g / dl (3,8%) mit Canaglifloz0 mg. Der mittlere Grundlinien-Hämoglobinwert betrug über Behandlungsgruppen hinweg ungefähr 14,1 g / dl. Am Ende der Behandlung hatten 0,8%, 4,0% und 2,7% der mit Placebo, Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten Hämoglobinspiegel über der Obergrenze des Normalwerts.

Abnahme der Knochenmineraldichte

Die Knochenmineraldichte (BMD) wurde durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie in einer klinischen Studie mit 714 älteren Erwachsenen (Durchschnittsalter 64 Jahre) gemessen. Nach 2 Jahren hatten Patienten, die randomisiert zu Canagliflozin 100 mg und Canagliflozin 300 mg randomisiert wurden, einen placebokorrigierten Rückgang der BMD bei einer Gesamthüfte von 0,9% bzw. 1,2% und bei einer Lendenwirbelsäule von 0,3% bzw. 0,7%. Zusätzlich betrugen placebokontrollierte BMD-Rückgänge am Schenkelhals 0,1% für beide Canagliflozin-Dosen und 0,4% am distalen Unterarm für Patienten, die randomisiert auf Canagliflozin 300 mg randomisiert wurden. Die placebobereinigte Veränderung am distalen Unterarm bei Patienten, die randomisiert zu Canagliflozin 100 mg randomisiert wurden, betrug 0%.

Postmarketing-Erfahrung

Bei der Anwendung von Canagliflozin nach der Zulassung wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Ketoazidose

Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Anaphylaxie, Angioödem

Urosepsis und Pyelonephritis

In the event of an overdose with INVOKAMET, contact the Poison Control Center. Employ the usual supportive measures (e.g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring, and institute supportive treatment) as dictated by the patient’s clinical status. Canagliflozin was negligibly removed during a 4-hour hemodialysis session. Canagliflozin is not expected to be dialyzable by peritoneal dialysis. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore, hemodialysis may be useful partly for removal of accumulated metformin from patients in whom INVOKAMET overdosage is suspected.

Canagliflozin

There were no reports of overdose during the clinical development program of canagliflozin.

Metformin

Overdose of metformin hydrochloride has occurred, including ingestion of amounts greater than 50 grams. Hypoglycemia was reported in approximately 10% of cases, but no causal association with metformin hydrochloride has been established. Lactic acidosis has been reported in approximately 32% of metformin overdose cases.

Canagliflozin

Nach einmaligen und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nimmt die RT dosisabhängig ab_G und ein Anstieg der Glukoseausscheidung im Urin wurde beobachtet. Von einer Start-RT_G Wert von ungefähr 240 mg / dl, Canagliflozin bei 100 mg und 300 mg einmal täglich unterdrückte RT_G während des gesamten 24-Stunden-Zeitraums. Maximale Unterdrückung der mittleren RT_G über den Zeitraum von 24 Stunden wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in Phase-1-Studien eine Tagesdosis von 300 mg bis ungefähr 70 mg / dl beobachtet. Die Reduzierung von RT_G führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die entweder mit 100 mg oder 300 mg Canagliflozin behandelt wurden, zu einem Anstieg der mittleren UGE von ungefähr 100 g / Tag. Die 24-Stunden-RT bedeuten_G im Steady-State war es ähnlich, wenn einmal täglich und zweimal täglich Dosierungsschemata bei der gleichen täglichen Gesamtdosis von 100 mg oder 300 mg verabreicht wurden. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, denen über einen Dosierungszeitraum von 16 Tagen einmal täglich 100 bis 300 mg verabreicht wurden, ist die RT-Reduzierung verringert_G und ein Anstieg der Glukoseausscheidung im Urin wurde über die Dosierungsperiode beobachtet. In dieser Studie nahm die Plasmaglukose am ersten Dosierungstag dosisabhängig ab.

Herzelektrophysiologie

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 4-Wege-Crossover-Studie mit aktivem Komparator wurde 60 gesunden Probanden eine orale Einzeldosis Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 1.200 mg (4-fache der empfohlenen Höchstdosis) und Moxifloxacin verabreicht und Placebo. Weder bei der empfohlenen Dosis von 300 mg noch bei der Dosis von 1.200 mg wurden signifikante Änderungen des QTc-Intervalls beobachtet.

INVOKAMET

Die Ergebnisse einer Bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden zeigten, dass INVOKAMET 50 mg / 500 mg, 50 mg / 1.000 mg, 150 mg / 500 mg und 150 mg / 1.000 mg Kombinationstabletten der gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von Canagliflozin und Metforminhydrochlorid als einzelne Tabletten unter gefütterten Bedingungen.

Die Verabreichung von INVOKAMET 150 mg / 1.000 mg Kombination mit fester Dosis und Lebensmitteln führte zu keiner Änderung der Gesamtexposition von Canagliflozin. Es gab keine Veränderung der Metformin-AUC; Die mittlere maximale Plasmakonzentration von Metformin war jedoch bei Verabreichung mit Nahrungsmitteln um 16% verringert. Unter gefütterten Bedingungen wurde für beide Komponenten eine verzögerte Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beobachtet (eine Verzögerung von 2 Stunden für Canagliflozin und 1 Stunde für Metformin). Diese Änderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht sinnvoll.

Canagliflozin

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes im Wesentlichen ähnlich. Nach oraler Einzeldosis von 100 mg und 300 mg Canagliflozin treten innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Dosis maximale Plasmakonzentrationen (median Tmax) von Canagliflozin auf. Plasma-Cmax und AUC von Canagliflozin nahmen dosisproportional von 50 mg auf 300 mg zu. Die scheinbare terminale Halbwertszeit (t_1/2) war 10,6 Stunden und 13,1 Stunden für die Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Der stationäre Zustand wurde nach 4 bis 5 Tagen täglicher Onc-Dosierung mit Canagliflozin 100 mg bis 300 mg erreicht. Canagliflozin weist keine zeitabhängige Pharmakokinetik auf und akkumuliert sich nach mehreren Dosen von 100 mg und 300 mg bis zu 36% im Plasma. Die mittlere systemische Exposition (AUC) im Steady-State war nach einmal täglichem und zweimal täglichem Dosierungsschema bei derselben täglichen Gesamtdosis von 100 mg oder 300 mg ähnlich.

Absorption

Canagliflozin

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ungefähr 65%.

Metformin

Die absolute Bioverfügbarkeit einer Metforminhydrochlorid 500 mg Tablette unter Fastenbedingungen beträgt ungefähr 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von Metforminhydrochlorid 500 bis 1.500 mg und 850 bis 2.550 mg zeigen, dass bei steigenden Dosen eine mangelnde Dosisproportionalität vorliegt, was eher auf eine verringerte Absorption als auf eine Veränderung der Elimination zurückzuführen ist.

Verteilung

Canagliflozin

Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen von Canagliflozin nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83,5 l, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hindeutet. Canagliflozin ist weitgehend an Proteine im Plasma (99%) gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Canagliflozin-Plasmakonzentrationen. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert.

Metformin

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V / F) von Metformin nach oralen Einzeldosen von Metforminhydrochlorid 850 mg Tabletten im Durchschnitt 654 ± 358 L. Metformin ist im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% proteingebunden sind, fahrlässig an Plasmaproteine gebunden. Metformin-Partitionen in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und Dosierungsplänen von Metformin-Tabletten werden Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und liegen im Allgemeinen unter 1 µg / ml. Während kontrollierter klinischer Studien mit Metformin überstiegen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei maximalen Dosen 5 µg / ml nicht.

Stoffwechsel

Canagliflozin

Die O-Glucuronidierung ist der Hauptmethode zur metabolischen Elimination von Canagliflozin, das hauptsächlich durch UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven glucuronidiert wird O-Glucuronid-Metaboliten. Der CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ungefähr 7%).

Metformin

Intravenöse Einzeldosisstudien an normalen Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird und keinen Leberstoffwechsel (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder keine biliäre Ausscheidung erfährt.

Ausscheidung

Canagliflozin

Nach Verabreichung eines einzelnen oralen [¹⁴C] Die Canagliflozin-Dosis für gesunde Probanden, 41,5%, 7,0% und 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis, wurde in Kot als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit und an gewonnen O-Glucuronid-Metabolit. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war vernachlässigbar.

Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurden im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O-Glucuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Canagliflozin 100 mg und 300 mg lag im Bereich von 1,30 bis 1,55 ml / min.

Die mittlere systemische Clearance von Canagliflozin betrug bei gesunden Probanden nach intravenöser Verabreichung ungefähr 192 ml / min.

Metformin

Die renale Clearance ist ungefähr 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der Metformin-Elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den Nierenweg eliminiert, mit einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsabteil sein kann.