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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 08.04.2022
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Vokanamet (canagliflozin und metforminhydrochlorid) ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus zu verbessern, wenn die Behandlung mit canagliflozin und metformin angemessen ist.
Anwendungsbeschränkungen
Vokanamet wird bei Patienten mit Typ-1-diabetes oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose nicht empfohlen.
Empfohlene Dosierung für Patienten Mit Nierenfunktionsstörung
- Beurteilen Sie die Nierenfunktion vor Beginn von Vokanamet und regelmäßig danach.
- Vokanamet ist bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 45 mL/min/1 kontraindiziert.73 m2.
- Begrenzen Sie die Dosis der canagliflozin-Komponente zweimal täglich auf 50 mg bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung mit einer eGFR von 45 bis weniger als 60 mL / min / 1.73 m2.
Gleichzeitige Anwendung mit UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) - Enzyminduktoren
Wenn ein Induktor von UGTs (Z. B. rifampin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) zusammen mit Vokanamet verabreicht wird, sollten Sie die Dosis auf canagliflozin 150 mg zweimal täglich bei Patienten erhöhen, die derzeit canagliflozin 50 mg zweimal täglich tolerieren und einen eGFR von 60 mL/min/1, 73 m2 oder mehr aufweisen und eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle erfordern.
Betrachten Sie ein anderes antihyperglykämisches Mittel bei Patienten mit einer eGFR von 45 bis weniger als 60 mL/min/1, 73 m2, die gleichzeitig eine Therapie mit einem UGT-Induktor erhalten.
Abbruch bei Jodierten Kontrastbildgebungsverfahren
Beenden Sie Vokanamet zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 und 60 mL/min/1, 73 m2; bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. EGFR 48 Stunden nach dem bildgebenden Verfahren neu bewerten; starten Sie Vokanamet neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
Vokanamet ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 45 mL/min/1,73 m2), Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder Dialysepatienten.
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose.
- Vorgeschichte einer schweren überempfindlichkeitsreaktion auf canagliflozin oder metformin wie Anaphylaxie oder Angioödem.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Laktatazidose
Es gab Fälle von metformin-assoziierter Laktatazidose nach dem Inverkehrbringen, einschließlich tödlicher Fälle. Diese Fälle hatten einen subtilen Beginn und wurden von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, myalgien, Bauchschmerzen, Atemnot oder erhöhter Somnolenz begleitet; Hypothermie, Hypotonie und resistente bradyarrhythmien traten jedoch bei schwerer Azidose auf. Metformin-assoziierte Laktatazidose war durch erhöhte laktatkonzentrationen im Blut gekennzeichnet (>5 mmol/Liter), anion - Azidose (ohne Anzeichen von ketonurie oder ketonämie) und ein erhöhtes Laktat-Pyruvat-Verhältnis; metformin-Plasmaspiegel im Allgemeinen >5 mcg/mL. Metformin verringert die leberaufnahme von Laktat Erhöhung der laktatblutspiegel, was das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann, insbesondere bei Risikopatienten.
Bei Verdacht auf eine metformin-assoziierte Laktatazidose sollten in einem Krankenhaus umgehend Allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen und Vokanamet sofort abgesetzt werden. Bei mit Vokanamet behandelten Patienten mit einer Diagnose oder einem starken Verdacht auf Laktatazidose wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und angesammeltes metformin zu entfernen (metforminhydrochlorid ist unter guten hämodynamischen Bedingungen mit einer clearance von bis zu 170 mL/minute dialysierbar). Hämodialyse hat oft zu einer Umkehrung der Symptome und Genesung geführt.
Informieren Sie Patienten und Ihre Familien über die Symptome einer Laktatazidose und weisen Sie Sie, wenn diese Symptome auftreten, an, Vokanamet abzubrechen und diese Symptome Ihrem Arzt zu melden.
Für jeden der bekannten und möglichen Risikofaktoren für metformin-assoziierte Laktatazidose werden im folgenden Empfehlungen zur Verringerung des Risikos einer metformin-assoziierten Laktatazidose und zum Management dieser gegeben:
Nierenfunktionsstörung
Die postmarketing-Fälle von metformin-assoziierter Laktatazidose traten hauptsächlich bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung auf. Das Risiko einer metforminakkumulation und einer metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit der schwere der Nierenfunktionsstörung, da metformin im wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird.
- bevor Sie Vokanamet einleiten, erhalten Sie eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR).
- Vokanamet ist bei Patienten mit einer eGFR von weniger als 45 mL/minute/1 kontraindiziert.73 m2.
- Erhalten Sie mindestens jährlich einen eGFR bei allen Patienten, die Vokanamet einnehmen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung (e.g., ältere Menschen), Nierenfunktion sollte häufiger beurteilt werden.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung von Vokanamet mit bestimmten Arzneimitteln kann das Risiko einer metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen: solche, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen, das Säure-Basen-Gleichgewicht stören oder die metforminakkumulation erhöhen (Z. B. kationische Arzneimittel). Betrachten Sie daher eine häufigere überwachung der Patienten.
65 Jahre oder Älter
Das Risiko einer metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Patienten’ s Alter, weil ältere Patienten eine größere Wahrscheinlichkeit haben, Leber, Nieren, oder Herzschwäche als jüngere Patienten. Beurteilen Sie die Nierenfunktion häufiger bei älteren Patienten.
Radiologische Untersuchungen mit Kontrast
Die Verabreichung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln bei mit metformin behandelten Patienten hat zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum auftreten einer Laktatazidose geführt. Stoppen Sie Vokanamet zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 und 60 mL/min/1, 73 m2; bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Vorgeschichte, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie die eGFR 48 Stunden nach dem bildgebenden Verfahren erneut und starten Sie Vokanamet neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
Chirurgie und andere Verfahren
Das zurückhalten von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Eingriffe kann das Risiko für volumenverarmung, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen erhöhen.
Vokanamet sollte vorübergehend abgesetzt werden, während die Patienten eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme und Flüssigkeitsaufnahme haben.
Hypoxische Zustände
Mehrere der postmarketing-Fälle von metformin-assoziierter Laktatazidose traten bei akuter Herzinsuffizienz auf (insbesondere bei hypoperfusion und Hypoxämie). Kardiovaskulärer Kollaps (Schock), akuter Myokardinfarkt, sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch eine präniale azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, beenden Sie Vokanamet.
Übermäßiger Alkoholkonsum
Alkohol potenziert die Wirkung von metformin auf den laktatstoffwechsel und dies kann das Risiko einer metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen. Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkoholkonsum während der Einnahme von Vokanamet.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberfunktionsstörungen haben eine metformin-assoziierte Laktatazidose entwickelt. Dies kann auf eine gestörte laktatclearance zurückzuführen sein, die zu höheren laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Anwendung von Vokanamet bei Patienten mit klinischen oder Laboruntersuchungen auf Lebererkrankungen.
Amputation der Unteren Extremitäten
Ein ungefähr 2-Fach erhöhtes Risiko für Amputationen der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit canagliflozin, einem Bestandteil von Vokanamet, wurde in CANVAS und CANVAS-R beobachtet, zwei großen, randomisierten, placebokontrollierten Studien, in denen Patienten mit Typ-2-diabetes untersucht wurden, die entweder eine kardiovaskuläre Erkrankung festgestellt hatten oder ein Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hatten. Darüber hinaus hatten mit canagliflozin behandelte Patienten und mit placebo behandelte Patienten 5.9 und 2.8 Amputationen pro 1000 Patienten pro Jahr. In CANVAS-R hatten mit canagliflozin behandelte Patienten und mit placebo behandelte Patienten 7.5 und 4.2 Amputationen pro 1000 Patienten pro Jahr. Das Risiko von Amputationen der unteren Extremitäten wurde sowohl bei den dosierungsschemata 100 mg als auch 300 mg einmal täglich beobachtet. Die amputationsdaten für CANVAS und CANVAS-R sind in den Tabellen 2 bzw..
Amputationen des Zehs und des Mittelfußes (99 von 140 Patienten mit Amputationen, die canagliflozin in den beiden Studien erhielten) waren die häufigsten; es wurden jedoch auch Amputationen am Bein unterhalb und oberhalb des Knies beobachtet (41 von 140 Patienten mit Amputationen, die canagliflozin in den beiden Studien erhielten). Einige Patienten hatten mehrere Amputationen, von denen einige beide unteren Gliedmaßen betrafen.
Infektionen der unteren Extremitäten, Gangrän und diabetische Fußgeschwüre waren die häufigsten auslösenden medizinischen Ereignisse, die zu einer amputation führten. Das amputationsrisiko war bei Patienten mit einer ausgangsanamnese mit vorheriger amputation, peripherer Gefäßerkrankung und Neuropathie am höchsten.
Berücksichtigen Sie vor Beginn von Vokanamet Faktoren in der Anamnese des Patienten, die für die Notwendigkeit von Amputationen prädisponieren können, Z. B. eine Vorgeschichte von Amputationen, peripheren Gefäßerkrankungen, Neuropathie und diabetischen Fußgeschwüren. Beraten Sie Patienten über die Bedeutung der routinemäßigen vorbeugenden Fußpflege. Überwachen Sie Patienten, die Vokanamet erhalten, auf Anzeichen und Symptome einer Infektion (einschließlich osteomyelitis), neuer Schmerzen oder Zärtlichkeit, Wunden oder Geschwüre an den unteren Extremitäten und beenden Sie Vokanamet, wenn diese Komplikationen auftreten.
Hypotonie
Canagliflozin verursacht intravaskuläre volumenkontraktion. Eine symptomatische Hypotonie kann nach Beginn von Vokanamet insbesondere bei Patienten mit eGFR unter 60 mL/min/1 auftreten.73 m2, ältere Patienten, Patienten, die entweder Diuretika oder Medikamente einnehmen, die das renin-angiotensin-Aldosteron-system stören (e.g., angiotensin-converting-Enzym [ACE] - Hemmer, angiotensin-rezeptor-Blocker [ARBs]) oder Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck. Vor Beginn von Vokanamet bei Patienten mit einem oder mehreren dieser Merkmale, bei denen canagliflozin noch nicht angewendet wurde, sollte der volumenstatus beurteilt und korrigiert werden. Überwachen Sie nach Beginn der Therapie auf Anzeichen und Symptome.
Ketoazidose
Berichte über Ketoazidose, eine schwerwiegende lebensbedrohliche Erkrankung, die einen dringenden Krankenhausaufenthalt erfordert, wurden bei der postmarketing-überwachung bei Patienten mit Typ-1-und Typ-2-diabetes mellitus identifiziert, die natriumglucose-Co-transporter-2 (SGLT2) - Inhibitoren, einschließlich canagliflozin, erhalten. Bei Patienten, die canagliflozin Einnahmen, wurden tödliche Fälle von Ketoazidose berichtet. Vokanamet ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-diabetes mellitus indiziert.
Patienten, die mit Vokanamet behandelt wurden und Anzeichen und Symptome aufweisen, die mit einer schweren metabolischen Azidose übereinstimmen, sollten unabhängig von Ihrem Blutzuckerspiegel auf Ketoazidose untersucht werden, da eine mit Vokanamet assoziierte Ketoazidose vorhanden sein kann, selbst wenn der Blutzuckerspiegel unter 250 mg/dL liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Vokanamet abgesetzt, der patient untersucht und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden. Die Behandlung von Ketoazidose kann insulin -, Flüssigkeits-und kohlenhydratersatz erfordern.
In vielen postmarketing-berichten und insbesondere bei Patienten mit Typ-1-diabetes wurde das Vorhandensein einer Ketoazidose nicht sofort erkannt und die Einleitung der Behandlung verzögerte sich, da der Blutzuckerspiegel unter den typischerweise für diabetische Ketoazidose erwarteten Werten lag (oft weniger als 250 mg / dL). Anzeichen und Symptome bei der Präsentation stimmten mit dehydration und schwerer metabolischer Azidose überein und beinhalteten übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Allgemeines Unwohlsein und Kurzatmigkeit. In einigen, aber nicht allen Fällen Faktoren, die für eine Ketoazidose prädisponieren, wie insulindosisreduktion, akute fieberhafte Erkrankung, reduzierte Kalorienaufnahme aufgrund von Krankheit oder Operation, pankreasstörungen, die auf einen insulinmangel hindeuten (e.g., Typ-1-diabetes, Pankreatitis in der Vorgeschichte oder bauchspeicheldrüsenoperation) und Alkoholmissbrauch identifiziert.
Berücksichtigen Sie vor Beginn von Vokanamet Faktoren in der Anamnese des Patienten, die für eine Ketoazidose prädisponieren können, einschließlich pankreasinsulinmangel aus jeglicher Ursache, Kalorienrestriktion und Alkoholmissbrauch. Bei Patienten, die mit Vokanamet behandelt werden, sollten Sie die überwachung auf Ketoazidose in Betracht ziehen und Vokanamet vorübergehend in klinischen Situationen absetzen, von denen bekannt ist, dass Sie für Ketoazidose prädisponieren (Z. B. längeres Fasten aufgrund akuter Erkrankung oder Operation).
Akute Nierenverletzung Und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Canagliflozin verursacht eine intravaskuläre volumenkontraktion und kann zu Nierenfunktionsstörungen führen. Es gab postmarketing-Berichte über akute nierenverletzungen, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt und eine Dialyse erfordern, bei Patienten, die canagliflozin erhielten; einige Berichte betrafen Patienten unter 65 Jahren.
Berücksichtigen Sie vor Beginn von Vokanamet Faktoren, die Patienten für akute Nierenschäden prädisponieren können, einschließlich Hypovolämie, chronischer Niereninsuffizienz, kongestiver Herzinsuffizienz und begleitmedikamenten (Diuretika, ACE-Hemmer, ARBs, NSAIDs). Erwägen Sie, Vokanamet vorübergehend bei reduzierter oraler Einnahme (wie akuter Krankheit oder Fasten) oder flüssigkeitsverlusten (wie Magen-Darm-Erkrankungen oder übermäßiger hitzeexposition) abzubrechen.Patienten auf Anzeichen und Symptome einer akuten nierenverletzung überwachen. Wenn eine akute nierenverletzung Auftritt, brechen Sie Vokanamet sofort ab und beginnen Sie mit der Behandlung.
Canagliflozin erhöht das serumkreatinin und verringert die eGFR. Patienten mit Hypovolämie können anfälliger für diese Veränderungen sein. Nierenfunktionsstörungen können nach Beginn von Vokanamet auftreten. Die Nierenfunktion sollte vor Beginn von Vokanamet bewertet und danach regelmäßig überwacht werden. Dosisanpassung und häufigere nierenfunktionsüberwachung werden bei Patienten mit einer eGFR unter 60 mL/min/1,73 m2empfohlen. Vokanamet ist kontraindiziert bei Patienten mit einer eGFR unter 45 mL/min/1.73 m2.
Hyperkaliämie
Canagliflozin kann zu hyperkaliämie führen. Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die Medikamente einnehmen, die die kaliumausscheidung stören, wie kaliumsparende Diuretika, oder Medikamente, die das renin-angiotensin-Aldosteron-system stören, haben ein erhöhtes Risiko, eine hyperkaliämie zu entwickeln.
Überwachen Sie den serumkaliumspiegel regelmäßig nach Beginn von Vokanamet bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die aufgrund von Medikamenten oder anderen Erkrankungen für hyperkaliämie prädisponiert sind.
Urosepsis Und Pyelonephritis
Es gab postmarketing-Berichte über schwere Harnwegsinfektionen, einschließlich urosepsis und pyelonephritis, die bei Patienten, die SGLT2-Hemmer, einschließlich canagliflozin, erhalten, einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Die Behandlung mit SGLT2-Hemmern erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen. Bewerten Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen und behandeln Sie Sie, falls angezeigt, umgehend.
Hypoglykämie bei Gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff Oder Insulin
Canagliflozin
Es ist bekannt, dass Insulin-und insulinsekretagogen Hypoglykämie verursachen. Canagliflozin kann das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit insulin oder einem insulinsekret erhöhen . Daher kann eine niedrigere Dosis insulin oder insulin secretagogue erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Vokanamet zu minimieren.
Metformin
Hypoglykämie tritt nicht bei Patienten auf, die metformin allein unter üblichen Anwendungsbedingungen erhalten, sondern kann auftreten, wenn die Kalorienzufuhr mangelhaft ist, wenn anstrengendes Training nicht durch kalorienergänzung kompensiert wird, oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen glukosesenkenden Mitteln (wie sulfonylharnstoffen und insulin) oder ethanol. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten sowie Patienten mit Nebennieren - oder hypophyseninsuffizienz oder alkoholintoxikation sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Menschen, die beta-adrenerge blockierende Medikamente einnehmen, schwer zu erkennen sein. Überwachen Sie, ob die Dosis von Vokanamet gesenkt werden muss, um das Risiko einer Hypoglykämie bei diesen Patienten zu minimieren.
Genitale Mykotische Infektionen
Canagliflozin erhöht das Risiko für genitale mykotische Infektionen. Patienten mit genitalmykotischen Infektionen in der Vorgeschichte und unbeschnittenen Männern entwickelten häufiger genitalmykotische Infektionen. Überwachen und angemessen behandeln.
überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie, wurden mit canagliflozin berichtet. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb von Stunden bis Tagen nach Beginn von canagliflozin auf. Wenn überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, beenden Sie die Anwendung von Vokanamet; behandeln und überwachen, bis Anzeichen und Symptome verschwinden.
Knochenbruch
Ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche, das bereits 12 Wochen nach Beginn der Behandlung auftrat, wurde bei Patienten mit canagliflozin beobachtet. Berücksichtigen Sie Faktoren, die vor Beginn von Vokanamet zum Frakturrisiko beitragen.
Vitamin B12 - Ebene
In kontrollierten, 29-wöchigen klinischen Studien mit metformin wurde bei etwa 7% der mit metformin behandelten Patienten eine Abnahme der zuvor normalen vitamin B12-Spiegel im serum auf subnormale Spiegel ohne klinische Manifestationen beobachtet. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung Der B12 - absorption aus Dem B12 - intrinsischen faktorkomplex, ist jedoch aufgrund der kurzen Dauer (weniger als 1 Jahr) der klinischen Studien sehr selten mit Anämie oder neurologischen Manifestationen verbunden.. Dieses Risiko kann für Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit metformin erhalten, relevanter sein, und nach dem Marketing wurden unerwünschte hämatologische und neurologische Reaktionen berichtet. Die Abnahme der vitamin B12 - Spiegel scheint mit absetzen der metformin-oder vitamin B12 - Supplementierung schnell reversibel zu sein. Messen Sie hämatologische Parameter auf einer jährlichen basis bei Patienten auf Vokanamet und untersuchen und behandeln, wenn Anomalien auftreten. Patienten mit unzureichender vitamin B12 - oder Calciumaufnahme oder-absorption können für die Entwicklung subnormaler vitamin B12 - Spiegel prädisponiert sein, und bei diesen Patienten wird eine routinemäßige serumvitamin B12-Messung im Abstand von 2 bis 3 Jahren empfohlen.
Anstieg des Lipoproteins Niedriger Dichte (LDL-C)
Dosisbedingte Erhöhungen von LDL-C treten bei canagliflozin auf. Überwachen Sie LDL-C und behandeln Sie gegebenenfalls nach Beginn von Vokanamet.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die schlüssige Beweise für eine makrovaskuläre Risikominderung mit Vokanamet belegen.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-Zugelassene Patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsleitfaden).
- Laktatazidose: erläutern Sie die Risiken einer Laktatazidose, Ihre Symptome und Zustände, die für Ihre Entwicklung prädisponieren, wie in Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen angegeben (5.1). Patienten raten, Vokanamet sofort abzubrechen und Ihren Arzt unverzüglich zu Benachrichtigen, wenn unerklärliche hyperventilation, myalgien, Unwohlsein, ungewöhnliche Somnolenz oder andere unspezifische Symptome auftreten. Sobald ein patient auf Vokanamet stabilisiert ist, treten gastrointestinale Symptome, die während der Einleitung von metformin Häufig auftreten, wahrscheinlich nicht mehr auf. Späteres auftreten von gastrointestinalen Symptomen kann auf Laktatazidose oder andere schwere Erkrankungen zurückzuführen sein.
- Weisen Sie die Patienten an, Vokanamet in der originalflasche zu halten, um vor Feuchtigkeit zu schützen. Weisen Sie Patienten darauf hin, dass die Aufbewahrung in einer Pillenbox oder einem pillenorganisator bis zu 30 Tage lang zulässig ist.
- Beraten Patienten gegen übermäßigen Alkoholkonsum während der Einnahme von Vokanamet.
- Informieren Sie die Patienten über die Wichtigkeit regelmäßiger Tests der Nierenfunktion und der hämatologischen Parameter während der Einnahme von Vokanamet.
- Raten Sie Patienten, in Stresssituationen wie Fieber, trauma, Infektion oder Operation unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, da sich der medikamentenbedarf ändern kann.
- Weisen Sie die Patienten an, Vokanamet nur zweimal täglich mit Nahrung einzunehmen. Wenn eine Dosis verpasst wird, raten Sie den Patienten, nicht zwei Dosen Vokanamet gleichzeitig einzunehmen.
- Amputation der Unteren Extremitäten: Informieren Sie die Patienten darüber, dass Vokanamet mit einem erhöhten amputationsrisiko verbunden Ist. Beraten Sie Patienten über die Bedeutung der routinemäßigen vorbeugenden Fußpflege. Weisen Sie die Patienten an, auf neue Schmerzen oder Zärtlichkeiten, Wunden oder Geschwüre oder Infektionen des Beins oder Fußes zu achten und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sich solche Anzeichen oder Symptome entwickeln.
- Hypotonie: Informieren Sie Patienten darüber, dass bei Vokanamet eine symptomatische Hypotonie auftreten kann, und raten Sie Ihnen, Ihren Arzt zu Kontaktieren, wenn solche Symptome auftreten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass dehydration das Risiko für Hypotonie und eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme erhöhen kann.
- Ketoazidose: Informieren Sie Patienten, dass Ketoazidose eine ernsthafte lebensbedrohliche Erkrankung ist. Fälle von Ketoazidose wurden während der Anwendung von canagliflozin berichtet. Weisen Sie die Patienten an, ketone zu überprüfen (wenn möglich), wenn Symptome auftreten, die mit Ketoazidose übereinstimmen, auch wenn der Blutzucker nicht erhöht ist. Wenn Symptome einer Ketoazidose (einschließlich übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Atemnot) auftreten, weisen Sie die Patienten an, Vokanamet abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen.
- Akute Nierenverletzung: Informieren Sie Patienten darüber, dass während der Anwendung von canagliflozin über akute nierenverletzungen berichtet wurde. Empfehlen Sie den Patienten, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Sie eine verminderte orale Aufnahme (Z. B. aufgrund akuter Erkrankungen oder Fasten) oder erhöhte flüssigkeitsverluste (Z. B. aufgrund von Erbrechen, Durchfall oder übermäßiger Hitzeeinwirkung) haben, da es möglicherweise angebracht ist, die Anwendung von Vokanamet in diesen Einstellungen vorübergehend abzubrechen.
- Schwere Harnwegsinfektionen: Informieren Sie Patienten über das Potenzial für Harnwegsinfektionen, die schwerwiegend sein können. Geben Sie Ihnen Informationen über die Symptome von Harnwegsinfektionen. Raten Sie Ihnen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn solche Symptome auftreten.
- Genitale Mykotische Infektionen bei Frauen: Informieren Sie weibliche Patienten über vaginale Hefeinfektionen (e.g. vulvovaginitis) auftreten und Ihnen Informationen über die Anzeichen und Symptome einer vaginalen Hefeinfektion geben. Beraten Sie Sie über Behandlungsmöglichkeiten und Wann Sie ärztlichen Rat einholen müssen.
- Genitalmykotische Infektionen bei Männern: Informieren Sie männliche Patienten über eine Hefeinfektion des penis (e.g., balanitis oder balanoposthitis) auftreten, insbesondere bei unbeschnittenen Männern und Patienten mit Vorgeschichte. Informieren Sie Sie über die Anzeichen und Symptome von balanitis und balanoposthitis (Hautausschlag oder Rötung der Eichel oder Vorhaut des penis). Beraten Sie Sie über Behandlungsmöglichkeiten und Wann Sie ärztlichen Rat einholen müssen.
- Überempfindlichkeitsreaktionen: Informieren Sie Patienten darüber, dass schwerwiegende überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Hautausschlag, Anaphylaxie und Angioödem mit canagliflozin berichtet wurden. Raten Sie den Patienten, Anzeichen oder Symptome, die auf eine allergische Reaktion hindeuten, sofort zu melden und das Arzneimittel abzubrechen, bis Sie verschreibende ärzte konsultiert haben.
- Knochenfraktur: Informieren Sie Patienten darüber, dass bei Patienten, die canagliflozin einnehmen, knochenfrakturen berichtet wurden. Geben Sie Ihnen Informationen zu Faktoren, die zum Frakturrisiko beitragen können.
- Labortests: Informieren Sie die Patienten, dass Sie während der Einnahme von Vokanamet positiv auf Glukose im Urin getestet werden.
- Schwangerschaft: beraten schwangere Frauen Und Frauen des fortpflanzungspotentials des potenziellen Risikos für einen Fötus mit der Behandlung mit Vokanamet. Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial an, Schwangerschaften so schnell wie möglich Ihren ärzten zu melden.
- Stillzeit: raten Sie Frauen, dass das stillen während der Behandlung mit Vokanamet nicht empfohlen wird.
- Informieren Sie Frauen, dass die Behandlung mit Vokanamet bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen kann, was zu einer unbeabsichtigten Schwangerschaft führen kann.
- Informieren Sie die Patienten darüber, dass die häufigsten Nebenwirkungen von canagliflozin genitalmykotische Infektionen, Harnwegsinfektionen und vermehrtes Wasserlassen sind. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit metformin sind Durchfall, übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Asthenie, Verdauungsstörungen, Bauchbeschwerden und Kopfschmerzen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Vokanamet
Es wurden keine Tierversuche mit den kombinierten Produkten in Vokanamet durchgeführt, um Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Die folgenden Daten basieren auf befunden in Studien mit canagliflozin und metformin individuell.
Canagliflozin
Karzinogenese
Die Karzinogenität wurde in 2-Jahres-Studien an CD1-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten untersucht. Canagliflozin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei Mäusen, die mit 10, 30 oder 100 mg/kg dosiert waren, nicht (weniger als oder gleich der 14-fachen Exposition aus einer klinischen 300-mg-Dosis).
Hoden-Leydig-zelltumoren, die als Sekundär zu erhöhtem luteinisierendem Hormon (LH) angesehen werden, nahmen bei männlichen Ratten in allen getesteten Dosen (10, 30 und 100 mg/kg) signifikant zu. In einer 12-wöchigen klinischen Studie nahm LH bei Männern, die mit canagliflozin behandelt wurden, nicht zu.
Das tubuläre nierenadenom und das Karzinom nahmen bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit 100 mg/kg dosiert waren, oder bei einer etwa zwölffachen Exposition gegenüber einer klinischen 300-mg-Dosis signifikant zu. Auch das nebennierenphäochromozytom nahm bei Männern signifikant zu und numerisch bei Frauen, die mit 100 mg/kg dosiert waren. Kohlenhydratmalabsorption in Verbindung mit hohen Dosen von canagliflozin wurde als notwendiges Proximales Ereignis bei der Entstehung von Nieren-und nebennierentumoren bei Ratten angesehen. Klinische Studien haben keine kohlenhydratmalabsorption beim Menschen bei canagliflozin-Dosen von bis zu dem 2-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 300 mg gezeigt.
Mutagenese
Canagliflozin war im Ames-assay nicht mit oder ohne metabolische Aktivierung mutagenisch. Canagliflozin war im in vitro Maus-Lymphom-assay mutagenisch, jedoch nicht ohne metabolische Aktivierung. Canagliflozin war in einem in vivo oralen Mikronukleus-assay bei Ratten und einem in vivo oralen Comet-assay bei Ratten nicht mutagen oder clastogen.
Metformin
Karzinogenese
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Ratten (dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäusen (dosierungsdauer 91 Wochen) in Dosen bis einschließlich 900 mg/kg/Tag bzw.. Diese Dosen sind beide ungefähr das 4-fache der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis von 2000 mg, basierend auf der Körperoberfläche.. Es wurden keine Hinweise auf eine Karzinogenität mit metformin bei männlichen oder weiblichen Mäusen gefunden. Ebenso wurde bei männlichen Ratten kein tumoriges Potenzial bei metformin beobachtet. Es gab jedoch eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Stroma-uteruspolypen bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg/kg/Tag behandelt wurden.
Mutagenese
In den folgenden in vitro - tests gab es keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von metformin: Ames-test (S. typhimurium), genmutationstest (mauslymphomzellen) oder chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten). Ergebnisse in der in vivo Maus-micronucleus-test waren ebenfalls negativ.
Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Canagliflozin hatte keine Auswirkungen auf die Fähigkeit von Ratten, sich bis zur hohen Dosis von 100 mg/kg (ungefähr 14-mal und 18-mal die klinische Dosis von 300 mg bei Männern und Frauen) zu Paaren und zu Zeugen oder einen Wurf aufrechtzuerhalten, obwohl es geringfügige Veränderungen in einer Reihe von fortpflanzungsparametern gab (verringerte spermiengeschwindigkeit, erhöhte Anzahl anormaler Spermien, etwas weniger corpora lutea, weniger implantationsstellen und kleinere Streu-Größen) bei der höchsten verabreichten Dosierung.
Die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten wurde von metformin nicht beeinflusst, wenn Sie in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurde, was ungefähr dem 3-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis entspricht, basierend auf vergleichen der Körperoberfläche.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Basierend auf Tierdaten, die nachteilige nierenwirkungen zeigen, wird Vokanamet im zweiten und Dritten Trimester der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Begrenzte Daten mit Vokanamet oder canagliflozin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein medikamentöses Risiko für schwere Geburtsfehler oder Fehlgeburten zu bestimmen. Veröffentlichte Studien mit metformin während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit metformin und einem größeren Geburtsfehler oder fehlgeburtsrisiko ergeben [siehe Daten]. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind [siehe Klinische Überlegungen].
In Tierversuchen wurden bei Ratten unerwünschte Dilatationen des Nierenbeckens und des Tubulus beobachtet, die nicht reversibel waren, wenn canagliflozin bei einer Exposition verabreicht wurde, die das 0,5-fache der klinischen 300 mg-Dosis Betrug, basierend auf AUC während einer Periode der nierenentwicklung, die dem späten zweiten und Dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft entsprach. Es wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte beobachtet, wenn metformin schwangeren Sprague Dawley-Ratten und-Kaninchen während der Organogenese in Dosen bis zum 2-bzw. 6-fachen einer klinischen Dosis von 2000 mg verabreicht wurde, basierend auf der Körperoberfläche [siehe Daten].
Das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit prägestationsdiabetes mit HbA1c >7 und wurde berichtet, so hoch wie 20-25% bei Frauen mit einem HbA1c >10. Das geschätzte hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes Mütterliches und/oder Embryo - / Fetales Risiko
Schlecht kontrollierter diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontanaborte, Frühgeburt, Totgeburt und entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und Makrosomie bedingte Morbidität.
Daten
Menschliche Daten
Veröffentlichte Daten aus post-marketing-Studien haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen Ergebnissen bei Müttern oder Föten gemeldet, wenn metformin während der Schwangerschaft angewendet wurde. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich geringer Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen, nicht definitiv nachweisen, dass ein metformin-assoziiertes Risiko vorliegt.
Tierdaten
Canagliflozin
Canagliflozin, das direkt an juvenile Ratten vom postnatalen Tag (PND) 21 bis PND 90 in Dosen von 4, 20, 65 oder 100 mg/kg dosiert wurde erhöhtes nierengewicht und Dosis erhöhten abhängig die Inzidenz und schwere der Nierenbecken - und tubulären dilatation in allen getesteten Dosen. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis war größer oder gleich 0.5-mal die 300 mg klinische Dosis, basierend auf AUC. Diese Ergebnisse traten bei arzneimittelexposition während Perioden der nierenentwicklung bei Ratten auf, die dem späten zweiten und Dritten trimester der menschlichen nierenentwicklung entsprechen. Die bei Jungtieren beobachteten renalen beckendilatationen kehrten sich innerhalb einer 1-monatigen Erholungsphase nicht vollständig um.
In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde canagliflozin für Intervalle verabreicht, die mit der ersten trimesterperiode der Organogenese beim Menschen Zusammenfallen. Es wurden keine von der mütterlichen Toxizität unabhängigen entwicklungstoxikationen beobachtet, wenn canagliflozin in Dosen von bis zu 100 mg/kg bei schwangeren Ratten und 160 mg/kg bei schwangeren Kaninchen während der embryonalen Organogenese oder während einer Studie verabreicht wurde, in der mütterliche Ratten vom schwangerschaftstag (GD) 6 bis PND 21 dosiert wurden, was zu einer Exposition von bis zu etwa dem 19-fachen der klinischen 300-mg-Dosis auf der Grundlage der AUC führte.
metforminhydrochlorid
Metforminhydrochlorid verursachte keine nachteiligen entwicklungseffekte, wenn es schwangeren Sprague Dawley-Ratten und Kaninchen während der Organogenese bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Dies entspricht einer Exposition von etwa dem 2 - und 6-fachen einer klinischen 2000 mg-Dosis basierend auf der Körperoberfläche (mg/m2) für Ratten bzw.
Canagliflozin und Metformin
Es wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte beobachtet, wenn canagliflozin und metformin schwangeren Ratten während des Zeitraums der Organogenese bei einer Exposition von bis zu 11-bzw. 13-fachen der klinischen Dosen von 300 mg und 2000 mg canagliflozin und metformin auf der Basis von AUC gleichzeitig verabreicht wurden.
Laktation
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Vokanamet oder canagliflozin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Begrenzte veröffentlichte Studien berichten, dass metformin in der Muttermilch vorhanden ist [siehe Daten]. Es liegen jedoch keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von metformin auf das gestillte Kind und keine verfügbaren Informationen über die Auswirkungen von metformin auf die Milchproduktion vor. Canagliflozin ist in der Milch laktierender Ratten vorhanden [siehe Daten]. Da die Reifung der menschlichen Niere in utero und in den ersten 2 Lebensjahren, in denen eine laktationsexposition auftreten kann, Auftritt, kann ein Risiko für die sich entwickelnde menschliche Niere bestehen.
Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling sollten Frauen darauf hingewiesen werden, dass die Anwendung von Vokanamet während des Stillens nicht empfohlen wird.
Daten
Menschliche Daten
Veröffentlichte klinische laktationsstudien berichten, dass metformin in der Muttermilch vorhanden ist, was zu säuglingsdosen von etwa 0, 11% bis 1% der mütterlichen gewichtsangepassten Dosierung und einem Milch/plasma-Verhältnis zwischen 0, 13 und 1 führte. Die Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, das Risiko der Anwendung von metformin während der Stillzeit aufgrund der geringen Probengröße und der begrenzten bei Säuglingen gesammelten Daten zu unerwünschten Ereignissen definitiv festzustellen.
Tierdaten
Strahlenmarkiertes canagliflozin, das laktierenden Ratten am Tag 13 nach der Geburt verabreicht wurde, war bei einem Milch-plasma-Verhältnis von 1, 40 vorhanden, was darauf hindeutet, dass canagliflozin und seine Metaboliten in einer Konzentration, die mit der im plasma vergleichbar ist, in Milch überführt werden. Juvenile Ratten, die canagliflozin direkt ausgesetzt waren, zeigten während der Reifung ein Risiko für die sich entwickelnde Niere (Nierenbecken-und tubuläre Dilatationen).
Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential
Besprechen Sie das Potenzial einer unbeabsichtigten Schwangerschaft mit prämenopausalen Frauen, da eine Therapie mit metformin zum Eisprung führen kann
Die folgenden Nebenwirkungen werden auch an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Laktatazidose
- Amputation der unteren Extremitäten
- Hypotonie
- Ketoazidose
- Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
- hyperkaliämie
- Urosepsis und Pyelonephritis
- Hypoglykämie bei Gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin
- genitale mykotische Infektionen
- überempfindlichkeitsreaktionen
- Knochenbruch
- Vitamin B12 Mangel
- Anstieg des Lipoproteins niedriger Dichte (LDL-C)
klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.
Pool Placebokontrollierter Studien
Canagliflozin
Die Daten in Tabelle 1 stammen aus vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. In einer Studie wurde canagliflozin als Monotherapie und in drei Studien canagliflozin als Zusatztherapie mit metformin (mit oder ohne andere Wirkstoffe) angewendet). Diese Daten spiegeln die Exposition von 1667 Patienten gegenüber canagliflozin und eine mittlere Exposition gegenüber canagliflozin von 24 Wochen bei 1275 Patienten wider, die einer Kombination von canagliflozin und metformin ausgesetzt waren. Erhielten die Patienten canagliflozin 100 mg (N=833), canagliflozin 300 mg (N=834) oder placebo (N=646) einmal täglich. Die mittlere Tagesdosis von metformin Betrug 2138 mg (SD 337.3) für die 1275 Patienten in den drei placebokontrollierten metformin-zusatzstudien. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 56 Jahre und 2% waren älter als 75 Jahre. Fünfzig Prozent (50%) der Bevölkerung waren Männlich und 72% waren kaukasier, 12% waren Asiaten und 5% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung diabetes für durchschnittlich 7.3 Jahre, hatte eine mittlere HbA1C von 8.0% und 20% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei diabetes festgestellt. Baseline-Nierenfunktion war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR-88 mL/min/1.73 m2).
Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von canagliflozin. Diese Nebenwirkungen traten zu Studienbeginn nicht auf, traten häufiger bei canagliflozin auf als bei placebo und traten bei mindestens 2% der Patienten auf, die entweder mit canagliflozin 100 mg oder canagliflozin 300 mg behandelt wurden.
Tabelle 1: Nebenwirkungen aus einem Pool Von vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien, die in ≥ 2% der mit Canagliflozin Behandelten Patienten berichtet wurden*
Nebenwirkungen | Placebo N=646 | Canagliflozin 100 mg N=833 | Canagliflozin 300 mg N=834 |
Harnwegsinfektionen&Dolch; | 3.8% | 5.9% | 4.4% |
vermehrtes Wasserlassen§ | 0.7% | 5.1% | 4.6% |
Durst# | 0.1% | 2.8% | 2.4% |
0 | 0.9% | 1.8% | 2.4% |
1 | 1.6% | 2.1% | 2.3% |
N=312 | N=425 | N=430 | |
Weibliche genitale mykotische Infektionen† | 2.8% | 10.6% | 11.6% |
Vulvovaginaler pruritus | 0.0% | 1.6% | 3.2% |
N=334 | N=408 | N=404 | |
Männliche genitale mykotische Infektionen¶ | 0.7% | 4.2% | 3.8% |
* die vier placebokontrollierten Studien umfassten eine Monotherapie-Studie und drei zusätzliche kombinationsversuche mit metformin, metformin und Sulfonylharnstoff oder metformin und Pioglitazon. & Dolch; Weibliche genitalmykotische Infektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Vulvovaginale candidiasis, Vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis, Vaginale Infektion, Vulvitis und Genitalinfektion Pilz. & Dolch; Harnwegsinfektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Harnwegsinfektion, Blasenentzündung, Niereninfektion und Urosepsis. & sect; Erhöhtes Wasserlassen umfasst die folgenden Nebenwirkungen: Polyurie, Pollakiurie, erhöhte Urinausscheidung, Dringlichkeit der Miktion und Nocturie. & para; Männliche genitalmykotische Infektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Balanitis oder Balanoposthitis, Balanitis candida und Genitalinfektion Pilz. # Durst umfasst die folgenden Nebenwirkungen: Durst, Trockener Mund und Polydipsie.< br /> Hinweis: Prozentsätze wurden durch Studien gewichtet. Die studiengewichte waren proportional zum harmonischen Mittel der drei behandlungsprobengrößen. |
Bauchschmerzen wurden auch häufiger bei Patienten berichtet, die canagliflozin 100 mg (1, 8%), 300 mg (1, 7%) Einnahmen als bei Patienten, die placebo Einnahmen (0, 8%).
Canagliflozin und Metformin
Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen in den drei 26-wöchigen placebokontrollierten metformin-zusatzstudien, die einen Großteil der Daten aus den vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien repräsentierten, ähnelten den in Tabelle 1 beschriebenen Nebenwirkungen. In der Zusammenfassung dieser drei placebokontrollierten Studien, die metformin im Vergleich zu den vier placebokontrollierten Studien umfassten, wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.
In einer Studie mit canagliflozin als Initiale Kombinationstherapie mit metformin wurde in den kombinationsgruppen canagliflozin und metformin eine erhöhte Diarrhoe-Inzidenz beobachtet (4 , 2%) im Vergleich zu canagliflozin-oder metformin-Monotherapie-Gruppen (1, 7%).
Pool von Placebo-und Aktiv-Kontrollierten Studien
Canagliflozin
Das auftreten von Nebenwirkungen bei canagliflozin wurde in einem größeren pool von Patienten untersucht, die an placebo-und aktiv kontrollierten Studien Teilnahmen.
Die Daten kombinierten acht klinische Studien und spiegeln die Exposition von 6177 Patienten gegenüber canagliflozin wider. Die mittlere Expositionsdauer von canagliflozin Betrug 38 Wochen bei 1832 Personen, die canagliflozin länger als 50 Wochen ausgesetzt waren. Erhielten die Patienten canagliflozin 100 mg (N=3092), canagliflozin 300 mg (N=3085) oder Komparatoren (N=3262) einmal täglich. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 60 Jahre und 5% waren älter als 75 Jahre. Achtundfünfzig Prozent (58%) der Bevölkerung waren Männlich und 73% waren kaukasier, 16% waren Asiaten und 4% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 11 Jahre lang diabetes, hatte einen mittleren HbA1C von 8.0% und 33% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei diabetes festgestellt. Die Nierenfunktion zu Studienbeginn war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR 81 mL / min / 1.73 m2).
Die Art und Häufigkeit der häufigen Nebenwirkungen, die im pool von acht klinischen Studien beobachtet wurden, stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten überein. Prozentsätze wurden durch Studien gewichtet. Die studiengewichte waren proportional zum harmonischen Mittel der drei behandlungsprobengrößen. In diesem pool war canagliflozin auch mit den Nebenwirkungen von Müdigkeit (1,8% mit comparator, 2,2% mit canagliflozin 100 mg und 2,0% mit canagliflozin 300 mg) und Kraft-oder Energieverlust (dh Asthenie) (0,6% mit comparator, 0,7% mit canagliflozin 100 mg und 1,1% mit canagliflozin 300 mg) verbunden.
Im pool von acht klinischen Studien Betrug die Inzidenzrate der Pankreatitis (akut oder chronisch)0,1%, 0,2% und 0,1%, wobei der Komparator canagliflozin 100 mg bzw.
Im pool von acht klinischen Studien traten überempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich Erythem, Hautausschlag, pruritus, Urtikaria und Angioödem) bei 3 auf.0%, 3.8% und 4.2% der Patienten, die Komparator erhalten, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Bei fünf Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen einer überempfindlichkeit gegen canagliflozin auf, darunter 4 Patienten mit Urtikaria und 1 patient mit diffusem Hautausschlag und Urtikaria, die innerhalb von Stunden nach Exposition gegenüber canagliflozin auftraten. Unter diesen Patienten Gaben 2 Patienten canagliflozin ab. Ein patient mit Urtikaria hatte ein Rezidiv, als canagliflozin erneut initiiert wurde.
Lichtempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich lichtempfindlichkeitsreaktion, polymorpher lichtausbruch und Sonnenbrand) traten bei 0,1%, 0,2% und 0,2% der Patienten auf, die Komparator, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg erhielten.
Andere Nebenwirkungen, die häufiger auf canagliflozin als auf dem Komparator auftraten, waren:
Amputation der Unteren Extremitäten
Ein ungefähr 2-Fach erhöhtes Risiko für Amputationen der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit canagliflozin, einem Bestandteil von Vokanamet, wurde in CANVAS und CANVAS-R beobachtet, zwei großen, randomisierten, placebokontrollierten Studien, in denen Patienten mit Typ-2-diabetes untersucht wurden, die entweder eine kardiovaskuläre Erkrankung festgestellt hatten oder ein Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hatten. Patienten in CANVAS und CANVAS-R wurden durchschnittlich 5 Jahre lang beobachtet.7 und 2.1 Jahre bzw.. Die amputationsdaten für CANVAS und CANVAS-R sind in den Tabellen 2 bzw..
Tabelle 2: LEINWAND AMPUTATIONEN
Placebo N=1441 | Canagliflozin 100 mg N=1445 | Canagliflozin 300 mg N=1441 | Canagliflozin (Zusammengefasst) N=2886 | |
Patienten mit einer amputation, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
Amputationen Insgesamt | 33 | 83 | 79 | 162 |
Amputationsinzidenzrate (pro 1000 patientenjahre) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Gefahrenverhältnis (95% CI) | - | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
Hinweis: die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer amputation und nicht auf der Gesamtzahl der amputationsereignisse. Die Nachsorge eines Patienten wird vom ersten Tag bis zum ersten amputationsereignisdatum berechnet. Einige Patienten hatten mehr als eine amputation. |
Tabelle 3: CANVAS-R AMPUTATIONEN
Placebo N=2903 | Canagliflozin 100 mg (mit bis zu 300 mg titration) N=2904 | |
Patienten mit amputation, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
Amputationen Insgesamt | 36 | 59 |
Amputationsinzidenzrate (pro 1000 patientenjahre) | 4.2 | 7.5 |
Gefahrenverhältnis (95% CI) | - | 1.80 (1.10, 2.93) |
Hinweis: die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer amputation und nicht auf der Gesamtzahl der amputationsereignisse. Patienten!!’s follow-up wird vom Tag berechnet 1 zum ersten amputationsereignis Datum. Einige Patienten hatten mehr als eine amputation. |
Volumenabbaubedingte Nebenwirkungen
Canagliflozin führt zu einer osmotischen Diurese, die zu einer Verringerung des intravaskulären Volumens führen kann. In klinischen Studien war die Behandlung mit canagliflozin mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von volumenabbaubedingten Nebenwirkungen verbunden (e.g., Hypotonie, haltungsschwindel, orthostatische Hypotonie, Synkope und Dehydratation). Eine erhöhte Inzidenz wurde bei Patienten mit der 300-mg-Dosis beobachtet. Die drei Faktoren, die mit der größten Zunahme von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem volumenabbau einhergingen, waren die Verwendung von schleifendiuretika, mäßige Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis weniger als 60 mL / min / 1.73 m2) und Alter 75 Jahre und älter (Tabelle 4).
Tabelle 4: Anteil der Patienten Mit mindestens einer Volumenabbaubedingten Nebenwirkung (Zusammengefasste Ergebnisse aus 8 Klinischen Studien)
Baseline Characteristic | Comparator Group* % | Canagliflozin 100 mg % | Canagliflozin 300 mg % |
Gesamtbevölkerung | 1.5% | 2.3% | 3.4% |
ab 75 Jahren & dagger; | 2.6% | 4.9% | 8.7% |
eGFR unter 60 mL/min/1.73 m2 & Dolch; | 2.5% | 4.7% | 8.1% |
Verwendung von Diuretika,† | 4.7% | 3.2% | 8.8% |
* enthält placebo-und active-comparator-Gruppen & dagger; Patienten könnten mehr als 1 der aufgeführten Risikofaktoren haben |
Fällt
In einem pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer von 85 Wochen gegenüber canagliflozin Betrug der Anteil der Patienten, bei denen Stürze auftraten, 1,3%, 1,5% und 2,1% mit comparator, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Das höhere Sturzrisiko bei Patienten, die mit canagliflozin behandelt wurden, wurde innerhalb der ersten behandlungswochen beobachtet.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Canagliflozin ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des serumkreatinin und einem gleichzeitigen Rückgang der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 5). Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn hatten größere mittlere Veränderungen.
Tabelle 5: Veränderungen von Serumkreatinin und eGFR im Zusammenhang mit Canagliflozin im Pool von Vier Placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Mäßiger Nierenfunktionsstörung
Placebo N=646 | Canagliflozin 100 mg N=833 | Canagliflozin 300 mg N=834 | |||
Pool von Vier Placebo-Kontrollierten Studien | Baseline | Kreatinin (mg/dL) | 0.84 | 0.82 | 0.82 |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | 87.0 | 88.3 | 88.8 | ||
Woche 6 Ändern | Kreatinin (mg/dL) | 0.01 | 0.03 | 0.05 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.6 | -3.8 | -5.0 | ||
Ende der Behandlung Ändern* | Kreatinin (mg/dL) | 0.01 | 0.02 | 0.03 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.6 | -2.3 | -3.4 | ||
Placebo N=90) | Canagliflozin 100 mg N=90) | Canagliflozin 300 mg N=89 | |||
Mäßiger Nierenfunktionsstörung ist eine Trial | Baseline | Kreatinin (mg/dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | 40.1 | 39.7 | 38.5 | ||
Woche 3 Ändern | Kreatinin (mg/dL) | 0.03 | 0.18 | 0.28 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -0.7 | -4.6 | -6.2 | ||
Ende der Behandlung Ändern* | Kreatinin (mg/dL) | 0.07 | 0.16 | 0.18 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.5 | -3.6 | -4.0 | ||
* Woche 26 in mITT LOCF population |
In dem pool von vier placebokontrollierten Studien, in denen Patienten eine normale oder leicht eingeschränkte Nierenfunktion zu Studienbeginn aufwiesen, Betrug der Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein Ereignis mit signifikantem nierenfunktionsverlust auftrat, definiert als eGFR unter 80 mL/min/1, 73 m2 und 30% niedriger als der Ausgangswert, 2.1% mit placebo, 2.0% mit canagliflozin 100 mg und 4.1% mit canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 0,5% mit placebo, 0,7% mit canagliflozin 100 mg und 1,4% mit canagliflozin 300 mg einen signifikanten nierenfunktionsverlust.
In einer Studie, durchgeführt bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion mit einer baseline eGFR von 30 bis weniger als 50 mL/min/1.73 m2 (mittlere baseline-eGFR-39 mL/min/1.73 m2), der Anteil der Patienten erlebt mindestens ein Ereignis von erheblicher Nierenfunktion Rückgang, definiert als eGFR-30% niedriger als Grundlinie, wurde zu 6,9% unter placebo, 18% mit canagliflozin 100 mg und 22,5% mit canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 4,6% mit placebo, 3,4% mit canagliflozin 100 mg und 2,2% mit canagliflozin 300 mg einen signifikanten nierenfunktionsverlust.
In einer gepoolten population von Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (N=1085) mit EGFR-Ausgangswert von 30 bis weniger als 60 mL / min / 1.73 m2 (mittlere baseline-eGFR 48 mL/min/1.73 m2) war die gesamtinzidenz dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie, es wurde jedoch immer noch ein dosisabhängiger Anstieg der inzidenzepisoden mit signifikantem nierenfunktionsverlust im Vergleich zu placebo beobachtet. Die Anwendung von canagliflozin wurde mit einer erhöhten Inzidenz von nierenbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (e.g., erhöhtes blutkreatinin, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen), insbesondere bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung.
In der gepoolten Analyse von Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung Betrug die Inzidenz von nierenbedingten Nebenwirkungen 3,7% mit placebo, 8,9% mit canagliflozin 100 mg und 9,3% mit canagliflozin 300 mg. Diskontinuationen aufgrund von nierenbedingten Nebenwirkungen traten bei 1,0% mit placebo, 1,2% mit canagliflozin 100 mg und 1,6% mit canagliflozin 300 mg auf.
Genitale Mykotische Infektionen
Im pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien, weibliche genitalmykotische Infektionen (e.g., vulvovaginale mykotische Infektion, vulvovaginale candidiasis und vulvovaginitis) traten bei 2 auf.8%, 10.6% und 11.6% der Frauen, behandelt mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg bzw.. Patienten mit genitalmykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten häufiger genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin. Weibliche Patienten, die genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin entwickelten, traten häufiger auf und mussten mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Mitteln behandelt werden. Bei Frauen trat bei 0% und 0% ein absetzen aufgrund von genitalmykotischen Infektionen auf.7% der mit placebo bzw. canagliflozin behandelten Patienten.
Im pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien wurden männliche genitalmykotische Infektionen (e.g., Candida balanitis, balanoposthitis) trat bei 0 auf.7%, 4.2%, und 3.8% der Männer behandelt mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg bzw.. Männliche genitalmykotische Infektionen traten häufiger bei unbeschnittenen Männern und bei Männern mit balanitis oder balanoposthitis in der Vorgeschichte auf. Männliche Patienten, die genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin entwickelten, hatten häufiger wiederkehrende Infektionen (22% unter canagliflozin gegenüber keiner unter placebo) und benötigen eine Behandlung mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Wirkstoffen als Patienten mit Komparatoren. Bei Männern traten absetzen aufgrund von genitalmykotischen Infektionen in 0% und 0% auf.5% der mit placebo bzw. canagliflozin behandelten Patienten. In der gepoolten Analyse von 8 kontrollierten Studien wurde Phimose in 0 berichtet.3% der unbeschnittenen männlichen Patienten, die mit canagliflozin und 0.2% erforderliche Beschneidung zur Behandlung der Phimose.
Hypoglykämie
In klinischen Studien mit canagliflozin wurde Hypoglykämie als jedes Ereignis unabhängig von den Symptomen definiert, bei dem eine biochemische Hypoglykämie dokumentiert wurde (ein glukosewert unter oder gleich 70 mg / dL). Schwere Hypoglykämie wurde als ein Ereignis definiert, das mit Hypoglykämie in Einklang steht, bei dem der patient die Hilfe einer anderen person benötigte, um sich zu erholen, das Bewusstsein zu verlieren oder einen Anfall zu erleiden (unabhängig davon, ob eine biochemische Dokumentation eines niedrigen glukosewerts erhalten wurde). In einzelnen klinischen Studien traten hypoglykämieepisoden mit höherer rate auf, wenn canagliflozin zusammen mit insulin oder sulfonylharnstoffen verabreicht wurde (Tabelle 6).
Tabelle 6: Häufigkeit von Hypoglykämien* in Kontrollierten Klinischen Studien
Monotherapie (26 Wochen) | Placebo (N=192) | Canagliflozin 100 mg (N=195) | Canagliflozin 300 mg (N=197) |
Insgesamt [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) |
In Kombination mit Metformin (26 Wochen) | Placebo + Metformin (N=183) | Canagliflozin 100 mg + Metformin (N=368) | Canagliflozin 300 mg + Metformin (N=367) |
Insgesamt [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) |
< [N (%)] & Dolch; | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
In Kombination mit Metformin (18 Wochen)‡ | Placebo (N=93) | Canagliflozin 100 mg (N=93) | Canagliflozin 300 mg (N=93) |
Insgesamt [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
in Kombination mit Metformin + Sulfonylharnstoff (26 Wochen) | Placebo + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=156) | Canagliflozin 100 mg + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=157) | Canagliflozin 300 mg + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=156) |
insgesamt [N (%)] | 24 (15.4) | 43 (27.4) | 47 (30.1) |
Schwere [N (%)]† | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
in Kombination mit Metformin + Pioglitazon (26 Wochen) | Placebo + Metformin + Pioglitazon (N=115) | Canagliflozin 100 mg + Metformin + Pioglitazon (N=113) | Canagliflozin 300 mg + Metformin + Pioglitazon (N=114) |
insgesamt [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
In Kombination mit Insulin (18 Wochen) | Placebo (N=565) | Canagliflozin 100 mg (N=566) | Canagliflozin 300 mg (N=587) |
Insgesamt [N (%)] | 208 (36.8) | 279 (49.3) | 285 (48.6) |
Schwere [N (%)]† | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
In Kombination mit Insulin und Metformin (18 Wochen)§ | Placebo (N=145) | Canagliflozin 100 mg (N=139) | Canagliflozin 300 mg (N=148) |
Insgesamt [N (%)] | 66 (45.5) | 58 (41.7) | 70 (47.3) |
Schwere [N (%)]† | 4 (2.8) | 1 (0.7) | 3 (2.max Knochenbruch Das auftreten von Knochenbrüchen wurde in einem pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer von canagliflozin von 85 Wochen untersucht. Die Inzidenzraten von adjudizierten knochenfrakturen betrugen 1,1, 1,4 und 1,5 pro 100 patientenjahre Exposition in den Gruppen canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Frakturen wurden bereits 12 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet und waren eher ein niedriges trauma (Z. B. Sturz aus nicht mehr als stehender Höhe) und betreffen die oberen Extremitäten. MetforminDie häufigsten Nebenwirkungen (5% oder mehr Inzidenz) aufgrund der Einleitung von metformin sind Durchfall, übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Asthenie, Verdauungsstörungen, Bauchbeschwerden und Kopfschmerzen. Die Langzeitbehandlung mit metformin wurde mit einer Abnahme von vitamin B12 in Verbindung gebracht, was sehr selten zu einem klinisch signifikanten vitamin B12 - Mangel führen kann (Z. B. megaloblastenanämie). Labor-und BildgebungstestsAnstieg des SerumkaliumsIn einer gepoolten population von Patienten (N=723) mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 45 bis weniger als 60 mL/min/1,73 m2) trat bei 5,3%, 5,0% und 8,8% der mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg behandelten Patienten ein Anstieg des serumkaliums auf mehr als 5,4 mEq/L und 15% über dem Ausgangswert auf. Schwere Höhen (größer als oder gleich 6,5 mEq/L) trat bei 0,4% der mit placebo behandelten Patienten, die keine Patienten, die mit canagliflozin 100 mg und 1,3% der Patienten, die mit canagliflozin 300 mg. Bei diesen Patienten wurde ein Anstieg des Kaliums häufiger bei Patienten mit erhöhtem Kalium zu Studienbeginn beobachtet. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung nahmen etwa 84% Medikamente ein, die die kaliumausscheidung stören, wie kaliumsparende Diuretika, angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren und angiotensin-rezeptor-Blocker. Anstieg Des SerummagnesiumsDosisbedingte Erhöhungen des serummagnesiums wurden früh nach Beginn von canagliflozin (innerhalb von 6 Wochen) beobachtet und blieben während der gesamten Behandlung erhöht. In dem pool von vier placebokontrollierten Studien Betrug die Durchschnittliche prozentuale Veränderung der Magnesiumspiegel im serum 8, 1% bzw. 9, 3% bei canagliflozin 100 mg bzw. In einer Studie mit Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung erhöhten sich die Magnesiumspiegel im serum um 0, 2%, 9, 2% und 14, 8% mit placebo, canagliflozin 100 mg bzw. Anstieg des SerumphosphatsDosisbedingte Erhöhungen der serumphosphatspiegel wurden mit canagliflozin beobachtet. In dem pool von vier placebokontrollierten Studien Betrug die Durchschnittliche prozentuale Veränderung der serumphosphatspiegel 3,6% bzw. 5,1% bei canagliflozin 100 mg bzw. In einer Studie mit Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung erhöhten sich die mittleren serumphosphatspiegel um 1,2%, 5,0% und 9,3% mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Anstieg Des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) und des non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (non-HDL-C)In dem pool von vier placebokontrollierten Studien wurden dosisbedingte Erhöhungen von LDL-C mit canagliflozin beobachtet. Die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert von LDL-C im Vergleich zu placebo betrugen 4,4 mg/dL (4,5%) und 8,2 mg/dL (8,0%) mit canagliflozin 100 mg bzw. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte Lagen in den Behandlungsgruppen zwischen 104 und 110 mg/dL. Dosisbedingte Erhöhungen von nicht-HDL-C mit canagliflozin wurden beobachtet. Die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert in nicht-HDL-C im Vergleich zu placebo betrugen 2,1 mg/dL (1,5%) und 5,1 mg/dL (3,6%) mit canagliflozin 100 mg bzw. Die mittleren nicht-HDL-C-Ausgangswerte Lagen zwischen 140 und 147 mg / dL in Behandlungsgruppen. Anstieg des HämoglobinsIn dem pool von vier placebokontrollierten Studien betrugen die mittleren Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert des Hämoglobins -0,18 g/dL (-1,1%) mit placebo, 0,47 g/dL (3,5%) mit canagliflozin 100 mg und 0,51 g/dL (3,8%) mit canagliflozin 300 mg. Der mittlere hämoglobinwert zu Studienbeginn Betrug über Behandlungsgruppen hinweg ungefähr 14,1 g/dL. Am Ende der Behandlung hatten 0,8%, 4,0% und 2,7% der mit placebo behandelten Patienten canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg hämoglobinspiegel über der Obergrenze des normalwerts. Abnahme Der KnochenmineraldichteDie Knochenmineraldichte (BMD) wurde in einer klinischen Studie mit 714 älteren Erwachsenen (Durchschnittsalter 64 Jahre) durch dual-energy-Röntgenabsorptiometrie gemessen). Nach 2 Jahren hatten randomisierte Patienten mit canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg einen placebokorrigierten BMD-Rückgang im gesamtstadium von 0.9% und 1.2% bzw. an der Lendenwirbelsäule von 0.3% und 0.7%, bzw.. Zusätzlich waren placebo-angepasste BMD-Rückgänge 0.1% am schenkelhals für beide canagliflozin-Dosen und 0.4% am distalen Unterarm für Patienten randomisiert canagliflozin 300 mg. Die placebo-angepasste Veränderung am distalen Unterarm für Patienten, die randomisiert zu canagliflozin 100 mg waren, Betrug 0%. Postmarketing ErfahrungWährend der postapprovalen Anwendung von canagliflozin wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen. Ketoazidose Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion Anaphylaxie, Angioödem Urosepsis und Pyelonephritis Überdosis
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more...Wenden Sie sich im Falle einer überdosierung mit Vokanamet an das Giftkontrollzentrum. Verwenden Sie die üblichen unterstützenden Maßnahmen (e.g., entfernen Sie nicht absorbiertes material aus dem Magen-Darm-Trakt, verwenden Sie klinische überwachung und (unterstützende Behandlung) wie vom Patienten diktiert’s klinischer status. Canagliflozin wurde während einer 4-stündigen hämodialysesitzung vernachlässigbar entfernt. Es wird nicht erwartet, dass Canagliflozin durch Peritonealdialyse dialysierbar ist. Metformin ist mit einer clearance von bis zu 170 mL/min unter guten hämodynamischen Bedingungen dialysierbar. Daher kann die Hämodialyse teilweise zur Entfernung von angesammeltem metformin bei Patienten nützlich sein, bei denen der Verdacht auf eine Vokanamet-überdosierung besteht. CanagliflozinEs gab keine Berichte über eine überdosierung während des klinischen Entwicklungsprogramms von canagliflozin. MetforminEine überdosierung von metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen von mehr als 50 Gramm. In etwa 10% der Fälle wurde über Hypoglykämie berichtet, es wurde jedoch kein kausaler Zusammenhang mit metforminhydrochlorid festgestellt. Laktatazidose wurde in etwa 32% der Fälle von metformin-überdosierung berichtet. Pharmakodynamik
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more...CanagliflozinNach einmaligen und mehrfachen oralen Dosen von canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-diabetes wurden dosisabhängige Abnahmen von RTG und Erhöhungen der glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Ab einem Startwert von RTG von etwa 240 mg / dL unterdrückte canagliflozin bei 100 mg und 300 mg einmal täglich RTG während des gesamten 24-Stunden-Zeitraums. Eine maximale Unterdrückung der mittleren RTG über den 24-Stunden-Zeitraum wurde bei Patienten mit Typ-2-diabetes in Phase-1-Studien mit einer Tagesdosis von 300 mg auf etwa 70 bis 90 mg/dL beobachtet. Die Verringerung von RTG führte bei Patienten mit Typ-2-diabetes, die entweder mit 100 mg oder 300 mg canagliflozin behandelt wurden, zu einem Anstieg der mittleren UGE von etwa 100 g/Tag. Der 24-h-Mittelwert RTG im steady state war nach einmal täglichen und zweimal täglichen dosierungsschemata bei derselben täglichen Gesamtdosis von 100 mg oder 300 mg ähnlich. Bei Patienten mit Typ-2-diabetes, die einmal täglich 100 bis 300 mg über einen 16-tägigen dosierungszeitraum erhielten, wurden während des dosierungszeitraums eine Verringerung der RTG und eine Erhöhung der glukoseausscheidung im Urin beobachtet. In dieser Studie sank die plasmaglucose innerhalb des ersten dosiertages dosisabhängig ab. HerzelektrophysiologieIn einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 4-Wege-crossover-Studie mit aktivem Komparator erhielten 60 gesunde Probanden eine orale Einzeldosis von canagliflozin 300 mg, canagliflozin 1.200 mg (4-fache der empfohlenen höchstdosis), moxifloxacin und placebo. Bei der empfohlenen Dosis von 300 mg oder der Dosis von 1.200 mg wurden keine signifikanten Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet. Pharmakokinetik
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more...VokanametDie Ergebnisse einer bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden zeigten, dass Vokanamet 50 mg/500 mg, 50 mg/1.000 mg, 150 mg/500 mg und 150 mg/1.000 mg kombinationstabletten bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von canagliflozin und metforminhydrochlorid als einzelne Tabletten unter bestimmten Bedingungen sind. Die Verabreichung von Vokanamet 150 mg / 1.000 mg in Kombination mit Lebensmitteln mit fester Dosis führte zu keiner änderung der gesamtexposition von canagliflozin. Es gab keine Veränderung der metformin-AUC; die mittlere spitzenplasmakonzentration von metformin war jedoch bei Verabreichung mit Nahrung um 16% verringert. Eine verzögerte Zeit bis zum Höhepunkt der Plasmakonzentration wurde für beide Komponenten (eine Verzögerung von 2 Stunden für canagliflozin und 1 Stunde für metformin) unter bestimmten Bedingungen beobachtet. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht sinnvoll. Canagliflozin Die Pharmakokinetik von canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-diabetes im wesentlichen ähnlich. Nach oraler Einzeldosis von 100 mg und 300 mg canagliflozin treten innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Dosis spitzenplasmakonzentrationen (median Tmax) von canagliflozin auf. Plasma Cmax und AUC von canagliflozin in dosisproportionaler Weise von 50 mg auf 300 mg erhöht. Die scheinbare Terminale Halbwertszeit (t1/2) Betrug 10.6 Stunden und 13.1 Stunden für die Dosen von 100 mg bzw.. Steady-state wurde nach 4 bis 5 Tagen ONC-täglicher Dosierung mit canagliflozin 100 mg bis 300 mg erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumuliert im plasma bis zu 36% nach mehrfachdosen von 100 mg und 300 mg. Die mittlere systemische Exposition (AUC) im steady state war nach einmal täglichen und zweimal täglichen dosierungsschemata bei derselben täglichen Gesamtdosis von 100 mg oder 300 mg ähnlich. AbsorptionCanagliflozin Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von canagliflozin beträgt ungefähr 65%. Metformin Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg metforminhydrochlorid-Tablette, die unter fastenbedingungen verabreicht wird, beträgt etwa 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von metforminhydrochlorid von 500 bis 1.500 mg und 850 bis 2.550 mg weisen darauf hin, dass bei zunehmenden Dosen die dosisproportionalität fehlt, was eher auf eine verminderte absorption als auf eine Veränderung der elimination zurückzuführen ist. VerteilungCanagliflozin Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen von canagliflozin nach einmaliger intravenöser infusion Betrug bei gesunden Probanden 83,5 L, was auf eine ausgedehnte gewebeverteilung hindeutet. Canagliflozin ist weitgehend an Proteine im plasma (99%) gebunden, hauptsächlich an albumin. Die proteinbindung ist unabhängig von den canagliflozin-Plasmakonzentrationen. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren-oder leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert. Metformin Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von metformin nach oralen Einzeldosen von metforminhydrochlorid 850 mg Tabletten Betrug durchschnittlich 654 & plusmn; 358 L. Metformin ist im Gegensatz zu sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% proteingebunden sind, vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden. Metformin-Partitionen in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und dosierungsschemata von metformintabletten werden die stationären Plasmakonzentrationen von metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und liegen im Allgemeinen unter 1 µg / mL. Während kontrollierter klinischer Studien mit metformin überstiegen die maximalen metforminplasmaspiegel selbst bei maximalen Dosen 5 mcg / mL nicht. StoffwechselCanagliflozin Die O-Glucuronidierung ist der wichtigste metabolische eliminationsweg für canagliflozin, der hauptsächlich durch UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-glucuronidmetaboliten glucuronidiert wird. CYP3A4mediated (oxidative) Metabolismus von canagliflozin ist minimal (etwa 7%) beim Menschen. Metformin Intravenöse einzeldosisstudien an normalen Probanden zeigen, dass metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird und keinen Leberstoffwechsel (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder eine gallenausscheidung durchläuft. AusscheidungCanagliflozin Nach Verabreichung einer einzelnen oralen [14C] canagliflozin-Dosis an gesunde Probanden wurden 41,5%, 7,0% und 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis im Kot als canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit, und ein O-glucuronidmetabolit zurückgewonnen. Die enterohepatische Zirkulation von canagliflozin war vernachlässigbar. Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurden im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O-glucuronidmetaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale clearance von canagliflozin 100 mg und 300 mg Dosen reichte von 1,30 bis 1,55 mL / min. Die mittlere systemische clearance von canagliflozin Betrug bei gesunden Probanden nach intravenöser Verabreichung etwa 192 mL/min. Metformin Die renale clearance ist ungefähr 3,5-mal höher als die Kreatinin-clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der metformin-elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des resorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den nierenweg eliminiert, wobei die Halbwertszeit der plasmabesonderung etwa 6, 2 Stunden beträgt. Im Blut beträgt die eliminationshalbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die erythrozytenmasse ein Kompartiment der Verteilung sein kann. 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