Incivek

Dosierungsformen und Stärken

Jede Tablette enthält 375 mg Telaprevir. Tabletten sind lila, filmbeschichtet und kapselförmig erhältlich Tablets mit den Zeichen „V 375“ auf einer Seite geprägt.

Lagerung und Handhabung

INCIVEK® (Telaprevir) wird als lila filmbeschichtete kapselförmige Tabletten mit 375 mg geliefert Telaprevir. Jedes Tablet ist auf einer Seite mit den Zeichen „V 375“ geprägt ist wie folgt verpackt:

28-Tage-Packer enthält 4 wöchentliche Kartons mit jeweils 7 Blisterstreifen (6 Tabletten pro Blisterstreifen): zweimal täglich Dosis NDC 51167-100-03

Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15-30 ° C (59-86 ° F) erlaubt.

Hergestellt für Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cambridge, MA 02139. Überarbeitet: 10/2013.

Chronische Hepatitis C

INCIVEK® (Telaprevir), in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist für die angezeigt Behandlung der chronischen Hepatitis C des Genotyps 1 bei erwachsenen Patienten mit Kompensation Lebererkrankungen, einschließlich Zirrhose, die behandlungsbedingt sind oder haben zuvor mit Interferon-basierter Behandlung behandelt worden, einschließlich vorheriger Null Responder, Teilhelfer und Rückfall.

Die folgenden Punkte sollten beim Einleiten berücksichtigt werden Behandlung mit INCIVEK:

• INCIVEK darf nicht als Monotherapie verabreicht werden und muss nur mit Peginterferon alfa und Ribavirin verschrieben werden.
• Ein hoher Anteil früherer Nullhelfer (insbesondere solche mit Zirrhose) erreichten kein nachhaltiges Virologikum Reaktion (SVR) und Telaprevir-resistenzassoziierte Substitutionen entstehen lassen Behandlung mit INCIVEK-Kombinationsbehandlung.
• Die INCIVEK-Wirksamkeit wurde bei Patienten nicht nachgewiesen die zuvor die Therapie mit einem Behandlungsschema, das einschließt, nicht bestanden haben INCIVEK oder andere HCV NS3 / 4A-Proteasehemmer.

INCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin-Kombination Behandlung

Die empfohlene Dosis von INCIVEK Tabletten sind 1125 mg (drei 375-mg-Tabletten), die zweimal täglich (10-14 Stunden) oral eingenommen werden auseinander) mit Essen (nicht fettarm). Für spezifisch Dosierungsanweisungen für Peginterferon alfa und Ribavirin beziehen sich auf ihre entsprechende Verschreibungsinformationen.

Behandlungsdauer

Die empfohlene Dauer von Die Behandlung mit INCIVEK dauert 12 Wochen in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Die HCV-RNA-Spiegel sollten in den Wochen 4 und 12 überwacht werden, um sie zu bestimmen Kombinationsbehandlungsdauer und Beurteilung der Behandlungszukunftsfähigkeit (Tabellen 1 und 2).

Tabelle 1: Empfohlen Behandlungsdauer (Siehe auch Tabelle 2 für Behandlungs-Futility-Regeln)

Zum Zwecke der Bewertung Ansprech-gesteuerte Therapie-Berechtigung in den Wochen 4 und 12 (siehe Tabelle 1), an Das Ergebnis „nicht nachweisbare“ HCV-RNA (Ziel nicht erkannt) ist erforderlich. ein bestätigtes Das HCV-RNA-Ergebnis sollte nicht „nachweisbar, aber unter der Bestimmungsgrenze“ liegen als äquivalent zu einem „nicht nachweisbaren“ HCV-RNA-Ergebnis (Ziel nicht erkannt) angesehen .

Behandlung - naiv mit Patienten Zirrhose mit nicht nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht erkannt) in den Wochen 4 und 12 Die INCIVEK-Kombinationsbehandlung kann von weiteren 36 Wochen profitieren Peginterferon alfa und Ribavirin (insgesamt 48 Wochen).

Dosisreduktion

Um ein Versagen der Behandlung zu verhindern, Die INCIVEK-Dosis darf nicht reduziert oder unterbrochen werden. Siehe die jeweiligen Verschreibung von Informationen zur Dosisanpassung von Peginterferon alfa und Ribavirin.

Absetzen der Dosierung

Patienten mit unzureichender Virusreaktion sind dies wahrscheinlich nicht SVR erreichen und behandlungsbedingte Resistenzentuktionen entwickeln können. Bei allen Patienten mit (1) HCV-RNA wird ein Absetzen der Therapie empfohlen Werte von mehr als 1000 IE / ml in der Behandlungswoche 4 oder 12; oder (2) bestätigt nachweisbare HCV-RNA-Spiegel in der Behandlungswoche 24 (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Behandlungs-Futilitätsregeln: Alle Patienten

Wenn Peginterferon alfa oder Ribavirin wird aus irgendeinem Grund abgesetzt, INCIVEK muss ebenfalls abgesetzt werden.

Gegenanzeigen zu Peginterferon alfa und Ribavirin auch für die INCIVEK-Kombinationsbehandlung gelten.

Die INCIVEK-Kombinationsbehandlung ist kontraindiziert in:

• Frauen, die schwanger sind oder werden können. Ribavirin kann verursachen fetaler Schaden bei Verabreichung an eine schwangere Frau. Wenn dieses Medikament während verwendet wird Schwangerschaft oder wenn die Patientin während der Einnahme dieser medikamentösen Behandlung schwanger wird, Der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
• Männer, deren Partnerinnen schwanger sind.

INCIVEK ist ein starker CYP3A-Inhibitor. INCIVEK ist kontraindiziert in Kombination mit Arzneimitteln, für die stark CYP3A abhängig ist Clearance und mit der erhöhte Plasmakonzentrationen verbunden sind schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Ereignisse (enger therapeutischer Index). INCIVEK ist kontraindiziert in Kombination mit Arzneimitteln, die CYP3A stark induzieren und somit kann zu einer geringeren Exposition und einem Verlust der Wirksamkeit von INCIVEK führen. Gegenanzeigend Medikamente sind unten in Tabelle 3 aufgeführt [siehe auch Drogeninteraktionen, Tabelle 5 und

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Schwere Hautreaktionen / Hautausschlag

Tödlich und nicht tödlich ernst Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS) sowie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden bei Patienten berichtet, die mit INCIVEK-Kombination behandelt wurden Behandlung. Bei Patienten mit progressivem Hautausschlag und wurden tödliche Fälle berichtet systemische Symptome, die danach weiterhin eine INCIVEK-Kombinationsbehandlung erhielten Eine schwerwiegende Hautreaktion wurde festgestellt.

Bei schwerwiegenden Hautreaktionen einschließlich Hautausschlag mit systemischen Symptomen oder einem fortschreitenden schweren Hautausschlag, INCIVEK, Peginterferon alfa und Ribavirin müssen sofort abgesetzt werden. Absetzen anderer Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit schwerer Haut assoziiert sind Reaktionen sollten berücksichtigt werden. Patienten sollten unverzüglich dringend überwiesen werden medizinische Versorgung.

In klinischen Studien schwerwiegend Hautreaktionen, einschließlich DRESS und SJS, wurden in weniger als 1% von berichtet Probanden, die eine INCIVEK-Kombinationsbehandlung erhielten, im Vergleich zu niemandem, der erhielt Peginterferon alfa und Ribavirin allein. Diese schwerwiegenden Hautreaktionen erforderlicher Krankenhausaufenthalt, und alle Probanden erholten sich. Die Zeichen der Darstellung Das Kleid kann Hautausschlag, Fieber, Gesichtsödeme und Hinweise auf innere Organe enthalten Beteiligung (z.Hepatitis, Nephritis). Eosinophilie kann sein oder nicht vorhanden. Die gegenwärtigen Anzeichen von SJS können Fieber, Zielläsionen und umfassen Schleimhautentzündungen oder Geschwüre (z.Bindehautentümer, Lippen).

TEN und Erythema Multiforme (EM) wurden in beobachtet Post-Marketing-Erfahrung. Hautausschlagsereignisse (alle Klassen) entwickelten sich in 56% der Probanden, die erhielt INCIVEK Kombinationsbehandlung und in 34% der Probanden, die Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten. Am meisten zerschlagen begann häufig in den ersten 4 Wochen, konnte aber jederzeit während auftreten INCIVEK Kombinationsbehandlung. Hautausschlagsereignisse führten zur Einstellung von INCIVEK allein bei 6% der Probanden und Absetzen der INCIVEK-Kombinationsbehandlung in 1% der Probanden. Schwerer Ausschlag (z.ein generalisierter Ausschlag oder Ausschlag mit Vesikeln oder Bullae oder andere Geschwüre als SJS) wurden bei 4% der Probanden berichtet, die erhielt eine INCIVEK-Kombinationsbehandlung im Vergleich zu weniger als 1%, die erhielten Peginterferon alfa und Ribavirin allein. Der schwere Ausschlag kann eine herausragende Rolle spielen ekzematöse Komponente.

Patienten mit leichten bis mittelschweren Hautausschlägen sollten beobachtet werden für das Fortschreiten des Hautausschlags oder die Entwicklung systemischer Symptome. Wenn der Ausschlag fortschreitet und wird schwer, INCIVEK sollte eingestellt werden. Peginterferon alfa und Ribavirin kann fortgesetzt werden. Wenn innerhalb von 7 Tagen nach nicht eine Verbesserung beobachtet wird INCIVEK-Abbruch, sequentielle oder gleichzeitige Unterbrechung oder Das Absetzen von Ribavirin und / oder Peginterferon alfa sollte in Betracht gezogen werden. Wenn medizinisch angezeigt, frühere Unterbrechung oder Absetzen von Ribavirin und Peginterferon alfa sollte in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten überwacht werden, bis der Ausschlag abgeklungen ist. INCIVEK darf nicht sein reduziert oder neu gestartet, wenn aufgrund von Hautausschlag abgesetzt wird. Behandlung von Hautausschlag mit oralem Antihistaminika und / oder topische Kortikosteroide können symptomatische Linderung bringen Die Wirksamkeit dieser Maßnahmen wurde jedoch nicht nachgewiesen. Behandlung von Hautausschlag mit systemischen Kortikosteroiden wird nicht empfohlen.

Anämie

Anämie wurde mit Peginterferon alfa und berichtet Ribavirin-Therapie. Die Zugabe von INCIVEK zu Peginterferon alfa und Ribavirin ist mit einer zusätzlichen Abnahme der Hämoglobinkonzentrationen verbunden. EIN Während der ersten 4 Wochen der Behandlung trat eine Abnahme der Hämoglobinspiegel auf mit niedrigsten Werten, die am Ende der INCIVEK-Dosierung erreicht wurden. Hämoglobinwerte kehrte allmählich zu den mit Peginterferon alfa und Ribavirin beobachteten Werten zurück nach Abschluss der INCIVEK-Dosierung. Hämoglobinwerte kleiner oder gleich 10 g pro dL wurden bei 36% der Probanden beobachtet, die eine INCIVEK-Kombination erhielten Behandlung im Vergleich zu 17% der Probanden, die Peginterferon alfa und erhielten Ribavirin. In klinischen Studien war die mediane Zeit bis zum Einsetzen von Hämoglobin geringer als oder gleich 10 g pro dL war bei mit INCIVEK behandelten Probanden schneller Kombinationsbehandlung im Vergleich zu denen, die Peginterferon alfa und erhielten Ribavirin: 56 Tage (Bereich 8-365 Tage) gegenüber 63 Tagen (Bereich 13-341 Tage) beziehungsweise. In 14% der wurden Hämoglobinwerte von weniger als 8,5 g pro dL beobachtet Probanden, die eine INCIVEK-Kombinationsbehandlung erhielten, verglichen mit 5% der Probanden Peginterferon alfa und Ribavirin erhalten.

Bei Patienten, die eine INCIVEK-Kombinationsbehandlung erhalten, 32% eine Ribavirin-Dosisänderung (Reduktion, Unterbrechung oder Absetzen) aufgrund einer Anämie erhielten 6% eine Bluttransfusion, 4% setzte INCIVEK ab und 1% brach die INCIVEK-Kombinationsbehandlung ab. Im Probanden, die allein mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden, wurden zu 12% behandelt Ribavirin-Dosismodifikation aufgrund von Anämie, 1% erhielten eine Bluttransfusion und weniger als 1% brachen die Behandlung ab. Anämie, die eine Ribavirin-Dosis erfordert Reduktion, Bluttransfusion und / oder Erythropoese-stimulierendes Mittel (ESA) haben Es wurde berichtet, dass sie bereits 10 Tage nach Einleitung von INCIVEK auftreten Kombinationsbehandlung.

Hämoglobin sollte vor und mindestens mindestens mindestens überwacht werden Wochen 2, 4, 8 und 12 während der INCIVEK-Kombinationsbehandlung und wie klinisch angemessen. Eine frühere und häufigere Überwachung bei einigen Patienten sollte erfolgen berücksichtigt. Für die Behandlung von Anämie sollte eine Reduzierung der Ribavirin-Dosis erfolgen verwendet (siehe die Verschreibungsinformationen für Ribavirin für seine Dosisreduktion Richtlinien). Wenn die Dosisreduktion von Ribavirin unzureichend ist, wird sie abgesetzt INCIVEK sollte in Betracht gezogen werden. Wenn Ribavirin für die dauerhaft abgesetzt wird Bei der Behandlung von Anämie muss INCIVEK ebenfalls dauerhaft abgesetzt werden. Ribavirin kann gemäß den Richtlinien zur Dosierungsänderung für Ribavirin neu gestartet werden. Die Dosis von INCIVEK darf nicht reduziert werden und INCIVEK darf nicht neu gestartet werden, wenn es eingestellt wird.

Schwangerschaft: Anwendung mit Ribavirin und Peginterferon Alfa

Ribavirin kann Geburtsfehler und / oder den Tod der exponierter Fötus. Es muss äußerste Sorgfalt angewendet werden, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen zu vermeiden und bei weiblichen Partnern männlicher Patienten. Ribavirin-Therapie sollte nicht sein begonnen, es sei denn, es wurde ein Bericht über einen negativen Schwangerschaftstest erhalten unmittelbar vor Therapiebeginn.

Weil INCIVEK in Kombination mit verwendet werden muss Peginterferon alfa und Ribavirin, die anwendbaren Kontraindikationen und Warnungen auf diese Medikamente sind für die Kombinationstherapie anwendbar. Patientinnen von gebärfähiges Potenzial und ihre männlichen Partner sowie männlichen Patienten und Ihre Partnerinnen müssen während des Zeitraums 2 wirksame Verhütungsmethoden anwenden Behandlung und für 6 Monate nach Beendigung der gesamten Behandlung. Patientinnen sollte monatliche Schwangerschaftstests während der Behandlung und während der 6 Monate haben Zeitraum nach Beendigung der Behandlung. Es muss äußerste Sorgfalt angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden bei Patientinnen und bei Partnerinnen männlicher Patienten als signifikant Bei allen Tieren wurden teratogene und / oder embryozide Wirkungen nachgewiesen Arten, die Ribavirin ausgesetzt sind. Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Patientinnen

Hormonelle Verhütungsmittel können fortgesetzt werden, sind es aber möglicherweise nicht zuverlässig während der INCIVEK-Dosierung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung von INCIVEK. Während dieser Zeit weibliche Patienten von Das gebärfähige Potenzial sollte zwei wirksame nicht-hormonelle Methoden von anwenden Empfängnisverhütung. Beispiele können Barrieremethoden oder Intrauterinpessare sein (IUPs). Zwei Wochen später Nach Abschluss der INCIVEK-Behandlung sind hormonelle Kontrazeptiva erneut angebracht als eine der 2 erforderlichen wirksamen Methoden der Geburtenkontrolle; jedoch spezifisch Die Verschreibung von Informationsempfehlungen sollte für die befolgt werden Verhütungsmittel.

Arzneimittelwechselwirkungen

In Tabelle 3 finden Sie eine Liste der Arzneimittel, die es sind kontraindiziert für die Anwendung mit INCIVEK aufgrund einer möglicherweise lebensbedrohlichen Wirkung unerwünschte Ereignisse oder möglicher Verlust der therapeutischen Wirkung auf INCIVEK . In Tabelle 5 finden Sie eine etablierte und andere potenziell signifikante Arzneimittel-Arzneimittel Interaktionen.

Labortests

Die HCV-RNA-Spiegel sollten in den Wochen 4 und 12 und überwacht werden wie klinisch angezeigt. Verwendung eines empfindlichen Echtzeit-RT-PCR-Assays für Die Überwachung der HCV-RNA-Spiegel während der Behandlung wird empfohlen. Der Assay sollte eine Untergrenze für die HCV-RNA-Quantifizierung von 25 IE pro ml oder weniger aufweisen und eine Grenze des HCV-RNA-Nachweises von ungefähr 10-15 IE pro ml. Für die Zweck der Bewertung der ansprechgesteuerten Therapieberechtigung, eines „nicht nachweisbaren“ HCV Das Ergebnis der RNA (Target Not Detected) ist erforderlich. ein bestätigtes „erkennbar aber unten Bestimmungsgrenze “Das HCV-RNA-Ergebnis sollte nicht als gleichwertig angesehen werden ein "nicht nachweisbares" HCV-RNA-Ergebnis (als "Ziel nicht erkannt" bezeichnet) oder "HCV-RNA nicht erkannt").

Hämatologische Bewertungen (einschließlich Hämoglobin, weiße Blutkörperchen Differential und Thrombozytenzahl) werden vor und in den Wochen 2, 4, 8 empfohlen und 12 und wie klinisch angemessen. Chemiebewertungen (einschließlich Elektrolyte, Serumkreatinin, Harnsäure, Leberenzyme, Bilirubin und TSH) werden so häufig wie hämatologische Bewertungen oder klinisch empfohlen angemessen.

Informationen zu Peginterferon finden Sie in den Verschreibungsinformationen Alfa und Ribavirin, einschließlich Anforderungen an Schwangerschaftstests.

Allgemeines

INCIVEK darf nicht als Monotherapie verabreicht werden und muss nur mit Peginterferon alfa und Ribavirin verschrieben werden. Daher die Verschreibungsinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin müssen konsultiert werden vor Beginn der Behandlung mit INCIVEK .

Es liegen keine klinischen Daten zur erneuten Behandlung von Patienten vor, die eine auf HCV NS3 / 4A Proteaseinhibitoren basierende Behandlung nicht bestanden haben, und es gibt auch keine Behandlung Daten zu wiederholten INCIVEK-Kursen .

Leberfunktionsstörung

INCIVEK wird nicht für Patienten mit mittelschwerer oder empfohlen schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C, Punktzahl größer oder gleich 7) oder Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. Siehe Verschreibungsinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin, die zusammen mit INCIVEK verabreicht werden müssen .

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassener Patient Kennzeichnung (Medication Guide).

Schwere Hautreaktionen / Hautausschlag

Patienten sollten informiert werden Diese INCIVEK-Kombinationsbehandlung kann Hautausschlag verursachen. Der Ausschlag kann schwerwiegend sein, kann von Fieber und Hautausschlag begleitet sein, kann eine dringende Behandlung in a erfordern Krankenhaus und kann zum Tod führen. Patienten sollte Hautveränderungen oder Juckreiz unverzüglich ihrer Gesundheitsversorgung melden Anbieter. Patienten sollten INCIVEK aufgrund von Hautausschlag nicht abbrechen, es sei denn, dies wird von angewiesen ihr Gesundheitsdienstleister.

Schwangerschaft

Ribavirin darf nicht angewendet werden schwangere Frauen oder Männer, deren Partnerinnen schwanger sind. Ribavirin Die Therapie sollte erst begonnen werden, wenn ein Bericht über einen negativen Schwangerschaftstest vorliegt wurde unmittelbar vor Beginn der Therapie erhalten. Weil INCIVEK verwendet werden muss in Kombination mit Ribavirin und Peginterferon alfa die Kontraindikationen und Warnungen, die für diese Arzneimittel gelten, gelten für die Kombinationsbehandlung. Die INCIVEK-Kombinationsbehandlung ist bei schwangeren und schwangeren Frauen kontraindiziert bei Männern, deren Partnerinnen schwanger sind (siehe auch die Verschreibung Informationen für Ribavirin).

Die Patienten müssen darüber informiert werden teratogene / embryozide Risiken von Ribavirin und sollte so extrem empfohlen werden Es muss darauf geachtet werden, eine Schwangerschaft bei Patientinnen und Partnerinnen zu vermeiden von männlichen Patienten - sowohl während der Behandlung als auch für 6 Monate nach Abschluss von alle Behandlung. Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die Verwendung von beraten werden wirksame Empfängnisverhütung (2 Methoden) vor Beginn der Behandlung. Patienten (sowohl Männer als auch Frauen) sollte angewiesen werden, ihren Arzt unverzüglich zu benachrichtigen im Falle einer Schwangerschaft.

Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass hormonell Verhütungsmittel sind während der INCIVEK-Dosierung und für bis zu 2 Wochen möglicherweise nicht zuverlässig nach Beendigung von INCIVEK. Während dieser Zeit, weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten 2 nicht hormonelle verwenden Methoden der wirksamen Geburtenkontrolle. Beispiele für nicht-hormonelle Methoden von Empfängnisverhütung umfasst ein männliches Kondom mit spermiziden Gelee ODER weiblichem Kondom mit spermizidem Gelee (eine Kombination aus einem männlichen Kondom und einem weiblichen Kondom ist nicht geeignet), ein Zwerchfell mit Spermizidgelee, eine Halskappe mit Spermizidgelee oder ein Intrauterinpessar (IUP).

Übertragung des Hepatitis-C-Virus

Die Patienten sollten über die Wirkung der Behandlung informiert werden einer Hepatitis-C-Infektion bei der Übertragung ist nicht bekannt, und dies ist angemessen Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung des Hepatitis-C-Virus während der Behandlung oder im Falle eines Behandlungsversagens sollte genommen werden.

Bedeutung der Flüssigkeitszufuhr

Die Patienten sollten über die Bedeutung von informiert werden Flüssigkeitszufuhr und Flüssigkeitsaufnahme während der INCIVEK-Kombinationsbehandlung. Patienten sollte angewiesen werden, die Anzeichen und Symptome einer Dehydration wie zu erkennen erhöhter Durst, trockener Mund, verringerte Urinausstoß und konzentrierter Urin. Patienten sollten angewiesen werden, sich bei oraler Anwendung an ihren Arzt zu wenden Die Flüssigkeitsaufnahme ist schlecht oder wenn der Patient schweres Erbrechen hat und / oder Durchfall.

Verwaltung

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass INCIVEK verabreicht werden muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Wenn Peginterferon Alfa und / oder Ribavirin werden aus irgendeinem Grund abgesetzt, INCIVEK muss auch sein eingestellt.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Dosis von INCIVEK erforderlich sein muss nicht reduziert oder unterbrochen werden, da dies die Möglichkeit einer Behandlung erhöhen kann Fehler.

Die empfohlene Dosis von INCIVEK-Tabletten beträgt 1125 mg (drei 375 mg Tabletten) zweimal täglich oral (im Abstand von 10 bis 14 Stunden) zusammen mit der Nahrung eingenommen enthält ungefähr 20 Gramm Fett. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Der Fettgehalt der Mahlzeit oder des Snacks ist für die Aufnahme von Telaprevir von entscheidender Bedeutung. Lebensmittel, die mit INCIVEK eingenommen werden, sollten innerhalb von 30 Minuten vor der Einnahme eingenommen werden jede INCIVEK-Dosis. Beispiele für einige Lebensmittel, die mit INCIVEK eingenommen werden könnten enthalten: ein Bagel mit Frischkäse, ½ Tasse Nüsse, 3 Esslöffel Erdnussbutter, 1 Cup-Eis, 2 Unzen amerikanischer oder Cheddar-Käse, 2 Unzen Kartoffelchips oder ½ Cup Trail Mix.

Die Patienten sollten angewiesen werden, INCIVEK-Tabletten zu schlucken ganz (z.Patienten sollten das nicht kauen, zerdrücken, brechen, schneiden oder auflösen Tabletten).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, was in dem Fall zu tun ist Sie verpassen eine Dosis INCIVEK:

• Falls eine Dosis INCIVEK innerhalb von 6 Stunden nach dem Wenn es normalerweise eingenommen wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die verschriebenen zu nehmen Dosis von INCIVEK mit der Nahrung so schnell wie möglich.
• Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind, seit INCIVEK normalerweise ist eingenommen, sollte die vergessene Dosis NICHT eingenommen werden und der Patient sollte die wieder aufnehmen üblicher Dosierungsplan.
• Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihre Gesundheitsversorgung zu wenden Anbieter, wenn sie Fragen haben.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie die kontaktieren können lokales Giftkontrollzentrum im Falle einer Überdosis.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese und Mutagenese

INCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin-Kombinationsbehandlung

Es wurde gezeigt, dass Ribavirin ist in mehreren genotoxisch in vitro und In-vivo-Assays. Ribavirin war nicht onkogen in einer 6-monatigen p53 + / -transgenen Mausstudie oder einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie in Ratte. Sehen die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

INCIVEK (Telaprevir) Tablets

Hinweise auf Genotoxizität waren nicht in einem bakteriellen Mutagenitätstest beobachtet, in vitro Säugetierchromosomal Aberrationstest oder In-vivo-Mikronukleusstudie bei Mäusen. Telaprevir hat nicht wurde auf sein krebserzeugendes Potenzial getestet.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

INCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin-Kombinationsbehandlung

Tierversuche haben das gezeigt Ribavirin induzierte bei Männern eine reversible Toxizität, während Peginterferon alfa dies kann die weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Sehen die Verschreibungsinformationen für Ribavirin und Peginterferon alfa.

INCIVEK (Telaprevir) Tablets

Telaprevir Behandlung allein hatte Auswirkungen auf die Fruchtbarkeitsparameter bei Ratten. Das nicht beobachtete Nebenwirkungsniveau (NOAEL) für degenerative Hodentoxizität wurde bei Expositionen festgestellt 0,17-fache Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis. Potenzial Auswirkungen auf Spermien (z.verringerte% bewegliches Sperma und erhöhtes nicht bewegliches Sperma count) wurden in einer Rattenfruchtbarkeitsstudie bei Expositionen beobachtet, die das 0,30-fache des Menschen betrugen Expositionen bei der empfohlenen klinischen Dosis. Zusätzliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit umfassen geringfügige Erhöhungen des prozentualen Präimplantationsverlusts, den Prozentsatz der Dämme mit nicht lebensfähigen Embryonen und Prozent der nicht lebensfähigen Konzepten pro Wurf. Diese Effekte sind wahrscheinlich mit Hodentoxizität bei männlichen Ratten verbunden, aber Beiträge der Frau können nicht ausgeschlossen werden. Degeneratives Hoden In Studien zur chronischen Toxizität beim Hund wurde keine Toxizität beobachtet. Außerdem, mittlere Veränderungen der vorgeschlagenen hormonellen Biomarker der Hodentoxizität unter Probanden, die Telaprevir erhielten, waren mit Placebo vergleichbar.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Weil INCIVEK verwendet werden muss in Kombination mit Ribavirin und Peginterferon alfa die Kontraindikationen und Warnungen, die für diese Arzneimittel gelten, gelten für die Kombinationsbehandlung. Es muss äußerste Vorsicht geboten sein, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen und Frauen zu vermeiden Partner männlicher Patienten.

INCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin-Kombinationsbehandlung

Schwangerschaftskategorie X

Tierversuche haben das gezeigt Ribavirin verursacht Geburtsfehler und / oder fetale Todesfälle, während Peginterferon alfa es ist abortifacient. Siehe die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Erhebliche teratogene und / oder embryozide Wirkungen haben wurde bei allen Tierarten nachgewiesen, die Ribavirin ausgesetzt waren; und deshalb Ribavirin ist bei schwangeren Frauen und bei männlichen Partnern kontraindiziert von schwangeren Frauen. Interferone haben abortifacient Wirkungen bei Tieren und sollte als abortifacient angenommen werden Potenzial beim Menschen (siehe Peginterferon alfa verschreiben Informationen).

Es ist äußerste Vorsicht geboten, um eine Schwangerschaft zu vermeiden Patientinnen und Partnerinnen männlicher Patienten während der Einnahme Kombination. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sollten dies nicht tun Ribavirin erhalten, es sei denn, sie wenden eine wirksame Verhütungsmethode an (2 zuverlässig Formen) während der Behandlung mit Ribavirin und für 6 Monate nach der Behandlung. Systemische hormonelle Kontrazeptiva sind bei Frauen während der Einnahme möglicherweise nicht so wirksam INCIVEK. Daher 2 alternative wirksame Verhütungsmethoden, einschließlich Intrauterine-Geräte und Barrieremethoden sollten bei Frauen während der Behandlung angewendet werden Behandlung mit INCIVEK und gleichzeitigem Ribavirin.

Es wurde ein Ribavirin-Schwangerschaftsregister eingerichtet Überwachung der mütterlich-fetalen Schwangerschaftsergebnisse bei Patientinnen und Frauen Partner männlicher Patienten, die während der Behandlung und für 6 Ribavirin ausgesetzt waren Monate nach Beendigung der Behandlung. Gesundheitsdienstleister und Patienten sind ermutigt, solche Fälle unter der Telefonnummer 1-800-593-2214 zu melden.

INCIVEK (Telaprevir) Tablets

Schwangerschaftskategorie B

Eine Telaprevir-Behandlung allein bei Mäusen und Ratten war dies nicht den Fötus schädigen. Die höchsten getesteten Dosen führten zu einer gleichen Exposition die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis 1,84- und 0,60-fach zu betragen beziehungsweise. Die Behandlung mit Telaprevir allein hatte Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter in Ratten. Das NOAEL (No Observed Negative Effect Level) für die Hodentoxizität war bei Expositionen festgestellt, die das 0,17-fache der Exposition des Menschen bei den empfohlenen Expositionen betragen klinische Dosis. Mögliche Auswirkungen auf Spermien (z., verringert% bewegliches Sperma und Eine erhöhte Anzahl nicht beweglicher Spermien wurde in einer Rattenfruchtbarkeitsstudie bei beobachtet Expositionen 0,30-fach der Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis. Zusätzliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit sind geringfügige prozentuale Erhöhungen Präimplantationsverlust in Prozent der Dämme mit nicht lebensfähigen Embryonen und in Prozent von nicht lebensfähige Konzepte pro Wurf. Mit diesen Effekten sind wahrscheinlich verbunden Hodentoxizität bei Männern, aber Beiträge des Weibchens können nicht beherrscht werden aus. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren Frauen.

Erhebliche teratogene und / oder embryozide Wirkungen haben wurde bei allen Tierarten nachgewiesen, die Ribavirin ausgesetzt waren. Extreme Pflege muss genommen werden, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen von Männern zu vermeiden Patienten - sowohl während der Behandlung als auch für 6 Monate nach Abschluss aller Behandlung. Die INCIVEK-Kombinationsbehandlung sollte nur mit einer Frau begonnen werden Die Patientin hat unmittelbar vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest. Schwangerschaftstests sollten monatlich während der INCIVEK-Kombinationsbehandlung und stattfinden für 6 Monate nach Beendigung der gesamten Behandlung. Schwangerschaftstests bei nicht schwangeren Partnerinnen werden vor INCIVEK empfohlen Kombinationstherapie jeden Monat während der INCIVEK-Kombinationstherapie und für 6 Monate nach Beendigung der Ribavirin-Therapie.

Hormonelle Verhütungsmittel können fortgesetzt werden, sind es aber möglicherweise nicht zuverlässig während der INCIVEK-Dosierung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung von INCIVEK. Während dieser Zeit weibliche Patienten von Das gebärfähige Potenzial sollte zwei wirksame nicht-hormonelle Methoden von anwenden Empfängnisverhütung. Beispiele können Barrieremethoden oder Spiralen sein. Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Zwei Wochen nach Abschluss der INCIVEK-Behandlung hormonell Verhütungsmittel sind wiederum als eine der beiden erforderlichen wirksamen Methoden geeignet der Geburtenkontrolle; Spezifische Empfehlungen für Verschreibungsinformationen sollte für die Verhütungsmittel befolgt werden. Siehe auch die Verschreibung Informationen für Ribavirin.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Telaprevir beim Menschen ausgeschieden wird Muttermilch. Bei Verabreichung an stillende Ratten waren Telaprevir-Spiegel höher in der Milch als im Plasma beobachtet. Rattennachkommen ausgesetzt Telaprevir in der Gebärmutter zeigte bei der Geburt keine Auswirkungen auf das Körpergewicht. Jedoch wann Die Körpergewichtszunahme von Welpen war geringer, wenn sie über Milch von mit Telaprevir behandelten Muttertieren gefüttert wurde als Welpen Milch von Kontrolldämmen fütterten. Nach dem Absetzen nimmt der Körpergewicht der Rattenwelpen zu war ähnlich bei Nachkommen von mit Telaprevir behandelten Dämmen und Kontrolldämmen. Wegen Das Potenzial für Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen muss die Krankenpflege sein vor Beginn der Behandlung abgebrochen. Siehe auch die Verschreibung Informationen für Ribavirin.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit, Wirksamkeit und das pharmakokinetische Profil von INCIVEK bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit INCIVEK enthielten nicht ausreichend Anzahl der Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie ansprechen anders als jüngere Fächer. Im Allgemeinen ist Vorsicht geboten die Verabreichung und Überwachung von INCIVEK bei geriatrischen Patienten, die reflektieren die größere Häufigkeit einer verminderten Leberfunktion und einer gleichzeitigen Erkrankung oder andere medikamentöse Therapie.

Leberfunktionsstörung

INCIVEK wird bei Patienten mit nicht empfohlen mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C, Punktzahl größer als oder gleich 7), weil keine geeigneten Dosen festgelegt wurden. Keine Dosisanpassung von INCIVEK ist für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung erforderlich (Child-Pugh A, Punktzahl 5-6). Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin, das zusammen mit INCIVEK verabreicht werden muss .

Nierenfunktionsstörung

Für INCIVEK in ist keine Dosisanpassung erforderlich HCV-infizierte Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung. INCIVEK wurde bei HCV-infizierten Patienten mit CrCl kleiner oder gleich nicht untersucht 50 ml pro min.

Die Pharmakokinetik von Telaprevir wurde nach der Verabreichung bewertet einer Einzeldosis von 750 mg an HCV-negative Patienten mit schwerer Niere Beeinträchtigung (CrCl weniger als 30 ml pro Minute). INCIVEK wurde nicht untersucht in Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) oder Hämodialyse. Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Peginterferon Alfa und Ribavirin, die zusammen mit INCIVEK verabreicht werden müssen

Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von INCIVEK war nicht bei Lebertransplantationspatienten etabliert.

In Tabelle 3 finden Sie eine Liste der Arzneimittel, die es sind kontraindiziert für die Anwendung mit INCIVEK aufgrund einer möglicherweise lebensbedrohlichen Wirkung unerwünschte Ereignisse oder möglicher Verlust der therapeutischen Wirkung auf INCIVEK . In Tabelle 5 finden Sie eine etablierte und andere potenziell signifikante Arzneimittel-Arzneimittel Interaktionen.

Weil INCIVEK verwendet werden muss in Kombination mit Ribavirin und Peginterferon alfa die Kontraindikationen und Warnungen, die für diese Arzneimittel gelten, gelten für die Kombinationsbehandlung. Es muss äußerste Vorsicht geboten sein, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen und Frauen zu vermeiden Partner männlicher Patienten.

INCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin-Kombinationsbehandlung

Schwangerschaftskategorie X

Tierversuche haben das gezeigt Ribavirin verursacht Geburtsfehler und / oder fetale Todesfälle, während Peginterferon alfa es ist abortifacient. Siehe die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Erhebliche teratogene und / oder embryozide Wirkungen haben wurde bei allen Tierarten nachgewiesen, die Ribavirin ausgesetzt waren; und deshalb Ribavirin ist bei schwangeren Frauen und bei männlichen Partnern kontraindiziert von schwangeren Frauen. Interferone haben abortifacient Wirkungen bei Tieren und sollte als abortifacient angenommen werden Potenzial beim Menschen (siehe Peginterferon alfa verschreiben Informationen).

Es ist äußerste Vorsicht geboten, um eine Schwangerschaft zu vermeiden Patientinnen und Partnerinnen männlicher Patienten während der Einnahme Kombination. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sollten dies nicht tun Ribavirin erhalten, es sei denn, sie wenden eine wirksame Verhütungsmethode an (2 zuverlässig Formen) während der Behandlung mit Ribavirin und für 6 Monate nach der Behandlung. Systemische hormonelle Kontrazeptiva sind bei Frauen während der Einnahme möglicherweise nicht so wirksam INCIVEK. Daher 2 alternative wirksame Verhütungsmethoden, einschließlich Intrauterine-Geräte und Barrieremethoden sollten bei Frauen während der Behandlung angewendet werden Behandlung mit INCIVEK und gleichzeitigem Ribavirin.

Es wurde ein Ribavirin-Schwangerschaftsregister eingerichtet Überwachung der mütterlich-fetalen Schwangerschaftsergebnisse bei Patientinnen und Frauen Partner männlicher Patienten, die während der Behandlung und für 6 Ribavirin ausgesetzt waren Monate nach Beendigung der Behandlung. Gesundheitsdienstleister und Patienten sind ermutigt, solche Fälle unter der Telefonnummer 1-800-593-2214 zu melden.

INCIVEK (Telaprevir) Tablets

Schwangerschaftskategorie B

Eine Telaprevir-Behandlung allein bei Mäusen und Ratten war dies nicht den Fötus schädigen. Die höchsten getesteten Dosen führten zu einer gleichen Exposition die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis 1,84- und 0,60-fach zu betragen beziehungsweise. Die Behandlung mit Telaprevir allein hatte Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter in Ratten. Das NOAEL (No Observed Negative Effect Level) für die Hodentoxizität war bei Expositionen festgestellt, die das 0,17-fache der Exposition des Menschen bei den empfohlenen Expositionen betragen klinische Dosis. Mögliche Auswirkungen auf Spermien (z., verringert% bewegliches Sperma und Eine erhöhte Anzahl nicht beweglicher Spermien wurde in einer Rattenfruchtbarkeitsstudie bei beobachtet Expositionen 0,30-fach der Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis. Zusätzliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit sind geringfügige prozentuale Erhöhungen Präimplantationsverlust in Prozent der Dämme mit nicht lebensfähigen Embryonen und in Prozent von nicht lebensfähige Konzepte pro Wurf. Mit diesen Effekten sind wahrscheinlich verbunden Hodentoxizität bei Männern, aber Beiträge des Weibchens können nicht beherrscht werden aus. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren Frauen.

Erhebliche teratogene und / oder embryozide Wirkungen haben wurde bei allen Tierarten nachgewiesen, die Ribavirin ausgesetzt waren. Extreme Pflege muss genommen werden, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen von Männern zu vermeiden Patienten - sowohl während der Behandlung als auch für 6 Monate nach Abschluss aller Behandlung. Die INCIVEK-Kombinationsbehandlung sollte nur mit einer Frau begonnen werden Die Patientin hat unmittelbar vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest. Schwangerschaftstests sollten monatlich während der INCIVEK-Kombinationsbehandlung und stattfinden für 6 Monate nach Beendigung der gesamten Behandlung. Schwangerschaftstests bei nicht schwangeren Partnerinnen werden vor INCIVEK empfohlen Kombinationstherapie jeden Monat während der INCIVEK-Kombinationstherapie und für 6 Monate nach Beendigung der Ribavirin-Therapie.

Hormonelle Verhütungsmittel können fortgesetzt werden, sind es aber möglicherweise nicht zuverlässig während der INCIVEK-Dosierung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung von INCIVEK. Während dieser Zeit weibliche Patienten von Das gebärfähige Potenzial sollte zwei wirksame nicht-hormonelle Methoden von anwenden Empfängnisverhütung. Beispiele können Barrieremethoden oder Spiralen sein. Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Zwei Wochen nach Abschluss der INCIVEK-Behandlung hormonell Verhütungsmittel sind wiederum als eine der beiden erforderlichen wirksamen Methoden geeignet der Geburtenkontrolle; Spezifische Empfehlungen für Verschreibungsinformationen sollte für die Verhütungsmittel befolgt werden. Siehe auch die Verschreibung Informationen für Ribavirin.

Die folgenden Nebenwirkungen werden stärker diskutiert Detail in anderen Abschnitten des Etiketts:

• Schwere Hautreaktionen / Hautausschlag
• Anämie
• Schwangerschaft: Anwendung mit Ribavirin und Peginterferon alfa

INCIVEK muss mit Peginterferon alfa und verabreicht werden Ribavirin. Informationen finden Sie in den jeweiligen Verschreibungsinformationen damit verbundene Nebenwirkungen.

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Arzneimittel und spiegelt möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheitsbewertung basiert auf Daten aus gepoolten Daten angemessene und gut kontrollierte klinische Studien, darunter 1797 Probanden, die erhielt INCIVEK-Kombinationsbehandlung und 493, die Peginterferon alfa erhielten und Ribavirin.

Bei 3% der Probanden traten schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die eine INCIVEK-Kombinationsbehandlung im Vergleich zu keinem der Probanden erhielten behandelt mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Das häufigste Ernst unerwünschte Ereignisse bei mit INCIVEK-Kombinationsbehandlung behandelten Personen waren die Haut Störungen (Hautausschlag und / oder Juckreiz) und Anämie. Vierzehn Prozent der Probanden brachen INCIVEK wegen unerwünschter Arzneimittel ab Reaktionen. Hautausschlag, Anämie, Müdigkeit, Juckreiz, Übelkeit und Erbrechen waren am meisten häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die zum Absetzen von INCIVEK führen

INCIVEK wurde in Kombination mit verabreicht Peginterferon alfa und Ribavirin. In der folgenden Tabelle sind unerwünschte Arzneimittel aufgeführt Reaktionen, die bei mit INCIVEK behandelten Personen mit einer Inzidenz bei auftraten mindestens 5% höher als bei Probanden, die Peginterferon alfa und Ribavirin erhalten allein (Tabelle 4).

Tabelle 4: Klinische unerwünschte Arzneimittelwirkungen, mit denen berichtet wird mindestens 5% höhere Häufigkeit bei Patienten, die INCIVEK erhalten

Beschreibung von Selected Adverse Arzneimittelwirkungen

Anorektale Zeichen und Symptome

In der kontrollierten klinischen In Studien traten 29% der mit INCIVEK-Kombinationsbehandlung behandelten Probanden auf anorektale unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu 7% der mit Peginterferon behandelten Ereignisse Alfa und Ribavirin allein. Die Mehrzahl dieser Ereignisse (z.Hämorrhoiden anorektale Beschwerden, Analjuckreiz und rektales Brennen waren leicht bis mittelschwer in der Schwere; weniger als 1% führten zum Absetzen der Behandlung und alle lösten sich auf während oder nach Abschluss der INCIVEK-Dosierung.

Laboranomalien

Weiße Blutkörperchen: Behandlung mit Peginterferon alfa ist mit einer Abnahme der Mittelwerte für Gesamtweiß verbunden Blutzelle, absolute Neutrophile und absolute Lymphozytenzahl. Mehr Themen behandelt mit INCIVEK hatte eine Abnahme der Lymphozytenzahlen auf 499 / mm³ oder weniger (15% gegenüber 5%). Ein Rückgang der Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen auf 1.499 / mm³ oder weniger war vergleichbar (8% gegenüber 5%). Die Inzidenz von Abnahmen bei absoluten Neutrophilenzahlen bis 749 / mm³ oder weniger betrug 15% bei Probanden allein mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt, verglichen mit 12% unter diesen behandelt mit INCIVEK-Kombinationsbehandlung.

Thrombozyten: Behandlung mit Peginterferon alfa ist mit einer Abnahme der mittleren Thrombozytenzahl verbunden. Mehr Patienten, die mit einer INCIVEK-Kombinationsbehandlung behandelt wurden, hatten einen Rückgang des Mittelwerts Thrombozytenwerte aller Klassen: 47% im Vergleich zu 36%, die mit Peginterferon behandelt wurden Alfa und Ribavirin allein. Drei Prozent der INCIVEK-Kombinationsbehandlung Die Probanden waren im Vergleich zu 1% auf 49.999 / mm³ oder weniger gesunken behandelt mit Peginterferon alfa und Ribavirin, allein behandelt.

Bilirubin: Einundvierzig Prozent von mit INCIVEK behandelte Probanden im Vergleich zu 28% Peginterferon alfa und Mit Ribavirin behandelte Probanden hatten alle Graderhöhungen in Bilirubinspiegeln; 4% und 2% der Probanden hatten mehr als oder gleich 2,6 x ULN Erhebungen. Die Bilirubinspiegel stiegen in den ersten 1 bis 2 am stärksten an Wochen der INCIVEK-Dosierung, stabilisiert und zwischen den Wochen 12 und 16 waren bei Ausgangswerte.

Harnsäure: Während der INCIVEK-Kombination In der Behandlungsdauer hatten 73% der Probanden erhöhte Harnsäurespiegel im Vergleich zu 29% für diejenigen, die allein mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden. Verschiebungen zu größer oder gleich 12,1 mg pro dL gegenüber dem Ausgangswert in Harnsäurespiegeln waren ebenfalls häufiger bei mit INCIVEK behandelten Probanden (7%) als Peginterferon alfa und Ribavirin (1%). Weniger als 1% der Probanden hatten klinische Ereignisse von Gicht / Gichtarthritis; keiner war ernst und keiner führte dazu Behandlungsabbruch.

Zusätzliche Daten aus klinischen Studien

Bei der Analyse einer zusätzlichen Studie (Prozess C211) wurde die Sicherheitsprofil der Kombinationsbehandlung mit INCIVEK 1125 mg zweimal täglich war ähnlich dem Sicherheitsprofil für Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit erhalten 750 mg alle 8 Stunden (q8h) einschneiden. Keine neue Sicherheit Ergebnisse wurden identifiziert.

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der Anwendung von INCIVEK nach der Zulassung. Weil diese Reaktionen freiwillig gemeldet werden Bei einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies nicht immer zuverlässig möglich Schätzen Sie ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition her.

Haut- und subkutane Gewebestörungen: Giftig Epidermale Nekrolyse (TEN) und Erythema Multiforme (EM)

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Azotämie vor der Nieren mit oder ohne akute Niereninsuffizienz / -versagen Harnsäurelephropathie

Die höchste dokumentierte Dosis beträgt jeweils 1875 mg 8 Stunden für 4 Tage bei gesunden Probanden mit INCIVEK allein. In diesem Prozess ist der nach häufigen unerwünschten Ereignissen wurden mit dem 1875 mg häufiger berichtet q8h Regime im Vergleich zum 750 mg q8h Regime: Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, verminderter Appetit, Dysgeusie und Erbrechen.

Für eine Überdosierung mit ist kein spezifisches Gegenmittel verfügbar INCIVEK. Die Behandlung einer Überdosierung mit INCIVEK besteht aus allgemeiner Unterstützung Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalfunktionen und Beobachtung der klinischen Symptome Status des Patienten. Im Falle einer Überdosierung ist eine Beschäftigung sinnvoll die unterstützenden Standardmaßnahmen, wie das Entfernen von nicht absorbiertem Material aus dem Magen-Darm-Trakt unter Verwendung klinischer Überwachung (einschließlich der Erlangung eines Elektrokardiogramm) und gegebenenfalls Einführung einer unterstützenden Therapie.

Es ist nicht bekannt, ob Telaprevir von dialyzierbar ist Peritoneal- oder Hämodialyse.

EKG-Bewertung

Die Wirkung von Telaprevir 750 und 1875 mg im QTc-Intervall wurden in einem doppelblinden Doppel-Dummy bewertet randomisiert, placebokontrolliert und aktiv kontrolliert (Moxifloxacin 400 mg) vier Perioden Crossover gründliche QT-Studie bei 44 Probanden. In der Studie mit demonstriert Fähigkeit, kleine Effekte zu erkennen, die Obergrenze der einseitigen 95% Konfidenzintervall für das größte placebobereinigte, basiskorrigierte QTc basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) lag unter 10 ms, der Schwellenwert für regulatorische Bedenken. Die Dosis von 1875 mg ist ausreichend, um das Hoch darzustellen klinisches Expositionsszenario.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Telaprevir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Probanden untersucht mit chronischer Hepatitis C. Nach mehreren Dosen von Telaprevir (jeweils 750 mg 8 Stunden) in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin in behandlungsnaà ̄ve Probanden mit chronischer Hepatitis C des Genotyps 1, mittlere (SD) Cmax war 3510 (1280) ng / ml, Cmin war 2030 (930) ng / ml und AUC8h betrug 22.300 (8650) ng • h / ml .

Telaprevir-Gesamtbelichtung (AUC24h, ss) war ähnlich, unabhängig davon, ob die tägliche Gesamtdosis von 2250 mg war alle 8 Stunden als 750 mg oder zweimal täglich als 1125 mg verabreicht.

Absorption und Bioverfügbarkeit

Telaprevir ist mündlich verfügbar höchstwahrscheinlich im Dünndarm absorbiert, ohne Anzeichen einer Absorption in der Dickdarm. Maximale Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis Telaprevir sind in der Regel nach 4 bis 5 Stunden erreicht. In-vitro-Studien mit Menschen durchgeführt Caco-2-Zellen zeigten an, dass Telaprevir ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Die Exposition gegenüber Telaprevir ist bei gleichzeitiger Anwendung von Peginterferon alfa höher und Ribavirin als nach alleiniger Verabreichung von Telaprevir.

Auswirkungen von Lebensmitteln auf die Orale Absorption

Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Telaprevir wurde um 237% erhöht, wenn Telaprevir mit a verabreicht wurde Standard-Fettmahlzeit (enthält 533 kcal und 21 g Fett) im Vergleich zu wann Telaprevir wurde unter Fastenbedingungen verabreicht. Zusätzlich die Art von Das Essen beeinflusst die Exposition gegenüber Telaprevir erheblich. Relativ zum Fasten, wann Telaprevir wurde mit einer fettarmen Mahlzeit (249 kcal, 3,6 g Fett) und a verabreicht fettreiche Mahlzeit (928 kcal, 56 g Fett), die systemische Exposition (AUC) gegenüber Telaprevir war um ungefähr 117% bzw. 330% erhöht. Dosen von INCIVEK wurden innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss einer Mahlzeit oder eines Snacks verabreicht ungefähr 20 Gramm Fett in den Phase-3-Studien. Daher sollte INCIVEK immer mit dem Essen eingenommen werden (nicht fettarm).

Verteilung

In vitroinnerhalb eines Konzentrationsbereichs von 0,1 μM (68 ng pro ml) bis 20 μM (13600 ng pro ml), Telaprevir beträgt ungefähr 59% bis 76% an Plasmaproteine gebunden. Telaprevir bindet hauptsächlich an Alpha-1-Säure Glykoprotein und Albumin und die Bindung sind konzentrationsabhängig und nehmen ab mit zunehmenden Konzentrationen von Telaprevir. Nach oraler Verabreichung die Das typische scheinbare Verteilungsvolumen (Vd / F) wurde auf 252 L geschätzt eine interindividuelle Variabilität von 72%.

Stoffwechsel

Telaprevir ist ausgiebig in der Leber metabolisiert, mit Hydrolyse, Oxidation und Reduktion. In Kot, Plasma und Urin wurden mehrere Metaboliten nachgewiesen. Nach wiederholte orale Verabreichung, das R-Diastereomer von Telaprevir (30-fach weniger aktiv), Pyrazinosäure und ein Metabolit, der am Es wurde festgestellt, dass die α-Ketoamid-Bindung von Telaprevir (nicht aktiv) die ist vorherrschende Metaboliten von Telaprevir. In-vitro-Studien mit rekombinantem Menschen Cytochrom P450 (CYP) -Isoformen zeigten an, dass CYP3A4 die Hauptisoform war verantwortlich für den CYP-vermittelten Telaprevir-Metabolismus. In-vitro-Studien mit rekombinante Aldo-Ketoreduktasen zeigten, dass diese und möglicherweise andere Reduktasen sind auch für die Reduktion von Telaprevir verantwortlich. Andere Proteolytische Enzyme sind auch an der Hydrolyse von Telaprevir beteiligt. Diese Nicht-CYP-vermittelte Stoffwechselwege spielen wahrscheinlich nach mehreren eine wichtige Rolle Dosierung von Telaprevir.

Beseitigung

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 750 mg ¹⁴C-Telaprevir Bei gesunden Probanden wurden 90% der gesamten Radioaktivität in Kot und Urin gewonnen und abgelaufene Luft innerhalb von 96 Stunden nach der Dosis. Die mittlere Erholung der Die verabreichte radioaktive Dosis betrug ungefähr 82% im Kot, 9% im Ausatmen Luft und 1% Urin. Der Beitrag von unverändert ¹⁴C-Telaprevir und das R-Diastereomer von Telaprevir in Richtung der insgesamt zurückgewonnenen Radioaktivität Der Kot betrug 31,9% bzw. 18,8%. Nach oraler Verabreichung die Die scheinbare Gesamtclearance (Cl / F) wurde mit einem auf 32,4 l pro Stunde geschätzt interindividuelle Variabilität von 27,2%. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit danach Die orale Einzeldosis-Verabreichung von 750 mg Telaprevir lag typischerweise im Bereich von ca. 4,0 bis 4,7 Stunden. Im stationären Zustand beträgt die effektive Halbwertszeit etwa 9 bis 11 Stunden.