Telavic

Chronische Hepatitis C

Telavic® (Telaprevir) ist in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin zur Behandlung der chronischen Hepatitis C des Genotyps 1 bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, einschließlich Zirrhose, die behandlungsbedingt sind oder zuvor mit Interferon behandelt wurden, angezeigt -basierte Behandlung, einschließlich vorheriger Nullresponder, Teilresponder und Rückfall.

Die folgenden Punkte sollten bei Beginn der Behandlung mit Telavic berücksichtigt werden:

• Telavic darf nicht als Monotherapie verabreicht werden und darf nur mit Peginterferon alfa und Ribavirin verschrieben werden.
• Ein hoher Anteil früherer Nullresponder (insbesondere solche mit Zirrhose) erreichte keine anhaltende virologische Reaktion (SVR) und ließ bei Behandlung mit einer Telavic-Kombinationsbehandlung Telaprevir-resistenz-assoziierte Substitutionen auftreten.
• Die Telav-Wirksamkeit wurde bei Patienten, bei denen die Therapie mit einem Behandlungsschema, das Telavic oder andere HCV NS3 / 4A-Proteasehemmer umfasst, zuvor nicht fehlgeschlagen ist, nicht nachgewiesen.

Kombinationstherapie mit Telavic / Peginterferon Alfa / Ribavirin

Die empfohlene Dosis von Telavic-Tabletten beträgt 1125 mg (drei 375-mg-Tabletten), die zweimal täglich (im Abstand von 10 bis 14 Stunden) oral zusammen mit Lebensmitteln (nicht fettarm) eingenommen werden. Spezifische Dosierungsanweisungen für Peginterferon alfa und Ribavirin finden Sie in den jeweiligen Verschreibungsinformationen.

Behandlungsdauer

Die empfohlene Behandlungsdauer mit Telavic beträgt 12 Wochen in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Die HCV-RNA-Spiegel sollten in den Wochen 4 und 12 überwacht werden, um die Dauer der Kombinationsbehandlung zu bestimmen und die Vergeblichkeit der Behandlung zu bewerten (Tabellen 1 und 2).

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsdauer (Siehe auch Tabelle 2 für die Regeln für die Behandlungszuckbarkeit)

Zum Zwecke der Beurteilung der ansprechgesteuerten Therapieberechtigung in den Wochen 4 und 12 (siehe Tabelle 1) eine "nicht nachweisbare" HCV-RNA (Ziel nicht erkannt) Ergebnis ist erforderlich; Ein bestätigtes HCV-RNA-Ergebnis „nachweisbar, aber unter der Bestimmungsgrenze“ sollte nicht als gleichwertig mit einer „nicht nachweisbaren“ HCV-RNA angesehen werden (Ziel nicht erkannt) Ergebnis.

Behandlungsnaif Patienten mit Zirrhose, die in den Wochen 4 und 12 der Telavic-Kombinationsbehandlung eine nicht nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachgewiesen) haben, können von zusätzlichen 36 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin (insgesamt 48 Wochen) profitieren.

Dosisreduktion

Um ein Versagen der Behandlung zu verhindern, darf die Telavic-Dosis nicht reduziert oder unterbrochen werden. Informationen zur Dosisanpassung von Peginterferon alfa und Ribavirin finden Sie in den jeweiligen Verschreibungsinformationen.

Absetzen der Dosierung

Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten mit unzureichender Virusreaktion eine SVR erreichen, und es kann zu behandlungsbedingten Resistenzentuierungen kommen. Das Absetzen der Therapie wird bei allen Patienten mit (1) HCV-RNA-Spiegeln von mehr als 1000 IE / ml in der Behandlungswoche 4 oder 12 empfohlen. oder (2) bestätigte nachweisbare HCV-RNA-Spiegel in der Behandlungswoche 24 (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Regeln für die Zuckerguss: Alle Patienten

Wenn Peginterferon alfa oder Ribavirin aus irgendeinem Grund abgesetzt wird, muss Telavic ebenfalls abgesetzt werden.

Gegenanzeigen gegen Peginterferon alfa und Ribavirin gelten auch für die Kombinationstherapie mit Telavic.

Die Telavic-Kombinationsbehandlung ist kontraindiziert in:

• Frauen, die schwanger sind oder werden können. Ribavirin kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieser medikamentösen Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
• Männer, deren Partnerinnen schwanger sind.

Telavic ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Telavic ist kontraindiziert, wenn es mit Arzneimitteln kombiniert wird, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und / oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind (enger therapeutischer Index). Telavic ist in Kombination mit Arzneimitteln, die CYP3A stark induzieren, kontraindiziert und kann daher zu einer geringeren Exposition und einem Verlust der Wirksamkeit von Telavic führen. Kontraindizierte Medikamente sind unten in Tabelle 3 aufgeführt [siehe auch DrogeninteraktionenTabelle 5 und

Die höchste dokumentierte Dosis, die 4 Tage lang alle 8 Stunden bei gesunden Probanden mit Telavic allein verabreicht wird, beträgt 1875 mg. In dieser Studie wurden die folgenden häufigen unerwünschten Ereignisse mit dem 1875 mg q8h-Regime häufiger berichtet als mit dem 750 mg q8h-Regime: Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, verminderter Appetit, Dysgeusie und Erbrechen.

Für eine Überdosierung mit Telavic ist kein spezifisches Gegenmittel verfügbar. Die Behandlung einer Überdosierung mit Telavic besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Im Falle einer Überdosierung ist es sinnvoll, die unterstützenden Standardmaßnahmen anzuwenden, z. B. das Entfernen von nicht absorbiertem Material aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Überwachung (einschließlich der Erlangung eines Elektrokardiogramms) und gegebenenfalls die Einführung einer unterstützenden Therapie.

Es ist nicht bekannt, ob Telaprevir durch Peritoneal- oder Hämodialyse dialyzierbar ist.

EKG-Bewertung

Die Wirkung von Telaprevir 750 und 1875 mg auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, doppelwandigen, randomisierten, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) vierperiodigen Crossover-Dauer-QT-Studie bei 44 Probanden bewertet. In der Studie mit nachgewiesener Fähigkeit, kleine Effekte zu erkennen, lag die Obergrenze des einseitigen 95% -Konfidenzintervalls für das größte placebobereinigte, basiskorrigierte QTc basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) unter 10 ms, dem Schwellenwert für regulatorische Bedenken . Die Dosis von 1875 mg ist ausreichend, um das klinische Szenario mit hoher Exposition darzustellen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Telaprevir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C bewertet. Nach mehreren Dosen von Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei behandlungsnaéve Probanden mit chronischer Hepatitis C des Genotyps 1, bedeuten (SD) Cmax war 3510 (1280) ng / ml, Cmin war 2030 (930) ng / ml, und AUC8h war 22.300 (8650) ng • h / ml .

Die Gesamtexposition von Telaprevir (AUC24h, ss) war ähnlich, unabhängig davon, ob die tägliche Gesamtdosis von 2250 mg alle 8 Stunden als 750 mg oder zweimal täglich als 1125 mg verabreicht wurde.

Absorption und Bioverfügbarkeit

Telaprevir ist oral verfügbar und wird höchstwahrscheinlich im Dünndarm absorbiert, ohne dass Hinweise auf eine Absorption im Dickdarm vorliegen. Maximale Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis Telaprevir werden im Allgemeinen nach 4 bis 5 Stunden erreicht. In-vitro-Studien mit menschlichen Caco-2-Zellen zeigten, dass Telaprevir ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Die Exposition gegenüber Telaprevir ist bei gleichzeitiger Anwendung von Peginterferon alfa und Ribavirin höher als nach alleiniger Verabreichung von Telaprevir.

Auswirkungen von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Telaprevir war um 237% erhöht, wenn Telaprevir mit einer Standardfettmahlzeit (mit 533 kcal und 21 g Fett) verabreicht wurde, verglichen mit der Verabreichung von Telaprevir unter Fastenbedingungen. Darüber hinaus beeinflusst die Art der Mahlzeit die Exposition gegenüber Telaprevir erheblich. Im Vergleich zum Fasten war die systemische Exposition (AUC) gegenüber Telaprevir um ungefähr 117 erhöht, wenn Telaprevir mit einer fettarmen Mahlzeit (249 kcal, 3,6 g Fett) und einer fettreichen Mahlzeit (928 kcal, 56 g Fett) verabreicht wurde % bzw. 330%. Telavic-Dosen wurden innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss einer Mahlzeit oder eines Snacks mit ungefähr 20 Gramm Fett in den Phase-3-Studien verabreicht. Daher sollte Telavic immer zusammen mit einer Mahlzeit (nicht fettarm) eingenommen werden.

Verteilung

In vitroIn einem Konzentrationsbereich von 0,1 μM (68 ng pro ml) bis 20 μM (13600 ng pro ml) ist Telaprevir zu etwa 59% bis 76% an Plasmaproteine gebunden. Telaprevir bindet hauptsächlich an Alpha-1-Säure-Glykoprotein und Albumin, und die Bindung ist konzentrationsabhängig und nimmt mit steigenden Telaprevir-Konzentrationen ab. Nach oraler Verabreichung wurde das typische scheinbare Verteilungsvolumen (Vd / F) auf 252 L mit einer interindividuellen Variabilität von 72% geschätzt.

Stoffwechsel

Telaprevir wird in der Leber weitgehend metabolisiert und beinhaltet Hydrolyse, Oxidation und Reduktion. In Kot, Plasma und Urin wurden mehrere Metaboliten nachgewiesen. Nach wiederholter oraler Verabreichung wurde festgestellt, dass das R-Diastereomer von Telaprevir (30-fach weniger aktiv), Pyrazinosäure und einem Metaboliten, der bei der α-Ketoamid-Bindung von Telaprevir (nicht aktiv) reduziert wurde, die vorherrschenden Metaboliten von Telaprevir sind . In-vitro-Studien mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) -Isoformen zeigten, dass CYP3A4 die Hauptisoform war, die für den CYP-vermittelten Telaprevir-Metabolismus verantwortlich war. In-vitro-Studien mit rekombinanten Aldo-Ketoreduktasen zeigten, dass diese und möglicherweise andere Reduktasen auch für die Reduktion von Telaprevir verantwortlich sind. Andere proteolytische Enzyme sind ebenfalls an der Hydrolyse von Telaprevir beteiligt. Diese nicht CYP vermittelten Stoffwechselwege spielen wahrscheinlich nach Mehrfachdosierung von Telaprevir eine wichtige Rolle.

Beseitigung

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 750 mg ¹⁴C-Telaprevir bei gesunden Probanden, 90% der gesamten Radioaktivität wurden innerhalb von 96 Stunden nach der Dosis in Kot, Urin und ausgeatmeter Luft gewonnen. Die mittlere Wiederfindung der verabreichten radioaktiven Dosis betrug ungefähr 82% im Kot, 9% in der ausgeatmeten Luft und 1% im Urin. Der Beitrag von unverändert ¹⁴C-Telaprevir und das R-Diastereomer von Telaprevir in Richtung der im Kot zurückgewonnenen Gesamtradioaktivität betrugen 31,9% bzw. 18,8%. Nach oraler Verabreichung wurde die scheinbare Gesamtclearance (Cl / F) auf 32,4 l pro Stunde bei einer interindividuellen Variabilität von 27,2% geschätzt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung von Telaprevir 750 mg in Einzeldosis lag typischerweise zwischen 4,0 und 4,7 Stunden. Im stationären Zustand beträgt die effektive Halbwertszeit etwa 9 bis 11 Stunden.