Incivo

Chronische Hepatitis C

Incivo® (Telaprevir) in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist zur Behandlung der chronischen Hepatitis C des Genotyps 1 bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, einschließlich Zirrhose, die behandlungsbedingt sind oder zuvor mit Interferon behandelt wurden, angezeigt -basierte Behandlung, einschließlich vorheriger Nullresponder, Teilresponder und Rückfall.

Die folgenden Punkte sollten bei Beginn der Behandlung mit Incivo berücksichtigt werden:

• Incivo darf nicht als Monotherapie verabreicht werden und darf nur mit Peginterferon alfa und Ribavirin verschrieben werden.
• Ein hoher Anteil früherer Nullresponder (insbesondere solche mit Zirrhose) erreichte keine anhaltende virologische Reaktion (SVR) und ließ bei Behandlung mit Incivo-Kombinationsbehandlung Telaprevir-resistenzassoziierte Substitutionen auftreten.
• Die Inzivo-Wirksamkeit wurde bei Patienten, bei denen die Therapie mit einem Behandlungsschema, das Incivo oder andere HCV NS3 / 4A-Proteaseinhibitoren umfasst, zuvor nicht fehlgeschlagen ist, nicht nachgewiesen.

Incivo / Peginterferon Alfa / Ribavirin-Kombinationsbehandlung

Die empfohlene Dosis von Incivo-Tabletten beträgt 1125 mg (drei 375-mg-Tabletten), die zweimal täglich (im Abstand von 10 bis 14 Stunden) oral zusammen mit Lebensmitteln (nicht fettarm) eingenommen werden. Spezifische Dosierungsanweisungen für Peginterferon alfa und Ribavirin finden Sie in den jeweiligen Verschreibungsinformationen.

Behandlungsdauer

Die empfohlene Behandlungsdauer mit Incivo beträgt 12 Wochen in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Die HCV-RNA-Spiegel sollten in den Wochen 4 und 12 überwacht werden, um die Dauer der Kombinationsbehandlung zu bestimmen und die Vergeblichkeit der Behandlung zu bewerten (Tabellen 1 und 2).

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsdauer (Siehe auch Tabelle 2 für die Regeln für die Behandlungszuckbarkeit)

Zum Zwecke der Beurteilung der ansprechgesteuerten Therapieberechtigung in den Wochen 4 und 12 (siehe Tabelle 1) eine "nicht nachweisbare" HCV-RNA (Ziel nicht erkannt) Ergebnis ist erforderlich; Ein bestätigtes HCV-RNA-Ergebnis „nachweisbar, aber unter der Bestimmungsgrenze“ sollte nicht als gleichwertig mit einer „nicht nachweisbaren“ HCV-RNA angesehen werden (Ziel nicht erkannt) Ergebnis.

Behandlungs-naâve-Patienten mit Zirrhose, die in den Wochen 4 und 12 der Incivo-Kombinationsbehandlung nicht nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachgewiesen) haben, können von zusätzlichen 36 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin (insgesamt 48 Wochen) profitieren.

Dosisreduktion

Um ein Versagen der Behandlung zu verhindern, darf die Incivo-Dosis nicht reduziert oder unterbrochen werden. Informationen zur Dosisanpassung von Peginterferon alfa und Ribavirin finden Sie in den jeweiligen Verschreibungsinformationen.

Absetzen der Dosierung

Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten mit unzureichender Virusreaktion eine SVR erreichen, und es kann zu behandlungsbedingten Resistenzentuierungen kommen. Das Absetzen der Therapie wird bei allen Patienten mit (1) HCV-RNA-Spiegeln von mehr als 1000 IE / ml in der Behandlungswoche 4 oder 12 empfohlen. oder (2) bestätigte nachweisbare HCV-RNA-Spiegel in der Behandlungswoche 24 (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Behandlungs-Futilitätsregeln: Alle Patienten

Wenn Peginterferon alfa oder Ribavirin aus irgendeinem Grund abgesetzt wird, muss Incivo ebenfalls abgesetzt werden.

Gegenanzeigen gegen Peginterferon alfa und Ribavirin gelten auch für die Incivo-Kombinationsbehandlung.

Inzivo-Kombinationsbehandlung ist kontraindiziert in:

• Frauen, die schwanger sind oder werden können. Ribavirin kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieser medikamentösen Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
• Männer, deren Partnerinnen schwanger sind.

Incivo ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Incivo ist kontraindiziert, wenn es mit Arzneimitteln kombiniert wird, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und / oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind (enger therapeutischer Index). Incivo ist in Kombination mit Arzneimitteln, die CYP3A stark induzieren und somit zu einer geringeren Exposition und einem Verlust der Wirksamkeit von Incivo führen können, kontraindiziert. Kontraindizierte Medikamente sind unten in Tabelle 3 aufgeführt [siehe auch DrogeninteraktionenTabelle 5 und

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Schwere Hautreaktionen / Hautausschlag

Bei Patienten, die mit einer Incivo-Kombinationsbehandlung behandelt wurden, wurde über tödliche und nicht tödliche schwerwiegende Hautreaktionen berichtet, darunter das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), die Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) sowie die toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Bei Patienten mit fortschreitendem Hautausschlag und systemischen Symptomen, die nach Feststellung einer schweren Hautreaktion weiterhin eine Incivo-Kombinationsbehandlung erhielten, wurden tödliche Fälle berichtet.

Bei schwerwiegenden Hautreaktionen, einschließlich Hautausschlag mit systemischen Symptomen oder einem fortschreitenden schweren Hautausschlag, müssen Incivo, Peginterferon alfa und Ribavirin sofort abgesetzt werden. Das Absetzen anderer Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit schwerwiegenden Hautreaktionen verbunden sind, sollte in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten unverzüglich zur dringenden medizinischen Versorgung überwiesen werden.

In klinischen Studien wurden bei weniger als 1% der Probanden, die eine Incivo-Kombinationsbehandlung erhielten, schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich DRESS und SJS, berichtet, verglichen mit keiner, die Peginterferon alfa und Ribavirin allein erhielten. Diese schwerwiegenden Hautreaktionen erforderten einen Krankenhausaufenthalt, und alle Probanden erholten sich. Die sich abzeichnenden Anzeichen von DRESS können Hautausschlag, Fieber, Gesichtsödeme und Hinweise auf eine Beteiligung der inneren Organe (z.Hepatitis, Nephritis). Eosinophilie kann vorhanden sein oder nicht. Die präsentierenden Anzeichen von SJS können Fieber, Zielläsionen und Schleimhautentzündungen oder Geschwüre (z.Bindehautentümer, Lippen).

TEN und Erythema Multiforme (EM) wurden in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen beobachtet. Hautausschlagsereignisse (alle Klassen) entwickelten sich bei 56% der Probanden, die eine Incivo-Kombinationsbehandlung erhielten, und bei 34% der Probanden, die Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten. Hautausschlag begann am häufigsten in den ersten 4 Wochen, konnte jedoch jederzeit während der Incivo-Kombinationsbehandlung auftreten. Hautausschlagsereignisse führten bei 6% der Probanden zum Absetzen von Incivo allein und bei 1% der Probanden zum Absetzen der Incivo-Kombinationsbehandlung. Schwerer Ausschlag (z.Ein generalisierter Ausschlag oder Ausschlag mit anderen Vesikeln oder Bullae oder Geschwüren als SJS wurde bei 4% der Probanden berichtet, die eine Incivo-Kombinationsbehandlung erhielten, verglichen mit weniger als 1%, die Peginterferon alfa und Ribavirin allein erhielten. Der schwere Ausschlag kann eine herausragende ekzematöse Komponente haben.

Patienten mit leichten bis mittelschweren Hautausschlägen sollten auf Fortschreiten des Hautausschlags oder die Entwicklung systemischer Symptome untersucht werden. Wenn der Ausschlag fortschreitet und schwerwiegend wird, sollte Incivo eingestellt werden. Peginterferon alfa und Ribavirin können fortgesetzt werden. Wenn innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen von Incivo keine Verbesserung beobachtet wird, sollte eine sequentielle oder gleichzeitige Unterbrechung oder Absetzen von Ribavirin und / oder Peginterferon alfa in Betracht gezogen werden. Wenn dies medizinisch angezeigt ist, sollte eine frühere Unterbrechung oder Absetzen von Ribavirin und Peginterferon alfa in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten überwacht werden, bis der Ausschlag abgeklungen ist. Incivo darf nicht reduziert oder neu gestartet werden, wenn es aufgrund von Hautausschlag abgesetzt wird. Die Behandlung von Hautausschlag mit oralen Antihistaminika und / oder topischen Kortikosteroiden kann eine symptomatische Linderung bewirken, die Wirksamkeit dieser Maßnahmen wurde jedoch nicht nachgewiesen. Die Behandlung von Hautausschlag mit systemischen Kortikosteroiden wird nicht empfohlen.

Anämie

Anämie wurde mit Peginterferon alfa und Ribavirin Therapie berichtet. Die Zugabe von Incivo zu Peginterferon alfa und Ribavirin ist mit einer zusätzlichen Abnahme der Hämoglobinkonzentrationen verbunden. Während der ersten 4 Wochen der Behandlung trat eine Abnahme der Hämoglobinspiegel auf, wobei die niedrigsten Werte am Ende der Incivo-Dosierung erreicht wurden. Die Hämoglobinwerte kehrten nach Abschluss der Incivo-Dosierung allmählich zu den mit Peginterferon alfa und Ribavirin beobachteten Werten zurück. Hämoglobinwerte von weniger als oder gleich 10 g pro dL wurden bei 36% der Probanden beobachtet, die eine Incivo-Kombinationsbehandlung erhielten, verglichen mit 17% der Probanden, die Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten. In klinischen Studien, Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von Hämoglobin von weniger als oder gleich 10 g pro dL war bei Patienten, die mit einer Incivo-Kombinationsbehandlung behandelt wurden, schneller als bei Patienten, die Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten: 56 Tage (Bereich 8-365 Tage) gegenüber 63 Tagen (Bereich 13-341 Tage) beziehungsweise. Hämoglobinwerte von weniger als 8,5 g pro dL wurden bei 14% der Probanden beobachtet, die eine Incivo-Kombinationsbehandlung erhielten, verglichen mit 5% der Probanden, die Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten.

Bei Patienten, die eine Incivo-Kombinationsbehandlung erhielten, wurden 32% aufgrund einer Anämie einer Ribavirin-Dosismodifikation (Reduktion, Unterbrechung oder Absetzen) unterzogen, 6% erhielten eine Bluttransfusion, 4% brachen Incivo ab und 1% brachen die Incivo-Kombinationsbehandlung ab. Bei Probanden, die allein mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden, wurden 12% aufgrund einer Anämie einer Ribavirin-Dosis geändert, 1% erhielten eine Bluttransfusion und weniger als 1% brachen die Behandlung ab. Es wurde berichtet, dass Anämie, die eine Reduzierung der Ribavirin-Dosis, eine Bluttransfusion und / oder ein Erythropoese-stimulierendes Mittel (ESA) erfordert, bereits 10 Tage nach Beginn der Incivo-Kombinationsbehandlung auftritt.

Hämoglobin sollte vor und mindestens in den Wochen 2, 4, 8 und 12 während der Incivo-Kombinationsbehandlung und klinisch angemessen überwacht werden. Eine frühere und häufigere Überwachung bei einigen Patienten sollte in Betracht gezogen werden. Zur Behandlung von Anämie sollten Ribavirin-Dosisreduktionen angewendet werden (siehe die Verschreibungsinformationen für Ribavirin für seine Richtlinien zur Dosisreduktion). Wenn die Reduzierung der Ribavirin-Dosis unzureichend ist, sollte ein Absetzen von Incivo in Betracht gezogen werden. Wenn Ribavirin zur Behandlung von Anämie dauerhaft abgesetzt wird, muss Incivo ebenfalls dauerhaft abgesetzt werden. Ribavirin kann gemäß den Richtlinien zur Dosierungsmodifikation für Ribavirin neu gestartet werden. Die Incivo-Dosis darf nicht reduziert werden und Incivo darf nicht neu gestartet werden, wenn es abgesetzt wird.

Schwangerschaft: Anwendung mit Ribavirin und Peginterferon Alfa

Ribavirin kann Geburtsfehler und / oder den Tod des exponierten Fötus verursachen. Es muss äußerste Sorgfalt angewendet werden, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen männlicher Patienten zu vermeiden. Die Ribavirin-Therapie sollte nur begonnen werden, wenn unmittelbar vor Beginn der Therapie ein Bericht über einen negativen Schwangerschaftstest vorliegt.

Da Incivo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden muss, gelten die für diese Arzneimittel geltenden Kontraindikationen und Warnhinweise für die Kombinationstherapie. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sowie männliche Patienten und ihre weiblichen Partner müssen während der Behandlung und 6 Monate nach Beendigung der gesamten Behandlung zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Patientinnen sollten während der Behandlung und während des Zeitraums von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung monatliche Schwangerschaftstests durchführen lassen. Es muss äußerste Sorgfalt angewendet werden, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten und bei weiblichen Partnern männlicher Patienten zu vermeiden, da bei allen Tierarten, die Ribavirin ausgesetzt sind, signifikante teratogene und / oder embryozide Wirkungen nachgewiesen wurden. Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Patientinnen

Hormonelle Kontrazeptiva können fortgesetzt werden, sind jedoch während der Incivo-Dosierung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung von Incivo möglicherweise nicht zuverlässig. Während dieser Zeit sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter zwei wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anwenden. Beispiele können Barrieremethoden oder Intrauterinpessare (IUPs) sein. Zwei Wochen nach Abschluss der Incivo-Behandlung sind hormonelle Verhütungsmittel erneut als eine der beiden erforderlichen wirksamen Methoden zur Empfängnisverhütung geeignet. Für die Verhütungsmittel sollten jedoch spezifische Empfehlungen zur Verschreibung befolgt werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

In Tabelle 3 finden Sie eine Liste der Arzneimittel, die für die Anwendung mit Incivo aufgrund potenziell lebensbedrohlicher unerwünschter Ereignisse oder eines möglichen Verlusts der therapeutischen Wirkung gegenüber Incivo kontraindiziert sind. In Tabelle 5 finden Sie etablierte und andere potenziell signifikante Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln.

Labortests

Die HCV-RNA-Spiegel sollten in den Wochen 4 und 12 überwacht werden und wie klinisch angezeigt. Die Verwendung eines empfindlichen Echtzeit-RT-PCR-Assays zur Überwachung der HCV-RNA-Spiegel während der Behandlung wird empfohlen. Der Assay sollte eine Untergrenze für die HCV-RNA-Quantifizierung von 25 IE pro ml oder weniger und eine Grenze für den HCV-RNA-Nachweis von ungefähr 10-15 IE pro ml aufweisen. Zum Zwecke der Beurteilung der Berechtigung zur ansprechgesteuerten Therapie, eine "nicht nachweisbare" HCV-RNA (Ziel nicht erkannt) Ergebnis ist erforderlich; Ein bestätigtes HCV-RNA-Ergebnis „nachweisbar, aber unter der Bestimmungsgrenze“ sollte nicht als gleichwertig mit einem „nicht nachweisbaren“ HCV-RNA-Ergebnis angesehen werden (gemeldet als "Ziel nicht erkannt" oder "HCV-RNA nicht erkannt").

Hämatologische Bewertungen (einschließlich Hämoglobin, Weißzelldifferential und Thrombozytenzahl) werden vor und in den Wochen 2, 4, 8 und 12 und als klinisch angemessen empfohlen. Chemische Bewertungen (einschließlich Elektrolyte, Serumkreatinin, Harnsäure, Leberenzyme, Bilirubin und TSH) werden ebenso häufig empfohlen wie hämatologische Bewertungen oder als klinisch angemessen.

Beziehen Sie sich auf die Verschreibungsinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin, einschließlich der Anforderungen an Schwangerschaftstests.

Allgemeines

Incivo darf nicht als Monotherapie verabreicht werden und darf nur mit Peginterferon alfa und Ribavirin verschrieben werden. Daher müssen die Verschreibungsinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin konsultiert werden, bevor mit der Behandlung mit Incivo begonnen wird.

Es liegen keine klinischen Daten zur erneuten Behandlung von Patienten vor, bei denen eine auf HCV NS3 / 4A-Proteasehemmer basierende Behandlung fehlgeschlagen ist, und es liegen auch keine Daten zu wiederholten Inzivo-Kursen vor.

Leberfunktionsstörung

Incivo wird nicht empfohlen für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C, Punktzahl größer oder gleich 7) oder Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. Informationen zur Verschreibung von Peginterferon alfa und Ribavirin, die zusammen mit Incivo verabreicht werden müssen, finden Sie unter Verschreibungsinformationen.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide).

Schwere Hautreaktionen / Hautausschlag

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass eine Incivo-Kombinationsbehandlung Hautausschlag verursachen kann. Der Ausschlag kann schwerwiegend sein, mit Fieber und Hautausschlag einhergehen, eine dringende Behandlung in einem Krankenhaus erfordern und zum Tod führen. Patienten sollten Hautveränderungen oder Juckreiz unverzüglich ihrem Gesundheitsdienstleister melden. Patienten sollten Incivo nicht wegen Hautausschlag stoppen, es sei denn, dies wurde von ihrem Gesundheitsdienstleister angewiesen.

Schwangerschaft

Ribavirin darf nicht von schwangeren Frauen oder von Männern angewendet werden, deren Partnerinnen schwanger sind. Die Ribavirin-Therapie sollte erst begonnen werden, wenn unmittelbar vor Beginn der Therapie ein Bericht über einen negativen Schwangerschaftstest vorliegt. Da Incivo in Kombination mit Ribavirin und Peginterferon alfa angewendet werden muss, gelten die für diese Arzneimittel geltenden Kontraindikationen und Warnhinweise für die Kombinationsbehandlung. Die Inzivo-Kombinationsbehandlung ist bei schwangeren Frauen und bei schwangeren Partnerinnen kontraindiziert (siehe auch die Verschreibungsinformationen für Ribavirin).

Die Patienten müssen über das teratogene / embryozide Risiko von Ribavirin informiert werden und sollten darauf hingewiesen werden, dass äußerste Vorsicht geboten ist, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen männlicher Patienten zu vermeiden - sowohl während der Behandlung als auch 6 Monate nach Abschluss aller Behandlungen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung (2 Methoden) beraten werden. Patienten (sowohl Männer als auch Frauen) sollten angewiesen werden, ihren Arzt im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich zu benachrichtigen.

Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva während der Incivo-Dosierung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung von Incivo möglicherweise nicht zuverlässig sind. Während dieser Zeit sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter zwei nicht-hormonelle Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung anwenden. Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden sind ein männliches Kondom mit Spermizidgelee ODER ein weibliches Kondom mit Spermizidgelee (eine Kombination aus einem männlichen Kondom und einem weiblichen Kondom ist nicht geeignet), ein Zwerchfell mit Spermizidgelee, eine Halskappe mit Spermizidgelee oder ein Intrauterinpessar (IUP).

Übertragung des Hepatitis-C-Virus

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Wirkung der Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion auf die Übertragung nicht bekannt ist und dass geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden sollten, um die Übertragung des Hepatitis-C-Virus während der Behandlung oder im Falle eines Behandlungsversagens zu verhindern.

Bedeutung der Flüssigkeitszufuhr

Die Patienten sollten während der Incivo-Kombinationsbehandlung über die Bedeutung von Flüssigkeitszufuhr und Flüssigkeitsaufnahme informiert werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Anzeichen und Symptome einer Dehydration wie erhöhten Durst, trockenen Mund, verminderten Urinausstoß und konzentrierteren Urin zu erkennen. Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn die orale Flüssigkeitsaufnahme schlecht ist oder wenn der Patient schweres Erbrechen und / oder Durchfall hat.

Verwaltung

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Incivo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht werden muss. Wenn Peginterferon alfa und / oder Ribavirin aus irgendeinem Grund abgesetzt werden, muss Incivo ebenfalls abgesetzt werden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Incivo-Dosis nicht reduziert oder unterbrochen werden darf, da dies die Möglichkeit eines Behandlungsversagens erhöhen kann.

Die empfohlene Dosis von Incivo-Tabletten beträgt 1125 mg (drei 375-mg-Tabletten), die zweimal täglich oral eingenommen werden (im Abstand von 10 bis 14 Stunden), wobei Lebensmittel ungefähr 20 Gramm Fett enthalten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass der Fettgehalt der Mahlzeit oder des Snacks für die Aufnahme von Telaprevir von entscheidender Bedeutung ist. Lebensmittel, die mit Incivo eingenommen werden, sollten innerhalb von 30 Minuten vor jeder Incivo-Dosis eingenommen werden. Beispiele für einige Lebensmittel, die mit Incivo eingenommen werden könnten, sind: ein Bagel mit Frischkäse, ½ Becher Nüsse, 3 Esslöffel Erdnussbutter, 1 Tasse Eis, 2 Unzen Amerikanisch- oder Cheddar-Käse, 2 Unzen Kartoffelchips oder ½ Becher Trail Mix.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Incivo-Tabletten ganz zu schlucken (z.Patienten sollten die Tabletten nicht kauen, zerdrücken, zerbrechen, schneiden oder auflösen.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, was zu tun ist, falls sie eine Dosis Incivo vergessen haben:

• Falls eine Dosis von Incivo innerhalb von 6 Stunden nach der üblichen Einnahme versäumt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die verschriebene Dosis von Incivo so bald wie möglich zusammen mit der Nahrung einzunehmen.
• Wenn seit der üblichen Einnahme von Incivo mehr als 6 Stunden vergangen sind, sollte die vergessene Dosis NICHT eingenommen werden und der Patient sollte den üblichen Dosierungsplan wieder aufnehmen.
• Patienten sollten angewiesen werden, sich bei Fragen an ihren Arzt zu wenden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sich im Falle einer Überdosierung an das örtliche Giftinformationszentrum wenden können.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese und Mutagenese

Incivo / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinationsbehandlung

Es wurde gezeigt, dass Ribavirin in mehreren Fällen genotoxisch ist in vitro und In-vivo-Assays. Ribavirin war in einer 6-monatigen p53 + / -transgenen Mausstudie oder einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten nicht onkogen. Sehen die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Incivo (Telaprevir) Tabletten

In einem bakteriellen Mutagenitätstest wurde kein Nachweis einer Genotoxizität beobachtet in vitro Chromosomenaberrationstest bei Säugetieren oder In-vivo-Mikronukleusstudie bei Mäusen. Telaprevir wurde nicht auf sein krebserzeugendes Potenzial getestet.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Incivo / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinationsbehandlung

Tierstudien haben gezeigt, dass Ribavirin bei Männern eine reversible Toxizität induzierte, während Peginterferon alfa die weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann. Sehen die Verschreibungsinformationen für Ribavirin und Peginterferon alfa.

Incivo (Telaprevir) Tabletten

Die Behandlung mit Telaprevir allein hatte Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter bei Ratten. Das NOAEL (No Observed Negative Effect Level) für degenerative testikuläre Toxizität wurde bei Expositionen festgestellt, die das 0,17-fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis betragen. Mögliche Auswirkungen auf Spermien (z.In einer Rattenfruchtbarkeitsstudie wurden bei Expositionen, die das 0,30-fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis betrugen, verringerte% bewegliche Spermien und eine erhöhte Anzahl nicht beweglicher Spermien beobachtet. Zusätzliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit sind ein geringfügiger Anstieg des prozentualen Präimplantationsverlusts, der Prozentsatz der Dämme mit nicht lebensfähigen Embryonen und der Prozentsatz der nicht lebensfähigen Konzepte pro Wurf. Diese Effekte sind wahrscheinlich mit einer Hodentoxizität bei männlichen Ratten verbunden, aber Beiträge des Weibchens können nicht ausgeschlossen werden. In Studien zur chronischen Toxizität beim Hund wurde keine degenerative Hodentoxizität beobachtet. Darüber hinaus waren die mittleren Veränderungen der vorgeschlagenen hormonellen Biomarker der Hodentoxizität bei Probanden, die Telaprevir erhielten, mit Placebo vergleichbar.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Da Incivo in Kombination mit Ribavirin und Peginterferon alfa angewendet werden muss, gelten die für diese Arzneimittel geltenden Kontraindikationen und Warnhinweise für die Kombinationsbehandlung. Es muss äußerste Sorgfalt angewendet werden, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen männlicher Patienten zu vermeiden.

Incivo / Peginterferon Alfa / Ribavirin-Kombinationsbehandlung

Schwangerschaftskategorie X

Tierstudien haben gezeigt, dass Ribavirin Geburtsfehler und / oder Todesfälle durch Fötus verursacht, während Peginterferon alfa abortifacient ist. Siehe die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Bei allen Tierarten, die Ribavirin ausgesetzt sind, wurden signifikante teratogene und / oder embryozide Wirkungen nachgewiesen. und daher ist Ribavirin bei schwangeren Frauen und bei männlichen Partnern schwangerer Frauen kontraindiziert. Interferone haben bei Tieren abortive Wirkungen und sollten beim Menschen ein abortives Potenzial haben (siehe Peginterferon alfa verschreiben Informationen).

Bei der Einnahme dieser Kombination ist äußerste Vorsicht geboten, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen und Partnerinnen männlicher Patienten zu vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sollten kein Ribavirin erhalten, es sei denn, sie wenden während der Behandlung mit Ribavirin und 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode (2 zuverlässige Formen) an. Systemische hormonelle Kontrazeptiva sind bei Frauen während der Einnahme von Incivo möglicherweise nicht so wirksam. Daher sollten bei Frauen während der Behandlung mit Incivo und gleichzeitigem Ribavirin zwei alternative wirksame Verhütungsmethoden angewendet werden, einschließlich intrauteriner Geräte und Barrieremethoden.

Es wurde ein Ribavirin-Schwangerschaftsregister eingerichtet, um die mütterlich-fetalen Schwangerschaftsergebnisse bei Patientinnen und Partnerinnen männlicher Patienten, die Ribavirin während der Behandlung ausgesetzt waren, und 6 Monate nach Beendigung der Behandlung zu überwachen. Gesundheitsdienstleister und Patienten werden aufgefordert, solche Fälle unter der Telefonnummer 1-800-593-2214 zu melden.

Incivo (Telaprevir) Tabletten

Schwangerschaftskategorie B

Die Behandlung mit Telaprevir allein bei Mäusen und Ratten führte zu keiner Schädigung des Fötus. Die höchsten getesteten Dosen ergaben Expositionen, die dem 1,84- bzw. 0,60-fachen der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die Behandlung mit Telaprevir allein hatte Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter bei Ratten. Das NOAEL (No Observed Negative Effect Level) für die Hodentoxizität wurde bei Expositionen festgestellt, die das 0,17-fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis betrugen. Mögliche Auswirkungen auf Spermien (z.In einer Rattenfruchtbarkeitsstudie wurden bei Expositionen, die das 0,30-fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis betrugen, verringerte% bewegliche Spermien und eine erhöhte Anzahl nicht beweglicher Spermien beobachtet. Zusätzliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit sind ein geringfügiger Anstieg des prozentualen Präimplantationsverlusts, des Prozentsatzes der Dämme mit nicht lebensfähigen Embryonen und des Prozentsatzes der nicht lebensfähigen Konzepte pro Wurf. Diese Effekte sind wahrscheinlich mit einer Hodentoxizität beim Mann verbunden, aber Beiträge des Weibchens können nicht ausgeschlossen werden. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Bei allen Tierarten, die Ribavirin ausgesetzt sind, wurden signifikante teratogene und / oder embryozide Wirkungen nachgewiesen. Es muss äußerste Vorsicht geboten sein, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen männlicher Patienten zu vermeiden - sowohl während der Behandlung als auch für 6 Monate nach Abschluss der gesamten Behandlung. Die Inzivo-Kombinationsbehandlung sollte nur begonnen werden, wenn eine Patientin unmittelbar vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest hat. Schwangerschaftstests sollten monatlich während der Incivo-Kombinationsbehandlung und 6 Monate nach Beendigung der gesamten Behandlung durchgeführt werden. Schwangerschaftstests bei nicht schwangeren Partnerinnen werden vor der Incivo-Kombinationstherapie jeden Monat während der Incivo-Kombinationstherapie und 6 Monate nach Beendigung der Ribavirin-Therapie empfohlen.

Hormonelle Kontrazeptiva können fortgesetzt werden, sind jedoch während der Incivo-Dosierung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung von Incivo möglicherweise nicht zuverlässig. Während dieser Zeit sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter zwei wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anwenden. Beispiele können Barrieremethoden oder Spiralen sein. Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Zwei Wochen nach Abschluss der Incivo-Behandlung sind hormonelle Verhütungsmittel erneut als eine der beiden erforderlichen wirksamen Methoden zur Empfängnisverhütung geeignet. Für die Verhütungsmittel sollten jedoch spezifische Empfehlungen zur Verschreibung befolgt werden. Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Telaprevir in die Muttermilch übergeht. Bei Verabreichung an stillende Ratten waren die Telaprevir-Spiegel in der Milch höher als in Plasma. Rattennachkommen, die in der Gebärmutter Telaprevir ausgesetzt waren, zeigten bei der Geburt keine Auswirkungen auf das Körpergewicht. Bei der Fütterung über Milch von mit Telaprevir behandelten Dämmen war die Körpergewichtszunahme von Welpen jedoch geringer als bei Welpen, die Milch von Kontrolldämmen fütterten. Nach dem Absetzen war die Körpergewichtszunahme der Rattenpuppe bei Nachkommen von mit Telaprevir behandelten Dämmen und Kontrolldämmen ähnlich. Aufgrund des Potenzials für Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen muss die Krankenpflege vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden. Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Ribavirin.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit, Wirksamkeit und das pharmakokinetische Profil von Incivo bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Incivo umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen ist bei der Verabreichung und Überwachung von Incivo bei geriatrischen Patienten Vorsicht geboten, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leberfunktion und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Leberfunktionsstörung

Incivo wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen (Child-Pugh B oder C, Punktzahl größer oder gleich 7), da keine geeigneten Dosen festgelegt wurden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Incivo erforderlich (Child-Pugh A, Punktzahl 5-6). Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin, die zusammen mit Incivo verabreicht werden müssen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Incivo bei HCV-infizierten Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Incivo wurde bei HCV-infizierten Patienten mit CrCl von weniger als oder gleich 50 ml pro Minute nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Telaprevir wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis von 750 mg an HCV-negative Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl weniger als 30 ml pro Minute) bewertet. Incivo wurde weder bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) noch bei Hämodialyse untersucht. Siehe auch die Verschreibungsinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin, die zusammen mit Incivo verabreicht werden müssen.

Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Incivo wurde bei Lebertransplantationspatienten nicht nachgewiesen.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Schwere Hautreaktionen / Hautausschlag
• Anämie
• Schwangerschaft: Anwendung mit Ribavirin und Peginterferon alfa

Incivo muss mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht werden. Informationen zu den damit verbundenen Nebenwirkungen finden Sie in den jeweiligen Verschreibungsinformationen.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheitsbewertung basiert auf Daten aus gepoolten angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien, darunter 1797 Probanden, die eine Incivo-Kombinationsbehandlung erhielten, und 493, die Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten.

Bei 3% der Probanden, die eine Incivo-Kombinationsbehandlung erhielten, traten schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf, verglichen mit keinem der mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelten Probanden. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei mit Incivo-Kombinationsbehandlung behandelten Personen waren Hauterkrankungen (Hautausschlag und / oder Juckreiz) und Anämie. Vierzehn Prozent der Probanden brachen Incivo wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab. Hautausschlag, Anämie, Müdigkeit, Juckreiz, Übelkeit und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die zum Absetzen von Incivo führten.

Incivo wurde in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht. In der folgenden Tabelle sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die bei mit Incivo behandelten Personen mit einer um mindestens 5% höheren Inzidenz auftraten als bei Patienten, die Peginterferon alfa und Ribavirin allein erhielten (Tabelle 4).

Tabelle 4: Klinische unerwünschte Arzneimittelwirkungen, bei denen mindestens 5% mehr Häufigkeit bei Patienten gemeldet wurde, die Inzivo erhalten

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Anorektale Zeichen und Symptome

In den kontrollierten klinischen Studien traten bei 29% der mit Incivo-Kombinationsbehandlung behandelten Patienten anorektale unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 7% der mit Peginterferon alfa und Ribavirin allein behandelten Patienten. Die Mehrzahl dieser Ereignisse (z.Hämorrhoiden, anorektale Beschwerden, Analjuckreiz und Rektalverbrennung waren leicht bis mittelschwer; weniger als 1% führten zum Absetzen der Behandlung und alle verschwanden während oder nach Abschluss der Incivo-Dosierung.

Laboranomalien

Weiße Blutkörperchen: Die Behandlung mit Peginterferon alfa ist mit einer Abnahme der Mittelwerte für die gesamte weiße Blutkörperchen, die absolute Neutrophile und die absolute Lymphozytenzahl verbunden. Mehr mit Incivo behandelte Probanden hatten eine Abnahme der Lymphozytenzahlen auf 499 / mm³ oder weniger (15% gegenüber 5%). Ein Rückgang der Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen auf 1.499 / mm³ oder weniger war vergleichbar (8% gegenüber 5%). Die Inzidenz von Abnahmen der absoluten Neutrophilenzahlen auf 749 / mm³ oder weniger betrug 15% bei Patienten, die mit Peginterferon alfa und Ribavirin allein behandelt wurden, verglichen mit 12% bei Patienten, die mit Incivo-Kombinationsbehandlung behandelt wurden.

Thrombozyten: Die Behandlung mit Peginterferon alfa ist mit einer Abnahme der mittleren Thrombozytenzahlen verbunden. Mehr Patienten, die mit einer Incivo-Kombinationsbehandlung behandelt wurden, hatten eine Abnahme der mittleren Thrombozytenwerte aller Klassen: 47% im Vergleich zu 36%, die allein mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden. Drei Prozent der Incivo-Kombinationsbehandlungspersonen waren auf 49.999 / mm³ oder weniger gesunken, verglichen mit 1% derjenigen, die allein mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden.

Bilirubin: Einundvierzig Prozent der mit Incivo behandelten Probanden im Vergleich zu 28% der mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelten Probanden hatten alle Graderhöhungen in Bilirubinspiegeln; 4% bzw. 2% der Probanden hatten eine Erhöhung von 2,6 x ULN oder mehr. Die Bilirubinspiegel stiegen in den ersten 1 bis 2 Wochen der Incivo-Dosierung am stärksten an, stabilisierten sich und lagen zwischen den Wochen 12 und 16 auf dem Ausgangsniveau.

Harnsäure: Während der Incivo-Kombinationsbehandlungsperiode hatten 73% der Probanden erhöhte Harnsäurespiegel im Vergleich zu 29% bei Patienten, die nur mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden. Bei mit Incivo behandelten Personen (7%) waren auch Schaltungen von mehr als oder gleich 12,1 mg pro dL gegenüber dem Ausgangswert der Harnsäurespiegel häufiger als bei Peginterferon alfa und Ribavirin (1%). Weniger als 1% der Probanden hatten klinische Ereignisse mit Gicht- / Gichtarthritis; Keiner war schwerwiegend und keiner führte zum Absetzen der Behandlung.

Zusätzliche Daten aus klinischen Studien

Bei der Analyse einer zusätzlichen Studie (Versuch C211) war das Sicherheitsprofil der Kombinationsbehandlung mit Incivo 1125 mg zweimal täglich ähnlich dem Sicherheitsprofil für Patienten, die alle 8 Stunden eine Kombinationsbehandlung mit Incivo 750 mg erhielten (q8h). Es wurden keine neuen Sicherheitsergebnisse identifiziert.

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Incivo nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Haut- und subkutane Gewebestörungen: Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Erythema Multiforme (EM)

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Prärenale Azotämie mit oder ohne akute Niereninsuffizienz / -versagen, Harnsäurelephropathie

Die höchste dokumentierte Dosis, die 4 Tage lang alle 8 Stunden bei gesunden Probanden mit Incivo allein verabreicht wird, beträgt 1875 mg. In dieser Studie wurden die folgenden häufigen unerwünschten Ereignisse mit dem 1875 mg q8h-Regime häufiger berichtet als mit dem 750 mg q8h-Regime: Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, verminderter Appetit, Dysgeusie und Erbrechen.

Für eine Überdosierung mit Incivo ist kein spezifisches Gegenmittel verfügbar. Die Behandlung einer Überdosierung mit Incivo besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Im Falle einer Überdosierung ist es sinnvoll, die unterstützenden Standardmaßnahmen anzuwenden, z. B. das Entfernen von nicht absorbiertem Material aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Überwachung (einschließlich der Erlangung eines Elektrokardiogramms) und gegebenenfalls die Einführung einer unterstützenden Therapie.

Es ist nicht bekannt, ob Telaprevir durch Peritoneal- oder Hämodialyse dialyzierbar ist.

EKG-Bewertung

Die Wirkung von Telaprevir 750 und 1875 mg auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, doppelwandigen, randomisierten, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) vierperiodigen Crossover-Dauer-QT-Studie bei 44 Probanden bewertet. In der Studie mit nachgewiesener Fähigkeit, kleine Effekte zu erkennen, lag die Obergrenze des einseitigen 95% -Konfidenzintervalls für das größte placebobereinigte, basiskorrigierte QTc basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) unter 10 ms, dem Schwellenwert für regulatorische Bedenken . Die Dosis von 1875 mg ist ausreichend, um das klinische Szenario mit hoher Exposition darzustellen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Telaprevir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C bewertet. Nach mehreren Dosen von Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei behandlungsnaéve Probanden mit chronischer Hepatitis C des Genotyps 1, bedeuten (SD) Cmax war 3510 (1280) ng / ml, Cmin war 2030 (930) ng / ml, und AUC8h war 22.300 (8650) ng • h / ml .

Die Gesamtexposition von Telaprevir (AUC24h, ss) war ähnlich, unabhängig davon, ob die tägliche Gesamtdosis von 2250 mg alle 8 Stunden als 750 mg oder zweimal täglich als 1125 mg verabreicht wurde.

Absorption und Bioverfügbarkeit

Telaprevir ist oral verfügbar und wird höchstwahrscheinlich im Dünndarm absorbiert, ohne dass Hinweise auf eine Absorption im Dickdarm vorliegen. Maximale Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis Telaprevir werden im Allgemeinen nach 4 bis 5 Stunden erreicht. In-vitro-Studien mit menschlichen Caco-2-Zellen zeigten, dass Telaprevir ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Die Exposition gegenüber Telaprevir ist bei gleichzeitiger Anwendung von Peginterferon alfa und Ribavirin höher als nach alleiniger Verabreichung von Telaprevir.

Auswirkungen von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Telaprevir war um 237% erhöht, wenn Telaprevir mit einer Standardfettmahlzeit (mit 533 kcal und 21 g Fett) verabreicht wurde, verglichen mit der Verabreichung von Telaprevir unter Fastenbedingungen. Darüber hinaus beeinflusst die Art der Mahlzeit die Exposition gegenüber Telaprevir erheblich. Im Vergleich zum Fasten war die systemische Exposition (AUC) gegenüber Telaprevir um ungefähr 117 erhöht, wenn Telaprevir mit einer fettarmen Mahlzeit (249 kcal, 3,6 g Fett) und einer fettreichen Mahlzeit (928 kcal, 56 g Fett) verabreicht wurde % bzw. 330%. Incivo-Dosen wurden innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss einer Mahlzeit oder eines Snacks mit ungefähr 20 Gramm Fett in den Phase-3-Studien verabreicht. Daher sollte Incivo immer zusammen mit einer Mahlzeit (nicht fettarm) eingenommen werden.

Verteilung

In vitroIn einem Konzentrationsbereich von 0,1 μM (68 ng pro ml) bis 20 μM (13600 ng pro ml) ist Telaprevir zu etwa 59% bis 76% an Plasmaproteine gebunden. Telaprevir bindet hauptsächlich an Alpha-1-Säure-Glykoprotein und Albumin, und die Bindung ist konzentrationsabhängig und nimmt mit steigenden Telaprevir-Konzentrationen ab. Nach oraler Verabreichung wurde das typische scheinbare Verteilungsvolumen (Vd / F) auf 252 L mit einer interindividuellen Variabilität von 72% geschätzt.

Stoffwechsel

Telaprevir wird in der Leber weitgehend metabolisiert und beinhaltet Hydrolyse, Oxidation und Reduktion. In Kot, Plasma und Urin wurden mehrere Metaboliten nachgewiesen. Nach wiederholter oraler Verabreichung wurde festgestellt, dass das R-Diastereomer von Telaprevir (30-fach weniger aktiv), Pyrazinosäure und einem Metaboliten, der bei der α-Ketoamid-Bindung von Telaprevir (nicht aktiv) reduziert wurde, die vorherrschenden Metaboliten von Telaprevir sind . In-vitro-Studien mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) -Isoformen zeigten, dass CYP3A4 die Hauptisoform war, die für den CYP-vermittelten Telaprevir-Metabolismus verantwortlich war. In-vitro-Studien mit rekombinanten Aldo-Ketoreduktasen zeigten, dass diese und möglicherweise andere Reduktasen auch für die Reduktion von Telaprevir verantwortlich sind. Andere proteolytische Enzyme sind ebenfalls an der Hydrolyse von Telaprevir beteiligt. Diese nicht CYP vermittelten Stoffwechselwege spielen wahrscheinlich nach Mehrfachdosierung von Telaprevir eine wichtige Rolle.

Beseitigung

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 750 mg ¹⁴C-Telaprevir bei gesunden Probanden, 90% der gesamten Radioaktivität wurden innerhalb von 96 Stunden nach der Dosis in Kot, Urin und ausgeatmeter Luft gewonnen. Die mittlere Wiederfindung der verabreichten radioaktiven Dosis betrug ungefähr 82% im Kot, 9% in der ausgeatmeten Luft und 1% im Urin. Der Beitrag von unverändert ¹⁴C-Telaprevir und das R-Diastereomer von Telaprevir in Richtung der im Kot zurückgewonnenen Gesamtradioaktivität betrugen 31,9% bzw. 18,8%. Nach oraler Verabreichung wurde die scheinbare Gesamtclearance (Cl / F) auf 32,4 l pro Stunde bei einer interindividuellen Variabilität von 27,2% geschätzt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung von Telaprevir 750 mg in Einzeldosis lag typischerweise zwischen 4,0 und 4,7 Stunden. Im stationären Zustand beträgt die effektive Halbwertszeit etwa 9 bis 11 Stunden.