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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023
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Ifolem ist zur Verwendung in Kombination mit bestimmten anderen zugelassenen antineoplastischen Mitteln zur Chemotherapie von Hodenkrebs mit Keimzellen in der dritten Linie indiziert. Es sollte in Kombination mit Mesna zur Prophylaxe der hämorrhagischen Blasenentzündung angewendet werden.
IFEX ist zur Verwendung in Kombination mit bestimmten anderen zugelassenen antineoplastischen Mitteln zur Chemotherapie von Hodenkrebs mit Keimzellen in der dritten Linie indiziert. Es sollte in Kombination mit Mesna zur Prophylaxe der hämorrhagischen Blasenentzündung angewendet werden.
Ifolem sollte intravenös in einer Dosis von 1,2 Gramm pro m verabreicht werden2 pro Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen. Die Behandlung wird alle 3 Wochen oder nach Wiederherstellung nach hämatologischer Toxizität wiederholt.
Um eine Blasentoxizität zu verhindern, sollte Ifolem mit einer ausgedehnten Flüssigkeitszufuhr verabreicht werden, die aus mindestens 2 Litern oraler oder intravenöser Flüssigkeit pro Tag besteht. Mesna sollte verwendet werden, um die Inzidenz hämorrhagischer Blasenentzündung zu verringern. Ifolem sollte als langsame intravenöse Infusion verabreicht werden, die mindestens 30 Minuten dauert. Studien zu Ifolem bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt.
Injektionen werden durch Hinzufügen für die parenterale Verwendung vorbereitet Steriles Wasser zur Injektion USP oder Bakteriostatisches Wasser zur InjektionUSP (Benzylalkohol oder Parabene konserviert), in die Durchstechflasche und Schütteln, um sich aufzulösen. Vor der parenteralen Verabreichung muss der Stoff vollständig aufgelöst werden. Verwenden Sie die unten angegebene Menge an Verdünnungsmitteln, um das Produkt zu bilden:
| Dosierungsstärke | Menge an Verdünnungsmittel | Endkonzentration |
| 1 Gramm | 20 ml | 50 mg pro ml |
| 3 Gramm | 60 ml | 50 mg pro ml |
Lösungen von Ifosfamid können weiter verdünnt werden, um Konzentrationen von 0,6 bis 20 mg / m zu erreichen2L in den folgenden Flüssigkeiten:
5% Dextrose Injection, USP
0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP
Lactated Ringer's Injections, USP
Steriles Wasser zur Injektion, USP
Da für sterile Wassereinbauelemente im Wesentlichen identische Stabilitätsergebnisse erzielt wurden wie für die anderen Vormischungen (5% Dextrose-Injektion, 0,9% Natriumchlorid-Injektion und laktierte Ringer-Injektion), wurden parenterale Glasflaschen mit großem Volumen, VIAFLEX-Beutel oder PAB-Beutel verwendet, die Zwischenkonzentrationen enthalten oder Gemische von Hilfsstoffen (z.Eine 2,5% ige Dextrose-Injektion, eine 0,45% ige Natriumchlorid-Injektion oder 5% Dextrose und eine 0,9% ige Natriumchlorid-Injektion sind ebenfalls akzeptabel.
Konstituierte oder konstituierte und weiter verdünnte Lösungen von Ifolem sollten gekühlt und innerhalb von 24 Stunden verwendet werden. Benzylalkoholhaltige Lösungen können die Stabilität von Ifosfamid verringern.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.
IFEX sollte intravenös in einer Dosis von 1,2 Gramm pro m verabreicht werden2 pro Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen. Die Behandlung wird alle 3 Wochen oder nach Wiederherstellung nach hämatologischer Toxizität wiederholt.
Um eine Blasentoxizität zu verhindern, sollte IFEX mit einer ausgedehnten Flüssigkeitszufuhr verabreicht werden, die aus mindestens 2 Litern oraler oder intravenöser Flüssigkeit pro Tag besteht. Mesna sollte verwendet werden, um die Inzidenz hämorrhagischer Blasenentzündung zu verringern. IFEX sollte als langsame intravenöse Infusion verabreicht werden, die mindestens 30 Minuten dauert. Studien zu IFEX bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt.
Injektionen werden durch Hinzufügen für die parenterale Verwendung vorbereitet Steriles Wasser zur Injektion USP oder Bakteriostatisches Wasser zur InjektionUSP (Benzylalkohol oder Parabene konserviert), in die Durchstechflasche und Schütteln, um sich aufzulösen. Vor der parenteralen Verabreichung muss der Stoff vollständig aufgelöst werden. Verwenden Sie die unten angegebene Menge an Verdünnungsmitteln, um das Produkt zu bilden:
| Dosierungsstärke | Menge an Verdünnungsmittel | Endkonzentration |
| 1 Gramm | 20 ml | 50 mg pro ml |
| 3 Gramm | 60 ml | 50 mg pro ml |
Lösungen von Ifosfamid können weiter verdünnt werden, um Konzentrationen von 0,6 bis 20 mg / m zu erreichen2L in den folgenden Flüssigkeiten:
5% Dextrose Injection, USP
0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP
Lactated Ringer's Injections, USP
Steriles Wasser zur Injektion, USP
Da für sterile Wassereinbauelemente im Wesentlichen identische Stabilitätsergebnisse erzielt wurden wie für die anderen Vormischungen (5% Dextrose-Injektion, 0,9% Natriumchlorid-Injektion und laktierte Ringer-Injektion), wurden parenterale Glasflaschen mit großem Volumen, VIAFLEX-Beutel oder PAB-Beutel verwendet, die Zwischenkonzentrationen enthalten oder Gemische von Hilfsstoffen (z.Eine 2,5% ige Dextrose-Injektion, eine 0,45% ige Natriumchlorid-Injektion oder 5% Dextrose und eine 0,9% ige Natriumchlorid-Injektion sind ebenfalls akzeptabel.
Konstituierte oder konstituierte und weiter verdünnte Lösungen von IFEX sollten gekühlt und innerhalb von 24 Stunden verwendet werden. Benzylalkoholhaltige Lösungen können die Stabilität von Ifosfamid verringern.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.
Ifolem ist bei Patienten mit: kontraindiziert
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Verabreichung von Ifosfamid.
- Obstruktion des Urinabflusses.
IFEX ist bei Patienten mit: kontraindiziert
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Verabreichung von Ifosfamid.
- Obstruktion des Urinabflusses.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Myelosuppression, Immunsuppression und Infektionen
Die Behandlung mit Ifosfamid kann zu Myelosuppression und einer signifikanten Unterdrückung der Immunantworten führen, was zu schweren Infektionen führen kann. Über tödliche Ergebnisse einer mit Ifosfamid assoziierten Myelosuppression wurde berichtet. Ifosfamid-induzierte Myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (verbunden mit einem höheren Risiko für Blutungsereignisse) und Anämie verursachen. Der Nadir der Leukozytenzahl wird in der zweiten Woche nach der Verabreichung tendenziell erreicht. Wenn Ifolem in Kombination mit anderen chemotherapeutischen / hämatotoxischen Mitteln und / oder Strahlentherapie verabreicht wird, wird häufig eine schwere Myelosuppression beobachtet. Das Risiko einer Myelosuppression ist dosierungsabhängig und wird durch Verabreichung einer einzelnen hohen Dosis im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung erhöht. Das Risiko einer Myelosuppression ist auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht.
Schwere Immunsuppression hat zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen geführt. Sepsis und septischer Schock wurden ebenfalls berichtet. Zu den mit Ifosfamid berichteten Infektionen gehören Pneumonien sowie andere bakterielle, pilzliche, virale und parasitäre Infektionen. Latente Infektionen können reaktiviert werden. Bei Patienten, die mit Ifosfamid behandelt wurden, wurde über eine Reaktivierung bei verschiedenen Virusinfektionen berichtet. Infektionen müssen angemessen behandelt werden. Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen von Neutropenie nach Ermessen des behandelnden Arztes angezeigt sein. Bei neutropenischem Fieber müssen Antibiotika und / oder Antimykotika verabreicht werden. Eine engmaschige hämatologische Überwachung wird empfohlen. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), die Thrombozytenzahl und das Hämoglobin sollten vor jeder Verabreichung und in angemessenen Abständen nach der Verabreichung erhalten werden. Sofern dies nicht klinisch wichtig ist, sollte Ifolem nicht an Patienten mit einer WBC-Zahl unter 2000 / μl und / oder einer Thrombozytenzahl unter 50.000 / μl verabreicht werden
Ifolem sollte bei Patienten mit Infektion, schwerer Immunsuppression oder beeinträchtigter Knochenmarkreserve, wenn überhaupt, vorsichtig, verabreicht werden, wie durch Leukopenie, Granulozytopenie, ausgedehnte Knochenmarkmetastasen, vorherige Strahlentherapie oder vorherige Therapie mit anderen Zytotoxika angezeigt .
Toxizität des Zentralnervensystems, Neurotoxizität
Die Verabreichung von Ifosfamid kann ZNS-Toxizität und andere neurotoxische Wirkungen verursachen. Das Risiko einer ZNS-Toxizität und anderer neurotoxischer Wirkungen erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten. Nach der Ifolem-Therapie wurde über neurologische Manifestationen berichtet, die aus Schläfrigkeit, Verwirrung, Halluzinationen, verschwommenem Sehen, psychotischem Verhalten, extrapyramidalen Symptomen, Harninkontinenz, Krampfanfällen und in einigen Fällen Koma bestehen. Es gab auch Berichte über periphere Neuropathie im Zusammenhang mit der Anwendung von Ifosfamid.
Die Ifosfamid-Neurotoxizität kann sich innerhalb weniger Stunden bis wenige Tage nach der ersten Verabreichung manifestieren und verschwindet in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Absetzen von Ifosfamid. Die Symptome können über längere Zeiträume bestehen bleiben. Die unterstützende Therapie sollte bis zu ihrer vollständigen Auflösung beibehalten werden. Gelegentlich war die Erholung unvollständig. Es wurden tödliche Ergebnisse der ZNS-Toxizität berichtet. Das Wiederauftreten der ZNS-Toxizität nach mehreren ereignislosen Behandlungskursen wurde berichtet. Wenn sich eine Enzephalopathie entwickelt, sollte die Verabreichung von Ifosfamid abgebrochen werden.
Aufgrund des Potenzials für additive Wirkungen müssen auf das ZNS wirkende Arzneimittel (wie Antiemetika, Beruhigungsmittel, Betäubungsmittel oder Antihistaminika) mit besonderer Vorsicht angewendet oder erforderlichenfalls bei ifosfamid-induzierter Enzephalopathie abgesetzt werden.
Manifestationen der ZNS-Toxizität können die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen, ein Automobil oder andere schwere Maschinen zu bedienen.
Nieren- und Urothelialtoxizität und -effekte
Ifosfamid ist sowohl nephrotoxisch als auch urotoxisch. Die glomeruläre und tubuläre Nierenfunktion muss vor Beginn der Therapie sowie während und nach der Behandlung bewertet werden. Überwachen Sie das Harnsediment regelmäßig auf Erythrozyten und andere Anzeichen von Uro / Nephrotoxizität.
Überwachen Sie regelmäßig die Serum- und Urinchemien, einschließlich Phosphor und Kalium. Verabreichen Sie die entsprechende Ersatztherapie wie angegeben. Bei Patienten, die mit Ifosfamid behandelt wurden, wurde über renale Parenchymal- und tubuläre Nekrose berichtet. Akute tubuläre Nekrose, akutes Nierenversagen und chronisches Nierenversagen infolge einer Ifosfamid-Therapie wurden berichtet, und tödliche Folgen einer Nephrotoxizität wurden dokumentiert.
Störungen der Nierenfunktion (glomerulär und tubulär) nach ifosfamid-Verabreichung sind sehr häufig. Manifestationen umfassen eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, erhöhtes Serumkreatinin, Proteinurie, Enzymurie, Zylindrurie, Aminoacidurie, Phosphaturie und Glykosurie sowie tubuläre Azidose. Es wurde auch über das Fanconi-Syndrom, Nieren-Rachitis und Wachstumsverzögerung bei Kindern sowie über Osteomalazie bei Erwachsenen berichtet. Über die Entwicklung eines Syndroms, das SIADH ähnelt (Syndrom einer unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons), wurde mit ifosfamid berichtet.
Während der Therapie, Monate oder sogar Jahre nach Beendigung der Behandlung, können Rohrschäden auftreten. Glomeruläre oder tubuläre Dysfunktionen können mit der Zeit verschwinden, stabil bleiben oder über einen Zeitraum von Monaten oder Jahren fortschreiten, selbst nach Abschluss der Ifosfamid-Behandlung.
Das Risiko und der erwartete Nutzen einer Ifosfamid-Therapie sollten sorgfältig abgewogen werden, wenn die Anwendung von Ifosfamid bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung oder reduzierter Nephronreserve in Betracht gezogen wird.
Urotoxische Nebenwirkungen, insbesondere hämorrhagische Blasenentzündung, wurden sehr häufig mit der Anwendung von Ifolem in Verbindung gebracht. Diese urotoxischen Wirkungen können durch prophylaktische Anwendung von Mesna reduziert werden.
Bei Ifosfamid wurde über hämorrhagische Blasenentzündungen berichtet, die eine Bluttransfusion erfordern. Das Risiko einer hämorrhagischen Blasenentzündung ist dosisabhängig und erhöht bei Verabreichung einzelner hoher Dosen im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung. Hämorrhagische Blasenentzündung nach einer Einzeldosis von Ifosfamid wurde berichtet. Frühere oder gleichzeitige Bestrahlung der Blasen- oder Busulfanbehandlung kann das Risiko für hämorrhagische Blasenentzündungen erhöhen.
Vor Beginn der Behandlung müssen Harnwegshindernisse ausgeschlossen oder korrigiert werden.
Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Mengen an Flüssigkeit aufgenommen oder infundiert werden, um Dieresis zu erzwingen, um das Risiko einer Harnwegs-Toxizität zu verringern. Erhalten Sie vor jeder Ifolem-Dosis eine Urinanalyse. Wenn eine mikroskopische Hämaturie (mehr als 10 Erythrozyten pro Hochleistungsfeld) vorliegt, sollte die anschließende Verabreichung bis zur vollständigen Auflösung zurückgehalten werden. Die weitere Verabreichung von Ifolem sollte mit starker oraler oder parenteraler Hydratation erfolgen.
Ifosfamid sollte bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen mit Vorsicht angewendet werden.
Kardiotoxizität
Manifestationen der Kardiotoxizität, die bei der Behandlung mit Ifosfamid gemeldet wurden, umfassen:
- Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich atrialer / supraventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern, pulselloser ventrikulärer Tachykardie
- Verminderte Änderungen der QRS-Spannung und des ST-Segments oder der T-Welle
- Giftige Kardiomyopathie, die zu Herzinsuffizienz mit Verstopfung und Hypotonie führt
- Perikarderguss, fibrinöse Perikarditis und epikardiale Fibrose
Es wurde über ein tödliches Ergebnis einer mit Ifosfamid assoziierten Kardiotoxizität berichtet.
Das Risiko, kardiotoxische Wirkungen zu entwickeln, ist dosisabhängig. Es ist erhöht bei Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln oder Strahlung der Herzregion und möglicherweise Nierenfunktionsstörungen.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ifosfamid bei Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen angewendet wird.
Lungentoxizität
Bei der Behandlung mit Ifosfamid wurde über interstitielle Pneumonitis, Lungenfibrose und andere Formen der Lungentoxizität berichtet. Es wurde auch über eine Lungentoxizität berichtet, die zu Atemversagen sowie zu tödlichen Folgen führt. Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome der Lungentoxizität und behandeln Sie sie wie klinisch angezeigt.
Sekundäre Malignitäten
Die Behandlung mit Ifosfamid birgt das Risiko von Sekundärtumoren und ihren Vorläufern als späte Folgen. Das Risiko myelodysplastischer Veränderungen, von denen einige zu akuten Leukämien führen, ist erhöht. Andere nach der Anwendung von Ifosfamid oder mit Ifosfamid gemeldete Malignitäten umfassen Lymphom, Schilddrüsenkrebs und Sarkome.
Die sekundäre Malignität kann sich einige Jahre nach Absetzen der Chemotherapie entwickeln.
Veno-okklusive Lebererkrankung
Es wurde über eine venöse okklusive Lebererkrankung mit einer Chemotherapie berichtet, die Ifosfamid umfasste.
Schwangerschaft
Ifolem kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Rücktritte des fetalen Wachstums und Anämie bei Neugeborenen wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet. Ifosfamid ist in männlichen und weiblichen Keimzellen genotoxisch und mutagen. Embryotoxische und teratogene Wirkungen wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosen beobachtet, die das 0,05- bis 0,075-fache der menschlichen Dosis betragen.
Frauen sollten nicht schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit Ifosfamid kein Kind zeugen. Darüber hinaus sollten Männer bis zu 6 Monate nach Therapieende kein Kind zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels oder nach der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Ifosfamid stört die Oogenese und Spermatogenese. Amenorrhoe, Azoospermie und Sterilität bei beiden Geschlechtern wurden berichtet. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Dosis von Ifosfamid, der Therapiedauer und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein.
Patientinnen
Amenorrhoe wurde bei Patienten berichtet, die mit Ifosfamid behandelt wurden. Das Risiko einer dauerhaften chemotherapieinduzierten Amenorrhoe steigt mit zunehmendem Alter. Pädiatrische Patienten, die während der Präpubeszenz mit Ifosfamid behandelt werden, können dies später möglicherweise nicht verstehen, und diejenigen, die nach Abschluss der Behandlung die Ovarialfunktion behalten, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige Menopause zu entwickeln.
Männliche Patienten
Mit Ifosfamid behandelte Männer können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln. Pädiatrische Patienten, die während der Präpubeszenz mit Ifosfamid behandelt wurden, entwickeln möglicherweise normalerweise keine sekundären sexuellen Merkmale, können jedoch an Oligospermie oder Azoospermie leiden. Azoospermie kann bei einigen Patienten reversibel sein, obwohl die Reversibilität möglicherweise mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie nicht auftritt. Sexuelle Funktion und Libido sind bei diesen Patienten im Allgemeinen unbeeinträchtigt. Ein gewisser Grad an Hodenatrophie kann auftreten. Mit Ifosfamid behandelte Patienten haben anschließend Kinder gezeugt.
Anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen und Kreuzempfindlichkeit
Anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen wurden in Verbindung mit Ifosfamid berichtet.
Es wurde über eine Kreuzempfindlichkeit zwischen zytotoxischen Oxazaphosphorin-Mitteln berichtet.
Beeinträchtigung der Wundheilung
Ifosfamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
Krankenpflege
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Frauen dürfen während der Behandlung mit Ifosfamid nicht stillen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurde gezeigt, dass Ifosfamid bei Ratten krebserregend ist, wenn es durch intraperitoneale Injektion bei 6 mg / kg (37 mg / m) verabreicht wird2 oder etwa 3% der täglichen menschlichen Dosis auf einem mg / m2 Basis) 3 mal pro Woche für 52 Wochen. Weibliche Ratten hatten eine signifikant höhere Inzidenz von Uterusleiomyosarkomen und Brustfibroadenomen als Fahrzeugkontrollen.
Das mutagene Potenzial von Ifosfamid wurde in Bakteriensystemen dokumentiert in vitro und Säugetierzellen in vivo. In vivoifosfamid hat bei Mäusen und Mäusen mutagene Wirkungen induziert Drosophila melanogaster Keimzellen und hat einen signifikanten Anstieg der dominanten letalen Mutationen bei männlichen Mäusen sowie rezessive sexgebundene letale Mutationen in Drosophila induziert.
Ifosfamid wurde männlichen und weiblichen Beagle-Hunden in Dosen von 1,00 oder 4,64 mg / kg / Tag (20 oder 93 mg / m) verabreicht2 ) 6 Tage die Woche 26 Wochen lang mündlich. Männliche Hunde mit 4,64 mg / kg (etwa 7,7% der täglichen klinischen Dosis auf mg / m2 Basis) hatte eine Hodenatrophie mit Degeneration des Samenröhrenepithels. In einer zweiten Studie erhielten männliche und weibliche Ratten 0, 25, 50 oder 100 mg / kg (0, 150, 300 oder 600 mg / m)2 ) ifosfamid 6 Monate lang alle 3 Wochen intraperitoneal. Bei den meisten männlichen Ratten, denen 100 mg / kg verabreicht wurden (etwa die Hälfte der täglichen klinischen Dosis auf mg / m), wurde eine verminderte Spermatogenese beobachtet2 Basis).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D .
.
Ifolem kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Rücktritte des fetalen Wachstums und Anämie bei Neugeborenen wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet.
Tierstudien zeigen, dass Ifosfamid Genmutationen und Chromosomenschäden verursachen kann in vivo Bei trächtigen Mäusen nahmen die Resorptionen zu und am Tag 19 waren nach 30 mg / m Anomalien vorhanden.2 Die Dosis von Ifosfamid wurde am Tag 11 der Trächtigkeit verabreicht. Embryo-letale Wirkungen wurden bei Ratten nach Verabreichung von 54 mg / m beobachtet2 Dosen von Ifosfamid vom 6. bis 15. Trächtigkeitstag und embryotoxische Wirkungen waren nach 18 mg / m Dämmen erkennbar2 Dosen über die gleiche Dosierungsperiode. Ifosfamid ist für Kaninchen, die 88 mg / m erhalten, embryotoxisch2 / Tagesdosen vom 6. bis 18. Tag nach der Paarung. Die Anzahl der Anomalien war auch gegenüber der Kontrollgruppe signifikant erhöht.
Frauen sollten nicht schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit Ifosfamid kein Kind zeugen. Darüber hinaus sollten Männer bis zu 6 Monate nach Therapieende kein Kind zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels oder nach der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und der Tumorigenität, die in Tierversuchen für Ifosfamid gezeigt wurde, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist. Frauen dürfen während der Behandlung mit Ifosfamid nicht stillen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln.
Eine Studie an Patienten im Alter von 40 bis 71 Jahren ergab, dass die Eliminationshalbwertszeit mit zunehmendem Alter zuzunehmen scheint. Dieser offensichtliche Anstieg der Halbwertszeit schien mit einem Anstieg des Verteilungsvolumens von Ifosfamid mit dem Alter in Verbindung zu stehen. Es wurden keine signifikanten Änderungen der gesamten Plasma-Clearance oder der renalen oder nicht renalen Clearance mit dem Alter berichtet.
Es ist bekannt, dass Ifosfamid und seine Metaboliten über die Niere im Wesentlichen ausgeschieden werden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Medikament kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Dosisauswahl Vorsicht geboten sein, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien durchgeführt. Es ist bekannt, dass Ifosfamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden und sich im Plasma mit verminderter Nierenfunktion ansammeln können. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden, und eine Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden. Ifosfamid und seine Metaboliten sind dialyzierbar.
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien durchgeführt. Ifosfamid wird in der Leber weitgehend metabolisiert und bildet sowohl wirksame als auch toxische Metaboliten. Ifolem sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Myelosuppression, Immunsuppression und Infektionen
Die Behandlung mit Ifosfamid kann zu Myelosuppression und einer signifikanten Unterdrückung der Immunantworten führen, was zu schweren Infektionen führen kann. Über tödliche Ergebnisse einer mit Ifosfamid assoziierten Myelosuppression wurde berichtet. Ifosfamid-induzierte Myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (verbunden mit einem höheren Risiko für Blutungsereignisse) und Anämie verursachen. Der Nadir der Leukozytenzahl wird in der zweiten Woche nach der Verabreichung tendenziell erreicht. Wenn IFEX in Kombination mit anderen chemotherapeutischen / hämatotoxischen Mitteln und / oder Strahlentherapie verabreicht wird, wird häufig eine schwere Myelosuppression beobachtet. Das Risiko einer Myelosuppression ist dosierungsabhängig und wird durch Verabreichung einer einzelnen hohen Dosis im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung erhöht. Das Risiko einer Myelosuppression ist auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht.
Schwere Immunsuppression hat zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen geführt. Sepsis und septischer Schock wurden ebenfalls berichtet. Zu den mit Ifosfamid berichteten Infektionen gehören Pneumonien sowie andere bakterielle, pilzliche, virale und parasitäre Infektionen. Latente Infektionen können reaktiviert werden. Bei Patienten, die mit Ifosfamid behandelt wurden, wurde über eine Reaktivierung bei verschiedenen Virusinfektionen berichtet. Infektionen müssen angemessen behandelt werden. Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen von Neutropenie nach Ermessen des behandelnden Arztes angezeigt sein. Bei neutropenischem Fieber müssen Antibiotika und / oder Antimykotika verabreicht werden. Eine engmaschige hämatologische Überwachung wird empfohlen. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), die Thrombozytenzahl und das Hämoglobin sollten vor jeder Verabreichung und in angemessenen Abständen nach der Verabreichung erhalten werden. Sofern dies nicht klinisch wichtig ist, sollte IFEX nicht an Patienten mit einer WBC-Zahl unter 2000 / μl und / oder einer Thrombozytenzahl unter 50.000 / μl verabreicht werden
IFEX sollte bei Patienten mit Infektion, schwerer Immunsuppression oder beeinträchtigter Knochenmarkreserve, wenn überhaupt, vorsichtig angewendet werden, wie durch Leukopenie, Granulozytopenie, ausgedehnte Knochenmarkmetastasen, vorherige Strahlentherapie oder vorherige Therapie mit anderen Zytotoxika angezeigt .
Toxizität des Zentralnervensystems, Neurotoxizität
Die Verabreichung von Ifosfamid kann ZNS-Toxizität und andere neurotoxische Wirkungen verursachen. Das Risiko einer ZNS-Toxizität und anderer neurotoxischer Wirkungen erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten. Nach der IFEX-Therapie wurde über neurologische Manifestationen berichtet, die aus Schläfrigkeit, Verwirrung, Halluzinationen, verschwommenem Sehen, psychotischem Verhalten, extrapyramidalen Symptomen, Harninkontinenz, Krampfanfällen und in einigen Fällen Koma bestehen. Es gab auch Berichte über periphere Neuropathie im Zusammenhang mit der Anwendung von Ifosfamid.
Die Ifosfamid-Neurotoxizität kann sich innerhalb weniger Stunden bis wenige Tage nach der ersten Verabreichung manifestieren und verschwindet in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Absetzen von Ifosfamid. Die Symptome können über längere Zeiträume bestehen bleiben. Die unterstützende Therapie sollte bis zu ihrer vollständigen Auflösung beibehalten werden. Gelegentlich war die Erholung unvollständig. Es wurden tödliche Ergebnisse der ZNS-Toxizität berichtet. Das Wiederauftreten der ZNS-Toxizität nach mehreren ereignislosen Behandlungskursen wurde berichtet. Wenn sich eine Enzephalopathie entwickelt, sollte die Verabreichung von Ifosfamid abgebrochen werden.
Aufgrund des Potenzials für additive Wirkungen müssen auf das ZNS wirkende Arzneimittel (wie Antiemetika, Beruhigungsmittel, Betäubungsmittel oder Antihistaminika) mit besonderer Vorsicht angewendet oder erforderlichenfalls bei ifosfamid-induzierter Enzephalopathie abgesetzt werden.
Manifestationen der ZNS-Toxizität können die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen, ein Automobil oder andere schwere Maschinen zu bedienen.
Nieren- und Urothelialtoxizität und -effekte
Ifosfamid ist sowohl nephrotoxisch als auch urotoxisch. Die glomeruläre und tubuläre Nierenfunktion muss vor Beginn der Therapie sowie während und nach der Behandlung bewertet werden. Überwachen Sie das Harnsediment regelmäßig auf Erythrozyten und andere Anzeichen von Uro / Nephrotoxizität.
Überwachen Sie regelmäßig die Serum- und Urinchemien, einschließlich Phosphor und Kalium. Verabreichen Sie die entsprechende Ersatztherapie wie angegeben. Bei Patienten, die mit Ifosfamid behandelt wurden, wurde über renale Parenchymal- und tubuläre Nekrose berichtet. Akute tubuläre Nekrose, akutes Nierenversagen und chronisches Nierenversagen infolge einer Ifosfamid-Therapie wurden berichtet, und tödliche Folgen einer Nephrotoxizität wurden dokumentiert.
Störungen der Nierenfunktion (glomerulär und tubulär) nach ifosfamid-Verabreichung sind sehr häufig. Manifestationen umfassen eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, erhöhtes Serumkreatinin, Proteinurie, Enzymurie, Zylindrurie, Aminoacidurie, Phosphaturie und Glykosurie sowie tubuläre Azidose. Es wurde auch über das Fanconi-Syndrom, Nieren-Rachitis und Wachstumsverzögerung bei Kindern sowie über Osteomalazie bei Erwachsenen berichtet. Über die Entwicklung eines Syndroms, das SIADH ähnelt (Syndrom einer unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons), wurde mit ifosfamid berichtet.
Während der Therapie, Monate oder sogar Jahre nach Beendigung der Behandlung, können Rohrschäden auftreten. Glomeruläre oder tubuläre Dysfunktionen können mit der Zeit verschwinden, stabil bleiben oder über einen Zeitraum von Monaten oder Jahren fortschreiten, selbst nach Abschluss der Ifosfamid-Behandlung.
Das Risiko und der erwartete Nutzen einer Ifosfamid-Therapie sollten sorgfältig abgewogen werden, wenn die Anwendung von Ifosfamid bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung oder reduzierter Nephronreserve in Betracht gezogen wird.
Urotoxische Nebenwirkungen, insbesondere hämorrhagische Blasenentzündung, wurden sehr häufig mit der Verwendung von IFEX in Verbindung gebracht. Diese urotoxischen Wirkungen können durch prophylaktische Anwendung von Mesna reduziert werden.
Bei Ifosfamid wurde über hämorrhagische Blasenentzündungen berichtet, die eine Bluttransfusion erfordern. Das Risiko einer hämorrhagischen Blasenentzündung ist dosisabhängig und erhöht bei Verabreichung einzelner hoher Dosen im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung. Hämorrhagische Blasenentzündung nach einer Einzeldosis von Ifosfamid wurde berichtet. Frühere oder gleichzeitige Bestrahlung der Blasen- oder Busulfanbehandlung kann das Risiko für hämorrhagische Blasenentzündungen erhöhen.
Vor Beginn der Behandlung müssen Harnwegshindernisse ausgeschlossen oder korrigiert werden.
Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Mengen an Flüssigkeit aufgenommen oder infundiert werden, um Dieresis zu erzwingen, um das Risiko einer Harnwegs-Toxizität zu verringern. Erhalten Sie vor jeder IFEX-Dosis eine Urinanalyse. Wenn eine mikroskopische Hämaturie (mehr als 10 Erythrozyten pro Hochleistungsfeld) vorliegt, sollte die anschließende Verabreichung bis zur vollständigen Auflösung zurückgehalten werden. Die weitere Verabreichung von IFEX sollte mit starker oraler oder parenteraler Hydratation erfolgen.
Ifosfamid sollte bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen mit Vorsicht angewendet werden.
Kardiotoxizität
Manifestationen der Kardiotoxizität, die bei der Behandlung mit Ifosfamid gemeldet wurden, umfassen:
- Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich atrialer / supraventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern, pulselloser ventrikulärer Tachykardie
- Verminderte Änderungen der QRS-Spannung und des ST-Segments oder der T-Welle
- Giftige Kardiomyopathie, die zu Herzinsuffizienz mit Verstopfung und Hypotonie führt
- Perikarderguss, fibrinöse Perikarditis und epikardiale Fibrose
Es wurde über ein tödliches Ergebnis einer mit Ifosfamid assoziierten Kardiotoxizität berichtet.
Das Risiko, kardiotoxische Wirkungen zu entwickeln, ist dosisabhängig. Es ist erhöht bei Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln oder Strahlung der Herzregion und möglicherweise Nierenfunktionsstörungen.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ifosfamid bei Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen angewendet wird.
Lungentoxizität
Bei der Behandlung mit Ifosfamid wurde über interstitielle Pneumonitis, Lungenfibrose und andere Formen der Lungentoxizität berichtet. Es wurde auch über eine Lungentoxizität berichtet, die zu Atemversagen sowie zu tödlichen Folgen führt. Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome der Lungentoxizität und behandeln Sie sie wie klinisch angezeigt.
Sekundäre Malignitäten
Die Behandlung mit Ifosfamid birgt das Risiko von Sekundärtumoren und ihren Vorläufern als späte Folgen. Das Risiko myelodysplastischer Veränderungen, von denen einige zu akuten Leukämien führen, ist erhöht. Andere nach der Anwendung von Ifosfamid oder mit Ifosfamid gemeldete Malignitäten umfassen Lymphom, Schilddrüsenkrebs und Sarkome.
Die sekundäre Malignität kann sich einige Jahre nach Absetzen der Chemotherapie entwickeln.
Veno-okklusive Lebererkrankung
Es wurde über eine venöse okklusive Lebererkrankung mit einer Chemotherapie berichtet, die Ifosfamid umfasste.
Schwangerschaft
IFEX kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Rücktritte des fetalen Wachstums und Anämie bei Neugeborenen wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet. Ifosfamid ist in männlichen und weiblichen Keimzellen genotoxisch und mutagen. Embryotoxische und teratogene Wirkungen wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosen beobachtet, die das 0,05- bis 0,075-fache der menschlichen Dosis betragen.
Frauen sollten nicht schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit Ifosfamid kein Kind zeugen. Darüber hinaus sollten Männer bis zu 6 Monate nach Therapieende kein Kind zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels oder nach der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Ifosfamid stört die Oogenese und Spermatogenese. Amenorrhoe, Azoospermie und Sterilität bei beiden Geschlechtern wurden berichtet. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Dosis von Ifosfamid, der Therapiedauer und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein.
Patientinnen
Amenorrhoe wurde bei Patienten berichtet, die mit Ifosfamid behandelt wurden. Das Risiko einer dauerhaften chemotherapieinduzierten Amenorrhoe steigt mit zunehmendem Alter. Pädiatrische Patienten, die während der Präpubeszenz mit Ifosfamid behandelt werden, können dies später möglicherweise nicht verstehen, und diejenigen, die nach Abschluss der Behandlung die Ovarialfunktion behalten, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige Menopause zu entwickeln.
Männliche Patienten
Mit Ifosfamid behandelte Männer können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln. Pädiatrische Patienten, die während der Präpubeszenz mit Ifosfamid behandelt wurden, entwickeln möglicherweise normalerweise keine sekundären sexuellen Merkmale, können jedoch an Oligospermie oder Azoospermie leiden. Azoospermie kann bei einigen Patienten reversibel sein, obwohl die Reversibilität möglicherweise mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie nicht auftritt. Sexuelle Funktion und Libido sind bei diesen Patienten im Allgemeinen unbeeinträchtigt. Ein gewisser Grad an Hodenatrophie kann auftreten. Mit Ifosfamid behandelte Patienten haben anschließend Kinder gezeugt.
Anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen und Kreuzempfindlichkeit
Anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen wurden in Verbindung mit Ifosfamid berichtet.
Es wurde über eine Kreuzempfindlichkeit zwischen zytotoxischen Oxazaphosphorin-Mitteln berichtet.
Beeinträchtigung der Wundheilung
Ifosfamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
Krankenpflege
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Frauen dürfen während der Behandlung mit Ifosfamid nicht stillen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurde gezeigt, dass Ifosfamid bei Ratten krebserregend ist, wenn es durch intraperitoneale Injektion bei 6 mg / kg (37 mg / m) verabreicht wird2 oder etwa 3% der täglichen menschlichen Dosis auf einem mg / m2 Basis) 3 mal pro Woche für 52 Wochen. Weibliche Ratten hatten eine signifikant höhere Inzidenz von Uterusleiomyosarkomen und Brustfibroadenomen als Fahrzeugkontrollen.
Das mutagene Potenzial von Ifosfamid wurde in Bakteriensystemen dokumentiert in vitro und Säugetierzellen in vivo. In vivoifosfamid hat bei Mäusen und Mäusen mutagene Wirkungen induziert Drosophila melanogaster Keimzellen und hat einen signifikanten Anstieg der dominanten letalen Mutationen bei männlichen Mäusen sowie rezessive sexgebundene letale Mutationen in Drosophila induziert.
Ifosfamid wurde männlichen und weiblichen Beagle-Hunden in Dosen von 1,00 oder 4,64 mg / kg / Tag (20 oder 93 mg / m) verabreicht2 ) 6 Tage die Woche 26 Wochen lang mündlich. Männliche Hunde mit 4,64 mg / kg (etwa 7,7% der täglichen klinischen Dosis auf mg / m2 Basis) hatte eine Hodenatrophie mit Degeneration des Samenröhrenepithels. In einer zweiten Studie erhielten männliche und weibliche Ratten 0, 25, 50 oder 100 mg / kg (0, 150, 300 oder 600 mg / m)2 ) ifosfamid 6 Monate lang alle 3 Wochen intraperitoneal. Bei den meisten männlichen Ratten, denen 100 mg / kg verabreicht wurden (etwa die Hälfte der täglichen klinischen Dosis auf mg / m), wurde eine verminderte Spermatogenese beobachtet2 Basis).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D .
.
IFEX kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Rücktritte des fetalen Wachstums und Anämie bei Neugeborenen wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet.
Tierstudien zeigen, dass Ifosfamid Genmutationen und Chromosomenschäden verursachen kann in vivo Bei trächtigen Mäusen nahmen die Resorptionen zu und am Tag 19 waren nach 30 mg / m Anomalien vorhanden.2 Die Dosis von Ifosfamid wurde am Tag 11 der Trächtigkeit verabreicht. Embryo-letale Wirkungen wurden bei Ratten nach Verabreichung von 54 mg / m beobachtet2 Dosen von Ifosfamid vom 6. bis 15. Trächtigkeitstag und embryotoxische Wirkungen waren nach 18 mg / m Dämmen erkennbar2 Dosen über die gleiche Dosierungsperiode. Ifosfamid ist für Kaninchen, die 88 mg / m erhalten, embryotoxisch2 / Tagesdosen vom 6. bis 18. Tag nach der Paarung. Die Anzahl der Anomalien war auch gegenüber der Kontrollgruppe signifikant erhöht.
Frauen sollten nicht schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit Ifosfamid kein Kind zeugen. Darüber hinaus sollten Männer bis zu 6 Monate nach Therapieende kein Kind zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels oder nach der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und der Tumorigenität, die in Tierversuchen für Ifosfamid gezeigt wurde, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist. Frauen dürfen während der Behandlung mit Ifosfamid nicht stillen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln.
Eine Studie an Patienten im Alter von 40 bis 71 Jahren ergab, dass die Eliminationshalbwertszeit mit zunehmendem Alter zuzunehmen scheint. Dieser offensichtliche Anstieg der Halbwertszeit schien mit einem Anstieg des Verteilungsvolumens von Ifosfamid mit dem Alter in Verbindung zu stehen. Es wurden keine signifikanten Änderungen der gesamten Plasma-Clearance oder der renalen oder nicht renalen Clearance mit dem Alter berichtet.
Es ist bekannt, dass Ifosfamid und seine Metaboliten über die Niere im Wesentlichen ausgeschieden werden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Medikament kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Dosisauswahl Vorsicht geboten sein, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien durchgeführt. Es ist bekannt, dass Ifosfamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden und sich im Plasma mit verminderter Nierenfunktion ansammeln können. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden, und eine Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden. Ifosfamid und seine Metaboliten sind dialyzierbar.
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien durchgeführt. Ifosfamid wird in der Leber weitgehend metabolisiert und bildet sowohl wirksame als auch toxische Metaboliten. IFEX sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
Unerwünschte Reaktionen aus klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider. Die folgenden Nebenwirkungen und Häufigkeiten basieren auf 30 Veröffentlichungen, in denen klinische Erfahrungen mit der fraktionierten Verabreichung von Ifosfamid als Monotherapie mit einer Gesamtdosis von 4 bis 12 g / m beschrieben werden2 pro Kurs.
>
| Systemorganklasse (SOC) | Unerwünschte Reaktion | Prozentsatz (Ratio) |
| INFEKTIONEN UND INFESTATIONEN | Infektion | 9,9% (112/1128) |
| BLUT- UND LYMPHATISCHE SYSTEM-ABRICHTUNGEN | Leukopenie (beliebig) | -† |
| Leukopenie <1 x 103 /μL | 43,5% (267/614) | |
| Thrombozytopenie‡ (jede) | -§ | |
| Thrombozytopenie, 50 x 103 /μL | 4,8% (35/729) | |
| Anämie¶ | 37,9% (202/533) | |
| METABOLISMUS- UND ERNÄHRUNGSVERLETZUNGEN | Magersucht | 1,1% (15/1317) |
| NERVOUS SYSTEM DISORDERS | Toxizität des Zentralnervensystems#, Þ | 15,4% (154/1001) |
| Periphere Neuropathie | 0,4% (5/1317) | |
| CARDIAC DISORDERS | Kardiotoxizitätß | 0,5% (7/1317) |
| VASCULAR DISORDERS | Hypotentionà | 0,3% (4/1317) |
| GASTROINTESTINAL DISORDERS | Übelkeit / Erbrechen | 46,8% (443/964) |
| Durchfall | 0,7% (9/1317) | |
| Stomatitis | 0,3% (4/1317) | |
| HEPATOBILIÄRE STÖRUNGEN | Hepatotoxizitätè | 1,8% (22/1190) |
| HAUT- UND UNTERSCHIEDLICHE TISSUES-ABRICHTUNGEN | Alopezie | 89,6% (540/603) |
| Dermatitis | 0,08% (1/1317) | |
| Papulöser Ausschlag | 0,08% (1/1317) | |
| VERMIETUNGS- UND URINARKRANKHEITEN | Hämorrhagische Blasenentzündung | -ð |
| Hämaturie | ||
| - ohne Mesna | 44,1% (282/640) | |
| - Mit Mesna | 21,3% (33/155) | |
| Makrohematurie | ||
| - ohne Mesna | 11,1% (66/594) | |
| - Mit Mesna | 5,2% (5/97) | |
| Nierenfunktionsstörungø | - | |
| Nierenstrukturschaden | - | |
| ALLGEMEINE STÖRUNGEN UND VERWALTUNGSWESEN | Phlebitisý | 2,8% (37/1317) |
| Neutropenisches Fieber£ | 1,0% (13/1317) | |
| Müdigkeit | 0,3% (4/1317) | |
| Unwohlsein | Kann nicht berechnen | |
| * Die folgenden Begriffe für Nebenwirkungen wurden für Leukopenie berichtet: Neutropenie, Granulozytopenie, Lymphopenie und Panzytopenie. Für neutropenisches Fieber siehe unten. †Die Frequenzkategorie der Leukopenie basiert auf der Häufigkeit der Leukopenie <3 x 103 / ìL [4 2,5% (150/353) nicht in Tabelle gezeigt] und <1 x 103 / ìL; Für die gepoolten Daten kann kein relevantes Prozentverhältnis berechnet werden, und daher wurde die konservative Frequenzkategorie „Sehr häufig“ in die Tabelle aufgenommen. ‡ Thrombozytopenie kann auch durch Blutungen kompliziert sein. Es wurde über Blutungen mit tödlichem Ausgang berichtet. §Die Häufigkeit von Thrombozytopenie basiert auf der Häufigkeit von Thrombozytopenie <100 x 103 / ìL [12,2% (24/196) nicht in Tabelle gezeigt] und <50 x 103 / ìL; Ein relevantes Prozentverhältnis kann nicht aus den gepoolten Daten berechnet werden, und daher wurde die konservative Häufigkeit von „Sehr häufig“ in die Tabelle aufgenommen. ¶Beinhaltet Fälle, die als Anämie und Abnahme des Hämoglobins / Hämatokrits gemeldet wurden. #Es wurde über Enzephalopathie mit Koma und Tod berichtet. ÞEs wurde berichtet, dass sich die Toxizität des Zentralnervensystems in folgenden Anzeichen und Symptomen manifestiert: Abnormales Verhalten, Beeinflussen Sie die Labilität Aggression, Aufregung, Angst, Aphasie, Asthenie, Ataxie, Kleinhirnsyndrom, Zerebraler Funktionsmangel, Kognitive Störung, Koma, Verwirrungszustand, Krämpfe, Hirnnervenfunktionsstörung, Depressiver Bewusstseinszustand, Depression, Desorientierung, Schwindel, Elektroenzephalogramm abnormal, Enzephalopathie, Flacher Affekt. Halluzinationen, Kopfschmerzen, Ideen, Lethargie, Gedächtnisstörung, Stimmungsschwankungen, motorische Dysfunktion, Muskelkrämpfe, Myoklonus, fortschreitender Verlust von Hirnstammreflexen, psychotische Reaktion, Unruhe, Schläfrigkeit, Zittern, Harninkontinenz. ßKardiotoxizität wurde als Herzinsuffizienz, Tachykardie und Lungenödem berichtet. Über tödliche Ergebnisse wurde berichtet. àÜber Hypotonie, die zu Schock und tödlichem Ausgang führt, wurde berichtet. èHepatotoxizität wurde als Anstieg der Leberenzyme berichtet, d.h.Serum-Alanin-Aminotransferase, Serumaspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase und Lactat-Dehydrogenase, erhöhtes Bilirubin, Gelbsucht, hepatorenales Syndrom. ðDie Häufigkeit der hämorrhagischen Blasenentzündung wird basierend auf der Häufigkeit der Hämaturie geschätzt. Gemeldete Symptome einer hämorrhagischen Blasenentzündung waren Dysurie und Pollakiurie. Siehe auch Nach dem Inverkehrbringen NEBENWIRKUNGEN. øEs wurde berichtet, dass sich eine Nierenfunktionsstörung manifestiert: Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen, irreversibles Nierenversagen; tödliche Folgen wurden berichtet), Serumkreatinin erhöht, BUN erhöht, Kreatinin-Clearance verringert, metabolische Azidose, Anurie, Oligurie, Glykosurie, Hyponatriämie, Uremie, Kreatinin-Clearance erhöht. Es wurde berichtet, dass sich Nierenstrukturschäden manifestieren als: Akute tubuläre Nekrose, Nierenparenchymschädigung, Enzymurie, Cylindrurie, Proteinurie. ýBeinhaltet Fälle, die als Venenentzündung und Reizung der Venenwände gemeldet wurden. £Häufigkeit von neutropenischem Fieber: Beinhaltet Fälle, die als Granulozytopenisches Fieber gemeldet wurden. | ||
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen gemeldet, die von der MedDRA System Organ Class (SOC) und dann von Preferred Term in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt wurde, sofern dies machbar ist. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Infektionen und Befall
Die folgenden Manifestationen wurden mit Myelosuppression und Immunsuppression durch Ifosfamid in Verbindung gebracht: erhöhtes Risiko und Schweregrad von Infektionen †, Pneumonien †, Sepsis und septischer Schock (einschließlich tödlicher Folgen) sowie Reaktivierung latenter Infektionen, einschließlich Virushepatitis †, Pneumocystis jiroveci†, Herpes zoster Strongyloidesprogressive multifokale Leukoenzephalopathie † und andere Virus- und Pilzinfektionen.
† Schwere Immunsuppression hat zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen geführt.
Neoplasmen ,, gutartig und bösartig und verkörpert (Inkl. Zysten und Polypen):
Als behandlungsbedingte sekundäre Malignität *, akute Leukämie * (akute myeloische Leukämie) *, akute promyelozytische Leukämie *, akute lymphozytische Leukämie *, myelodysplastisches Syndrom, Lymphom (Non-Hodgkin-Lymphom), Sarkome *, Nierenzellkarzinom, Schilddrüsenkrebs
Störungen des Blut- und Lymphsystems:
Hämatotoxizität *, Myelosuppression, manifestiert als Knochenmarkversagen, Agranulozytose; Fieberknochenmarkaplasie; Verbreitete intravaskuläre Gerinnung, hämolytisches urämisches Syndrom, hämolytische Anämie, neonatale Anämie, Methämoglobinämie
Störungen des Immunsystems:
Angioödem *, Anaphylaktische Reaktion, Immunsuppression, Urtikaria, Überempfindlichkeitsreaktion
Endokrine Störungen:
Syndrom einer unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH)Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Tumorlysesyndrom, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, Polydipsie
Psychiatrische Störungen:
Panikattacke, Katatonie, Manie, Paranoia, Täuschung, Delir, Bradyphrenie, Mutismus, Änderung des mentalen Status, Echolalia, Logorrhoe, Ausdauer, Amnesie
Störungen des Nervensystems:
Krämpfe *, Status epilepticus (konvulsiv und nicht konvulsiv), reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom, Leukoenzephalopathie, extrapyramidale Störung, Asterixis, Bewegungsstörung, Polyneuropathie, Dysesthesie, Hypothese, Parästhesie, Neuralgie, Gangstörung, Stuhlinkontinenz, Dysarthrie
Augenerkrankungen:
Sehbehinderung, Sehstörungen, Bindehautentzündung, Augenreizung
Ohren- und Labyrinthstörungen:
Taubheit, Hypoakusis, Schwindel, Tinnitus
Herzerkrankungen:
Kardiotoxizität *, Herzstillstand *, Kammerflimmern *, Ventrikuläre Tachykardie *, Kardiogener Schock *, Myokardinfarkt *, Herzversagen *, Bündelzweigblock links, Bündelzweigblock rechts, Perikarderguss, Myokardblutung, Angina pectoris, Linksventrikulärer Fehler, Kardiomyopathie *, Herzinsuffizienz, Myokarditis *, Arrhythmie *, Perikarditis, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Bradykardie, Supraventrikuläre Extrasystolen, Vorzeitige atriale Kontraktionen, Ventrikuläre Extrasystolen, Myokarddepression, Herzklopfen, Die Auswurffraktion nahm ab *, Elektrokardiogramm ST-Segment abnormal, Elektrokardiogramm T-Wellenumkehr, Elektrokardiogramm QRS-Komplex abnormal
Gefäßerkrankungen:
Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Kapillarlecksyndrom, Vaskulitis, Hypertonie, Spülung, Blutdruckabfall
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums:
Atemversagen *, akutes Atemnotsyndrom *, pulmonale Hypertonie *, interstitielle Lungenerkrankung *, wie durch Lungenfibrose *, Alveolitis allergisch, interstitielle Pneumonitis, Pneumonitis *, Lungenödem *, Pleuraerguss, Bronchospnoe, Dyspoxie, Husten
Magen-Darm-Störungen:
Cecitis, Kolitis, Enterokolitis, Pankreatitis, Ileus, gastrointestinale Blutung, Schleimhautgeschwüre, Verstopfung, Bauchschmerzen, Speichelhypersekretion
Hepatobiliäre Störungen:
Leberversagen *, fulminante Hepatitis *, venösokklusive Lebererkrankung, Portalvenenthrombose, zytolytische Hepatitis, Cholestase
Haut- und subkutane Gewebestörungen:
Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Strahlungsrückrufdermatitis, Hautnekrose, Gesichtsschwellung, Petechien, Makularausschlag, Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Hauthyperpigmentierung, Hyperhidrose, Nagelstörung
Muskel-Skelett- und Bindegewebsstörung:
Rhabdomyolyse, Osteomalazie, Rachitis, Wachstumsverzögerung, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelzuckungen
Nieren- und Harnwegserkrankungen:
Fanconi-Syndrom, Tubulointerstitielle Nephritis, nephrogener Diabetes insipidus, Phosphaturie, Aminoacidurie, Polyurie, Enuresis, Gefühl von Resturin
Tödliche Ergebnisse von akutem und chronischem Nierenversagen wurden dokumentiert.
Fortpflanzungssystem und Bruststörungen:
Unfruchtbarkeit, Ovarialversagen, vorzeitige Menopause, Amenorrhoe, Ovarialstörung, Ovulationsstörung, Azoospermie, Oligospermie, Beeinträchtigung der Spermatogenese, Blutöstrogen verringert, Blutgonadotropin erhöht
Kongiale, familiäre und genetische Störungen:
Rücktrittsverzögerung des fetalen Wachstums
Allgemeine Störungen und Bedingungen für die Verwaltungsstelle:
Multiorganversagen *, Allgemeine körperliche Verschlechterung, Reaktionen an der Injektions- / Infusionsstelle, einschließlich Schwellung, Entzündung, Schmerzen, Erythem, Empfindlichkeit, Juckreiz; Brustschmerzen, Ödeme, Schleimhautentzündungen, Schmerzen, Pyrexie, Schüttelfrost
* Einschließlich tödlicher Folgen
Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen Ifolem bekannt.
Patienten, die eine Überdosierung erhalten, sollten engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten überwacht werden. Schwerwiegende Folgen einer Überdosierung sind Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie ZNS-Toxizität, Nephrotoxizität, Myelosuppression und Mukositis.
Das Management einer Überdosierung würde allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung des Patienten durch eine mögliche Toxizitätsperiode umfassen, einschließlich einer angemessenen Behandlung nach dem Stand der Technik für gleichzeitige Infektionen, Myelosuppression oder andere Toxizität. Ifosfamid- und Ifosfamid-Metaboliten sind dialyzierbar.
Eine Blasenentzündungsprophylaxe mit Mesna kann hilfreich sein, um urotoxische Wirkungen bei Überdosierung zu verhindern oder zu begrenzen.
Es ist kein spezifisches Gegenmittel für IFEX bekannt.
Patienten, die eine Überdosierung erhalten, sollten engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten überwacht werden. Schwerwiegende Folgen einer Überdosierung sind Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie ZNS-Toxizität, Nephrotoxizität, Myelosuppression und Mukositis.
Das Management einer Überdosierung würde allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung des Patienten durch eine mögliche Toxizitätsperiode umfassen, einschließlich einer angemessenen Behandlung nach dem Stand der Technik für gleichzeitige Infektionen, Myelosuppression oder andere Toxizität. Ifosfamid- und Ifosfamid-Metaboliten sind dialyzierbar.
Eine Blasenentzündungsprophylaxe mit Mesna kann hilfreich sein, um urotoxische Wirkungen bei Überdosierung zu verhindern oder zu begrenzen.
Ifosfamid zeigt beim Menschen eine dosisabhängige Pharmakokinetik. Bei Einzeldosen von 3,8 bis 5,0 g / m2 Die Plasmakonzentrationen sinken zweiphasig und die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 15 Stunden. Bei Dosen von 1,6 bis 2,4 g / m2 / Tag, der Plasma-Zerfall ist monoexponentiell und die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.
Ifosfamid zeigt beim Menschen eine zeitabhängige Pharmakokinetik. Nach intravenöser Verabreichung von 1,5 g / m2 über 0,5 Stunden einmal täglich für 5 Tage bis 15 Patienten mit neoplastischer Erkrankung, Eine Abnahme der mittleren Eliminationshalbwertszeit von 7,2 Stunden am Tag 1 auf 4,6 Stunden am Tag 5 trat mit einer gleichzeitigen Erhöhung der mittleren Clearance von 66 ml / min am Tag 1 auf 115 ml / min am Tag 5 auf. Das Verteilungsvolumen an Tag 5 hat sich im Vergleich zu Tag 1 nicht wesentlich verändert.
Verteilung
Das Ifosfamid-Verteilungsvolumen (Vd) entspricht in etwa dem gesamten Körperwasservolumen, was darauf hindeutet, dass die Verteilung mit minimaler Gewebebindung erfolgt. Nach intravenöser Verabreichung von 1,5 g / m2 über 0,5 Stunden einmal täglich für 5 Tage bis zu 15 Patienten mit neoplastischer Erkrankung, die mittlere Vd von Ifosfamid betrug 0,64 l / kg am Tag 1 und 0,72 l / kg am Tag 5. Ifosfamid zeigt wenig Plasmaproteinbindung. Ifosfamid und seine aktiven Metaboliten sind weitgehend an rote Blutkörperchen gebunden. Ifosfamid ist kein Substrat für P-Glykoprotein.
Stoffwechsel
Ifosfamid wird beim Menschen über zwei Stoffwechselwege weitgehend metabolisiert: Ringoxidation ("Aktivierung") zur Bildung des aktiven Metaboliten, 4-Hydroxy-ifosfamid und Seitenkettenoxidation zur Bildung der inaktiven Metaboliten 3-Dechlorethylifosfamid oder 2-Dechlorethylifosfamid mit Freisetzung des toxischen Metaboliten Chloracetaldehyd. Kleine Mengen (nmol / ml) von Ifosfamidsenf und 4-Hydroxyifosfamid sind im menschlichen Plasma nachweisbar. Der Metabolismus von Ifosfamid ist für die Erzeugung der biologisch aktiven Spezies erforderlich, und obwohl der Metabolismus umfangreich ist, ist er auch bei Patienten sehr unterschiedlich.
Ausscheidung
Nach Verabreichung von Dosen von 5 g / m2 von 14C-markiertes Ifosfamid, von 70% bis 86% der dosierten Radioaktivität, wurde im Urin als Metaboliten gewonnen, wobei etwa 61% der Dosis als Ausgangsverbindung ausgeschieden wurden. Bei Dosen von 1,6 bis 2,4 g / m2 Innerhalb von 72 Stunden wurden nur 12% bis 18% der Dosis als unverändertes Arzneimittel in den Urin ausgeschieden. Zwei verschiedene dechlorethylierte Derivate von Ifosfamid, 4-Carboxyifosfamid, Thiodiacetic Acid und Cysteinkonjugaten von Chloressigsäure wurden als die wichtigsten Harnstoffaboliten von Ifosfamid beim Menschen identifiziert, und es sind nur geringe Mengen an 4-Hydroxyifosfamid und Acrolein vorhanden.
Pädiatrie
Die Populations-PK-Analyse wurde an Plasmadaten von 32 pädiatrischen Patienten mit verschiedenen bösartigen Erkrankungen im Alter zwischen 1 und 18 Jahren durchgeführt. Die Patienten erhielten insgesamt 45 Ifosfamid-Kurse in Dosen von 1,2, 2,0 und 3,0 g / m2 intravenös über 1 oder 3 Stunden an 1, 2 oder 3 Tagen verabreicht. Die mittleren Schätzungen der Standardfehlerpopulation für die anfängliche Clearance und das Verteilungsvolumen von Ifosfamid betrugen 2,4 ± 0,33 l / h / m und 21 ± 1,6 l / m2 mit einer interindividuellen Variabilität von 43% bzw. 32%.
Wirkung des Alters
Eine Studie mit 20 Patienten zwischen 40 und 71 Jahren, die 1,5 g / m erhalten2 von ifosfamid täglich für 3 oder 5 Tage zeigte an, dass die Eliminationshalbwertszeit mit dem Alter zuzunehmen scheint. Der Anstieg der Eliminationshalbwertszeit schien mit dem Anstieg des Ifosfamid-Verteilungsvolumens mit dem Alter in Zusammenhang zu stehen. Es wurden keine signifikanten Änderungen der gesamten Plasma-Clearance oder der renalen Clearance mit dem Alter berichtet.
