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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 10.04.2022
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Alquimid ist zur Verwendung in Kombination mit bestimmten anderen zugelassenen antineoplastischen Mitteln zur Chemotherapie von Keimzellen-Hodenkrebs der Dritten Linie indiziert. Es sollte in Kombination mit mesna zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis verwendet werden.
IFEX ist zur Verwendung in Kombination mit bestimmten anderen zugelassenen antineoplastischen Mitteln zur Chemotherapie von Keimzellen-Hodenkrebs der Dritten Linie indiziert. Es sollte in Kombination mit mesna zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis verwendet werden.
Alquimid sollte an 5 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös in einer Dosis von 1, 2 Gramm pro m2 pro Tag verabreicht werden. Die Behandlung wird alle 3 Wochen oder nach der Genesung von hämatologischer Toxizität wiederholt.
Um blasentoxizität zu verhindern, sollte Alquimid mit umfangreicher Flüssigkeitszufuhr verabreicht werden, die aus mindestens 2 Litern oraler oder intravenöser Flüssigkeit pro Tag besteht. Mesna sollte verwendet werden, um die Inzidenz von hämorrhagischer Zystitis zu reduzieren. Alquimid sollte als langsame intravenöse infusion von mindestens 30 Minuten verabreicht werden. Studien zu Alquimid bei Patienten mit Leber-oder Nierenfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt.
Injektionen werden zur parenteralen Anwendung vorbereitet, indem Steriles Wasser zur Injektion, USP oder Bakteriostatisches Wasser zur Injektion, USP (Benzylalkohol oder Parabene konserviert), in die Durchstechflasche gegeben und zum auflösen geschüttelt wird. Vor der parenteralen Verabreichung muss die Substanz vollständig aufgelöst sein. Verwenden Sie die unten gezeigte Menge an Verdünnungsmitteln, um das Produkt zu bilden:
Dosierung Stärke | Menge Verdünnungsmittel | Endkonzentration |
1 Gramm | 20 mL | 50 mg pro mL |
3 Gramm | 60 mL | 50 mg pro mL |
Lösungen von ifosfamid können weiter verdünnt werden, um Konzentrationen von 0,6 bis 20 mg / m2L in folgenden Flüssigkeiten zu erreichen:
5% Dextrose Injektion, USP
0,9% Natriumchlorid-Injektion USP
Lactated Ringer’s-Injektionen, USP
Steriles Wasser zur Injektion, USP
Da im wesentlichen identische stabilitätsergebnisse für Sterile Wasserzusätze wie für die anderen Beimischungen (5% Dextrose-Injektion, 0,9% Natriumchlorid-Injektion und Laktat-Ringer’ s Injektion), die Verwendung von großen Volumen parenteralen Glasflaschen, VIAFLEX Taschen oder PAB Taschen, die zwischenkonzentrationen oder Mischungen von Hilfsstoffen enthalten (Z. B. 2.5% Dextrose Injektion, 0.45% Natriumchlorid Injektion, oder 5% Dextrose und 0.9% Natriumchlorid Injektion) ist ebenfalls akzeptabel.
Konstituierte oder konstituierte und weiter verdünnte Lösungen von Alquimid sollten innerhalb von 24 Stunden gekühlt und verwendet werden. Benzylalkoholhaltige Lösungen können die Stabilität von ifosfamid verringern.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
IFEX sollte an 5 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös in einer Dosis von 1, 2 Gramm pro m2 pro Tag verabreicht werden. Die Behandlung wird alle 3 Wochen oder nach der Genesung von hämatologischer Toxizität wiederholt.
Um blasentoxizität zu verhindern, sollte IFEX mit einer umfangreichen Flüssigkeitszufuhr von mindestens 2 Litern oraler oder intravenöser Flüssigkeit pro Tag verabreicht werden. Mesna sollte verwendet werden, um die Inzidenz von hämorrhagischer Zystitis zu reduzieren. IFEX sollte als langsame intravenöse infusion von mindestens 30 Minuten verabreicht werden. Studien zu IFEX bei Patienten mit Leber-oder Nierenfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt.
Injektionen werden zur parenteralen Anwendung vorbereitet, indem Steriles Wasser zur Injektion, USP oder Bakteriostatisches Wasser zur Injektion, USP (Benzylalkohol oder Parabene konserviert), in die Durchstechflasche gegeben und zum auflösen geschüttelt wird. Vor der parenteralen Verabreichung muss die Substanz vollständig aufgelöst sein. Verwenden Sie die unten gezeigte Menge an Verdünnungsmitteln, um das Produkt zu bilden:
Dosierung Stärke | Menge Verdünnungsmittel | Endkonzentration |
1 Gramm | 20 mL | 50 mg pro mL |
3 Gramm | 60 mL | 50 mg pro mL |
Lösungen von ifosfamid können weiter verdünnt werden, um Konzentrationen von 0,6 bis 20 mg / m2L in folgenden Flüssigkeiten zu erreichen:
5% Dextrose Injektion, USP
0,9% Natriumchlorid-Injektion USP
Lactated Ringer’s-Injektionen, USP
Steriles Wasser zur Injektion, USP
Da im wesentlichen identische stabilitätsergebnisse für Sterile Wasserzusätze wie für die anderen Beimischungen (5% Dextrose-Injektion, 0,9% Natriumchlorid-Injektion und Laktat-Ringer’ s Injektion), die Verwendung von großen Volumen parenteralen Glasflaschen, VIAFLEX Taschen oder PAB Taschen, die zwischenkonzentrationen oder Mischungen von Hilfsstoffen enthalten (Z. B. 2.5% Dextrose Injektion, 0.45% Natriumchlorid Injektion, oder 5% Dextrose und 0.9% Natriumchlorid Injektion) ist ebenfalls akzeptabel.
Konstituierte oder konstituierte und weiter verdünnte Lösungen von IFEX sollten innerhalb von 24 Stunden gekühlt und verwendet werden. Benzylalkoholhaltige Lösungen können die Stabilität von ifosfamid verringern.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Alquimid ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Bekannte überempfindlichkeit gegen Verabreichung von ifosfamid.
- Harnabfluss Obstruktion.
IFEX ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Bekannte überempfindlichkeit gegen Verabreichung von ifosfamid.
- Harnabfluss Obstruktion.
WARNUNGEN
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Myelosuppression, Immunsuppression und Infektionen
Die Behandlung mit ifosfamid kann zu myelosuppression und signifikanter Unterdrückung der Immunantwort führen, was zu schweren Infektionen führen kann. Tödliche Ergebnisse der ifosfamid-assoziierten myelosuppression wurden berichtet. Ifosfamid-induzierte myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (verbunden mit einem höheren Risiko für blutungsereignisse) und Anämie verursachen. Das nadir der Leukozytenzahl neigt dazu, ungefähr in der zweiten Woche nach der Verabreichung erreicht zu werden. Wenn Alquimid in Kombination mit anderen chemotherapeutischen/hämatotoxischen Wirkstoffen und/oder Strahlentherapie verabreicht wird, wird Häufig eine schwere myelosuppression beobachtet. Das Risiko einer myelosuppression ist dosisabhängig und ist bei Verabreichung einer einzelnen hohen Dosis im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung erhöht. Das Risiko einer myelosuppression ist auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht.
Schwere Immunsuppression hat zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen geführt. Sepsis und septischer Schock wurden ebenfalls berichtet. Zu den mit ifosfamid gemeldeten Infektionen gehören Pneumonien sowie andere bakterielle, pilzliche, virale und parasitäre Infektionen. Latente Infektionen können reaktiviert werden. Bei Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, wurde über eine Reaktivierung bei verschiedenen Virusinfektionen berichtet. Infektionen müssen angemessen behandelt werden. Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen von Neutropenie nach Ermessen des leitenden Arztes angezeigt sein. Bei neutropenischem Fieber müssen Antibiotika und / oder Antimykotika verabreicht werden. Eine enge hämatologische überwachung wird empfohlen. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), die Thrombozytenzahl und das Hämoglobin sollten vor jeder Verabreichung und in geeigneten Intervallen nach der Verabreichung erhalten werden. Sofern nicht klinisch erforderlich, sollte Alquimid nicht an Patienten mit einer WBC-Zahl unter 2000/μL und/oder einer Thrombozytenzahl unter 50.000/μL verabreicht werden.
Alquimid sollte, wenn überhaupt, vorsichtig an Patienten mit einer Infektion, schwerer Immunsuppression oder eingeschränkter knochenmarksreserve verabreicht werden, wie dies durch Leukopenie, granulozytopenie, ausgedehnte knochenmarkmetastasen, Vorherige Strahlentherapie oder Vorherige Therapie mit anderen zytotoxischen Mitteln angezeigt wird.
Toxizität des zentralen Nervensystems, Neurotoxizität
Die Verabreichung von ifosfamid kann ZNS-Toxizität und andere neurotoxische Wirkungen verursachen. Das Risiko einer ZNS-Toxizität und anderer neurotoxischer Wirkungen erfordert eine sorgfältige überwachung des Patienten. Neurologische Manifestationen, die aus Somnolenz, Verwirrung, Halluzinationen, Sehstörungen, psychotischem Verhalten, extrapyramidalen Symptomen, Harninkontinenz, Anfällen und in einigen Fällen Koma bestehen, wurden nach Alquimid-Therapie berichtet. Es gab auch Berichte über periphere Neuropathie im Zusammenhang mit ifosfamid.
Die Neurotoxizität von ifosfamid kann sich innerhalb weniger Stunden bis zu einigen Tagen nach der ersten Verabreichung manifestieren und löst sich in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach absetzen von ifosfamid auf. Die Symptome können über einen längeren Zeitraum bestehen bleiben. Unterstützende Therapie sollte bis zu Ihrer vollständigen Auflösung beibehalten werden. Gelegentlich war die Genesung unvollständig. Tödliche Folgen der ZNS-Toxizität wurden berichtet. Ein Wiederauftreten der ZNS-Toxizität nach mehreren ereignislosen Behandlungszyklen wurde berichtet. Wenn sich eine Enzephalopathie entwickelt, sollte die Verabreichung von ifosfamid abgebrochen werden.
Aufgrund der möglichen Additiven Wirkungen müssen auf das ZNS wirkende Arzneimittel (wie Antiemetika, Sedativa, Betäubungsmittel oder Antihistaminika) mit besonderer Vorsicht angewendet oder bei ifosfamid-induzierter Enzephalopathie gegebenenfalls abgesetzt werden.
Manifestationen der ZNS-Toxizität können einen Patienten beeinträchtigen’s Fähigkeit, ein Automobil oder andere schwere Maschinen zu betreiben.
Nieren-und Urotheliale Toxizität und Wirkungen
Ifosfamid ist sowohl nephrotoxisch als auch urotoxisch. Die glomeruläre und tubuläre Nierenfunktion muss vor Beginn der Therapie sowie während und nach der Behandlung beurteilt werden. Überwachen Sie das harnsediment regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und anderen Anzeichen von uro/nephrotoxizität.
Überwachen Sie regelmäßig serum-und urinchemikalien, einschließlich Phosphor und Kalium. Verabreichen Sie eine geeignete Ersatztherapie wie angegeben. Bei Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, wurde über nierenparenchymale und tubuläre Nekrose berichtet. Akute tubuläre Nekrose, akutes Nierenversagen und chronisches Nierenversagen als Folge der ifosfamid-Therapie wurden berichtet, und es wurde ein tödlicher Ausgang aufgrund von nephrotoxizität dokumentiert.
Störungen der Nierenfunktion (glomerulär und tubulär) nach Verabreichung von ifosfamid sind sehr Häufig. Manifestationen umfassen eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, erhöhte serumkreatinin, Proteinurie, enzymurie, cylindrurie, aminoazidurie, phosphaturie und glykosurie sowie tubuläre Azidose. Fanconi-Syndrom, renale Rachitis und wachstumsverzögerung bei Kindern sowie Osteomalazie bei Erwachsenen wurden ebenfalls berichtet. Die Entwicklung eines Syndroms, das SIADH (Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion) ähnelt, wurde mit ifosfamid berichtet.
Tubuläre Schäden können während der Therapie, Monate oder sogar Jahre nach Beendigung der Behandlung auftreten. Glomeruläre oder tubuläre Dysfunktion kann mit der Zeit lösen, stabil bleiben, oder Fortschritte über einen Zeitraum von Monaten oder Jahren, auch nach Abschluss der ifosfamid Behandlung.
Das Risiko und der erwartete nutzen der ifosfamid-Therapie sollten sorgfältig abgewogen werden, wenn die Anwendung von ifosfamid bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder verminderter nephronreserve in Betracht gezogen wird.
Urotoxische Nebenwirkungen, insbesondere hämorrhagische Zystitis, wurden sehr Häufig mit der Anwendung von Alquimid in Verbindung gebracht. Diese urotoxischen Wirkungen können durch prophylaktische Anwendung von mesna reduziert werden.
Hämorrhagische Zystitis, die eine Bluttransfusion erfordert, wurde mit ifosfamid berichtet. Das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis ist dosisabhängig und erhöht sich bei Verabreichung von hohen Einzeldosen im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung. Hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis ifosfamid wurde berichtet. Eine frühere oder gleichzeitige Bestrahlung der Blase oder eine busulfan-Behandlung kann das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis erhöhen.
Vor Beginn der Behandlung müssen harnwegsinstruktionen ausgeschlossen oder korrigiert werden.
Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Mengen Flüssigkeit aufgenommen oder infundiert werden, um die dierese zu erzwingen, um das Risiko einer harnwegstoxizität zu verringern. Erhalten Sie eine Urinanalyse vor jeder Dosis von Alquimid. Wenn mikroskopische Hämaturie (mehr als 10 RBCs pro hochleistungsfeld) vorhanden ist, sollte die nachfolgende Verabreichung bis zur vollständigen Auflösung zurückgehalten werden. Die weitere Verabreichung von Alquimid sollte mit starker oraler oder parenteraler Hydratation erfolgen.
Ifosfamid sollte, wenn überhaupt, bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen mit Vorsicht angewendet werden.
Kardiotoxizität
Manifestationen der kardiotoxizität, die bei der Behandlung mit ifosfamid berichtet werden, umfassen:
- Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich atrialer/supraventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern, pulsloser ventrikulärer Tachykardie
- Verminderte QRS-Spannung UND st-segment-oder T-wellenänderungen
- Toxische Kardiomyopathie, die zu Herzinsuffizienz mit Stauung und Hypotonie führt
- Perikarderguss, fibrinöse Perikarditis, und epikardiale Fibrose
Es wurde über einen tödlichen Ausgang der ifosfamid-assoziierten kardiotoxizität berichtet.
Das Risiko, kardiotoxische Wirkungen zu entwickeln, ist dosisabhängig. Es ist bei Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln oder Bestrahlung der herzregion und möglicherweise Nierenfunktionsstörungen erhöht.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn ifosfamid bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiotoxizität und bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen angewendet wird.
Pulmonale Toxizität
Interstitielle pneumonitis, Lungenfibrose und andere Formen der lungentoxizität wurden mit ifosfamid-Behandlung berichtet. Lungentoxizität, die zu atemversagen sowie tödlichem Ausgang führt, wurde ebenfalls berichtet. Überwachen Sie Anzeichen und Symptome einer lungentoxizität und behandeln Sie Sie klinisch indiziert.
Sekundäre Malignome
Die Behandlung mit ifosfamid birgt das Risiko von sekundärtumoren und deren Vorläufern als späte Folgen. Das Risiko myelodysplastischer Veränderungen, von denen einige zu akuten Leukämien Fortschreiten, ist erhöht. Andere Malignome, die nach der Anwendung von ifosfamid oder Therapien mit ifosfamid berichtet wurden, umfassen Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome.
Die sekundäre Malignität kann sich mehrere Jahre nach absetzen der Chemotherapie entwickeln.
Veno-Okklusive Lebererkrankung
Veno-okklusive Lebererkrankung wurde mit Chemotherapie berichtet, die ifosfamid enthielt.
Schwangerschaft
Alquimid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Fetale wachstumsverzögerung und neonatale Anämie wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet. Ifosfamid ist genotoxisch und mutagen in männlichen und weiblichen Keimzellen. Embryotoxische und teratogene Wirkungen wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosen von 0,05 bis 0,075 mal der menschlichen Dosis beobachtet.
Frauen sollten nicht Schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit ifosfamid kein Kind Zeugen. Außerdem sollten Männer bis zu 6 Monate nach therapieende kein Kind Zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments oder nach der Behandlung Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Ifosfamid stört die oogenese und Spermatogenese. Amenorrhoe, Azoospermie und Sterilität bei beiden Geschlechtern wurden berichtet. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Dosis von ifosfamid, der Dauer der Therapie und dem Zustand der gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein.
Patientinnen
Amenorrhoe wurde bei Patienten berichtet, die mit ifosfamid behandelt wurden. Das Risiko einer dauerhaften chemotherapiereduzierte Amenorrhoe steigt mit zunehmendem Alter. Pädiatrische Patienten, die während der präpubeszenz mit ifosfamid behandelt wurden, können anschließend möglicherweise nicht Schwanger werden, und diejenigen, die nach Abschluss der Behandlung die Funktion der Eierstöcke behalten, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige menopause zu entwickeln.
Männliche Patienten
Männer, die mit ifosfamid behandelt werden, können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln. Pädiatrische Patienten, die während der präpubeszenz mit ifosfamid behandelt wurden, entwickeln möglicherweise normalerweise keine sekundären Geschlechtsmerkmale, können jedoch Oligospermie oder Azoospermie haben. Azoospermie kann bei einigen Patienten reversibel sein, obwohl die Reversibilität für mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie nicht auftreten kann. Sexuelle Funktion und libido sind bei diesen Patienten im Allgemeinen ungehindert. Ein gewisses Maß an Hodenatrophie kann auftreten. Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, haben anschließend Kinder gezeugt.
Anaphylaktische / Anaphylaktoide Reaktionen und Kreuzsensitivität
Anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen wurden in Verbindung mit ifosfamid berichtet.
Kreuzempfindlichkeit zwischen oxazaphosphorinzytotoxischen Mitteln wurde berichtet.
Beeinträchtigung Der Wundheilung
Ifosfamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
Pflege
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Frauen dürfen während der Behandlung mit ifosfamid nicht stillen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurde gezeigt , dass ifosfamid bei Ratten krebserregend ist, wenn es durch intraperitoneale Injektion mit 6 mg/kg (37 mg/m2 oder etwa 3% der täglichen menschlichen Dosis auf mg/m2 - basis) dreimal wöchentlich für 52 Wochen verabreicht wird. Weibliche Ratten hatten eine signifikant höhere Inzidenz von Uterus-leiomyosarkomen und brustfibroadenomen als Fahrzeugkontrollen.
Das Mutagene Potenzial von ifosfamid wurde in bakteriellen Systemen in vitro und Säugetierzellen in vivodokumentiert. in vivo hat ifosfamid Mutagene Wirkungen bei Mäusen und Drosophila melanogaster Keimzellen induziert und einen signifikanten Anstieg dominanter letaler Mutationen bei männlichen Mäusen sowie rezessive geschlechtsgebundene letale Mutationen bei Drosophila induziert.
Ifosfamid wurde männlichen und weiblichen beagle-Hunden in Dosen von 1 verabreicht.00 Uhr oder 4.64 mg / kg / Tag (20 oder 93 mg/m2 ) oral 6 Tage pro Woche für 26 Wochen. Männliche Hunde bei 4.64 mg / kg (ca..7% der klinischen Tagesdosis auf mg / m2 - basis) hatten eine Hodenatrophie mit degeneration des samenkörperepithels. In einer zweiten Studie erhielten männliche und weibliche Ratten 0, 25, 50 oder 100 mg/kg (0, 150, 300 oder 600 mg/m2 ) ifosfamid intraperitoneal einmal alle 3 Wochen für 6 Monate. Eine verminderte Spermatogenese wurde bei den meisten männlichen Ratten beobachtet, denen 100 mg/kg verabreicht wurden (etwa die Hälfte der klinischen Tagesdosis auf mg / m2 - basis).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie D.
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Alquimid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Fetale wachstumsverzögerung und neonatale Anämie wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet.
Tierstudien zeigen, dass ifosfamid Genmutationen und chromosomenschäden verursachen kann in vivo. Bei schwangeren Mäusen nahmen die resorptionen zu und Anomalien waren am Tag 19 vorhanden, nachdem am Tag 11 der Schwangerschaft eine 30 mg/m2 - Dosis ifosfamid verabreicht wurde. Embryo-letale Wirkungen wurden bei Ratten nach der Verabreichung von 54 mg/m2 Dosen von ifosfamid vom 6. bis zum 15.. Ifosfamid ist embryotoxisch für Kaninchen, die 88 mg / m2 / Tagesdosen vom 6. bis zum 18.. Die Anzahl der Anomalien wurde auch in der Kontrollgruppe signifikant erhöht.
Frauen sollten nicht Schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit ifosfamid kein Kind Zeugen. Außerdem sollten Männer bis zu 6 Monate nach therapieende kein Kind Zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments oder nach der Behandlung Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und der tumorigenität, die ifosfamid in Tierversuchen gezeigt hat, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll. Frauen dürfen während der Behandlung mit ifosfamid nicht stillen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln.
Eine Studie an Patienten im Alter von 40 bis 71 Jahren zeigte, dass die eliminationshalbwertszeit mit zunehmendem Alter zuzunehmen scheint. Diese offensichtliche Zunahme der Halbwertszeit schien mit einer Zunahme des verteilungsvolumens von ifosfamid mit dem Alter zusammenzuhängen. Es wurden keine signifikanten Veränderungen der gesamten plasmaclearance oder der renalen oder nicht-renalen clearance mit zunehmendem Alter berichtet.
Es ist bekannt, dass ifosfamid und seine Metaboliten im wesentlichen über die Niere ausgeschieden werden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
Anwendung Bei Patienten Mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Es ist bekannt, dass ifosfamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden und sich im plasma mit verminderter Nierenfunktion ansammeln können. Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten engmaschig auf Toxizität überwacht und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Ifosfamid und seine Metaboliten sind dialysierbar.
Anwendung Bei Patienten Mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leberfunktionsstörung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Ifosfamid wird in der Leber weitgehend metabolisiert und bildet sowohl wirksame als auch toxische Metaboliten. Alquimid sollte Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig verabreicht werden.
WARNUNGEN
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Myelosuppression, Immunsuppression und Infektionen
Die Behandlung mit ifosfamid kann zu myelosuppression und signifikanter Unterdrückung der Immunantwort führen, was zu schweren Infektionen führen kann. Tödliche Ergebnisse der ifosfamid-assoziierten myelosuppression wurden berichtet. Ifosfamid-induzierte myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (verbunden mit einem höheren Risiko für blutungsereignisse) und Anämie verursachen. Das nadir der Leukozytenzahl neigt dazu, ungefähr in der zweiten Woche nach der Verabreichung erreicht zu werden. Wenn IFEX in Kombination mit anderen chemotherapeutischen/hämatotoxischen Wirkstoffen und/oder Strahlentherapie verabreicht wird, wird Häufig eine schwere myelosuppression beobachtet. Das Risiko einer myelosuppression ist dosisabhängig und ist bei Verabreichung einer einzelnen hohen Dosis im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung erhöht. Das Risiko einer myelosuppression ist auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht.
Schwere Immunsuppression hat zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen geführt. Sepsis und septischer Schock wurden ebenfalls berichtet. Zu den mit ifosfamid gemeldeten Infektionen gehören Pneumonien sowie andere bakterielle, pilzliche, virale und parasitäre Infektionen. Latente Infektionen können reaktiviert werden. Bei Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, wurde über eine Reaktivierung bei verschiedenen Virusinfektionen berichtet. Infektionen müssen angemessen behandelt werden. Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen von Neutropenie nach Ermessen des leitenden Arztes angezeigt sein. Bei neutropenischem Fieber müssen Antibiotika und / oder Antimykotika verabreicht werden. Eine enge hämatologische überwachung wird empfohlen. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), die Thrombozytenzahl und das Hämoglobin sollten vor jeder Verabreichung und in geeigneten Intervallen nach der Verabreichung erhalten werden. Sofern klinisch nicht wesentlich, sollte IFEX nicht an Patienten mit einer WBC-Zahl unter 2000/μL und/oder einer Thrombozytenzahl unter 50.000/μL verabreicht werden.
IFEX sollte, wenn überhaupt, vorsichtig an Patienten mit einer Infektion, schwerer Immunsuppression oder eingeschränkter knochenmarksreserve verabreicht werden, wie dies durch Leukopenie, granulozytopenie, ausgedehnte knochenmarkmetastasen, Vorherige Strahlentherapie oder Vorherige Therapie mit anderen zytotoxischen Mitteln angezeigt wird.
Toxizität des zentralen Nervensystems, Neurotoxizität
Die Verabreichung von ifosfamid kann ZNS-Toxizität und andere neurotoxische Wirkungen verursachen. Das Risiko einer ZNS-Toxizität und anderer neurotoxischer Wirkungen erfordert eine sorgfältige überwachung des Patienten. Neurologische Manifestationen, die aus Somnolenz, Verwirrung, Halluzinationen, verschwommenem sehen, psychotischem Verhalten, extrapyramidalen Symptomen, Harninkontinenz, Anfällen und in einigen Fällen Koma bestehen, wurden nach IFEX-Therapie berichtet. Es gab auch Berichte über periphere Neuropathie im Zusammenhang mit ifosfamid.
Die Neurotoxizität von ifosfamid kann sich innerhalb weniger Stunden bis zu einigen Tagen nach der ersten Verabreichung manifestieren und löst sich in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach absetzen von ifosfamid auf. Die Symptome können über einen längeren Zeitraum bestehen bleiben. Unterstützende Therapie sollte bis zu Ihrer vollständigen Auflösung beibehalten werden. Gelegentlich war die Genesung unvollständig. Tödliche Folgen der ZNS-Toxizität wurden berichtet. Ein Wiederauftreten der ZNS-Toxizität nach mehreren ereignislosen Behandlungszyklen wurde berichtet. Wenn sich eine Enzephalopathie entwickelt, sollte die Verabreichung von ifosfamid abgebrochen werden.
Aufgrund der möglichen Additiven Wirkungen müssen auf das ZNS wirkende Arzneimittel (wie Antiemetika, Sedativa, Betäubungsmittel oder Antihistaminika) mit besonderer Vorsicht angewendet oder bei ifosfamid-induzierter Enzephalopathie gegebenenfalls abgesetzt werden.
Manifestationen der ZNS-Toxizität können einen Patienten beeinträchtigen’s Fähigkeit, ein Automobil oder andere schwere Maschinen zu betreiben.
Nieren-und Urotheliale Toxizität und Wirkungen
Ifosfamid ist sowohl nephrotoxisch als auch urotoxisch. Die glomeruläre und tubuläre Nierenfunktion muss vor Beginn der Therapie sowie während und nach der Behandlung beurteilt werden. Überwachen Sie das harnsediment regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und anderen Anzeichen von uro/nephrotoxizität.
Überwachen Sie regelmäßig serum-und urinchemikalien, einschließlich Phosphor und Kalium. Verabreichen Sie eine geeignete Ersatztherapie wie angegeben. Bei Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, wurde über nierenparenchymale und tubuläre Nekrose berichtet. Akute tubuläre Nekrose, akutes Nierenversagen und chronisches Nierenversagen als Folge der ifosfamid-Therapie wurden berichtet, und es wurde ein tödlicher Ausgang aufgrund von nephrotoxizität dokumentiert.
Störungen der Nierenfunktion (glomerulär und tubulär) nach Verabreichung von ifosfamid sind sehr Häufig. Manifestationen umfassen eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, erhöhte serumkreatinin, Proteinurie, enzymurie, cylindrurie, aminoazidurie, phosphaturie und glykosurie sowie tubuläre Azidose. Fanconi-Syndrom, renale Rachitis und wachstumsverzögerung bei Kindern sowie Osteomalazie bei Erwachsenen wurden ebenfalls berichtet. Die Entwicklung eines Syndroms, das SIADH (Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion) ähnelt, wurde mit ifosfamid berichtet.
Tubuläre Schäden können während der Therapie, Monate oder sogar Jahre nach Beendigung der Behandlung auftreten. Glomeruläre oder tubuläre Dysfunktion kann mit der Zeit lösen, stabil bleiben, oder Fortschritte über einen Zeitraum von Monaten oder Jahren, auch nach Abschluss der ifosfamid Behandlung.
Das Risiko und der erwartete nutzen der ifosfamid-Therapie sollten sorgfältig abgewogen werden, wenn die Anwendung von ifosfamid bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder verminderter nephronreserve in Betracht gezogen wird.
Urotoxische Nebenwirkungen, insbesondere hämorrhagische Zystitis, wurden sehr Häufig mit der Anwendung von IFEX in Verbindung gebracht. Diese urotoxischen Wirkungen können durch prophylaktische Anwendung von mesna reduziert werden.
Hämorrhagische Zystitis, die eine Bluttransfusion erfordert, wurde mit ifosfamid berichtet. Das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis ist dosisabhängig und erhöht sich bei Verabreichung von hohen Einzeldosen im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung. Hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis ifosfamid wurde berichtet. Eine frühere oder gleichzeitige Bestrahlung der Blase oder eine busulfan-Behandlung kann das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis erhöhen.
Vor Beginn der Behandlung müssen harnwegsinstruktionen ausgeschlossen oder korrigiert werden.
Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Mengen Flüssigkeit aufgenommen oder infundiert werden, um die dierese zu erzwingen, um das Risiko einer harnwegstoxizität zu verringern. Erhalten Sie eine Urinanalyse vor jeder Dosis von IFEX. Wenn mikroskopische Hämaturie (mehr als 10 RBCs pro hochleistungsfeld) vorhanden ist, sollte die nachfolgende Verabreichung bis zur vollständigen Auflösung zurückgehalten werden. Die weitere Verabreichung von IFEX sollte mit starker oraler oder parenteraler Hydratation erfolgen.
Ifosfamid sollte, wenn überhaupt, bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen mit Vorsicht angewendet werden.
Kardiotoxizität
Manifestationen der kardiotoxizität, die bei der Behandlung mit ifosfamid berichtet werden, umfassen:
- Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich atrialer/supraventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern, pulsloser ventrikulärer Tachykardie
- Verminderte QRS-Spannung UND st-segment-oder T-wellenänderungen
- Toxische Kardiomyopathie, die zu Herzinsuffizienz mit Stauung und Hypotonie führt
- Perikarderguss, fibrinöse Perikarditis, und epikardiale Fibrose
Es wurde über einen tödlichen Ausgang der ifosfamid-assoziierten kardiotoxizität berichtet.
Das Risiko, kardiotoxische Wirkungen zu entwickeln, ist dosisabhängig. Es ist bei Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln oder Bestrahlung der herzregion und möglicherweise Nierenfunktionsstörungen erhöht.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn ifosfamid bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiotoxizität und bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen angewendet wird.
Pulmonale Toxizität
Interstitielle pneumonitis, Lungenfibrose und andere Formen der lungentoxizität wurden mit ifosfamid-Behandlung berichtet. Lungentoxizität, die zu atemversagen sowie tödlichem Ausgang führt, wurde ebenfalls berichtet. Überwachen Sie Anzeichen und Symptome einer lungentoxizität und behandeln Sie Sie klinisch indiziert.
Sekundäre Malignome
Die Behandlung mit ifosfamid birgt das Risiko von sekundärtumoren und deren Vorläufern als späte Folgen. Das Risiko myelodysplastischer Veränderungen, von denen einige zu akuten Leukämien Fortschreiten, ist erhöht. Andere Malignome, die nach der Anwendung von ifosfamid oder Therapien mit ifosfamid berichtet wurden, umfassen Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome.
Die sekundäre Malignität kann sich mehrere Jahre nach absetzen der Chemotherapie entwickeln.
Veno-Okklusive Lebererkrankung
Veno-okklusive Lebererkrankung wurde mit Chemotherapie berichtet, die ifosfamid enthielt.
Schwangerschaft
IFEX kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Fetale wachstumsverzögerung und neonatale Anämie wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet. Ifosfamid ist genotoxisch und mutagen in männlichen und weiblichen Keimzellen. Embryotoxische und teratogene Wirkungen wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosen von 0,05 bis 0,075 mal der menschlichen Dosis beobachtet.
Frauen sollten nicht Schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit ifosfamid kein Kind Zeugen. Außerdem sollten Männer bis zu 6 Monate nach therapieende kein Kind Zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments oder nach der Behandlung Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Ifosfamid stört die oogenese und Spermatogenese. Amenorrhoe, Azoospermie und Sterilität bei beiden Geschlechtern wurden berichtet. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Dosis von ifosfamid, der Dauer der Therapie und dem Zustand der gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein.
Patientinnen
Amenorrhoe wurde bei Patienten berichtet, die mit ifosfamid behandelt wurden. Das Risiko einer dauerhaften chemotherapiereduzierte Amenorrhoe steigt mit zunehmendem Alter. Pädiatrische Patienten, die während der präpubeszenz mit ifosfamid behandelt wurden, können anschließend möglicherweise nicht Schwanger werden, und diejenigen, die nach Abschluss der Behandlung die Funktion der Eierstöcke behalten, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige menopause zu entwickeln.
Männliche Patienten
Männer, die mit ifosfamid behandelt werden, können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln. Pädiatrische Patienten, die während der präpubeszenz mit ifosfamid behandelt wurden, entwickeln möglicherweise normalerweise keine sekundären Geschlechtsmerkmale, können jedoch Oligospermie oder Azoospermie haben. Azoospermie kann bei einigen Patienten reversibel sein, obwohl die Reversibilität für mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie nicht auftreten kann. Sexuelle Funktion und libido sind bei diesen Patienten im Allgemeinen ungehindert. Ein gewisses Maß an Hodenatrophie kann auftreten. Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, haben anschließend Kinder gezeugt.
Anaphylaktische / Anaphylaktoide Reaktionen und Kreuzsensitivität
Anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen wurden in Verbindung mit ifosfamid berichtet.
Kreuzempfindlichkeit zwischen oxazaphosphorinzytotoxischen Mitteln wurde berichtet.
Beeinträchtigung Der Wundheilung
Ifosfamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
Pflege
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Frauen dürfen während der Behandlung mit ifosfamid nicht stillen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurde gezeigt , dass ifosfamid bei Ratten krebserregend ist, wenn es durch intraperitoneale Injektion mit 6 mg/kg (37 mg/m2 oder etwa 3% der täglichen menschlichen Dosis auf mg/m2 - basis) dreimal wöchentlich für 52 Wochen verabreicht wird. Weibliche Ratten hatten eine signifikant höhere Inzidenz von Uterus-leiomyosarkomen und brustfibroadenomen als Fahrzeugkontrollen.
Das Mutagene Potenzial von ifosfamid wurde in bakteriellen Systemen in vitro und Säugetierzellen in vivodokumentiert. in vivo hat ifosfamid Mutagene Wirkungen bei Mäusen und Drosophila melanogaster Keimzellen induziert und einen signifikanten Anstieg dominanter letaler Mutationen bei männlichen Mäusen sowie rezessive geschlechtsgebundene letale Mutationen bei Drosophila induziert.
Ifosfamid wurde männlichen und weiblichen beagle-Hunden in Dosen von 1 verabreicht.00 Uhr oder 4.64 mg / kg / Tag (20 oder 93 mg/m2 ) oral 6 Tage pro Woche für 26 Wochen. Männliche Hunde bei 4.64 mg / kg (ca..7% der klinischen Tagesdosis auf mg / m2 - basis) hatten eine Hodenatrophie mit degeneration des samenkörperepithels. In einer zweiten Studie erhielten männliche und weibliche Ratten 0, 25, 50 oder 100 mg/kg (0, 150, 300 oder 600 mg/m2 ) ifosfamid intraperitoneal einmal alle 3 Wochen für 6 Monate. Eine verminderte Spermatogenese wurde bei den meisten männlichen Ratten beobachtet, denen 100 mg/kg verabreicht wurden (etwa die Hälfte der klinischen Tagesdosis auf mg / m2 - basis).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie D.
.
IFEX kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Fetale wachstumsverzögerung und neonatale Anämie wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet.
Tierstudien zeigen, dass ifosfamid Genmutationen und chromosomenschäden verursachen kann in vivo. Bei schwangeren Mäusen nahmen die resorptionen zu und Anomalien waren am Tag 19 vorhanden, nachdem am Tag 11 der Schwangerschaft eine 30 mg/m2 - Dosis ifosfamid verabreicht wurde. Embryo-letale Wirkungen wurden bei Ratten nach der Verabreichung von 54 mg/m2 Dosen von ifosfamid vom 6. bis zum 15.. Ifosfamid ist embryotoxisch für Kaninchen, die 88 mg / m2 / Tagesdosen vom 6. bis zum 18.. Die Anzahl der Anomalien wurde auch in der Kontrollgruppe signifikant erhöht.
Frauen sollten nicht Schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit ifosfamid kein Kind Zeugen. Außerdem sollten Männer bis zu 6 Monate nach therapieende kein Kind Zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments oder nach der Behandlung Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und der tumorigenität, die ifosfamid in Tierversuchen gezeigt hat, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll. Frauen dürfen während der Behandlung mit ifosfamid nicht stillen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln.
Eine Studie an Patienten im Alter von 40 bis 71 Jahren zeigte, dass die eliminationshalbwertszeit mit zunehmendem Alter zuzunehmen scheint. Diese offensichtliche Zunahme der Halbwertszeit schien mit einer Zunahme des verteilungsvolumens von ifosfamid mit dem Alter zusammenzuhängen. Es wurden keine signifikanten Veränderungen der gesamten plasmaclearance oder der renalen oder nicht-renalen clearance mit zunehmendem Alter berichtet.
Es ist bekannt, dass ifosfamid und seine Metaboliten im wesentlichen über die Niere ausgeschieden werden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
Anwendung Bei Patienten Mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Es ist bekannt, dass ifosfamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden und sich im plasma mit verminderter Nierenfunktion ansammeln können. Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten engmaschig auf Toxizität überwacht und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Ifosfamid und seine Metaboliten sind dialysierbar.
Anwendung Bei Patienten Mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leberfunktionsstörung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Ifosfamid wird in der Leber weitgehend metabolisiert und bildet sowohl wirksame als auch toxische Metaboliten. IFEX sollte Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig verabreicht werden.
Nebenwirkungen Aus Klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider. Die nachstehenden Nebenwirkungen und Häufigkeiten basieren auf 30 Veröffentlichungen, in denen die klinischen Erfahrungen mit der fraktionierten Verabreichung von ifosfamid als Monotherapie mit einer Gesamtdosis von 4 bis 12 g/m2 pro Kurs beschrieben werden.
System-Organ-Klasse (SOC) | Nebenwirkungen | Prozentsatz (Verhältnis) |
INFEKTIONEN UND PARASITÄRE Erkrankungen | Infektion | 9.9% (112/1128) |
ERKRANKUNGEN des BLUT-und LYMPHSYSTEMS | Leukopenie (any) | - † |
Leukopenie <1 x 103 /μL | 43.5% (267/614) | |
Thrombozytopenie & Dolch; (beliebig) | - & sect; | |
Thrombozytopenie, 50 x 103 / μL | 4.8% (35/729) | |
Anämie¶ | 37.9% (202/533) | |
STOFFWECHSEL-UND Ernährungsstörungen | Magersucht | 1.1% (15/1317) |
Störungen des NERVENSYSTEMS | Toxizität des Zentralnervensystems#,Þ | 15.4% (154/1001) |
Periphere Neuropathie | 0.4% (5/1317) | |
Herzerkrankungen | Cardiotoxineß | 0.5% (7/1317) |
VASKULÄRE ERKRANKUNGEN | Hypotentionà | 0.3% (4/1317) |
MAGEN-Darm-ERKRANKUNGEN | Übelkeit/Erbrechen | 46.8% (443/964) |
< | 0.7% (9/1317) | |
Stomatitis | 0.3% (4/1317) | |
Leber-und Gallenerkrankungen | Hepatotoxizitätè | 1.8% (22/1190) |
Erkrankungen der HAUT UND des UNTERHAUTGEWEBES | Alopezie | 89.6% (540/603) |
Ekzem | 0.08% (1/1317) | |
Papeln Hautausschlag | 0.08% (1/1317) | |
NIEREN-und HARNWEGSERKRANKUNGEN | Hämorrhagische Zystitis | - & eth; |
Hämaturie | ||
- ohne mesna | 44.1% (282/640) | |
- mit mesna | 21.3% (33/155) | |
Makrohämaturie | ||
- ohne mesna | 11.1% (66/594) | |
- mit mesna | 5.2% (5/97) | |
Nierenfunktionsstörungø | - | |
Nieren-Bauschäden | - | |
ALLGEMEINE ERKRANKUNGEN UND ADMINISTRATIVE BEDINGUNGEN vor ORT | Phlebitisý | 2.8% (37/1317) |
Neutropenisches Fieber & Pfund; | 1.0% (13/1317) | |
Ermüdung | 0.3% (4/1317) | |
Unwohlsein | ||
kann nicht berechnet werden | ||
*bei Leukopenie wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet: Neutropenie, granulozytopenie, lymphopenie und Panzytopenie. Für neutropenisches Fieber siehe unten. & dagger;die frequenzkategorie der Leukopenie basiert auf der Häufigkeit der Leukopenie <3 x 103 /ìL [4 2.5% (150/353) nicht in Tabelle gezeigt] und <1 x 103 /ìL; einem relevanten prozentualen Verhältnis kann berechnet werden, für das die gepoolten Daten und damit die konservative Häufigkeit Kategorie “Sehr verbreitet” wurde in der Tabelle enthalten. & Dagger; Thrombozytopenie kann auch durch Blutungen kompliziert sein. Blutungen mit tödlichem Ausgang wurden berichtet. & sect;die Häufigkeit der Thrombozytopenie basiert auf der Häufigkeit der Thrombozytopenie <100 x 103 /ìL [12.2% (24/196) nicht in Tabelle gezeigt] und <50 x 103 /ìL; aus den gepoolten Daten und damit der konservativen Häufigkeit von kann kein Relevantes prozentuales Verhältnis berechnet werden “Sehr verbreitet” wurde in der Tabelle enthalten. & para;Umfasst Fälle wie Anämie und Abnahme des Hämoglobins / Hämatokrit. #Enzephalopathie mit Koma und Tod wurde berichtet. Þ Toxizität des Zentralnervensystems es wurde berichtet, dass sich folgende Anzeichen und Symptome manifestieren: Abnormales Verhalten, Affektlabilität Aggression, Erregung, Angstzustände, Aphasie, Asthenie, Ataxie, Kleinhirnsyndrom, Zerebraler funktionsmangel, Kognitive Störung, Koma, Verwirrungszustand, Krämpfe, hirnnervenfunktionsstörung, Depressiver Bewusstseinszustand, Depression, Desorientierung, Schwindel, Elektroenzephalogramm abnormal, Enzephalopathie, Flacher Affekt. Halluzinationen, Kopfschmerzen, Ideenlosigkeit, Lethargie, Gedächtnisstörungen, Stimmungsschwankungen, Motorische Dysfunktion, Muskelkrämpfe, Myoklonus, Fortschreitender Verlust der hirnstammreflexe, Psychotische Reaktion, Unruhe, Schläfrigkeit, Zittern, Harninkontinenz. & szlig;Kardiotoxizität wurde als kongestive Herzinsuffizienz, Tachykardie, Lungenödem berichtet. Tödlicher Ausgang wurde gemeldet. àHypotonie, die zu Schock und tödlichem Ausgang führt, wurde berichtet. èHepatotoxizität wurde als Anstieg der Leberenzyme berichtet, i.e., serum-Alanin-aminotransferase, serum-Aspartat-aminotransferase, alkalische phosphatase, gamma-glutamyltransferase und Laktatdehydrogenase, erhöhtes bilirubin, Gelbsucht, hepatorenales Syndrom. ðdie Häufigkeit der hämorrhagischen Zystitis wird basierend auf der Häufigkeit der Hämaturie geschätzt. Zu den gemeldeten Symptomen einer hämorrhagischen Zystitis gehörten Dysurie und pollakiurie. Siehe auch NEBENWIRKUNGEN nach dem Inverkehrbringen . ø Nierenfunktionsstörung wurde berichtet, manifestiert werden als: Nierenversagen (einschließlich akutes Nierenversagen, irreversible Nierenversagen; tödliche Ergebnisse wurden berichtet), Serumkreatinin erhöht, BRÖTCHEN erhöht, Kreatinin-clearance verringert, Metabolische Azidose, Anurie, Oligurie, Glykosurie, Hyponatriämie, Urämie, Kreatinin-clearance erhöht. Es wurde berichtet, dass sich nierenstrukturschäden manifestieren als: Akute tubuläre Nekrose, nierenparenchymschäden, Enzymurie, Cylindrurie, Proteinurie. ýUmfasst Fälle wie Venenentzündung und Reizung der Venenwände berichtet. & Pfund;Häufigkeit von neutropenischem Fieber: Umfasst Fälle, die als granulozytopenisches Fieber gemeldet wurden. |
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen berichtet, die nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und dann nach Bevorzugtem Begriff in der Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt ist, sofern dies möglich ist. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Infektionen und Befall
Die folgenden Manifestationen wurden mit myelosuppression und Immunsuppression in Verbindung gebracht, die durch ifosfamid verursacht wurden: erhöhtes Risiko und Schweregrad von Infektionen&Dolch;, Pneumonien&Dolch;, sepsis und septischer Schock (einschließlich tödlicher Folgen) sowie Reaktivierung latenter Infektionen, einschließlich Virushepatitis&Dolch;, Pneumocystis jiroveci&Dolch;, herpes zoster, strongyloide, progressive multifokale leukoenzephalopathie&Dolch; und andere Virus-und Pilzinfektionen.
&Dolch; Schwere Immunsuppression hat zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen geführt.
Neoplasmen,, Gutartig und Bösartig Und Uuspezifiziert (Einschließlich Zysten Und Polypen):
Als behandlungsbedingte sekundäre Malignität*, Akute Leukämie* (Akute myeloische Leukämie)*, Akute promyelozytische Leukämie*, Akute lymphozytische Leukämie*, Myelodysplastisches Syndrom, Lymphom (non-Hodgkin’s Lymphom), Sarkome*, Nierenzellkarzinom, Schilddrüsenkrebs
Erkrankungen des Blut - und Lymphsystems:
Hämatotoxizität*, Myelosuppression manifestiert sich als Knochenmarkversagen, Agranulozytose; Fieberhafte knochenmarkaplasie; Disseminierte intravaskuläre Koagulation, Hämolytisches urämisches Syndrom, Hämolytische Anämie, Neonatale Anämie, Methämoglobinämie
Störungen des Immunsystems:
Angioödem*, Anaphylaktische Reaktion, Immunsuppression, Urtikaria, Überempfindlichkeitsreaktion
Endokrine Störungen:
Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH)Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen:
Tumorlysesyndrom, Metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, Polydipsie
Psychiatrische Störungen:
Panikattacke, Katatonie, Manie, Paranoia, Wahnvorstellung, Delirium, Bradyphhrenie, Mutismus, änderung des Psychischen status, Echolalie, Logorrhoe, Ausdauer, Amnesie
Störungen des Nervensystems:
Konvulsion*, Status epilepticus (krampfhaft und nicht konvulsiv), reversibles posteriores leukoenzephalopathie-Syndrom, Leukoenzephalopathie, Extrapyramidale Störung, Asterixis, Bewegungsstörung, Polyneuropathie, Dysästhesie, Hypothese, Parästhesie, Neuralgie, Gangstörung, Stuhlinkontinenz, Dysarthrie
Augenerkrankungen:
Sehbehinderung, verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, Augenreizung
Ohr-und Labyrinthstörungen:
Taubheit, Hypoakusis, Schwindel, Tinnitus
Herzerkrankungen:
max
Lungenembolie, Tiefe Venenthrombose, kapillarlecksyndrom, Vaskulitis, Bluthochdruck, Spülung, Blutdruck gesunken
Erkrankungen der Atemwege, des Brustkorbs Und der Mediastinalen Organe:
Atemversagen*, Akutes atemnotsyndrom*, Pulmonale Hypertonie*, Interstitielle Lungenerkrankung*, manifestiert durch Lungenfibrose*, Alveolitis allergisch, Interstitielle pneumonitis, Pneumonitis*, Lungenödem*, Pleuraerguss, Bronchospasmus, Dyspnoe, Hypoxie, Husten
Gastrointestinale Störungen:
Blinddarmentzündung, Kolitis, Enterokolitis, Pankreatitis, Ileus, Gastrointestinale Blutungen, schleimhautgeschwüre, Verstopfung, Bauchschmerzen, speichelhypersekretion
Hepatobiliäre Störungen:
Leberversagen*, Hepatitis fulminant*, Veno-okklusive Lebererkrankung, Pfortaderthrombose, Zytolytische hepatitis, Cholestase
Erkrankungen der Haut Und des Unterhautgewebes:
Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Palmar-plantar-erythrodysästhesie-Syndrom, Bestrahlung, dermatitis, Hautnekrose, Gesichtsschwellung, Petechien, Makulaausschlag, Hautausschlag, Pruritus, Erythem, hauthyperpigmentierung, Hyperhidrose, nagelstörung
Muskel-Skelett-und Bindegewebsstörung:
Rhabdomyolyse, Osteomalazie, Rachitis, Wachstumsverzögerung, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelzuckungen
Nieren-und Harnwegserkrankungen:
Fanconi-Syndrom, Tubulointerstitielle nephritis, Nephrogener diabetes insipidus, Phosphaturie, Aminoazidurie, Polyurie, Enuresis, restharngefühl
Tödliche Folgen von akutem und chronischem Nierenversagen wurden dokumentiert.
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems Und der Brust:
Unfruchtbarkeit, eierstockversagen, Vorzeitige menopause, Amenorrhoe, ovarialstörung, ovulationsstörung, Azoospermie, Oligospermie, Beeinträchtigung der Spermatogenese, vermindertes blutöstrogen, erhöhter blutgonadotropinspiegel
Kongentielle, Familiäre und Genetische Störungen:
Fetale wachstumsverzögerung
Allgemeine Störungen Und Bedingungen vor Ort:
Multiorganversagen*, Allgemeine körperliche Verschlechterung, Reaktionen an der Injektions- / Infusionsstelle, einschließlich Schwellung, Entzündung, Schmerzen, Erythem, Empfindlichkeit, Juckreiz; Brustschmerzen, Ödeme, Schleimhautentzündungen, Schmerzen, Pyrexie, Schüttelfrost
* Einschließlich tödlicher Ergebnisse
Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen Alquimid bekannt.
Patienten, die eine überdosierung erhalten, sollten engmaschig auf die Entwicklung von toxizitäten überwacht werden. Schwerwiegende Folgen einer überdosierung sind Manifestationen dosisabhängiger toxizitäten wie ZNS-Toxizität, nephrotoxizität, myelosuppression und Mukositis.
Die Behandlung von überdosierungen würde Allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen, um den Patienten über einen Zeitraum von Toxizität zu erhalten, der auftreten könnte, einschließlich einer angemessenen Behandlung auf dem neuesten Stand der Technik für gleichzeitige Infektionen, myelosuppression oder andere Toxizität. Ifosfamid sowie ifosfamid-Metaboliten sind dialysierbar.
Eine Zystitis-Prophylaxe mit mesna kann hilfreich sein, um urotoxische Wirkungen bei überdosierung zu verhindern oder zu begrenzen.
Es ist kein spezifisches Gegenmittel für IFEX bekannt.
Patienten, die eine überdosierung erhalten, sollten engmaschig auf die Entwicklung von toxizitäten überwacht werden. Schwerwiegende Folgen einer überdosierung sind Manifestationen dosisabhängiger toxizitäten wie ZNS-Toxizität, nephrotoxizität, myelosuppression und Mukositis.
Die Behandlung von überdosierungen würde Allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen, um den Patienten über einen Zeitraum von Toxizität zu erhalten, der auftreten könnte, einschließlich einer angemessenen Behandlung auf dem neuesten Stand der Technik für gleichzeitige Infektionen, myelosuppression oder andere Toxizität. Ifosfamid sowie ifosfamid-Metaboliten sind dialysierbar.
Eine Zystitis-Prophylaxe mit mesna kann hilfreich sein, um urotoxische Wirkungen bei überdosierung zu verhindern oder zu begrenzen.
Ifosfamid zeigt dosisabhängige Pharmakokinetik beim Menschen. Bei Einzeldosen von 3,8 bis 5,0 g / m2 zerfallen die Plasmakonzentrationen zweiphasig und die mittlere Terminale eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 15 Stunden. Bei Dosen von 1,6 bis 2,4 g / m2 / Tag ist der plasmazerfall monoexponentiell und die Terminale eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 7 Stunden.
Ifosfamid zeigt eine zeitabhängige Pharmakokinetik beim Menschen. Nach intravenöser Verabreichung von 1,5 g / m2 über 0,5 Stunden einmal täglich für 5 Tage an 15 Patienten mit neoplastischer Erkrankung trat eine Abnahme der mittleren eliminationshalbwertszeit von 7,2 Stunden am Tag 1 auf 4,6 Stunden am Tag 5 mit einem gleichzeitigen Anstieg der medianen clearance von 66 mL/min am Tag 1 auf 115 mL/min am Tag 5 auf. Am Tag 5 gab es keine signifikante Veränderung des verteilungsvolumens im Vergleich zu Tag 1.
Verteilung
Ifosfamid Verteilungsvolumen (Vd) approximiert das gesamte körperwasservolumen, was darauf hindeutet, dass die Verteilung mit minimaler Gewebebindung erfolgt. Nach intravenöser Verabreichung von 1,5 g / m2 über 0,5 Stunden einmal täglich für 5 Tage an 15 Patienten mit neoplastischer Erkrankung Betrug die mittlere Vd von ifosfamid 0,64 L/kg am Tag 1 und 0,72 L / kg am Tag 5. Ifosfamid zeigt wenig Plasmaproteinbindung. Ifosfamid und seine aktiven Metaboliten sind weitgehend an rote Blutkörperchen gebunden. Ifosfamid ist kein Substrat für P-Glykoprotein.
Stoffwechsel
Ifosfamid wird beim Menschen weitgehend über zwei Stoffwechselwege metabolisiert: ringoxidation ("Aktivierung") zur Bildung des aktiven Metaboliten, 4-hydroxy-ifosfamid und seitenkettenoxidation zur Bildung der inaktiven Metaboliten, 3-dechlorethylifosfamid oder 2-dechlorethylifosfamid unter Freisetzung des toxischen Metaboliten chloracetaldehyd. Kleine Mengen (nmol/mL) von ifosfamid-Senf und 4-hydroxyifosfamid sind im menschlichen plasma nachweisbar. Der Metabolismus von ifosfamid ist für die Erzeugung der biologisch aktiven Spezies erforderlich, und obwohl der Stoffwechsel umfangreich ist, ist er auch bei den Patienten sehr unterschiedlich.
Ausscheidung
Nach Verabreichung von Dosen von 5 g / m2 von 14C-markiertem ifosfamid wurden 70% bis 86% der dosierten Radioaktivität im Urin als Metaboliten zurückgewonnen, wobei etwa 61% der Dosis als Stammverbindung ausgeschieden wurden. Bei Dosen von 1.6 zu 2.4 g / m2 nur 12% bis 18% der Dosis wurden innerhalb von 72 Stunden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden. Zwei verschiedene dechlorethylierte Derivate von ifosfamid, 4-carboxyifosfamid, thiodiessigsäure und cysteinkonjugaten von chloressigsäure wurden als hauptmetaboliten von ifosfamid im Urin beim Menschen identifiziert und es sind nur geringe Mengen an 4 - hydroxyifosfamid und acrolein vorhanden.
Pädiatrie
Die populations-PK-Analyse wurde an plasmadaten von 32 pädiatrischen Patienten verschiedener maligner Erkrankungen im Alter zwischen 1 und 18 Jahren durchgeführt. Die Patienten erhielten insgesamt 45 Kurse von ifosfamid in Dosen von 1,2, 2,0 und 3,0 g / m2 intravenös über 1 oder 3 Stunden an 1, 2 oder 3 Tagen. Die mittleren & plusmn;- standardfehlerpopulationsschätzungen für die anfängliche clearance und das Verteilungsvolumen von ifosfamid betrugen 2,4±0,33 L/h/m und 21±1,6 L/m2 mit einer interindividuellen Variabilität von 43% bzw.
Wirkung des Alters
Eine Studie mit 20 Patienten im Alter zwischen 40 und 71 Jahren, die 3 oder 5 Tage lang täglich 1, 5 g/m2 ifosfamid erhielten, zeigte, dass die eliminationshalbwertszeit mit zunehmendem Alter zuzunehmen scheint. Der Anstieg der eliminationshalbwertszeit schien mit dem Anstieg des ifosfamid-verteilungsvolumens mit dem Alter zusammenzuhängen. Es wurden keine signifikanten Veränderungen der gesamten plasmaclearance oder der renalen clearance mit zunehmendem Alter berichtet.