Horisto

Prävention von Malaria

Horisto® ist zur Prophylaxe von Plasmodium falciparum-Malaria indiziert, auch in Gebieten, in denen über Chloroquinresistenzen berichtet wurde.

Behandlung von Malaria

Horisto ist zur Behandlung von akuten, unkomplizierten Patienten indiziert P. falciparum Malaria. Es hat sich gezeigt, dass Horisto in Regionen wirksam ist, in denen die Arzneimittel Chloroquin, Halofantrin, Mefloquin und Amodiaquin möglicherweise inakzeptable Ausfallraten aufweisen, vermutlich aufgrund von Arzneimittelresistenzen.

Die Tagesdosis sollte jeden Tag zur gleichen Zeit zusammen mit Essen oder einem milchigen Getränk eingenommen werden. Bei Erbrechen innerhalb von 1 Stunde nach der Dosierung sollte eine Wiederholungsdosis eingenommen werden.

Horisto kann kurz vor der Verabreichung an Patienten, die möglicherweise Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben, zerkleinert und mit Kondensmilch gemischt werden.

Prävention von Malaria

Beginnen Sie die prophylaktische Behandlung mit Horisto 1 oder 2 Tage vor dem Betreten eines Malaria-Endemie-Gebiets und setzen Sie diese während des Aufenthalts und 7 Tage nach der Rückkehr täglich fort.

Erwachsene: Eine Horisto-Tablette (Erwachsenenstärke = 250 mg Atovaquon / 100 mg Proguanilhydrochlorid) pro Tag.

Pädiatrische Patienten: Die Dosierung zur Vorbeugung von Malaria bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht (Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosierung zur Prävention von Malaria bei pädiatrischen Patienten

Behandlung von akuter Malaria

Erwachsene: Vier Horisto-Tabletten (Erwachsenenstärke; tägliche Gesamtdosis 1 g Atovaquon / 400 mg Proguanilhydrochlorid) als tägliche Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.

Pädiatrische Patienten: Die Dosierung zur Behandlung von akuter Malaria bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht (Tabelle 2).

Tabelle 2: Dosierung zur Behandlung von akuter Malaria bei pädiatrischen Patienten

Nierenfunktionsstörung

Verwenden Sie Horisto nicht zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min). Bei der Behandlung von Malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur dann mit Vorsicht anwenden, wenn der Nutzen des 3-Tage-Behandlungsschemas die potenziellen Risiken einer erhöhten Arzneimittelexposition überwiegt. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml / min) oder mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml / min) Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Überempfindlichkeit

Horisto ist bei Personen mit bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen kontraindiziert (z.Anaphylaxie, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Vaskulitis) zu Atovaquon oder Proguanilhydrochlorid oder einem beliebigen Bestandteil der Formulierung.

Schwere Nierenfunktionsstörung

Horisto ist zur Prophylaxe von kontraindiziert P. falciparum Malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) aufgrund von Panzytopenie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit Proguanil behandelt wurden.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Erbrechen und Durchfall

Die Resorption von Atovaquon kann bei Patienten mit Durchfall oder Erbrechen verringert sein. Wenn Horisto bei Patienten angewendet wird, die sich übergeben, sollte die Parasitämie genau überwacht und die Verwendung eines Antiemetikums in Betracht gezogen werden. Erbrechen trat bei bis zu 19% der pädiatrischen Patienten auf, denen Behandlungsdosen von Horisto verabreicht wurden. In den kontrollierten klinischen Studien erhielten 15,3% der Erwachsenen ein Antiemetikum, wenn sie Atovaquon / Proguanil erhielten, und 98,3% dieser Patienten wurden erfolgreich behandelt. Bei Patienten mit schwerem oder anhaltendem Durchfall oder Erbrechen kann eine alternative Malariatherapie erforderlich sein.

Rückfall der Infektion

In gemischt P. falciparum und Plasmodium vivax Infektionen, P. vivax Parasitenrückfall trat häufig auf, wenn Patienten allein mit Horisto behandelt wurden.

Im Falle einer Rekrutierung P. falciparum Infektionen nach Behandlung mit Horisto oder Versagen der Chemoprophylaxe mit Horisto sollten Patienten mit einem anderen Blutschizontizid behandelt werden.

Hepatotoxizität

Erhöhte Leberlabortests und Fälle von Hepatitis und Leberversagen, die eine Lebertransplantation erfordern, wurden unter prophylaktischer Anwendung von Horisto berichtet.

Schwere oder komplizierte Malaria

Horisto wurde nicht zur Behandlung von zerebraler Malaria oder anderen schweren Manifestationen komplizierter Malaria, einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen, untersucht. Patienten mit schwerer Malaria sind keine Kandidaten für eine orale Therapie.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Genotoxizitätsstudien wurden mit Atovaquon in Kombination mit Proguanil nicht durchgeführt. Die Auswirkungen von Horisto auf die männliche und weibliche Fortpflanzungsleistung sind unbekannt.

Atovaquone

Eine 24-monatige Kanzerogenitätsstudie an CD-Ratten war bei Neoplasmen in Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag negativ, was ungefähr dem 54-fachen der durchschnittlichen Steady-State-Plasmakonzentrationen beim Menschen während der Prophylaxe von Malaria entspricht. Bei CD-1-Mäusen zeigte eine 24-monatige Studie einen behandlungsbedingten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulärem Adenom und hepatozellulärem Karzinom bei allen getesteten Dosen (50, 100 und 200 mg / kg / Tag), der mindestens dem 15-fachen des Durchschnitts korrelierte Steady-State-Plasmakonzentrationen beim Menschen während der Prophylaxe bei Malaria-Prophylaxe.

Atovaquon war mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames Salmonella-Mutagenitätstest, im Mouse Lymphoma-Mutagenese-Assay und im Cultured Human Lymphozyte-Zytogenetik-Assay negativ. Im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay wurden keine Hinweise auf Genotoxizität beobachtet.

Atovaquon beeinträchtigte die Fruchtbarkeit bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag nicht, was einer Plasmaexposition von ungefähr dem 7,3-fachen der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria aufgrund von AUC entspricht

Proguanil

In 24-monatigen Studien an CD-1-Mäusen in Dosen von bis zu 16 mg / kg / Tag, die dem 1,5-fachen der durchschnittlichen Exposition des menschlichen Plasmas während der Prophylaxe von Malaria basierend auf AUC entsprechen, wurde kein Hinweis auf eine krebserzeugende Wirkung beobachtet, und bei Wistar Hannover Ratten in Dosen von bis zu 20 mg / kg / Tag, die dem 1,1-fachen der durchschnittlichen Exposition gegenüber menschlichem Plasma während der Prophylaxe von Malaria basierend auf AUC entsprechen

Proguanil war mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames Salmonella-Mutagenitätstest und im Mouse Lymphoma-Mutagenese-Assay negativ. Im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay wurden keine Hinweise auf Genotoxizität beobachtet.

Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, war im Ames-Test ebenfalls negativ, im Maus-Lymphom-Assay und im Maus-Mikronukleus-Assay jedoch positiv. Diese positiven Wirkungen mit Cycloguanil, einem Dihydrofolatreduktase-Inhibitor, wurden durch Folinsäure-Supplementierung signifikant reduziert oder abgeschafft.

Eine Fruchtbarkeitsstudie an Sprague-Dawley-Ratten ergab keine nachteiligen Auswirkungen bei Dosen von bis zu 16 mg / kg / Tag Proguanilhydrochlorid (bis zu 0,04-mal die durchschnittliche Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria aufgrund von AUC). Fruchtbarkeitsstudien von Proguanil bei Tieren bei Expositionen ähnlich oder größer als beim Menschen wurden nicht durchgeführt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Atovaquone

Atovaquon war nicht teratogen und verursachte bei Ratten keine Reproduktionstoxizität in Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag, die mütterlichen Plasmakonzentrationen entsprachen, die bis zum 7,3-fachen der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria aufgrund der AUC lagen. Bei Kaninchen, Atovaquon verursachte nachteilige fetale Wirkungen und maternale Toxizität in einer Dosis von 1.200 mg / kg / Tag, die den Plasmakonzentrationen entsprach, die ungefähr das 1,3-fache der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria aufgrund der AUC betrugen. Unerwünschte fetale Wirkungen bei Kaninchen, einschließlich verringerter fetaler Körperlängen und erhöhter früher Resorptionen und Verluste nach der Implantation, wurden nur in Gegenwart von maternaler Toxizität beobachtet.

In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten hatte Atovaquon bei Nachkommen bei Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag keine nachteiligen Wirkungen, was einer AUC-Exposition von ungefähr dem 7,3-fachen der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria entspricht.

Proguanil

Eine prä- und postnatale Studie an Sprague-Dawley-Ratten ergab keine nachteiligen Auswirkungen bei Dosen von bis zu 16 mg / kg / Tag Proguanilhydrochlorid (bis zu 0,04-mal die durchschnittliche Exposition des Menschen basierend auf der AUC). Vor- und nachgeburtliche Studien zu Proguanil bei Tieren bei Expositionen, die denen beim Menschen ähnlich oder höher sind, wurden nicht durchgeführt.

Atovaquone und Proguanil

Die Kombination von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid war bei trächtigen Ratten bei Atovaquon: Proguanilhydrochlorid nicht teratogen (50:20 mg / kg / Tag) entsprechend Plasmakonzentrationen bis zum 1,7- und 0,1-fachen, beziehungsweise, die geschätzte Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC. Bei trächtigen Kaninchen, Die Kombination von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid war für Kaninchenfeten bei Atovaquon nicht teratogen oder embryotoxisch: Proguanilhydrochlorid (100: 40 mg / kg / Tag) entsprechend Plasmakonzentrationen von ungefähr 0,3- und 0,5-mal, beziehungsweise, die geschätzte Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC .

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Atovaquon und / oder Proguanilhydrochlorid bei schwangeren Frauen. Horisto sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Falciparum-Malaria birgt bei schwangeren Frauen ein höheres Risiko für Morbidität und Mortalität als in der Allgemeinbevölkerung. Muttertod und fetaler Verlust sind bekannte Komplikationen der Falciparum-Malaria in der Schwangerschaft. Bei schwangeren Frauen, die in Malaria-Endemie-Gebiete reisen müssen, sollte neben Malariamitteln immer ein persönlicher Schutz gegen Mückenstiche angewendet werden.

Die Proguanil-Komponente von Horisto hemmt die parasitäre Dihydrofolat-Reduktase. Es gibt jedoch keine klinischen Daten, die darauf hinweisen, dass eine Folat-Supplementierung die Wirksamkeit des Arzneimittels verringert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die Folatpräparate erhalten, um Geburtsfehler des Neuralrohrs zu vermeiden, können solche Ergänzungen während der Einnahme von Horisto fortgesetzt werden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Atovaquon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In einer Rattenstudie betrugen die Atovaquonkonzentrationen in der Milch 30% der gleichzeitigen Atovaquonkonzentrationen im mütterlichen Plasma.

Proguanil wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Vorsicht ist geboten, wenn Horisto einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Prophylaxe von Malaria

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 11 kg nicht nachgewiesen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Horisto wurde für die Prophylaxe von Malaria in kontrollierten Studien mit pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 11 kg oder mehr nachgewiesen.

Behandlung von Malaria

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 5 kg nicht nachgewiesen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Horisto bei der Behandlung von Malaria wurde in kontrollierten Studien mit pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 5 kg oder mehr nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Horisto umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, die höhere systemische Exposition gegenüber Cycloguanil und die höhere Häufigkeit von Begleitkrankheiten oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegeln.

Nierenfunktionsstörung

Verwenden Sie Horisto nicht zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min). Bei der Behandlung von Malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur dann mit Vorsicht anwenden, wenn der Nutzen des 3-Tage-Behandlungsschemas die potenziellen Risiken einer erhöhten Arzneimittelexposition überwiegt. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml / min) oder mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml / min) Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Da Horisto Atovaquon und Proguanilhydrochlorid enthält, ist mit Art und Schweregrad der mit jeder der Verbindungen verbundenen Nebenwirkungen zu rechnen. Die niedrigeren prophylaktischen Dosen von Horisto wurden besser vertragen als die höheren Behandlungsdosen.

Prophylaxe von P. falciparum Malaria

In 3 klinischen Studien (von denen 2 placebokontrolliert waren) erhielten 381 Erwachsene (Durchschnittsalter 31 Jahre) Horisto zur Prophylaxe von Malaria; Die Mehrheit der Erwachsenen war schwarz (90%) und 79% waren männlich. In einer klinischen Studie zur Prophylaxe von Malaria erhielten 125 pädiatrische Patienten (Durchschnittsalter 9 Jahre) Horisto; Alle Probanden waren schwarz und 52% männlich. Unerwünschte Erfahrungen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die als therapierechenbar angesehen wurden, traten in allen Studien bei ähnlichen Anteilen von Probanden auf, die Horisto oder Placebo erhielten. Die Prophylaxe mit Horisto wurde aufgrund einer behandlungsbedingten unerwünschten Erfahrung bei 3 von 381 (0,8%) Erwachsenen und 0 von 125 pädiatrischen Patienten vorzeitig abgebrochen.

In einer placebokontrollierten Studie zur Malariaprophylaxe mit Horisto mit 330 pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 bis 14 Jahren) in Gabun, einem Malaria-Endemiegebiet, stimmte das Sicherheitsprofil von Horisto mit dem in früheren prophylaktischen Studien bei Erwachsenen und Kindern beobachteten überein Patienten. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse bei Horisto waren Bauchschmerzen (13%), Kopfschmerzen (13%) und Husten (10%). Bauchschmerzen (13% vs. 8%) und Erbrechen (5% vs. 3%) wurden bei Horisto häufiger berichtet als bei Placebo. Kein Patient zog sich aufgrund unerwünschter Erfahrungen mit Horisto aus der Studie zurück. Während dieser Studie wurden keine routinemäßigen Labordaten erhalten.

Nicht-immunische Reisende, die ein Malaria-Endemie-Gebiet besuchen, erhielten in 2 aktiv kontrollierten klinischen Studien Horisto (n = 1.004) zur Prophylaxe von Malaria. In einer Studie (n = 493) betrug das Durchschnittsalter der Probanden 33 Jahre und 53% waren männlich; 90% der Probanden waren weiß, 6% der Probanden waren schwarz und die übrigen stammten aus anderen rassischen / ethnischen Gruppen. In der anderen Studie (n = 511) betrug das Durchschnittsalter der Probanden 36 Jahre und 51% waren weiblich; Die Mehrheit der Probanden (97%) war weiß. Unerwünschte Erfahrungen traten bei einem ähnlichen oder geringeren Anteil der Probanden auf, die Horisto erhielten als bei einem aktiven Vergleich (Tabelle 3). Bei Probanden, die Horisto erhielten, traten weniger neuropsychiatrische Nebenwirkungen auf als Mefloquin. Bei Patienten, die Horisto erhielten, traten weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auf als Chloroquin / Proguanil. Im Vergleich zu aktiven Vergleichsmedikamenten hatten Probanden, die Horisto erhielten, insgesamt weniger unerwünschte Erfahrungen, die auf eine prophylaktische Therapie zurückzuführen waren (Tabelle 3). Die Prophylaxe mit Horisto wurde aufgrund einer behandlungsbedingten nachteiligen Erfahrung bei 7 von 1.004 Reisenden vorzeitig abgebrochen.

Tabelle 3: Unerwünschte Erfahrungen in aktiv kontrollierten klinischen Studien von Horisto zur Prophylaxe von P. falciparum Malaria

In einer dritten aktiv kontrollierten Studie wurde Horisto (n = 110) mit Chloroquin / Proguanil (n = 111) zur Prophylaxe von Malaria bei 221 nicht immunen pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) verglichen. Die mittlere Expositionsdauer betrug 23 Tage für Horisto, 46 Tage für Chloroquin und 43 Tage für Proguanil, was die verschiedenen empfohlenen Dosierungsschemata für diese Produkte widerspiegelt. Weniger mit Horisto behandelte Patienten berichteten über Bauchschmerzen (2% vs. 7%) oder Übelkeit (<1% vs. 7%) als Kinder, die Chloroquin / Proguanil erhielten. Orale Geschwüre (2% vs. 2%), lebendige Träume (2% vs. <1%) und verschwommenes Sehen (0% vs. 2%) traten bei ähnlichen Anteilen von Patienten auf, die entweder Horisto oder Chloroquin / Proguanil erhielten. Zwei Patienten brachen die Prophylaxe mit Chloroquin / Proguanil aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, während keiner derjenigen, die Horisto erhielten, aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrach.

Behandlung von akuter, unkomplizierter P. falciparum Malaria

In 7 kontrollierten Studien erhielten 436 Jugendliche und Erwachsene Horisto zur Behandlung von akuten, unkomplizierten Patienten P. falciparum Malaria. Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 26 bis 29 Jahre; 79% der Probanden waren männlich. In diesen Studien wurden 48% der Probanden als andere rassische / ethnische Gruppen eingestuft, hauptsächlich asiatische; 42% der Probanden waren schwarz und die restlichen Probanden waren weiß. Zuordenbare unerwünschte Erfahrungen, die bei ≥ 5% der Patienten auftraten, waren Bauchschmerzen (17%), Übelkeit (12%), Erbrechen (12%), Kopfschmerzen (10%), Durchfall (8%), Asthenie (8%) und Anorexie (5%) und Schwindel (5%). Die Behandlung wurde aufgrund einer unerwünschten Erfahrung bei 4 von 436 (0,9%) Jugendlichen und Erwachsenen, die mit Horisto behandelt wurden, vorzeitig abgebrochen.

In 2 kontrollierten Studien erhielten 116 pädiatrische Patienten (mit einem Gewicht von 11 bis 40 kg) (Durchschnittsalter 7 Jahre) Horisto zur Behandlung von Malaria. Die Mehrheit der Probanden war schwarz (72%); 28% gehörten anderen rassischen / ethnischen Gruppen an, hauptsächlich asiatischen. Zuordenbare unerwünschte Erfahrungen, die bei ≥ 5% der Patienten auftraten, waren Erbrechen (10%) und Juckreiz (6%). Erbrechen trat bei 43 von 319 (13%) pädiatrischen Patienten auf, die keine symptomatische Malaria hatten, aber in einer klinischen Studie 3 Tage lang Behandlungsdosen von Horisto erhielten. Das Design dieser klinischen Studie erforderte, dass jeder Patient, der sich übergeben musste, aus der Studie zurückgezogen wurde. Bei pädiatrischen Patienten mit symptomatischer Malaria, die mit Horisto behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Erfahrung bei 1 von 116 (0,9%) vorzeitig abgebrochen.

In einer Studie mit 100 pädiatrischen Patienten (5 bis <11 kg Körpergewicht), die Horisto zur Behandlung von Unkomplizierten erhielten P. falciparum Malaria, nur Durchfall (6%) trat bei ≥ 5% der Patienten als nachteilige Erfahrung auf Horisto auf. Bei 3 Patienten (3%) wurde die Behandlung aufgrund unerwünschter Erfahrungen vorzeitig abgebrochen.

Anomalien in Labortests, die in klinischen Studien berichtet wurden, beschränkten sich auf Erhöhungen der Transaminasen bei Malariapatienten, die mit Horisto behandelt wurden. Die Häufigkeit dieser Anomalien variierte über Behandlungsversuche hinweg erheblich und wurde in den randomisierten Teilen der Prophylaxeversuche nicht beobachtet.

In einer aktiv kontrollierten Studie wurde die Behandlung von Malaria bei thailändischen Erwachsenen bewertet (n = 182). das Durchschnittsalter der Probanden betrug 26 Jahre (Bereich 15 bis 63 Jahre); 80% der Probanden waren männlich. Frühe Erhöhungen von ALT und AST traten bei Patienten, die mit Horisto behandelt wurden (n = 91), häufiger auf als bei Patienten, die mit einer aktiven Kontrolle, Mefloquin (n = 91), behandelt wurden. Am Tag 7 betrugen die Raten von erhöhtem ALT und AST mit Horisto und Mefloquin (für Patienten mit normalen Ausgangswerten dieser klinischen Laborparameter) ALT 26,7% gegenüber. 15,6%; AST 16,9% vs. 8,6%. Am 14. Tag dieser 28-tägigen Studie glich die Häufigkeit von Transaminase-Erhöhungen in den beiden Gruppen aus.

Postmarketing-Erfahrung

Zusätzlich zu unerwünschten Ereignissen aus klinischen Studien wurden die folgenden Ereignisse während der Anwendung von Horisto nach dem Inverkehrbringen identifiziert. Da sie freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, können keine Häufigkeitsschätzungen vorgenommen werden. Diese Ereignisse wurden aufgrund einer Kombination aus Schweregrad, Häufigkeit der Berichterstattung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit Horisto für die Aufnahme ausgewählt.

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Neutropenie und Anämie. Panzytopenie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit Proguanil behandelt wurden.

Störungen des Immunsystems: Allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria sowie Vaskulitis.

Störungen des Nervensystems: Anfälle und psychotische Ereignisse (wie Halluzinationen); Ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht hergestellt.

Magen-Darm-Störungen: Stomatitis.

Hepatobiliäre Störungen: Erhöhte Leberlabortests, Hepatitis, Cholestase; Über ein Transplantationsversagen in der Leber wurde berichtet.

Haut- und subkutane Gewebestörungen: Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom.

Es gibt keine Informationen über Überdosierungen von Horisto, die wesentlich höher sind als die für die Behandlung empfohlenen Dosen.

Es ist kein Gegenmittel gegen Atovaquon bekannt, und es ist derzeit nicht bekannt, ob Atovaquon dialyzierbar ist. Überdosierungen von bis zu 31.500 mg Atovaquon wurden berichtet. Bei einem solchen Patienten, der auch eine nicht spezifizierte Dosis Dapson einnahm, trat eine Methämoglobinämie auf. Hautausschlag wurde auch nach Überdosierung gemeldet.

Auf Überdosierungen von Proguanilhydrochlorid mit einer Größe von bis zu 1.500 mg wurde eine vollständige Erholung gefolgt, und Dosen von bis zu 700 mg zweimal täglich wurden über 2 Wochen lang ohne ernsthafte Toxizität eingenommen. Unerwünschte Erfahrungen, die gelegentlich mit Proguanilhydrochlorid-Dosen von 100 bis 200 mg / Tag verbunden sind, wie z. B. Magenbeschwerden und Erbrechen, würden wahrscheinlich bei Überdosierung auftreten. Es gibt auch Berichte über reversiblen Haarausfall und Hautablagerung an den Handflächen und / oder Sohlen, reversible aphthous ulceration und hämatologische Nebenwirkungen.

Es wurden keine Studien zur Pharmakodynamik von Horisto durchgeführt.

Absorption

Atovaquon ist eine hochlipophile Verbindung mit geringer wässriger Löslichkeit. Die Bioverfügbarkeit von Atovaquon zeigt eine erhebliche interindividuelle Variabilität.

Mit Atovaquon eingenommenes Nahrungsfett erhöht die Absorptionsrate und das Absorptionsgrad und erhöht die AUC 2- bis 3-mal und die Cmax 5-mal über das Fasten. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung von Atovaquon bei Einnahme zusammen mit Lebensmitteln beträgt 23%. Horisto Tablets sollten zusammen mit einer Mahlzeit oder einem milchigen Getränk eingenommen werden.

Verteilung

Atovaquon ist über den Konzentrationsbereich von 1 bis 90 µg / ml stark proteingebunden (> 99%). Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das scheinbare Verteilungsvolumen von Atovaquon (V / F) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach oraler Verabreichung ungefähr 8,8 l / kg beträgt.

Proguanil ist zu 75% proteingebunden. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das scheinbare V / F von Proguanil bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten> 15 Jahre mit einem Körpergewicht von 31 bis 110 kg zwischen 1.617 und 2.502 l lag. Bei pädiatrischen Patienten ≤ 15 Jahre mit einem Körpergewicht von 11 bis 56 kg, Das V / F von Proguanil lag zwischen 462 und 966 l

Im menschlichen Plasma wurde die Bindung von Atovaquon und Proguanil durch das Vorhandensein des anderen nicht beeinflusst.

Stoffwechsel

In einer Studie wo ¹⁴C-markiertes Atovaquon wurde gesunden Probanden verabreicht, mehr als 94% der Dosis wurden über 21 Tage als unverändertes Atovaquon im Kot zurückgewonnen. Es gab wenig oder keine Ausscheidung von Atovaquon im Urin (weniger als 0,6%). Es gibt indirekte Hinweise darauf, dass Atovaquon einen begrenzten Metabolismus erfahren kann. Ein spezifischer Metabolit wurde jedoch nicht identifiziert. Zwischen 40% und 60% des Proguanils werden von den Nieren ausgeschieden. Proguanil wird zu Cycloguanil (hauptsächlich über CYP2C19) und 4-Chlorphenylbiguanid metabolisiert. Die Hauptausscheidungswege sind die hepatische Biotransformation und die renale Ausscheidung.

Beseitigung

Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt bei erwachsenen Patienten etwa 2 bis 3 Tage.

Die Eliminationshalbwertszeit von Proguanil beträgt sowohl bei erwachsenen Patienten als auch bei pädiatrischen Patienten 12 bis 21 Stunden, kann jedoch bei Personen, die langsam metabolisierend sind, länger sein.

Eine populationspharmakokinetische Analyse bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die scheinbare Clearance (CL / F) von Atovaquon und Proguanil mit dem Körpergewicht zusammenhängt. Die Werte CL / F für Atovaquon und Proguanil bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 11 kg sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Offensichtliche Clearance für Atovaquon und Proguanil bei Patienten als Funktion des Körpergewichts

Die Pharmakokinetik von Atovaquon und Proguanil bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 11 kg wurde nicht ausreichend charakterisiert.

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Proguanil und Cycloguanil ist bei erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten ähnlich. Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon ist jedoch bei pädiatrischen Patienten (1 bis 2 Tage) kürzer als bei erwachsenen Patienten (2 bis 3 Tage). In klinischen Studien lagen die Plasma-Talspiegel von Atovaquon und Proguanil bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 5 bis 40 kg innerhalb des Bereichs, der bei Erwachsenen nach Dosierung nach Körpergewicht beobachtet wurde.

Geriatrie

In einer Einzeldosisstudie wurde die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei 13 älteren Probanden (65 bis 79 Jahre) mit 13 jüngeren Probanden (30 bis 45 Jahre) verglichen. Bei älteren Probanden war das Ausmaß der systemischen Exposition (AUC) von Cycloguanil erhöht (Punktschätzung = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). Tmax war bei älteren Probanden (Median 8 Stunden) länger als bei jüngeren Probanden (Median 4 Stunden) und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit war bei älteren Probanden (Mittelwert 14,9 Stunden) länger als bei jüngeren Probanden (Mittelwert 8,3 Stunden).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml / min) liegen die oralen Clearance- und / oder AUC-Daten für Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil im Wertebereich, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde (Kreatinin-Clearance> 80 ml) / min). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml / min) Die mittlere orale Clearance für Proguanil war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 35% verringert (Kreatinin-Clearance> 80 ml / min) und die orale Clearance von Atovaquon war zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung vergleichbar. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Horisto zur Langzeitprophylaxe (über 2 Monate) bei Personen mit mittelschwerem Nierenversagen vor. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) sind Atovaquon-Cmax und AUC reduziert, aber die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil und Cycloguanil sind verlängert, wobei die AUC entsprechend erhöht wird, was zu einer möglichen Akkumulation und Toxizität führt mit wiederholter Dosierung.

Leberfunktionsstörung

In einer Einzeldosisstudie wurde die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei 13 Probanden mit Leberfunktionsstörung (9 mild, 4 mäßig, wie durch die Child-Pugh-Methode angezeigt) mit 13 Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden gab es keine deutlichen Unterschiede (<50%) in der Rate oder dem Ausmaß der systemischen Exposition von Atovaquon. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon jedoch erhöht (Punktschätzung = 1,28, 90% CI = 1,00 bis 1,63). Proguanil AUC, Cmax und seine Eliminationshalbwertszeit nahmen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden zu (Tabelle 5). Auch die Proguanil-AUC und ihre Eliminationshalbwertszeit nahmen bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden zu. In Übereinstimmung mit dem Anstieg der Proguanil-AUC gab es im Vergleich zu gesunden Probanden einen deutlichen Rückgang der systemischen Exposition von Cycloguanil (Cmax und AUC) und einen Anstieg der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Tabelle 5). Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung gab es nur wenige messbare Cycloguanil-Konzentrationen. Die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil nach Verabreichung von Horisto wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Tabelle 5: Punktschätzungen (90% CI) für Proguanil- und Cycloguanil-Parameter bei Patienten mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Freiwilligen