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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 12.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
Jede MALARONE-Tablette (Erwachsener Stärke) enthält 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanilhydrochlorid. MALARONE-Tabletten sind rosa, filmbeschichtete, runde, bikonvexe Tabletten mit gravierten "GX CM3" auf einer Seite.
Jede MALARONE Pediatric Tablet enthält 62,5 mg Atovaquon und 25 mg Proguanilhydrochlorid. MALARONE Pädiatrische Tabletten sind rosa, filmbeschichtete, runde, bikonvexe Tabletten mit gravierten "GX CG7" auf einer Seite.
Lagerung und Handhabung
MALARONE Tablettenmit 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanilhydrochlorid.
Flasche mit 100 Tabletten mit kindersicherem Verschluss (NDC 0173-0675-01).
Einheitsdosispackung von 24 (NDC 0173-0675-02).
MALARONE Pediatric Tabletsmit 62,5 mg Atovaquon und 25 mg Proguanilhydrochlorid.
Flasche mit 100 Tabletten mit kindersicherem Verschluss (NDC 0173-0676-01).
Lagerbedingungen
Bei 25 ° C lagern. Temperaturausflüge sind zulässig bis 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) (siehe USP-gesteuerte Raumtemperatur).
GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Überarbeitet: Februar 2013
Prävention von Malaria
MALARONE® ist angezeigt für die Prophylaxe von Plasmodium falciparum Malaria, einschließlich in Bereiche, in denen über Chloroquinresistenzen berichtet wurde.
Behandlung von Malaria
MALARONE ist für die angegeben Behandlung von akuten, unkomplizierten P. falciparum Malaria. MALARONE hat Es wurde gezeigt, dass es in Regionen wirksam ist, in denen die Medikamente Chloroquin enthalten Halofantrin, Mefloquin und Amodiaquin können inakzeptable Ausfallraten aufweisen vermutlich aufgrund von Arzneimittelresistenz.
Die tägliche Dosis sollte eingenommen werden jeden Tag zur gleichen Zeit mit Essen oder einem milchigen Getränk. Im Falle von Erbrechen Innerhalb von 1 Stunde nach der Dosierung sollte eine Wiederholungsdosis eingenommen werden.
MALARONE kann zerquetscht werden und kurz vor der Verabreichung an Patienten, die möglicherweise haben, mit Kondensmilch gemischt Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten.
Prävention von Malaria
Beginnen Sie mit der prophylaktischen Behandlung mit MALARONE 1 oder 2 Tage vor dem Betreten eines Malaria-Endemie-Gebiets und weiter täglich während des Aufenthalts und für 7 Tage nach der Rückkehr.
Erwachsene: Eine MALARONE-Tablette (Erwachsenenstärke = 250 mg Atovaquon / 100 mg Proguanilhydrochlorid) pro Tag.
Pädiatrische Patienten: Die Dosierung zur Vorbeugung von Malaria bei pädiatrischen Patienten basiert das Körpergewicht (Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosierung für
Prävention von Malaria bei pädiatrischen Patienten
Gewicht (kg) | Atovaquone / Proguanil HCl Tägliche Gesamtdosis | Dosierungsregime |
11-20 | 62,5 mg / 25 mg | 1 MALARONE Pediatric Tablet täglich |
21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 MALARONE-Pädiatrische Tabletten als tägliche Einzeldosis |
31-40 | 187,5 mg / 75 mg | 3 MALARONE-Pädiatrische Tabletten als tägliche Einzeldosis |
> 40 | 250 mg / 100 mg | 1 MALARONE-Tablette (Erwachsenenstärke) als tägliche Einzeldosis |
Behandlung von akuter Malaria
Erwachsene: Vier MALARONE-Tabletten (Erwachsenenstärke; tägliche Gesamtdosis 1 g Atovaquon / 400 mg Proguanilhydrochlorid) als tägliche Einzeldosis für 3 aufeinanderfolgende Tage.
Pädiatrische Patienten: Die Dosierung zur Behandlung von Akute Malaria bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht (Tabelle 2).
Tabelle 2: Dosierung zur Behandlung von akuter Malaria in
Pädiatrische Patienten
Gewicht (kg) | Atovaquone / Proguanil HCl Tägliche Gesamtdosis | Dosierungsregime |
5-8 | 125 mg / 50 mg | 2 MALARONE-Pädiatrische Tabletten täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen |
9-10 | 187,5 mg / 75 mg | 3 MALARONE-Pädiatrische Tabletten täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen |
11-20 | 250 mg / 100 mg | 1 MALARONE Tablette (Erwachsenenstärke) täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen |
21-30 | 500 mg / 200 mg | 2 MALARONE-Tabletten (Erwachsenenstärke) als tägliche Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen |
31-40 | 750 mg / 300 mg | 3 MALARONE-Tabletten (Erwachsenenstärke) als tägliche Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen |
> 40 | 1 g / 400 mg | 4 MALARONE-Tabletten (Erwachsenenstärke) als tägliche Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen |
Nierenfunktionsstörung
Verwenden Sie MALARONE nicht gegen Malaria Prophylaxe bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance) <30 ml / min). Verwenden Sie mit Vorsicht für die Behandlung von Malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur, wenn die Die Vorteile des 3-Tage-Behandlungsschemas überwiegen die potenziellen Risiken mit erhöhter Arzneimittelexposition. Bei Patienten mit sind keine Dosisanpassungen erforderlich mild (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml / min) oder mäßig (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml / min) Nierenfunktionsstörung.
Überempfindlichkeit
MALARONE ist kontraindiziert in Personen mit bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.Anaphylaxie, Erythem Multiforme- oder Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Vaskulitis) gegen Atovaquon oder Proguanilhydrochlorid oder eine Komponente der Formulierung.
Schwere Nierenfunktionsstörung
MALARON ist zur Prophylaxe von kontraindiziert P . Falciparum Malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin) Clearance <30 ml / min) aufgrund von Panzytopenie bei Patienten mit schwerer Niere Beeinträchtigung mit Proguanil behandelt.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Erbrechen und Durchfall
Die Resorption von Atovaquon kann bei Patienten mit reduziert werden Durchfall oder Erbrechen. Wenn MALARONE bei Patienten angewendet wird, die sich übergeben, Parasitämie sollte engmaschig überwacht und ein Antiemetikum angewendet werden berücksichtigt. Erbrechen trat bis zu 19% der pädiatrischen Patienten erhielten Behandlungsdosen von MALARONE. In der kontrollierten In klinischen Studien erhielten 15,3% der Erwachsenen bei ihrer Aufnahme ein Antiemetikum Atovaquon / Proguanil und 98,3% dieser Patienten wurden erfolgreich behandelt. Im alternativ Patienten mit schwerem oder anhaltendem Durchfall oder Erbrechen Eine Malariatherapie kann erforderlich sein.
Rückfall der Infektion
In gemischt P. falciparum und Plasmodium vivax Infektionen, P. vivax Parasitenrückfall trat häufig bei Patienten auf wurden allein mit MALARONE behandelt.
Im Falle einer Rekrutierung P. falciparum Infektionen nach Behandlung mit MALARONE oder Versagen der Chemoprophylaxe mit MALARONE Patienten sollten mit einem anderen Blutschizontizid behandelt werden.
Hepatotoxizität
Erhöhte Leberlabortests und Fälle von Hepatitis und Leberversagen, das eine Lebertransplantation erfordert, wurde berichtet mit prophylaktische Anwendung von MALARONE .
Schwere oder komplizierte Malaria
MALARONE wurde für die Behandlung von nicht bewertet zerebrale Malaria oder andere schwere Manifestationen komplizierter Malaria einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen. Patienten mit Schwere Malaria ist kein Kandidat für eine orale Therapie.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Genotoxizitätsstudien wurden mit nicht durchgeführt Atovaquon in Kombination mit Proguanil. Auswirkungen von MALARONE auf Männer und weibliche Fortpflanzungsleistung sind unbekannt.
Atovaquone
Eine 24-monatige Kanzerogenitätsstudie an CD-Ratten war negativ für Neoplasmen in Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag entsprechend ungefähr 54 mal die durchschnittlichen Steady-State-Plasmakonzentrationen beim Menschen während Prophylaxe von Malaria. Bei CD-1-Mäusen zeigte eine 24-monatige Studie behandlungsbedingt Erhöhung der Inzidenz von hepatozellulärem Adenom und hepatozellulärem Karzinom bei allen getesteten Dosen (50, 100 und 200 mg / kg / Tag), die mindestens korrelierten 15-fache der durchschnittlichen Steady-State-Plasmakonzentrationen beim Menschen während Prophylaxe von Malaria.
Atovaquon war mit oder ohne Stoffwechsel negativ Aktivierung im Ames Salmonella Mutagenicity Assay, dem Mouse Lymphoma Mutagenese-Assay und der zytogenetische Cultured Human Lymphozyte-Assay. Nein Im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay wurde ein Nachweis der Genotoxizität beobachtet.
Atovaquon beeinträchtigte die Fruchtbarkeit bei Männern und Frauen nicht Ratten in Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag entsprechend der Plasmaexposition von ungefähr 7,3-fache der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC .
Proguanil
Es wurden keine Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung beobachtet 24-monatige Studien an CD-1-Mäusen in Dosen von bis zu 16 mg / kg / Tag entsprechend der 1,5-fachen durchschnittlichen Exposition des menschlichen Plasmas während der Prophylaxe von Malaria basierend auf AUC und bei Wistar Hannover Ratten in Dosen von bis zu 20 mg / kg / Tag entsprechend der 1,1-fachen durchschnittlichen Exposition des menschlichen Plasmas während der Prophylaxe von Malaria basierend auf AUC .
Proguanil war negativ mit oder ohne Stoffwechsel Aktivierung im Ames Salmonella Mutagenicity Assay und im Mouse Lymphoma Mutagenese-Assay. In vivo wurden keine Hinweise auf Genotoxizität beobachtet Maus-Mikronukleus-Assay.
Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, war es auch negativ im Ames-Test, war aber positiv im Maus-Lymphom-Assay und im Maus-Mikronukleus-Assay. Diese positiven Wirkungen mit Cycloguanil, a Dihydrofolatreduktase-Inhibitor wurden signifikant reduziert oder abgeschafft mit Folinsäure-Supplementierung.
Eine Fruchtbarkeitsstudie an Sprague-Dawley-Ratten ergab keine Nebenwirkungen bei Dosen von bis zu 16 mg / kg / Tag Proguanilhydrochlorid (bis zu 0,04-fache durchschnittliche Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC). Fruchtbarkeitsstudien von Proguanil bei Tieren bei Expositionen ähnlich oder größer als die beim Menschen beobachteten wurden nicht durchgeführt.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Atovaquone
Atovaquon war nicht teratogen und verursachte keine Reproduktionstoxizität bei Ratten in Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag entsprechend mütterliche Plasmakonzentrationen bis zum 7,3-fachen der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC. Bei Kaninchen verursachte Atovaquon nachteilige fetale Wirkungen und maternale Toxizität in einer entsprechenden Dosis von 1.200 mg / kg / Tag auf Plasmakonzentrationen, die ungefähr das 1,3-fache des geschätzten Menschen betrugen Exposition während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC. Unerwünschte fetale Wirkungen bei Kaninchen einschließlich verringerter fetaler Körperlängen und erhöhter früher Resorptionen und Verluste nach der Implantation wurden nur in Gegenwart von Müttern beobachtet Toxizität.
In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten tat Atovaquon dies keine nachteiligen Wirkungen bei Nachkommen in Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag hervorrufen entsprechend der AUC-Exposition von ungefähr dem 7,3-fachen des geschätzten Menschen Exposition während der Behandlung von Malaria.
Proguanil
Eine prä- und postnatale Studie an Sprague-Dawley-Ratten zeigte keine nachteiligen Wirkungen bei Dosen von bis zu 16 mg / kg / Tag Proguanil Hydrochlorid (bis zu 0,04-mal die durchschnittliche Exposition des Menschen basierend auf der AUC). Vor und postnatale Studien von Proguanil bei Tieren bei Expositionen ähnlich oder größer als die beim Menschen beobachteten wurden nicht durchgeführt.
Atovaquone und Proguanil
Die Kombination von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid war bei trächtigen Ratten bei Atovaquon nicht teratogen: Proguanilhydrochlorid (50:20) mg / kg / Tag) entsprechend den Plasmakonzentrationen bis zum 1,7- und 0,1-fachen jeweils die geschätzte Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC. Bei trächtigen Kaninchen die Kombination von Atovaquon und Proguanil Hydrochlorid war für Kaninchenfeten bei nicht teratogen oder embryotoxisch Atovaquon: Proguanilhydrochlorid (100:40 mg / kg / Tag) entsprechend dem Plasma Konzentrationen von ungefähr dem 0,3- bzw. 0,5-fachen des geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC .
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von Atovaquon und / oder Proguanilhydrochlorid bei schwangeren Frauen. MALARONE sollte sein während der Schwangerschaft nur angewendet, wenn der potenzielle Nutzen das Potenzial rechtfertigt Risiko für den Fötus.
Falciparum-Malaria birgt ein höheres Morbiditätsrisiko und Sterblichkeit bei schwangeren Frauen als in der Allgemeinbevölkerung. Muttertod und fetaler Verlust sind beide bekannte Komplikationen der Falciparum-Malaria in der Schwangerschaft. Im schwangere Frauen, die in Malaria-Endemie-Gebiete reisen müssen, persönlicher Schutz gegen Mückenstiche sollte immer zusätzlich zu Malariamitteln eingesetzt werden.
Die Proguanil-Komponente von MALARONE wirkt durch Hemmung die parasitäre Dihydrofolatreduktase. Es gibt jedoch keine klinischen Daten, die auf diese Folat-Supplementierung hinweisen verringert die Wirksamkeit des Arzneimittels. Für Frauen im gebärfähigen Alter, die Folatpräparate erhalten Um Geburtsfehler des Neuralrohrs zu vermeiden, können solche Ergänzungen während der Zeit fortgesetzt werden nehmen MALARONE .
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Atovaquon in den Menschen ausgeschieden wird Milch. In einer Rattenstudie betrugen die Atovaquonkonzentrationen in der Milch 30% der gleichzeitige Atovaquonkonzentrationen im mütterlichen Plasma.
Proguanil wird in kleinen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden Mengen.
Bei der Verabreichung von MALARONE ist Vorsicht geboten zu einer stillenden Frau.
Pädiatrische Anwendung
Prophylaxe von Malaria
Sicherheit und Wirksamkeit wurden in nicht nachgewiesen pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von weniger als 11 kg. Die Wirksamkeit und Sicherheit von MALARON wurde zur Prophylaxe von Malaria bei kontrollierter Kontrolle eingerichtet Studien mit pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 11 kg oder mehr.
Behandlung von Malaria
Sicherheit und Wirksamkeit wurden in nicht nachgewiesen pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von weniger als 5 kg. Die Wirksamkeit und Sicherheit von MALARON zur Behandlung von Malaria wurde bei kontrollierter Behandlung festgestellt Studien mit pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 5 kg oder mehr.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit MALARONE enthielten nicht ausreichend Anzahl der Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie ansprechen anders als jüngere Fächer. Im Allgemeinen Dosisauswahl für ältere Menschen Der Patient sollte vorsichtig sein und die größere Häufigkeit von Abnahmen widerspiegeln Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, die höhere systemische Exposition gegenüber Cycloguanil und die größere Häufigkeit von Begleitkrankheiten oder anderen Arzneimitteln Therapie.
Nierenfunktionsstörung
Verwenden Sie MALARONE nicht zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min). Verwenden mit Vorsicht bei der Behandlung von Malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung Nur wenn der Nutzen des 3-Tage-Behandlungsschemas die potenziellen Risiken überwiegt verbunden mit erhöhter Arzneimittelexposition. Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml / min) oder mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml / min) Nierenfunktionsstörung.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit milden oder leichten Dosisanpassungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich mäßige Leberfunktionsstörung. Keine Versuche haben wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung durchgeführt.
Es gibt keine Pharmakokinetik Wechselwirkungen zwischen Atovaquon und Proguanil in der empfohlenen Dosis.
Atovaquon ist hochproteinhaltig gebunden (> 99%), verdrängt aber andere hochproteingebundene Medikamente nicht vitro.
Proguanil wird metabolisiert hauptsächlich durch CYP2C19. Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Proguanil oder Cycloguanil und andere Arzneimittel, die CYP2C19-Substrate oder -Inhibitoren sind, sind unbekannt.
Rifampin / Rifabutin: Begleitend Es ist bekannt, dass die Verabreichung von Rifampin oder Rifabutin Atovaquon reduziert Konzentrationen um ungefähr 50% bzw. 34%. Die Mechanismen von Diese Wechselwirkungen sind unbekannt.
Tetracyline: Begleitbehandlung mit Tetracyclin wurde mit einer Verringerung von ungefähr 40% in assoziiert Plasmakonzentrationen von Atovaquon.
Metoclopramid: Die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid erfolgte verbunden mit verminderter Bioverfügbarkeit von Atovaquon.
Indinavir: Begleitend Verabreichung von Atovaquon (750 mg BID mit Nahrungsmitteln für 14 Tage) und Indinavir (800 mg TID ohne Nahrung für 14 Tage) führte zu keiner Änderung der Steady-State-AUC und Cmax von Indinavir führten jedoch zu einer Abnahme des Ctrough von Indinavir (23% Abnahme [90% CI = 8%, 35%]).
Schwangerschaftskategorie C
Atovaquone
Atovaquon war nicht teratogen und verursachte keine Reproduktionstoxizität bei Ratten in Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag entsprechend mütterliche Plasmakonzentrationen bis zum 7,3-fachen der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC. Bei Kaninchen verursachte Atovaquon nachteilige fetale Wirkungen und maternale Toxizität in einer entsprechenden Dosis von 1.200 mg / kg / Tag auf Plasmakonzentrationen, die ungefähr das 1,3-fache des geschätzten Menschen betrugen Exposition während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC. Unerwünschte fetale Wirkungen bei Kaninchen einschließlich verringerter fetaler Körperlängen und erhöhter früher Resorptionen und Verluste nach der Implantation wurden nur in Gegenwart von Müttern beobachtet Toxizität.
In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten tat Atovaquon dies keine nachteiligen Wirkungen bei Nachkommen in Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag hervorrufen entsprechend der AUC-Exposition von ungefähr dem 7,3-fachen des geschätzten Menschen Exposition während der Behandlung von Malaria.
Proguanil
Eine prä- und postnatale Studie an Sprague-Dawley-Ratten zeigte keine nachteiligen Wirkungen bei Dosen von bis zu 16 mg / kg / Tag Proguanil Hydrochlorid (bis zu 0,04-mal die durchschnittliche Exposition des Menschen basierend auf der AUC). Vor und postnatale Studien von Proguanil bei Tieren bei Expositionen ähnlich oder größer als die beim Menschen beobachteten wurden nicht durchgeführt.
Atovaquone und Proguanil
Die Kombination von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid war bei trächtigen Ratten bei Atovaquon nicht teratogen: Proguanilhydrochlorid (50:20) mg / kg / Tag) entsprechend den Plasmakonzentrationen bis zum 1,7- und 0,1-fachen jeweils die geschätzte Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC. Bei trächtigen Kaninchen die Kombination von Atovaquon und Proguanil Hydrochlorid war für Kaninchenfeten bei nicht teratogen oder embryotoxisch Atovaquon: Proguanilhydrochlorid (100:40 mg / kg / Tag) entsprechend dem Plasma Konzentrationen von ungefähr dem 0,3- bzw. 0,5-fachen des geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC .
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von Atovaquon und / oder Proguanilhydrochlorid bei schwangeren Frauen. MALARONE sollte sein während der Schwangerschaft nur angewendet, wenn der potenzielle Nutzen das Potenzial rechtfertigt Risiko für den Fötus.
Falciparum-Malaria birgt ein höheres Morbiditätsrisiko und Sterblichkeit bei schwangeren Frauen als in der Allgemeinbevölkerung. Muttertod und fetaler Verlust sind beide bekannte Komplikationen der Falciparum-Malaria in der Schwangerschaft. Im schwangere Frauen, die in Malaria-Endemie-Gebiete reisen müssen, persönlicher Schutz gegen Mückenstiche sollte immer zusätzlich zu Malariamitteln eingesetzt werden.
Die Proguanil-Komponente von MALARONE wirkt durch Hemmung die parasitäre Dihydrofolatreduktase. Es gibt jedoch keine klinischen Daten, die auf diese Folat-Supplementierung hinweisen verringert die Wirksamkeit des Arzneimittels. Für Frauen im gebärfähigen Alter, die Folatpräparate erhalten Um Geburtsfehler des Neuralrohrs zu vermeiden, können solche Ergänzungen während der Zeit fortgesetzt werden nehmen MALARONE .
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Weil MALARONE Atovaquon und Proguanil enthält Hydrochlorid, Art und Schweregrad der jeweils verbundenen Nebenwirkungen von den Verbindungen kann erwartet werden. Die niedrigeren prophylaktischen Dosen von MALARONE waren besser verträglich als die höheren Behandlungsdosen.
Prophylaxe von P. falciparum Malaria
In 3 klinischen Studien (von denen 2 placebokontrolliert waren) 381 Erwachsene (Durchschnittsalter 31 Jahre) erhielten MALARONE zur Prophylaxe von Malaria; Die Mehrheit der Erwachsenen war schwarz (90%) und 79% waren männlich. In einem klinische Studie zur Prophylaxe von Malaria, 125 pädiatrische Patienten (Durchschnittsalter) 9 Jahre) erhielt MALARONE; Alle Probanden waren schwarz und 52% männlich. Unerwünscht Erfahrungen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die als zurechenbar angesehen werden zur Therapie trat in ähnlichen Anteilen von Probanden auf, die MALARONE oder erhielten Placebo in allen Studien. Die Prophylaxe mit MALARONE wurde vorzeitig abgebrochen aufgrund einer behandlungsbedingten unerwünschten Erfahrung bei 3 von 381 (0,8%) Erwachsenen und 0 von 125 pädiatrischen Patienten.
In einer placebokontrollierten Studie zur Malariaprophylaxe mit MALARONE mit 330 pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 bis 14 Jahren) in Gabun, a Malaria-Endemie-Gebiet, das Sicherheitsprofil von MALARONE stimmte damit überein beobachtet in früheren prophylaktischen Studien bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse mit MALARONE waren abdominal Schmerzen (13%), Kopfschmerzen (13%) und Husten (10%). Bauchschmerzen (13% vs. 8%) und Erbrechen (5% vs. 3%) wurden häufiger mit MALARONE als mit Placebo berichtet. Nein Der Patient zog sich aufgrund unerwünschter Erfahrungen mit MALARONE aus der Studie zurück. Nein Während dieser Studie wurden routinemäßige Labordaten erhalten.
Nicht immune Reisende, die ein Malaria-Endemie-Gebiet besuchen erhielt MALARON (n = 1.004) zur Prophylaxe von Malaria bei 2 aktiv kontrollierten klinische Studien. In einer Studie (n = 493) betrug das Durchschnittsalter der Probanden 33 Jahre und 53% waren männlich; 90% der Probanden waren weiß, 6% der Probanden waren schwarz und Die übrigen gehörten anderen rassischen / ethnischen Gruppen an. In der anderen Studie (n = 511) Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 36 Jahre und 51% waren weiblich; die Mehrheit von Die Probanden (97%) waren weiß. Unerwünschte Erfahrungen traten ähnlich oder niedriger auf Anteil der Probanden, die MALARONE erhalten, als ein aktiver Vergleich (Tabelle 3). Bei Patienten, die erhielten, traten weniger neuropsychiatrische Nebenwirkungen auf MALARONE als Mefloquin. Es traten weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auf bei Probanden, die MALARONE als Chloroquin / Proguanil erhalten. Im Vergleich zu aktiv Vergleichsmedikamente, Probanden, die MALARONE erhielten, hatten weniger unerwünschte Erfahrungen insgesamt, die der prophylaktischen Therapie zugeschrieben wurden (Tabelle 3). Prophylaxe mit MALARONE wurde aufgrund einer behandlungsbedingten Nebenwirkung vorzeitig abgesetzt Erfahrung in 7 von 1.004 Reisenden.
Tabelle 3: Unerwünschte Erfahrungen in aktiv kontrollierter Sprache
Klinische Studien von MALARON zur Prophylaxe von P. falciparum Malaria
Prozent der Themen mit unerwünschten Erfahrungena (Prozent der Probanden mit unerwünschten Erfahrungen, die der Therapie zuzurechnen sind) | ||||
Studie 1 | Studie 2 | |||
MALARONE n = 493 (28 Tage)b |
Mefloquine n = 483 (53 Tage)b |
MALARONE n = 511 (26 Tage)b |
Chloroquin plus Proguanil n = 511 (49 Tage)b |
|
Durchfall | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Übelkeit | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Bauchschmerzen | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Kopfschmerzen | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Träume | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Schlaflosigkeit | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Fieber | 9 (<1) | 11 (1) | 8 (<1) | 8 (<1) |
Schwindel | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Erbrechen | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Orale Geschwüre | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Pruritus | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 (<1) |
Visuelle Schwierigkeiten | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Depression | <1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
Angst | 1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
Jede nachteilige Erfahrung | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Jedes neuropsychiatrische Ereignis | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Jedes GI-Ereignis | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
aUnerwünschte Erfahrungen, die während des aktiven Empfangs begannen
Studienmedikament. bMittlere Dosierungsdauer basierend auf den empfohlenen Dosierungsschemata. |
In einem dritten aktiv gesteuerten Studie, MALARON (n = 110) wurde mit Chloroquin / Proguanil (n = 111) für verglichen die Prophylaxe von Malaria bei 221 nicht immunen pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) des Alters). Die mittlere Expositionsdauer betrug 23 Tage für MALARONE, 46 Tage für Chloroquin und 43 Tage für Proguanil, was die verschiedenen empfohlenen Werte widerspiegelt Dosierungsschemata für diese Produkte. Weniger mit MALARONE behandelte Patienten berichtete Bauchschmerzen (2% vs. 7%) oder Übelkeit (<1% vs. 7%) als Kinder, die erhielt Chloroquin / Proguanil. Orale Geschwüre (2% vs. 2%), lebendig Träume (2% vs. <1%) und verschwommenes Sehen (0% vs. 2%) traten in ähnlicher Weise auf Anteile der Patienten, die entweder MALARONE oder Chloroquin / Proguanil erhalten beziehungsweise. Zwei Patienten brachen die Prophylaxe mit Chloroquin / Proguanil ab aufgrund unerwünschter Ereignisse, während keiner derjenigen, die MALARONE erhielten, wegen nicht mehr aufgab zu unerwünschten Ereignissen.
Behandlung von akuter, unkomplizierter P. falciparum Malaria
In 7 kontrollierten Studien wurden 436 Jugendliche und Erwachsene erhielt MALARONE zur Behandlung von akuten, unkomplizierten P. falciparum Malaria. Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 26 bis 29 Jahre; 79% der Probanden waren männlich. In diesen Studien wurden 48% der Probanden als andere rassische / ethnische eingestuft Gruppen, hauptsächlich asiatische; 42% der Probanden waren schwarz und die übrigen Probanden waren weiß. Zuordenbare unerwünschte Erfahrungen, die bei ≥ 5% von aufgetreten sind Patienten waren Bauchschmerzen (17%), Übelkeit (12%), Erbrechen (12%) und Kopfschmerzen (10%), Durchfall (8%), Asthenie (8%), Anorexie (5%) und Schwindel (5%). Die Behandlung wurde aufgrund einer unerwünschten Erfahrung in 4 von 436 vorzeitig abgebrochen (0,9%) Jugendliche und Erwachsene, die mit MALARONE behandelt wurden
In 2 kontrollierten Studien wurden 116 pädiatrische Patienten (mit einem Gewicht von 11 bis 40 kg) (Durchschnittsalter 7 Jahre) erhielten MALARONE zur Behandlung von Malaria. Die Mehrheit der Probanden war schwarz (72%); 28% waren anderer rassischer / ethnischer Gruppen, hauptsächlich asiatische. Zuordenbare unerwünschte Erfahrungen, die bei ≥ 5% aufgetreten sind der Patienten waren Erbrechen (10%) und Juckreiz (6%). Erbrechen trat in 43 von auf 319 (13%) pädiatrische Patienten, die keine symptomatische Malaria hatten, dies aber waren in einer klinischen Studie 3 Tage lang Behandlungsdosen von MALARONE verabreicht. Das Design von Diese klinische Studie erforderte, dass jeder Patient, der sich erbrach, aus der zurückgezogen wurde Versuch. Bei pädiatrischen Patienten mit symptomatischer Malaria, die mit MALARONE behandelt wurden, Die Behandlung wurde aufgrund einer unerwünschten Erfahrung in 1 von 116 vorzeitig abgebrochen (0,9%).
In einer Studie mit 100 pädiatrischen Patienten (5 bis <11 kg Körper Gewicht), die MALARONE zur Behandlung von Unkomplizierten erhalten haben P . Falciparum Malaria, nur Durchfall (6%) trat bei ≥ 5% der Patienten auf als nachteilige Erfahrung, die MALARONE zuzuschreiben ist. Bei 3 Patienten (3%) Die Behandlung wurde aufgrund unerwünschter Erfahrungen vorzeitig abgebrochen.
Anomalien in Labortests, die in klinischen Tests berichtet wurden Studien beschränkten sich auf Erhöhungen der Transaminasen bei Malariapatienten mit MALARONE behandelt. Die Häufigkeit dieser Anomalien war unterschiedlich im Wesentlichen über Behandlungsversuche hinweg und wurden in der nicht beobachtet randomisierte Teile der Prophylaxe-Studien.
In einer aktiv kontrollierten Studie wurde die Behandlung von bewertet Malaria bei thailändischen Erwachsenen (n = 182); Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 26 Jahre (Bereich) 15 bis 63 Jahre); 80% der Probanden waren männlich. Frühe Erhebungen von ALT und AST trat häufiger bei mit MALARONE behandelten Patienten auf (n = 91) als Patienten, die mit einer aktiven Kontrolle behandelt wurden, Mefloquin (n = 91). Am Tag 7 Preise von erhöhter ALT und AST mit MALARONE und Mefloquin (für Patienten, die hatten Die normalen Ausgangswerte dieser klinischen Laborparameter betrugen 26,7% ALT vs. 15,6%; AST 16,9% vs. 8,6%. Bis zum 14. Tag dieser 28-tägigen Studie Die Häufigkeit von Transaminase-Erhöhungen glich über die beiden Gruppen aus.
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzlich zu unerwünschten Ereignissen, die aus klinischen Gründen gemeldet wurden In den folgenden Studien wurden die folgenden Ereignisse während der Verwendung nach dem Inverkehrbringen von identifiziert MALARONE. Weil sie freiwillig aus einer unbekannten Bevölkerung gemeldet werden Größe, Frequenzschätzungen können nicht vorgenommen werden. Diese Ereignisse wurden ausgewählt für Aufnahme aufgrund einer Kombination aus Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung oder möglicher kausaler Zusammenhang mit MALARONE .
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Neutropenie und Anämie. Panzytopenie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, behandelt mit Proguanil.
Störungen des Immunsystems: Allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria sowie Vaskulitis.
Störungen des Nervensystems: Anfälle und psychotisch Ereignisse (wie Halluzinationen); Ein kausaler Zusammenhang war jedoch nicht etabliert.
Magen-Darm-Störungen: Stomatitis.
Hepatobiliäre Störungen: Erhöhtes Leberlabor Tests, Hepatitis, Cholestase; Leberversagen, das eine Transplantation erfordert, war gemeldet.
Haut- und subkutane Gewebestörungen: Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom.
Es gibt keine Informationen zu Überdosierungen von MALARONE wesentlich höher als die für die Behandlung empfohlenen Dosen.
Es ist kein Gegenmittel gegen Atovaquon bekannt, und das ist es auch derzeit nicht bekannt, ob Atovaquon dialyzierbar ist. Überdosierungen von bis zu 31.500 mg Atovaquon wurden gemeldet. Bei einem solchen Patienten, der auch einen nicht näher bezeichneten nahm Dosis von Dapson, Methämoglobinämie trat auf. Hautausschlag wurde auch danach gemeldet Überdosis.
Überdosierungen von Proguanilhydrochlorid mit einer Größe von 1.500 mg Es folgte eine vollständige Erholung und Dosen von bis zu 700 mg zweimal täglich werden über 2 Wochen ohne ernsthafte Toxizität eingenommen. Unerwünscht Erfahrungen, die gelegentlich mit Proguanilhydrochlorid-Dosen von 100 verbunden sind bis 200 mg / Tag, wie Magenbeschwerden und Erbrechen, wären wahrscheinlich bei Überdosierung auftreten. Es gibt auch Berichte über reversiblen Haarausfall und Skalierung der Haut auf den Handflächen und / oder Sohlen, reversible aphthous ulceration und hämatologische Nebenwirkungen.
Keine Versuche der Die Pharmakodynamik von MALARONE wurde durchgeführt.
Absorption
Atovaquone ist hoch lipophile Verbindung mit geringer wässriger Löslichkeit. Die Bioverfügbarkeit von Atovaquon zeigt eine beträchtliche interindividuelle Variabilität.
Nahrungsfett eingenommen mit Atovaquon erhöht die Absorptionsrate und das Ausmaß und erhöht die AUC um 2 bis 3 mal und Cmax 5 mal über das Fasten. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablette Die Formulierung von Atovaquon beträgt bei Einnahme mit Nahrungsmitteln 23%. MALARONE Tablets sollten mit Essen oder einem milchigen Getränk eingenommen werden.
Verteilung
Atovaquon ist hochproteinhaltig gebunden (> 99%) über den Konzentrationsbereich von 1 bis 90 µg / ml. Eine Population Die pharmakokinetische Analyse zeigte, dass das scheinbare Verteilungsvolumen von Atovaquon (V / F) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach oraler Verabreichung ist ungefähr 8,8 l / kg.
Proguanil ist zu 75% proteingebunden. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das scheinbare V / F von Proguanil bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten> 15 Jahre mit Körpergewicht 31 bis 110 kg lagen zwischen 1.617 und 2.502 l. Bei pädiatrischen Patienten ≤ 15 Jahre mit Körpergewichten von 11 bis 56 kg Das V / F von Proguanil lag zwischen 462 und 966 l
Im menschlichen Plasma die Bindung von Atovaquon und Proguanil wurde von der Anwesenheit des anderen nicht beeinflusst.
Stoffwechsel
In einer Studie wo 14C-markiertes Atovaquon war Bei gesunden Probanden wurden mehr als 94% der Dosis zurückgewonnen als unverändertes Atovaquon im Kot über 21 Tage. Es gab wenig oder nein Ausscheidung von Atovaquon im Urin (weniger als 0,6%). Es gibt indirekt Nachweis, dass Atovaquon einen begrenzten Stoffwechsel erfahren kann; jedoch eine spezifische Metabolit wurde nicht identifiziert. Zwischen 40% und 60% des Proguanils werden ausgeschieden von den Nieren. Proguanil wird zu Cycloguanil metabolisiert (hauptsächlich über CYP2C19) und 4-Chlorphenylbiguanid. Die Hauptausscheidungswege sind hepatische Biotransformation und renale Ausscheidung.
Beseitigung
Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt etwa 2 bis 3 Tage bei erwachsenen Patienten.
Die Eliminationshalbwertszeit von Proguanil beträgt 12 bis 21 Stunden sowohl bei erwachsenen Patienten als auch bei pädiatrischen Patienten, kann jedoch bei Personen länger sein die langsame Metabolisierer sind.
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Erwachsenen und pädiatrische Patienten zeigten, dass die scheinbare Clearance (CL / F) beider Atovaquon und Proguanil hängen mit dem Körpergewicht zusammen. Die Werte CL / F für beide Atovaquon und Proguanil bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 11 kg werden gezeigt in Tabelle 4.
Tabelle 4: Scheinbare Freigabe für Atovaquone und
Proguanil bei Patienten als Funktion des Körpergewichts
Körpergewicht | Atovaquone | Proguanil | ||
N | CL / F (L / h) Mittelwert ± SDa (Bereich) | N | CL / F (L / h) Mittelwert ± SDa (Bereich) | |
11-20 kg | 159 | 1,34 ± 0,63 (0,52-4,26) | 146 | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 kg | 117 | 1,87 ± 0,81 (0,52-5,38) | 113 | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
31-40 kg | 95 | 2,76 ± 2,07 (0,97-12,5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 kg | 368 | 6,61 ± 3,92 (1,32-20,3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = Standardabweichung. |
Die Pharmakokinetik von Atovaquon und Proguanil bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 11 kg waren es nicht angemessen charakterisiert.
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Proguanil und Cycloguanil sind bei erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten ähnlich. Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon ist jedoch bei Kindern kürzer Patienten (1 bis 2 Tage) als bei erwachsenen Patienten (2 bis 3 Tage). In klinischer Hinsicht Versuche, Plasma-Talspiegel von Atovaquon und Proguanil bei Kindern Patienten mit einem Gewicht von 5 bis 40 kg lagen innerhalb des Bereichs, der bei Erwachsenen danach beobachtet wurde Dosierung nach Körpergewicht.
Geriatrie
In einer Einzeldosisstudie wurde die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil wurden bei 13 älteren Probanden verglichen (65 bis 79 Jahre) bis 13 jüngere Probanden (30 bis 45 Jahre). In der ältere Probanden, das Ausmaß der systemischen Exposition (AUC) von Cycloguanil war erhöht (Punktschätzung = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). Tmax war länger in ältere Probanden (Median 8 Stunden) im Vergleich zu jüngeren Probanden (Median 4 Stunden) und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit war bei älteren Probanden länger (Mittelwert) 14,9 Stunden) im Vergleich zu jüngeren Probanden (Mittelwert 8,3 Stunden).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin) Clearance 50 bis 80 ml / min), orale Clearance und / oder AUC-Daten für Atovaquon Proguanil und Cycloguanil liegen im Bereich der bei Patienten beobachteten Werte mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance> 80 ml / min). Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml / min), Mittelwert Die orale Clearance für Proguanil war im Vergleich zu ungefähr 35% verringert Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance> 80 ml / min) und der Die orale Clearance von Atovaquon war zwischen Patienten mit normaler Niere vergleichbar Funktion und leichte Nierenfunktionsstörung. Es liegen keine Daten zur Verwendung von MALARONE für vor Langzeitprophylaxe (über 2 Monate) bei Personen mit mäßiger Nierenfunktion Fehler. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30) ml / min), Atovaquon Cmax und AUC sind reduziert, aber die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil und Cycloguanil sind verlängert, mit entsprechendem Anstieg der AUC was zu dem Potenzial der Arzneimittelakkumulation und Toxizität bei wiederholter Wiederholung führt Dosierung.
Leberfunktionsstörung
In einer Einzeldosisstudie wurde die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil wurden bei 13 Probanden mit verglichen Leberfunktionsstörung (9 mild, 4 mäßig, wie durch die Child-Pugh-Methode angezeigt) an 13 Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden gab es keine ausgeprägte Unterschiede (<50%) in der Rate oder dem Ausmaß der systemischen Exposition von Atovaquon. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung die Elimination Die Halbwertszeit von Atovaquon war erhöht (Punktschätzung = 1,28, 90% CI = 1,00 bis 1,63). Proguanil AUC, Cmax und seine Eliminationshalbwertszeit nahmen bei Probanden zu mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden (Tabelle 5). Ebenfalls Die Proguanil-AUC und ihre Eliminationshalbwertszeit nahmen bei Probanden mit zu mäßige Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden. In Übereinstimmung mit Bei der Zunahme der Proguanil-AUC gab es deutliche Abnahmen des Systemsystems Exposition von Cycloguanil (Cmax und AUC) und Erhöhung seiner Elimination Halbwertszeit bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesund Freiwillige (Tabelle 5). Es gab nur wenige messbare Cycloguanil-Konzentrationen in Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Die Pharmakokinetik von Atovaquon Proguanil und Cycloguanil nach Verabreichung von MALARONE waren es nicht untersucht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
Tabelle 5: Punktschätzungen (90% CI) für Proguanil und
Cycloguanil-Parameter bei Probanden mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung
Im Vergleich zu gesunden Freiwilligen
Parameter | Vergleich | Proguanil | Cycloguanil |
AUC (0-inf) a | mild: gesund | 1,96 (1,51, 2,54) | 0,32 (0,22, 0,45) |
Cmax a | mild: gesund | 1,41 (1,16, 1,71) | 0,35 (0,24, 0,50) |
t½ b | mild: gesund | 1,21 (0,92, 1,60) | 0,86 (0,49, 1,48) |
AUC (0-inf) a | mäßig: gesund | 1,64 (1,14, 2,34) | ND |
Cmax a | mäßig: gesund | 0,97 (0,69, 1,36) | ND |
t½b | mäßig: gesund | 1,46 (1,05, 2,05) | ND |
ND = nicht aus Mangel bestimmt
von quantifizierbaren Daten. aVerhältnis der geometrischen Mittelwerte. bMittlerer Unterschied. |