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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 19.03.2022
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QUALAQUIN (chininsulfat) ist ein malariamedikament, das nur zur Behandlung von unkomplizierter Plasmodium falciparum malaria indiziert ist. Chininsulfat hat sich in geografischen Regionen, in denen eine Resistenz gegen Chloroquin dokumentiert wurde, als wirksam erwiesen.
QUALAQUIN Kapseln zum einnehmen sind nicht zugelassen für:
- Behandlung schwerer oder komplizierter P. falciparum malaria.
- Prävention von malaria.
- Behandlung oder Vorbeugung von nächtlichen beinkrämpfen.
Behandlung Der Unkomplizierten P. falciparum-Malaria
Zur Behandlung von unkomplizierter P. falciparum malaria bei Erwachsenen: Oral 648 mg (zwei Kapseln) alle 8 Stunden für 7 Tage.
BIOAQUIN sollte zusammen mit der Nahrung eingenommen werden, um Magenverstimmung zu minimieren.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit akuter unkomplizierter malaria und schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung wird das folgende Dosierungsschema empfohlen: eine beladungsdosis von 648 mg QUALAQUIN folgte 12 Stunden später durch erhaltungsdosen von 324 mg alle 12 Stunden.
Die Auswirkungen einer leichten und mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die Sicherheit und Pharmakokinetik von chininsulfat sind nicht bekannt.
Leberfunktionsstörung
Eine Anpassung der empfohlenen Dosis ist bei leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) leberfunktionsstörung nicht erforderlich, die Patienten sollten jedoch engmaschig auf Nebenwirkungen von Chinin überwacht werden. Chinin sollte nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) verabreicht werden.
QUALAQUIN ist bei Patienten mit folgendem kontraindiziert:
- Verlängertes QT-Intervall. Ein Fall einer tödlichen ventrikulären Arrhythmie wurde bei einem älteren Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall zu Studienbeginn berichtet, der chininsulfat intravenös für P erhielt. falciparum malaria.
- Glukose-6-Phosphat-dehydrogenase (G6PD) - Mangel.
- Hämolyse kann bei Patienten mit G6PD-Mangel auftreten, die Chinin erhalten.
- Bekannte überempfindlichkeitsreaktionen auf Chinin.
- dazu gehören, sind aber nicht beschränkt auf folgende :
- Thrombozytopenie
- Idiopathische Thrombozytopenie purpura (ITP) und Thrombotische thrombozytopenische purpura (TTP)
- Hämolytisches urämisches Syndrom (HUS)
- schwarzwasserfieber (akute intravaskuläre Hämolyse, hämoglobinurie und hämoglobinämie)
- dazu gehören, sind aber nicht beschränkt auf folgende :
- bekannte überempfindlichkeit gegen mefloquin oder Chinidin: Kreuzempfindlichkeit gegen Chinin wurde dokumentiert.
- Myasthenia gravis. Chinin hat neuromuskuläre blockierende Aktivität und kann Muskelschwäche verschlimmern.
- Optikusneuritis. Chinin kann die aktive Optikusneuritis verschlimmern.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Verwendung von QUALAQUIN zur Behandlung oder Vorbeugung von Nächtlichen Beinkrämpfen
QUALAQUIN kann unvorhersehbare schwerwiegende und lebensbedrohliche hämatologische Reaktionen verursachen, einschließlich Thrombozytopenie und hämolytisch-urämisches Syndrom / thrombotische thrombozytopenische purpura (HUS/TTP) zusätzlich zu überempfindlichkeitsreaktionen, QT-Verlängerung, schweren Herzrhythmusstörungen einschließlich torsades de pointes und anderen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die einen medizinischen Eingriff und einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Chronische Nierenfunktionsstörungen im Zusammenhang mit der Entwicklung von TTP und Todesfälle wurden ebenfalls berichtet. Das Risiko, das mit der Anwendung von QUALAQUIN verbunden ist, wenn keine Beweise für seine Wirksamkeit zur Behandlung oder Vorbeugung nächtlicher beinkrämpfe vorliegen, überwiegt jeden potenziellen nutzen bei der Behandlung und/oder Vorbeugung dieses gutartigen, selbstlimitierenden Zustands.
Thrombozytopenie
Chinin-induzierte Thrombozytopenie ist eine immunvermittelte Störung. Schwere Fälle von Thrombozytopenie, die tödlich oder lebensbedrohlich sind, wurden berichtet, einschließlich Fälle von HUS/TTP. Chronische Nierenfunktionsstörungen im Zusammenhang mit der Entwicklung von TTP wurden ebenfalls berichtet. Die Thrombozytopenie löst sich normalerweise innerhalb einer Woche nach absetzen von Chinin auf. Wenn Chinin nicht gestoppt wird, besteht bei einem Patienten das Risiko einer tödlichen Blutung. Bei erneuter Exposition gegenüber Chinin aus einer beliebigen Quelle kann ein patient mit chininabhängigen Antikörpern eine Thrombozytopenie entwickeln, deren Beginn schneller und schwerwiegender ist als die ursprüngliche episode.
QT-Verlängerung Und Ventrikuläre Arrhythmien
Die Qt-intervallverlängerung war ein konsistenter Befund in Studien, in denen elektrokardiographische Veränderungen bei oraler oder parenteraler chininverabreichung unabhängig von Alter, klinischem status oder Schweregrad der Erkrankung untersucht wurden. Es wurde gezeigt, dass der maximale Anstieg des QT-Intervalls der maximalen chininplasmakonzentration entspricht. Chininsulfat wurde selten mit potenziell tödlichen Herzrhythmusstörungen in Verbindung gebracht, einschließlich torsades de pointes und Kammerflimmern.
Es wurde gezeigt, dass QUALAQUIN eine konzentrationsabhängige Verlängerung des PR-und QRS-Intervalls verursacht. Besonders gefährdet sind Patienten mit zugrunde liegenden strukturellen Herzerkrankungen und Anomalien des leitungssystems, ältere Patienten mit sick-sinus-Syndrom, Patienten mit Vorhofflimmern mit langsamer ventrikulärer Reaktion, Patienten mit Myokardischämie oder Patienten, von denen bekannt ist, dass Sie das PR-Intervall verlängern (Z. B. verapamil) oder QRS-Intervall (Z. B. flecainid oder Chinidin).
QUALAQUIN wird nicht zur Anwendung mit anderen Arzneimitteln empfohlen, von denen bekannt ist, dass Sie eine QT-Verlängerung verursachen, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse IA (Z. B. Chinidin, procainamid, Disopyramid) und Antiarrhythmika der Klasse III (Z. B. Amiodaron, sotalol, dofetilid).
Die Verwendung von Makrolidantibiotika wie erythromycin sollte bei Patienten, die QUALAQUIN erhalten, vermieden werden. Fatal torsades de pointes wurde bei einem älteren Patienten berichtet, der gleichzeitig Chinin, erythromycin und Dopamin erhielt. Obwohl in diesem Fall kein kausaler Zusammenhang zwischen einem bestimmten Arzneimittel und der Arrhythmie hergestellt wurde, ist erythromycin ein CYP3A4-inhibitor und es wurde gezeigt, dass es bei gleichzeitiger Anwendung den chininplasmaspiegel erhöht. Es wurde auch gezeigt, dass ein Verwandtes Makrolidantibiotikum, troleandomycin, die chininexposition in einer pharmakokinetischen Studie erhöht.
Chinin kann den Metabolismus bestimmter Arzneimittel hemmen, die CYP3A4-Substrate sind und bekanntermaßen EINE Qt-Verlängerung verursachen, Z. B. astemizol, Cisaprid, Terfenadin, pimozid, halofantrin und Chinidin. Torsades de pointes wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Chinin und astemizol erhielten. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN mit diesen Medikamenten oder Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften vermieden werden.
Die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN mit den malariamedikamenten mefloquin oder halofantrin kann zu elektrokardiographischen Anomalien, einschließlich einer QT-Verlängerung, führen und das Risiko für torsades de pointes oder andere schwere ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN und mefloquin kann auch das anfallsrisiko erhöhen.
QUALAQUIN sollte auch bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls und bei Patienten mit klinischen Zuständen, von denen bekannt ist, dass Sie das QT-Intervall verlängern, wie unkorrigierter Hypokaliämie, Bradykardie und bestimmten Herzerkrankungen, vermieden werden.
Gleichzeitige Anwendung von Rifampin
Behandlungsfehler können aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von rifampin mit QUALAQUIN aufgrund verminderter Plasmakonzentrationen von Chinin auftreten, und die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente sollte vermieden werden.
Gleichzeitige Anwendung Neuromuskulärer Blockierer
Die Verwendung von neuromuskulären blockierungsmitteln sollte bei Patienten, die QUALAQUIN erhalten, vermieden werden. Bei einem Patienten, der pancuronium während eines operativen Eingriffs erhielt, führte die anschließende Verabreichung von Chinin zu Atemdepression und Apnoe. Obwohl es keine klinischen Berichte mit succinylcholin oder tubocurarin gibt, kann Chinin auch die neuromuskuläre blockade verstärken, wenn es mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.
Überempfindlichkeit
Schwere überempfindlichkeitsreaktionen, die mit chininsulfat berichtet werden, umfassen anaphylaktischen Schock, anaphylaktoide Reaktionen, Urtikaria, schwere Hautausschläge, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, gesichtsödem, Bronchospasmus und Juckreiz.
Eine Reihe anderer schwerwiegender Nebenwirkungen, die mit Chinin berichtet wurden, einschließlich thrombotischer thrombozytopenischer purpura (TTP) und hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS), Thrombozytopenie, immunthrombozytopenischer purpura (ITP), schwarzwasserfieber, disseminierter intravaskulärer Koagulation, Leukopenie, Neutropenie, granulomatöser hepatitis und akuter interstitieller nephritis können ebenfalls auf überempfindlichkeitsreaktionen zurückzuführen sein.
QUALAQUIN sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer überempfindlichkeit abgesetzt werden.
Vorhofflimmern Und-Flattern
QUALAQUIN sollte bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern mit Vorsicht angewendet werden. Ein paradoxer Anstieg der ventrikulären Ansprechrate kann bei Chinin auftreten, ähnlich dem bei Chinidin beobachteten. Wenn digoxin verwendet wird, um eine schnelle ventrikuläre Reaktion zu verhindern, sollten die digoxinspiegel im serum engmaschig überwacht werden, da der digoxinspiegel bei Verwendung von Chinin erhöht sein kann.
Hypoglykämie
Chinin stimuliert die Freisetzung von insulin aus der Bauchspeicheldrüse, und Patienten, insbesondere schwangere Frauen, können klinisch signifikante Hypoglykämie erfahren.
Patientenberatung Informationen
Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (Medikamentenleitfaden)
Dosierungsanleitung
Die Patienten sollten angewiesen werden:
- Nehmen Sie alle Medikamente wie angewiesen.
- Nehmen Sie nicht mehr von dem Medikament als die vorgeschriebene Menge.
- mit der Nahrung Einnehmen, um mögliche gastrointestinale Reizungen zu minimieren.
Wenn eine Dosis verpasst wird, sollten die Patienten auch angewiesen werden, die nächste Dosis nicht zu verdoppeln. Wenn seit der verpassten Dosis mehr als 4 Stunden vergangen sind, sollte der patient warten und die nächste Dosis wie zuvor geplant einnehmen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien von Chinin wurden nicht durchgeführt.
Mutagenese
Genotoxizitätsstudien an Chinin waren im Ames-bakterienmutationstest mit metabolischer Aktivierung und im schwesterchromatidaustauschtest an Mäusen positiv. Der geschlechtsgebundene rezessive letale test, der in Drosophila, dem in-vivo-Maus-Mikronukleus-assay und dem chromosomenaberrationstest bei Mäusen und chinesischen hamstern durchgeführt wurde, war negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Veröffentlichte Studien zeigen, dass Chinin bei Mäusen bei einer einzelnen intraperitonealen Dosis von 300 mg/kg, die einer Dosis von ungefähr 0 entspricht, eine hodentoxizität hervorruft.75-fache der empfohlenen höchstdosis beim Menschen (MRHD; 32 mg / kg / Tag) und bei Ratten bei einer intramuskulären Dosis von 10 mg / kg/ Tag, 5 Tage / Woche, für 8 Wochen entsprechend einer Tagesdosis von ungefähr 0.05 mal die MRHD basierend auf body surface area (BSA) Vergleiche. Die Ergebnisse umfassen Atrophie oder degeneration der samenkanälchen, verminderte Spermienzahl und Motilität, und verringerte Testosteronspiegel im serum und Hoden. In Studien mit oralen Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag bei Mäusen und 700 mg / kg /Tag bei Ratten (ca..2 und 3.5 mal die MRHD jeweils basierend auf BSA Vergleiche). In einer veröffentlichten Studie an 5 Männern, die eine Woche lang 600 mg Chinin-TID erhielten, war die Beweglichkeit der Spermien verringert und die Spermien mit abnormaler Morphologie erhöht; Spermienzahl und serumtestosteron waren nicht betroffen.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Es gibt umfangreiche veröffentlichte Daten, aber nur wenige gut kontrollierte Studien von QUALAQUIN bei schwangeren. Veröffentlichte Daten zu über 1.000 schwangerschaftsexpositionen mit Chinin zeigten keinen Anstieg der teratogenen Wirkungen gegenüber der hintergrundrate in der Allgemeinbevölkerung; die Mehrheit dieser Expositionen befand sich jedoch nicht im ersten trimester. In Studien zur Entwicklungs - und reproduktionstoxizität traten bei einigen Arten Anomalien des Zentralnervensystems (ZNS) und des Ohrs sowie erhöhte Todesfälle des Fötus auf, wenn schwangere Tiere Chinin in Dosen erhielten, die etwa dem 1-bis 4-fachen der klinischen Dosis des Menschen entsprachen. Chinin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
P. falciparum malaria birgt bei schwangeren ein höheres Risiko für Morbidität und Mortalität als in der Allgemeinbevölkerung. Schwangere Frauen mit P. falciparum malaria haben eine erhöhte Inzidenz von fetalem Verlust (einschließlich Spontanabort und Totgeburt), vorzeitiger Wehen und Entbindung, intrauteriner wachstumsverzögerung, niedrigem Geburtsgewicht und mütterlichem Tod. Daher ist die Behandlung von malaria in der Schwangerschaft wichtig.
Hypoglykämie aufgrund einer erhöhten pankreassekretion von insulin wurde insbesondere bei schwangeren mit Chinin in Verbindung gebracht.
Chinin überquert die Plazenta mit messbaren blutkonzentrationen im Fötus. Bei 8 Frauen, die 1 bis 6 Tage nach Beginn der chinintherapie lebende Säuglinge zur Welt brachten, Lagen die nabelschnurplasma-chininkonzentrationen zwischen 1,0 und 4,6 mg/L (Mittelwert 2,4 mg / L) und das mittlere (±SD) Verhältnis von nabelschnurplasma zu mütterlichen plasma-chininkonzentrationen Betrug 0,32 ± 0,14. Chininspiegel im Fötus können nicht therapeutisch sein. Bei Verdacht auf angeborene malaria nach der Entbindung sollte der Säugling untersucht und angemessen behandelt werden.
Eine Studie aus Thailand (1999) von Frauen mit P. falciparum malaria, die mit oralem chininsulfat 10 mg/kg 3 mal täglich für 7 Tage zu jeder Zeit in der Schwangerschaft behandelt wurden, berichteten keinen signifikanten Unterschied in der rate der Totgeburten bei > 28 Schwangerschaftswochen bei Frauen, die mit Chinin behandelt wurden (10 von 633 Frauen [1.6%]) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne malaria oder Exposition gegenüber malariamedikamenten während der Schwangerschaft (40 von 2201 Frauen [1.8%]). Die Gesamtrate der angeborenen Fehlbildungen (9 von 633 Nachkommen [1.4%]) war bei Frauen, die mit chininsulfat behandelt wurden, nicht anders als in der Kontrollgruppe (38 von 2201 Nachkommen [1.7%]). Die spontane abtreibungsrate war in der Kontrollgruppe höher (10.9%) als bei Frauen, die mit chininsulfat behandelt wurden (3.5%) [ODER = 3.1; 95% CI 2.1-4.7]. Eine epidemiologische Untersuchung, die 104 Mutter-Kind-Paare umfasste, die während der ersten 4 Schwangerschaftsmonate Chinin ausgesetzt waren, ergab, dass kein erhöhtes Risiko für strukturelle Geburtsfehler festgestellt wurde (2 Fehlbildungen des Fötus [1.9%]). Seltene und einzelfallberichte beschreiben Taubheit und sehnervenhypoplasie bei Kindern, die in utero aufgrund der mütterlichen Einnahme hoher chinindosen exponiert sind.
In tierentwicklungsstudien, die an mehreren Tierarten durchgeführt wurden, erhielten schwangere Tiere Chinin auf subkutanem oder intramuskulärem Weg in Dosierungen, die der empfohlenen höchstdosis für den Menschen (MRHD; 32 mg/kg/Tag) auf der Grundlage der Körperoberfläche (BSA) ähnelten.. Es gab Erhöhungen des fetalen Todes in utero bei Kaninchen bei mütterlichen Dosen ≥ 100 mg / kg / Tag und bei Hunden bei ≥ 15 mg / kg / Tag entsprechend dosisniveaus ungefähr 0.5 und 0.25 mal die MRHD bzw. basierend auf BSA Vergleiche. Kaninchennachwuchs hatte erhöhte raten von degenerierten Hörnerven und spiralganglien und erhöhte raten von ZNS-Anomalien wie Anenzephalie und mikrozephalie in einer Dosis von 130 mg / kg / Tag entsprechend einer mütterlichen Dosis ungefähr 1.3 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich. Meerschweinchen-Nachkommen hatten erhöhte blutungsraten und mitochondriale Veränderungen in der cochlea bei mütterlichen Dosen von 200 mg / kg, was einem dosisniveau von ungefähr 1 entsprach.4 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich. Es gab keine teratogenen Befunde bei Ratten in mütterlichen Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag und bei Affen in Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag, was Dosen entspricht, die ungefähr dem 1-bzw..
In einer Prä-postnatalen Studie an Ratten führte eine geschätzte orale Dosis von chininsulfat von 20 mg/kg/Tag, die ungefähr dem 0,1-fachen der MRHD entsprach, basierend auf dem BSA-Vergleich zu Nachkommen mit beeinträchtigtem Wachstum, niedrigerem Körpergewicht bei der Geburt und während der Stillzeit und verzögerte die körperliche Entwicklung von zahnausbruch und Augenöffnung während der Stillzeit.
Arbeit und Lieferung
Es gibt keine Hinweise darauf, dass Chinin Uteruskontraktionen in den zur Behandlung von malaria empfohlenen Dosen verursacht. In Dosen, die mehrmals höher sind als die zur Behandlung von malaria verwendeten, kann Chinin die schwangere Gebärmutter stimulieren.
Stillende Mütter
Es gibt begrenzte Informationen über die Sicherheit von Chinin bei gestillten Säuglingen. Es wurde keine Toxizität bei Säuglingen in einer einzigen Studie berichtet, in der orales chininsulfat (10 mg / kg alle 8 Stunden für 1 bis 10 Tage) 25 stillenden Frauen verabreicht wurde. Aus dieser Studie geht hervor, dass gestillte Säuglinge weniger als 2 bis 3 mg chininbasis pro Tag erhalten (< 0,4% der mütterlichen Dosis) über Muttermilch.
Obwohl Chinin im Allgemeinen als mit dem stillen vereinbar angesehen wird, sollten die Risiken und Vorteile für Säugling und Mutter bewertet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Sie einer stillenden Frau verabreicht wird.
Bei Verdacht auf malaria beim Säugling sollte eine angemessene Bewertung und Behandlung erfolgen. Plasma-chininspiegel können bei Säuglingen stillender Mütter, die QUALAQUIN erhalten, nicht therapeutisch sein.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von QUALAQUIN bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit chininsulfat umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders als jüngere Probanden auf die Behandlung ansprechen. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
Nierenfunktionsstörung
Die Clearance von Chinin ist bei Patienten mit schwerem chronischem Nierenversagen verringert. Die Dosierung und dosierfrequenz sollte reduziert werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist die orale clearance von Chinin (CL/F) verringert, das Verteilungsvolumen (Vd/F) erhöht und die Halbwertszeit ist im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion verlängert. Daher ist Chinin bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung nicht indiziert, und es sollte eine Alternative Therapie verabreicht werden.
Eine genaue überwachung wird für Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) leberfunktionsstörung empfohlen, da die Exposition gegenüber Chinin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöht sein kann.
Insgesamt
Chinin kann fast jedes Körpersystem beeinträchtigen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Chinin sind eine Reihe von Symptomen, die als “ cinchonismus”, die in gewissem Maße bei fast allen Patienten Auftritt, die Chinin einnehmen. Symptome eines leichten cinchonismus sind Kopfschmerzen, Vasodilatation und Schwitzen, übelkeit, tinnitus, Hörstörungen, Schwindel oder Schwindel, verschwommenes sehen und Störungen der Farbwahrnehmung. Schwerere Symptome von cinchonismus sind Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Taubheit, Blindheit und Störungen des Herzrhythmus oder der überleitung. Die meisten Symptome des cinchonismus sind reversibel und lösen sich mit absetzen von Chinin auf.
Die folgenden NEBENWIRKUNGEN wurden mit chininsulfat berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
allgemein: Fieber, Schüttelfrost, Schwitzen, Spülung, Asthenie, lupus-ähnliches Syndrom und überempfindlichkeitsreaktionen.
Hämatologisch: Agranulozytose, hypoprothrombinämie, Thrombozytopenie, disseminierte intravaskuläre Koagulation, hämolytische Anämie; hämolytisches urämisches Syndrom, thrombotische thrombozytopenische purpura, idiopathische thrombozytopenische purpura, Petechien, Ekchymose, Blutung, koagulopathie, schwarzwasserfieber, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, aplastische Anämie und lupus-Antikoagulans.
Neuropsychiatrisch: Kopfschmerzen, Diplopie, Verwirrtheit, veränderter psychischer status, Krampfanfälle, Koma, Desorientierung, zittern, Unruhe, Ataxie, akute dystonische Reaktion, Aphasie und Selbstmord.
Dermatologisch: Hautausschläge, einschließlich Urtikaria -, papulöse oder scarlatinale Hautausschläge, pruritus, bullöse dermatitis, exfoliative dermatitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fixierter arzneimittelausbruch, lichtempfindlichkeitsreaktionen, allergische Kontaktdermatitis, akralnekrose und hautvaskulitis.
Atemwege: asthma, Dyspnoe, Lungenödem.
kardiovaskulär: Brustschmerzen, vasodilatation, Hypotonie, haltungshypotonie, Tachykardie, Bradykardie, Herzklopfen, Synkope, atrioventrikulärer block, Vorhofflimmern, unregelmäßiger Rhythmus, unifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, knotenfluchtschläge, U-Wellen, QT-Verlängerung, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, torsades de pointes und Herzstillstand.
Magen-Darm: übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, magenreizungen und ösophagitis.
Hepatobiliär: granulomatöse hepatitis, hepatitis, Gelbsucht und abnormale leberfunktionstests.
Metabolisch: Hypoglykämie und Anorexie.
Muskel-Skelett -: myalgien und Muskelschwäche.
Nieren: hämoglobinurie, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung und akute interstitielle nephritis.
Spezielle Sinne: Sehstörungen, einschließlich verschwommenes sehen mit scotomata, plötzlicher Sehverlust, Photophobie, Diplopie, Nachtblindheit, verminderte gesichtsfelder, Feste pupillendilatation, gestörtes Farbsehen, Optikusneuritis, Blindheit, Schwindel, tinnitus, Hörbehinderung und Taubheit.
Eine überdosierung von Chinin kann mit schwerwiegenden Komplikationen wie Sehstörungen, Hypoglykämie, Herzrhythmusstörungen und Tod einhergehen. Sehstörungen können von verschwommenem sehen und fehlerhafter Farbwahrnehmung bis hin zu gesichtsfeldverengung und permanenter Erblindung reichen. Cinchonismus tritt bei praktisch allen Patienten mit Chinin-überdosierung auf. Die Symptome reichen von Kopfschmerzen, übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, tinnitus, Schwindel, Hörstörungen, Schwitzen, erröten und verschwommenem sehen bis hin zu Taubheit, Blindheit, schweren Herzrhythmusstörungen, Hypotonie und Kreislaufkollaps. Toxizität des Zentralnervensystems (Schläfrigkeit, Bewusstseinsstörungen, Ataxie, Krämpfe, Atemdepression und Koma) wurde auch bei Chinin-überdosierung sowie Lungenödem und atemnotsyndrom bei Erwachsenen berichtet.
Die meisten toxischen Reaktionen sind dosisabhängig; einige Reaktionen können jedoch aufgrund der Variablen Empfindlichkeit der Patienten gegenüber den toxischen Wirkungen von Chinin idiosynkratisch sein. Eine tödliche Dosis Chinin wurde nicht klar definiert, aber Todesfälle wurden nach der Einnahme von 2 bis 8 Gramm bei Erwachsenen berichtet.
Chinin hat wie Chinidin antiarrhythmische Eigenschaften der Klasse I. Die kardiotoxizität von Chinin beruht auf seiner negativen inotropen Wirkung und seiner Wirkung auf die herzleitung, was zu verminderten depolarisations-und leitungsraten sowie zu erhöhtem aktionspotential und effektiver refraktärzeit führt. EKG-Veränderungen, die bei Chinin-überdosierung beobachtet werden, umfassen Sinustachykardie, PR-Verlängerung, T-welleninversion, bündelastblock, ein erhöhtes QT-Intervall und eine Erweiterung des QRS-Komplexes. Die alpha-blockierenden Eigenschaften von Chinin können zu Hypotonie führen und die myokarddepression durch Verringerung der koronarperfusion weiter verschlimmern. Eine überdosierung von Chinin wurde auch mit Hypotonie, kardiogenem Schock und Kreislaufkollaps, ventrikulären Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, idioventrikulärem Rhythmus und torsades de pointes sowie Bradykardie und atrioventrikulärem block in Verbindung gebracht.
Chinin wird schnell resorbiert, und versuche, restliches chininsulfat durch Magenspülung aus dem Magen zu entfernen, sind möglicherweise nicht wirksam. Es wurde gezeigt, dass mehrfachdosis-Aktivkohle die chininkonzentrationen im plasma senkt.
Es wurde festgestellt, dass erzwungene säurediurese, Hämodialyse, blutsäulen-hämoperfusion und plasmaaustausch bei einer Reihe von 16 Patienten nicht wirksam sind, um die Chinin-elimination signifikant zu erhöhen.
Die QTC-intervallverlängerung wurde in einer doppelblinden, placebo-und positiv kontrollierten crossover-Studie mit mehreren Dosen bei Jungen (N=13, 20 bis 39 Jahre) und älteren (N=13, 65 bis 78 Jahre) Probanden untersucht. Nach 7 Tagen dreimal täglicher Dosierung mit QUALAQUIN 648 mg Betrug der maximale mittlere (95% Obere konfidenzgrenze) Unterschied in QTcI gegenüber placebo nach der baseline-Korrektur 27,7 (32,2) ms.
Eine Verlängerung des PR - und QRS-Intervalls wurde auch bei Probanden beobachtet, die QUALAQUIN erhielten. Die maximale mittlere (95% Obere konfidenzgrenze) Differenz in der PR von placebo nach baseline-Korrektur Betrug 14,5 (18,0) ms. die maximale mittlere (95% Obere konfidenzgrenze) Differenz in QRS von placebo nach baseline-Korrektur Betrug 11,5 (13,3) ms..
Chinin ist Ein P-gp-Substrat und wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Andere Enzyme, einschließlich CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1, können zum Metabolismus von Chinin beitragen.
Antazida
Antazida, die Aluminium und/oder magnesium enthalten, können die absorption von Chinin verzögern oder verringern. Die gleichzeitige Verabreichung dieser Antazida mit QUALAQUIN sollte vermieden werden.
Antiepileptika (AEDs) (Carbamazepin, phenobarbital und phenytoin)
Carbamazepin, phenobarbital und phenytoin sind CYP3A4-Induktoren und können die chininplasmakonzentrationen verringern, wenn Sie gleichzeitig mit QUALAQUIN angewendet werden.
Cholestyramin
Bei 8 gesunden Probanden, die chininsulfat 600 mg mit oder ohne 8 Gramm cholestyraminharz erhielten, wurde kein signifikanter Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern von Chinin beobachtet.
Zigarettenrauchen (CYP1A2 Induktor)
Bei gesunden männlichen starken Rauchern war die mittlere Chinin-AUC nach einer Einzeldosis von 600 mg 44% niedriger, die mittlere Cmax 18% niedriger und die eliminationshalbwertszeit kürzer (7.5 Stunden gegenüber 12 Stunden) als in Ihren Nichtraucher-Pendants. Bei malariapatienten, die den gesamten 7-tägigen Verlauf der chinintherapie erhielten, führte das Zigarettenrauchen jedoch nur zu einer Abnahme der mittleren Chinin-AUC um 25% und a 16.Abnahme der mittleren Cmax um 5%, was darauf hindeutet, dass die bereits reduzierte clearance von Chinin bei akuter malaria die metabolische induktionseffekt des Rauchens verringert haben könnte. Da das Rauchen das therapeutische Ergebnis bei malariapatienten nicht zu beeinflussen schien, ist es nicht erforderlich, die chinindosis bei der Behandlung akuter malaria bei starken zigarettenrauchern zu erhöhen.
Grapefruitsaft (P-gp/CYP3A4-inhibitor)
In einer pharmakokinetischen Studie mit 10 gesunden Probanden veränderte die Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg chininsulfat mit Grapefruitsaft (voll-oder halbstärke) die pharmakokinetischen Parameter von Chinin nicht signifikant. QUALAQUIN kann mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
Histamin-H2-Rezeptorblocker [Cimetidin, Ranitidin (unspezifische CYP450-Inhibitoren)]
Bei gesunden Probanden, denen nach Vorbehandlung mit Cimetidin (200 mg dreimal täglich und 400 mg vor dem Schlafengehen für 7 Tage) oder Ranitidin (150 mg zweimal täglich für 7 Tage) eine einmalige orale Dosis von 600 mg chininsulfat verabreicht wurde, nahm die scheinbare orale clearance von Chinin ab und die mittlere eliminationshalbwertszeit nahm signifikant zu, wenn Sie mit Cimetidin, jedoch nicht mit Ranitidin verabreicht wurde.. Im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen stieg die mittlere auc von Chinin bei Ranitidin um 20% und bei Cimetidin um 42% (p < 0.05) ohne signifikante Veränderung der mittleren Chinin-Cmax. Wenn Chinin gleichzeitig mit einem Histamin-H2-rezeptor-blocker verabreicht werden soll, wird die Verwendung von Ranitidin gegenüber Cimetidin bevorzugt. Obwohl Cimetidin und Ranitidin gleichzeitig mit QUALAQUIN angewendet werden können, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chinin überwacht werden.
Isoniazid
Isoniazid 300 mg / Tag Vorbehandlung für 1 Woche hat die pharmakokinetischen Parameterwerte von Chinin nicht signifikant verändert. Eine Anpassung der QUALAQUIN-Dosierung ist nicht erforderlich, wenn isoniazid gleichzeitig verabreicht wird.
Ketoconazol (CYP3A4-inhibitor)
In einer crossover-Studie hatten gesunde Probanden (N=9), die eine orale Einzeldosis chininhydrochlorid (500 mg) gleichzeitig mit Ketoconazol (100 mg zweimal täglich für 3 Tage) erhielten, eine mittlere Chinin-AUC, die um 45% höher war und eine mittlere orale clearance von Chinin, die 31% niedriger war als nach Erhalt von Chinin allein. Obwohl bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol keine änderung des dosierungsschemas von QUALAQUIN erforderlich ist, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chinin überwacht werden.
Makrolid-Antibiotika (erythromycin, troleandomycin) (CYP3A4-Hemmer)
In einer crossover-Studie (N=10) zeigten gesunde Probanden, die eine einzelne orale Dosis von 600 mg chininsulfat mit dem Makrolid-Antibiotikum trolandomycin (500 mg alle 8 Stunden) erhielten, eine 87% höhere mittlere Chinin-AUC, eine 45% niedrigere mittlere orale clearance von Chinin und eine 81% niedrigere Bildung clearance des hauptmetaboliten 3-hydroxychinin, als wenn Chinin allein verabreicht wurde.
Es wurde gezeigt, dass Erythromycin den in vitro - Metabolismus von Chinin in menschlichen lebermikrosomen hemmt, eine Beobachtung, die durch eine in-vivo-interaktionsstudie bestätigt wurde. In einer crossover-Studie (N=10) zeigten gesunde Probanden, die vier Tage lang eine orale 500-mg-Dosis chininsulfat mit erythromycin (600 mg alle 8 Stunden) erhielten, eine Abnahme der oralen clearance von Chinin (CL/F), eine Erhöhung der Halbwertszeit und einen verringerten Metaboliten (3hydroxychinin) zu Chinin AUC Verhältnis, verglichen mit wenn Chinin mit placebo verabreicht wurde.
Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Makrolidantibiotika wie erythromycin oder troleandomycin mit QUALAQUIN vermieden werden.
Orale Kontrazeptiva (östrogen, Gestagen)
Bei 7 gesunden Frauen, die östrogenhaltige orale Kontrazeptiva mit einem einzigen Inhaltsstoff oder einer Kombination von Gestagen verwendeten, wurden die pharmakokinetischen Parameter einer einzelnen Dosis von 600 mg chininsulfat im Vergleich zu denen, die bei 7 Altersgenossen beobachtet wurden, nicht verändert weibliche Kontrollpersonen, die keine oralen Kontrazeptiva verwendeten.
Rifampicin (CYP3A4-Induktor)
Bei Patienten mit unkomplizierter P. falciparum malaria, die chininsulfat 10 mg/kg gleichzeitig mit rifampin 15 mg/kg/Tag für 7 Tage erhielten (N=29), war die mittlere AUC von Chinin zwischen den Tagen 3 und 7 der Therapie 75% niedriger im Vergleich zu denen, die chininmonotherapie erhielten. Bei gesunden Probanden (N=9), die nach 2-wöchiger Vorbehandlung mit rifampin 600 mg/Tag eine orale Dosis von 600 mg chininsulfat erhielten, verringerten sich die mittlere Chinin-AUC und die Cmax um 85% bzw. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von rifampin mit QUALAQUIN vermieden werden.
Ritonavir
Bei gesunden Probanden, die eine einzelne orale 600 mg chininsulfatdosis mit der 15th-Dosis von ritonavir (200 mg alle 12 Stunden für 9 Tage) erhielten, gab es 4-fache Erhöhungen der mittleren chininauc und Cmax und eine Erhöhung der mittleren eliminationshalbwertszeit (13,4 Stunden gegenüber 11,2 Stunden) im Vergleich zu Chinin allein. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von ritonavir mit QUALAQUIN-Kapseln vermieden werden.
Tetracyclin
Bei 8 Patienten mit akuter unkomplizierter P. falciparum malaria, die mit oralem chininsulfat (600 mg alle 8 Stunden für 7 Tage) in Kombination mit oralem Tetracyclin (250 mg alle 6 Stunden für 7 Tage) behandelt wurden, waren die mittleren plasma-chininkonzentrationen etwa zweifach höher als bei 8 Patienten, die eine chininmonotherapie erhielten. Obwohl Tetracyclin gleichzeitig mit QUALAQUIN verabreicht werden kann, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit chininsulfat überwacht werden.
Theophyllin Oder Aminophyllin
Bei 20 gesunden Probanden, die mehrere Dosen von QUALAQUIN (648 mg alle 8 Stunden x 7 Tage) mit einer oralen Einzeldosis von 300 mg Theophyllin erhielten, waren der Chinin-Mittelwert Cmax und AUC um 13% bzw. Obwohl bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin oder Aminophyllin keine änderung des dosierungsschemas von QUALAQUIN erforderlich ist, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chinin überwacht werden.
Harnalkalisatoren (Acetazolamid, Natriumbicarbonat)
Alkalisierende Mittel im Urin können die plasmachininkonzentrationen erhöhen.