Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023
Achtung! Die Informationen auf der Seite sind nur für medizinisches Fachpersonal! Die Informationen werden in öffentlichen Quellen gesammelt und können aussagekräftige Fehler enthalten! Seien Sie vorsichtig und überprüfen Sie alle Informationen auf dieser Seite!
Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Prävention von Malaria
Numal® ist zur Prophylaxe von Plasmodium falciparum malaria indiziert, auch in Gebieten, in denen chloroquinresistenz berichtet wurde.
Behandlung von Malaria
Numal ist indiziert zur Behandlung von akuter, unkomplizierter P. falciparum malaria. Es wurde gezeigt, dass Numal in Regionen wirksam ist, in denen die Arzneimittel Chloroquin, halofantrin, mefloquin und amodiaquin möglicherweise inakzeptable Ausfallraten aufweisen, vermutlich aufgrund einer arzneimittelresistenz.
Die tägliche Dosis sollte jeden Tag zur gleichen Zeit mit Essen oder einem milchigen Getränk eingenommen werden. Bei Erbrechen innerhalb von 1 Stunde nach der Dosierung sollte eine wiederholungsdosis eingenommen werden.
Numal kann kurz vor der Verabreichung an Patienten, die Schwierigkeiten beim schlucken von Tabletten haben, zerkleinert und mit Kondensmilch gemischt werden.
Malariaprävention
Beginnen Sie die prophylaktische Behandlung mit Numal 1 oder 2 Tage vor Eintritt in ein malaria-endemisches Gebiet und fahren Sie täglich während des Aufenthalts und für 7 Tage nach der Rückkehr Fort.
Erwachsene: eine Numal-Tablette (Stärke für Erwachsene = 250 mg atovaquon/100 mg proguanil-Hydrochlorid) pro Tag.
Pädiatrische Patienten: die Dosierung zur malariaprävention bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht (Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosierung Zur Malariaprävention bei Pädiatrischen Patienten
Behandlung von Akuter Malaria
Erwachsene: Vier Numal Tabletten (Erwachsene Stärke; tägliche Gesamtdosis 1 g atovaquon / 400 mg proguanil Hydrochlorid) als einzelne Tagesdosis für 3 aufeinanderfolgende Tage.
Pädiatrische Patienten: die Dosierung zur Behandlung akuter malaria bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht (Tabelle 2).
Tabelle 2: Dosierung zur Behandlung akuter Malaria bei Pädiatrischen Patienten
| Gewicht (kg) | Atovaquon / Proguanil HCl Tägliche Gesamtdosis | Dosierungsschema |
| 11-20 | 62.5 mg / 25 mg | 1 Numal Pädiatrische Tablette täglich |
| 21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 Numal Pädiatrische Tabletten als einzelne Tagesdosis |
| 31-40 | 187.5 mg / 75 mg | 3 Numal Pädiatrische Tabletten als tägliche Einzeldosis |
| > 40 | 250 mg / 100 mg | 1 Numal Tablette (Erwachsene Stärke) als eine einzelne tägliche Dosis |
| Gewicht (kg) | atovaquon/ Proguanil HCl Tägliche Gesamtdosis | Dosierungsschema |
| 5-8 | 125 mg/50 mg | 2 Numal Pädiatrische Tabletten täglich für 3 aufeinanderfolgende Tage |
| 9-10 | 187.max Verwenden Sie Numal nicht zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 mL/min). Vorsicht bei der Behandlung von malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur dann anwenden, wenn die Vorteile des 3-tägigen behandlungsschemas die potenziellen Risiken überwiegen, die mit einer erhöhten arzneimittelexposition verbunden sind. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-clearance 50 bis 80 mL/min) oder mäßiger (Kreatinin-clearance 30 bis 50 mL/min) Nierenfunktionsstörung sind keine dosisanpassungen erforderlich. Kontraindikationen
ÜberempfindlichkeitNumal ist bei Personen mit bekannten überempfindlichkeitsreaktionen (Z. B. Anaphylaxie, erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Vaskulitis) gegen atovaquon oder proguanil-Hydrochlorid oder einen Bestandteil der Formulierung kontraindiziert. Schwere NierenfunktionsstörungNumal ist zur Prophylaxe von P. falciparum malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (Kreatinin-clearance < 30 mL / min) wegen Panzytopenie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit proguanil behandelt wurden. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
WARNHINWEISEEnthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt. VORSICHTSMAßNAHMENErbrechen und DurchfallDie Resorption von atovaquon kann bei Patienten mit Durchfall oder Erbrechen reduziert werden. Wenn Numal bei Patienten mit Erbrechen angewendet wird, sollte die parasitämie genau überwacht und die Anwendung eines antiemetikums in Betracht gezogen werden. Erbrechen trat bei bis zu 19% der pädiatrischen Patienten auf, denen behandlungsdosen von Numal verabreicht wurden. In den kontrollierten klinischen Studien erhielten 15,3% der Erwachsenen ein Antiemetikum, wenn Sie atovaquon/proguanil erhielten, und 98,3% dieser Patienten wurden erfolgreich behandelt. Bei Patienten mit schwerem oder anhaltendem Durchfall oder Erbrechen kann eine alternative malariatherapie erforderlich sein. Rückfall der InfektionBei gemischten P. falciparum - undPlasmodium vivax - Infektionen trat P. vivax - parasitenrückfall Häufig auf, wenn Patienten allein mit Numal behandelt wurden. Bei rekudierenden P. falciparum - Infektionen nach Behandlung mit Numal oder Versagen der Chemoprophylaxe mit Numal sollten Patienten mit einem anderen blutschizontizid behandelt werden. HepatotoxizitätErhöhte leberlabortests und Fälle von hepatitis und Leberversagen, die eine Lebertransplantation erfordern, wurden bei prophylaktischer Anwendung von Numal berichtet. Schwere oder Komplizierte MalariaNumal wurde nicht zur Behandlung von zerebraler malaria oder anderen schweren Manifestationen komplizierter malaria, einschließlich hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen, untersucht. Patienten mit schwerer malaria sind keine Kandidaten für eine orale Therapie. Nichtklinische ToxikologieKarzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der FruchtbarkeitGenotoxizitätsstudien wurden nicht mit atovaquon in Kombination mit proguanil durchgeführt. Auswirkungen von Numal auf die männliche und weibliche fortpflanzungsleistung sind unbekannt. AtovaquonEine 24-monatige karzinogenitätsstudie an CD-Ratten war bei Neoplasmen in Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag negativ, was ungefähr dem 54-fachen der durchschnittlichen stationären Plasmakonzentrationen beim Menschen während der Malariaprophylaxe entsprach. Bei CD-1-Mäusen zeigte eine 24-monatige Studie einen behandlungsbedingten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulärem Adenom und hepatozellulärem Karzinom in allen getesteten Dosen (50, 100 und 200 mg/kg/Tag) korrelierte mit mindestens dem 15-fachen der durchschnittlichen stationären Plasmakonzentrationen beim Menschen während der Malariaprophylaxe. Atovaquon war negativ mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames-Salmonella-mutagenitätstest, im Maus-Lymphom-Mutagenese-Test und im Kultivierten humanen Lymphozyten-zytogenetischen Test. Im in-vivo-Maus-Mikronukleus-assay wurden keine Hinweise auf genotoxizität beobachtet. Atovaquon beeinträchtigte die Fruchtbarkeit bei männlichen und weiblichen Ratten nicht in Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag, was einer plasmaexposition von etwa dem 7,3-fachen der geschätzten menschlichen Exposition während der Behandlung von malaria auf der Grundlage der AUC entsprach. ProguanilIn 24-monatigen Studien, die an CD-1-Mäusen in Dosen von bis zu 16 mg/kg/Tag durchgeführt wurden, die dem 1,5-fachen der durchschnittlichen menschlichen plasmaexposition während der Prophylaxe von malaria auf AUC-Basis entsprachen, und an Wistar-Ratten in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag, die dem 1,1-fachen der durchschnittlichen menschlichen plasmaexposition während der Prophylaxe von malaria auf AUC-Basis entsprachen, wurden keine Hinweise auf eine krebserregende Wirkung beobachtet. Proguanil war mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames Salmonella mutagenity assay und im Maus Lymphoma mutagenesis assay negativ. Im in-vivo-Maus-Mikronukleus-assay wurden keine Hinweise auf genotoxizität beobachtet. Cycloguanil, der aktive Metabolit von proguanil, war im Ames-test ebenfalls negativ, im Maus-Lymphom-assay und Im Maus-Mikronukleus-assay jedoch positiv. Diese positiven Effekte mit cycloguanil, einem dihydrofolatreduktasehemmer, wurden durch folinsäuresupplementierung signifikant reduziert oder abgeschafft. Eine fruchtbarkeitsstudie an Sprague-Dawley-Ratten ergab keine Nebenwirkungen bei Dosen von bis zu 16 mg/kg/Tag proguanil-Hydrochlorid (bis zum 0, 04-fachen der durchschnittlichen menschlichen Exposition während der Behandlung von malaria auf der Basis von AUC). Fruchtbarkeitsstudien mit proguanil bei Tieren bei Expositionen ähnlich oder größer als beim Menschen wurden nicht durchgeführt. Verwendung in Bestimmten PopulationenSchwangerschaftSchwangerschaftskategorie CAtovaquonAtovaquon war nicht teratogen und verursachte bei Ratten keine reproduktionstoxizität in Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag, was mütterlichen Plasmakonzentrationen von bis zu 7 entsprach.3-fache der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von malaria basierend auf AUC. Bei Kaninchen verursachte atovaquon unerwünschte fetale Wirkungen und mütterliche Toxizität in einer Dosis von 1.200 mg / kg / Tag, die den Plasmakonzentrationen entsprach, die ungefähr 1 betrugen.3-fache der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von malaria basierend auf AUC. Unerwünschte fetale Wirkungen bei Kaninchen, einschließlich verminderter fetaler Körperlängen und erhöhter früher resorptionen und postimplantationsverluste, wurden nur bei vorliegen einer mütterlichen Toxizität beobachtet. In einer Prä - und postnatalen Studie an Ratten verursachte atovaquon keine nachteiligen Wirkungen bei Nachkommen in Dosen von bis zu 1.000 mg/kg / Tag, was einer AUC-Exposition von etwa dem 7,3-fachen der geschätzten menschlichen Exposition während der Behandlung von malaria entsprach. ProguanilEine Prä-und postnatale Studie an Sprague-Dawley-Ratten ergab keine nachteiligen Wirkungen bei Dosen von bis zu 16 mg/kg/Tag proguanil-Hydrochlorid (bis zum 0, 04-fachen der durchschnittlichen menschlichen Exposition basierend auf AUC). Es wurden keine Prä - und postnatalen Studien mit proguanil bei Tieren durchgeführt, bei denen eine Exposition ähnlich oder größer als beim Menschen beobachtet wurde. Atovaquon und ProguanilDie Kombination von atovaquon und proguanil-Hydrochlorid war bei schwangeren Ratten bei atovaquon nicht teratogen: proguanil-Hydrochlorid (50:20 mg/kg/Tag) entsprechend Plasmakonzentrationen bis zu 1.7 und 0.1-fache der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von malaria auf der Grundlage der AUC. Bei schwangeren Kaninchen war die Kombination von atovaquon und proguanil-Hydrochlorid bei atovaquon nicht teratogen oder embryotoxisch für kaninchenfeten: proguanil-Hydrochlorid (100: 40 mg / kg/ Tag) entsprechend Plasmakonzentrationen von ungefähr 0.3 und 0.5-fache der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von malaria auf der Grundlage der AUC. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu atovaquon und / oder proguanil-Hydrochlorid bei schwangeren. Numal sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Falciparum malaria birgt ein höheres Risiko für Morbidität und Mortalität bei schwangeren als in der Allgemeinbevölkerung. Der Tod der Mutter und der Verlust des Fötus sind beide bekannte Komplikationen der falciparum-malaria in der Schwangerschaft. Bei schwangeren Frauen, die in malaria-endemische Gebiete Reisen müssen, sollte neben malariamitteln immer ein persönlicher Schutz gegen Mückenstiche angewendet werden. Die proguanil-Komponente von Numal hemmt die parasitäre Dihydrofolatreduktase. Es gibt jedoch keine klinischen Daten, die darauf hinweisen, dass eine Folat-Supplementierung die Wirksamkeit des Arzneimittels verringert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die folatpräparate erhalten, um Geburtsfehlern des Neuralrohrs vorzubeugen, können solche Ergänzungen während der Einnahme von Numal fortgesetzt werden. Stillende MütterEs ist nicht bekannt, ob atovaquon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In einer rattenstudie betrugen die atovaquonkonzentrationen in der Milch 30% der gleichzeitigen atovaquonkonzentrationen im mütterlichen plasma. Proguanil wird in kleinen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Vorsicht ist geboten, wenn Numal einer stillenden Frau verabreicht wird. Pädiatrische AnwendungMalariaprophylaxeSicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 11 kg nicht nachgewiesen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Numal wurde zur Prophylaxe von malaria in kontrollierten Studien mit pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 11 kg oder mehr nachgewiesen. Behandlung von MalariaSicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 5 kg nicht nachgewiesen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Numal zur Behandlung von malaria wurde in kontrollierten Studien mit pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 5 kg oder mehr nachgewiesen. Geriatrische AnwendungKlinische Studien mit Numal umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion, die höhere systemische Exposition gegenüber cycloguanil und die größere Häufigkeit von Begleiterkrankungen oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt. NierenfunktionsstörungVerwenden Sie Numal nicht zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 mL/min). Vorsicht bei der Behandlung von malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur dann anwenden, wenn die Vorteile des 3-tägigen behandlungsschemas die potenziellen Risiken überwiegen, die mit einer erhöhten arzneimittelexposition verbunden sind. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-clearance 50 bis 80 mL/min) oder mäßiger (Kreatinin-clearance 30 bis 50 mL/min) Nierenfunktionsstörung sind keine dosisanpassungen erforderlich. LeberfunktionsstörungBei Patienten mit leichter oder mittelschwerer leberfunktionsstörung sind keine dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt. Nebenwirkungen
Klinische Studien ErfahrungDa klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider. Da Numal atovaquon und proguanil-Hydrochlorid enthält, kann die Art und schwere der mit jeder der verbindungen verbundenen Nebenwirkungen erwartet werden. Die niedrigeren prophylaktischen Dosen von Numal wurden besser vertragen als die höheren behandlungsdosen. Prophylaxe von P. falciparum MalariaIn 3 klinischen Studien (davon 2 placebokontrolliert) erhielten 381 Erwachsene (Durchschnittsalter 31 Jahre) Numal zur Malariaprophylaxe; die Mehrheit der Erwachsenen war schwarz (90%) und 79% waren Männlich. In einer klinischen Studie zur Malariaprophylaxe erhielten 125 Pädiatrische Patienten (Durchschnittsalter 9 Jahre) Numal; alle Probanden waren schwarz und 52% Männlich. Unerwünschte Erfahrungen, die bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet wurden und als auf die Therapie zurückzuführen angesehen wurden, traten in ähnlichen Anteilen von Probanden auf, die Numal oder placebo in allen Studien erhielten. Die Prophylaxe mit Numal wurde aufgrund einer behandlungsbedingten unerwünschten Erfahrung bei 3 von 381 (0) vorzeitig abgebrochen.8%) Erwachsene und 0 von 125 pädiatrischen Patienten. In einer placebokontrollierten Studie zur Malariaprophylaxe mit Numal an 330 pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 bis 14 Jahren) in Gabun, einem malaria-endemischen Gebiet, stimmte das Sicherheitsprofil von Numal mit dem überein, das in früheren prophylaktischen Studien bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet wurde. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse bei Numal waren Bauchschmerzen (13%), Kopfschmerzen (13%) und Husten (10%). Bauchschmerzen (13% ). 8%) und Erbrechen (5% vs.. 3%) wurden häufiger mit Numal als mit placebo berichtet. Kein patient zog sich aufgrund einer nachteiligen Erfahrung mit Numal aus der Studie zurück. Während dieser Studie wurden keine routinemäßigen Labordaten erhalten. Nicht immune Reisende, die ein malaria-endemisches Gebiet besuchten, erhielten Numal (n = 1,004) zur Prophylaxe von malaria in 2 aktiv kontrollierten klinischen Studien. In einer Studie (n = 493), das mittlere Alter der Probanden Betrug 33 Jahre, 53% waren Männlich; 90% der Patienten waren weiße, 6% der Probanden waren schwarz und die restlichen wurden von anderen Rasse/ethnische Gruppen. In der anderen Studie (n = 511), das mittlere Alter der Probanden lag bei 36 Jahren und 51% waren weiblich; die Mehrheit der Probanden (97%) waren weiß. Unerwünschte Erfahrungen traten bei einem ähnlichen oder geringeren Anteil der Probanden auf, die Num erhielten als ein aktiver Komparator (Tabelle 3). Weniger neuropsychiatrische Nebenwirkungen traten bei Probanden auf, die Numal als mefloquin erhielten. Weniger gastrointestinale Nebenwirkungen traten bei Probanden auf, die Numal erhielten als Chloroquin / proguanil. Im Vergleich zu aktiven vergleichsmedikamenten hatten Probanden, die Numal erhielten, insgesamt weniger Nebenwirkungen, die einer prophylaktischen Therapie zugeschrieben wurden (Tabelle 3). Die Prophylaxe mit Numal wurde aufgrund einer behandlungsbedingten unerwünschten Erfahrung bei 7 von 1,004 Reisenden vorzeitig abgebrochen. Tabelle 3: Nebenwirkungen in Aktiv Kontrollierten Klinischen Studien von Numal zur Prophylaxe von P.max. |
In einer Dritten aktiv kontrollierten Studie wurde Numal (n = 110) mit Chloroquin/proguanil (n = 111) zur Malariaprophylaxe bei 221 nicht immun-pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) verglichen). Die mittlere Expositionsdauer Betrug 23 Tage für Numal, 46 Tage für Chloroquin und 43 Tage für proguanil, was die verschiedenen empfohlenen dosierungsschemata für diese Produkte widerspiegelt. Weniger mit Numal behandelte Patienten berichteten über Bauchschmerzen (2% vs. 7%) oder übelkeit ( < 1% der vs. 7%) als Kinder, die Chloroquin/proguanil erhielten. Orale Ulzeration (2% vs. 2%), lebendige Träume (2% vs. < 1%) und verschwommenes sehen (0% vs. 2%) in ähnlichen Anteilen von Patienten auftraten, die entweder Numal oder Chloroquin/proguanil erhielten. Zwei Patienten setzten die Prophylaxe mit Chloroquin/proguanil aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, während keiner der Patienten, die Numal erhielten, aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrach.
Behandlung von Akuten, Unkomplizierten P. falciparum-Malaria
In 7 kontrollierten Studien erhielten 436 Jugendliche und Erwachsene Numal zur Behandlung von akuten, unkomplizierten P. falciparum malaria. Der Bereich der mittleren Alter der Probanden von 26 bis 29 Jahren; 79% der Probanden waren Männlich. In diesen Studien wurden 48% der Probanden eingestuft wurden, als andere Rasse/ethnische Gruppen, vor allem asiatischen; 42% der Probanden waren schwarz und die übrigen Probanden waren weiß. Zuordenbare Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten auftraten, waren Bauchschmerzen (17%), übelkeit (12%), Erbrechen (12%), Kopfschmerzen (10%), Durchfall (8%), Asthenie (8%), Anorexie (5%) und Schwindel (5%). Die Behandlung wurde aufgrund einer nachteiligen Erfahrung bei 4 von 436 (0) vorzeitig abgebrochen.9%) mit Numal behandelte Jugendliche und Erwachsene.
In 2 kontrollierten Studien erhielten 116 Pädiatrische Patienten (mit einem Gewicht von 11 bis 40 kg) (Durchschnittsalter 7 Jahre) Numal zur Behandlung von malaria. Die Mehrheit der Probanden waren schwarz (72%); 28% wurden von anderen Rasse/ethnische Gruppen, vor allem asiatischen. Zuordenbare Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten auftraten, waren Erbrechen (10%) und pruritus (6%). Erbrechen trat bei 43 von 319 (13%) pädiatrischen Patienten auf, die keine symptomatische malaria hatten, aber in einer klinischen Studie 3 Tage lang mit Numal behandelt wurden. Das design dieser klinischen Studie erforderte, dass jeder Patient, der sich erbrach, von der Studie zurückgezogen wurde. Bei pädiatrischen Patienten mit symptomatischer malaria, die mit Numal behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer nachteiligen Erfahrung bei 1 von 116 (0) vorzeitig abgebrochen.9%).
In einer Studie von 100 pädiatrischen Patienten (5 bis < 11 kg Körpergewicht), die Numal zur Behandlung von unkompliziertem P. falciparum malaria erhielten, nur Durchfall (6%) trat bei ≥ 5% der Patienten als unerwünschte Erfahrung auf, die auf Numal zurückzuführen war. Bei 3 Patienten (3%) wurde die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Erfahrung vorzeitig abgebrochen.
Anomalien in Labortests, die in klinischen Studien berichtet wurden, beschränkten sich auf Erhöhungen der Transaminasen bei malariapatienten, die mit Numal behandelt wurden. Die Häufigkeit dieser Anomalien variierte in allen behandlungsversuchen erheblich und wurde in den randomisierten Abschnitten der Prophylaxe-Studien nicht beobachtet.
Eine aktiv kontrollierte Studie untersuchte die Behandlung von malaria bei thailändischen Erwachsenen (n = 182); das Durchschnittsalter der Probanden Betrug 26 Jahre (Bereich 15 bis 63 Jahre); 80% der Probanden waren Männlich. Frühe Erhöhungen von ALT und AST traten häufiger bei Patienten auf, die mit Numal (n = 91) behandelt wurden, als bei Patienten, die mit einer aktiven Kontrolle behandelt wurden, mefloquin (n = 91). Am Tag 7 waren die raten von erhöhtem ALT und AST mit Numal und mefloquin (für Patienten mit normalen Ausgangswerten dieser klinischen Laborparameter) ALT 26.7% vs. 15.6%; AST 16.9% vs. 8.6%, bzw.. Am Tag 14 dieser 28-tägigen Studie wurde die Häufigkeit von transaminase-Erhöhungen in den beiden Gruppen ausgeglichen.
Postmarketing Erfahrung
Zusätzlich zu unerwünschten Ereignissen, die aus klinischen Studien berichtet wurden, wurden die folgenden Ereignisse während der postmarketing-Anwendung von Numal identifiziert. Da Sie freiwillig aus einer population unbekannter Größe gemeldet werden, können keine frequenzschätzungen vorgenommen werden. Diese Ereignisse wurden aufgrund einer Kombination aus Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit Numal für die Aufnahme ausgewählt.
Störungen des Blut-und Lymphsystems: Neutropenie und Anämie. Panzytopenie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit proguanil behandelt wurden.
Störungen des Immunsystems: Allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und Vaskulitis.
Störungen des Nervensystems: Anfälle und psychotische Ereignisse (wie Halluzinationen); ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht festgestellt.
Magen-Darm-Erkrankungen: Stomatitis.
Hepatobiliäre Störungen: Erhöhte leberlabortests, hepatitis, Cholestase; Leberversagen, das eine Transplantation erfordert, wurde berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom.
Es liegen keine Informationen zu überdosierungen von Numal vor, die wesentlich höher sind als die zur Behandlung empfohlenen Dosen.
Es ist kein Gegenmittel für atovaquon bekannt, und es ist derzeit nicht bekannt, ob atovaquon dialysierbar ist. Es wurden überdosierungen von bis zu 31.500 mg atovaquon berichtet. Bei einem solchen Patienten, der auch eine nicht spezifizierte Dosis dapon einnahm, trat methämoglobinämie auf. Hautausschlag wurde auch nach überdosierung berichtet.
Auf überdosierungen von proguanil-Hydrochlorid von bis zu 1.500 mg folgte eine vollständige Genesung, und Dosen von bis zu 700 mg zweimal täglich wurden über 2 Wochen ohne ernsthafte Toxizität eingenommen. Nebenwirkungen, die gelegentlich mit proguanil-Hydrochlorid-Dosen von 100 bis 200 mg/Tag einhergehen, wie epigastrische Beschwerden und Erbrechen, können bei überdosierung auftreten. Es gibt auch Berichte über reversiblen Haarausfall und Schuppung der Haut an den Handflächen und / oder Fußsohlen, reversible aphthöse Ulzerationen und hämatologische Nebenwirkungen.
es wurden Keine Studien zur Pharmakodynamik von Numal durchgeführt.
Absorption
Atovaquon ist eine hoch lipophile Verbindung mit geringer wässriger Löslichkeit. Die Bioverfügbarkeit von atovaquon zeigt eine beträchtliche interindividuelle Variabilität.
Diätetisches Fett, das mit atovaquon eingenommen wird, erhöht die Geschwindigkeit und das Ausmaß der absorption, erhöht die AUC 2 bis 3 mal und Cmax 5 mal über das Fasten. Die absolute Bioverfügbarkeit der tablettenformulierung von atovaquon bei Nahrungsaufnahme beträgt 23%. Numal Tabletten sollten mit Essen oder einem milchigen Getränk eingenommen werden.
Verteilung
Atovaquon ist hoch proteingebunden ( > 99%) über den Konzentrationsbereich von 1 bis 90 mcg/mL. Eine pharmakokinetische populationsanalyse zeigte, dass das scheinbare Verteilungsvolumen von atovaquon (V/F) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach oraler Verabreichung etwa 8,8 L/kg beträgt.
Proguanil ist zu 75% proteingebunden. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die scheinbare V / F von proguanil bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten > 15 Jahre mit körpergewichten von 31 bis 110 kg reichten von 1.617 bis 2.502 L. bei pädiatrischen Patienten > 15 Jahre mit körpergewichten von 11 bis 56 kg reichte die V/F von proguanil von 462 bis 966 L.
Im menschlichen plasma wurde die Bindung von atovaquon und proguanil durch das Vorhandensein des anderen nicht beeinflusst.
Stoffwechsel
In einer Studie, in der14 C-markiertes atovaquon gesunden Probanden verabreicht wurde, wurden mehr als 94% der Dosis als unverändertes atovaquon im Kot über 21 Tage zurückgewonnen. Es gab wenig oder keine Ausscheidung von atovaquon im Urin (weniger als 0.6%). Es gibt indirekte Hinweise darauf, dass atovaquon einen begrenzten Stoffwechsel Durchlaufen kann; ein spezifischer Metabolit wurde jedoch nicht identifiziert. Zwischen 40% und 60% proguanil wird über die Nieren ausgeschieden. Proguanil wird zu cycloguanil (hauptsächlich über CYP2C19) und 4-chlorophenylbiguanid metabolisiert. Die Hauptwege der elimination sind leberbiotransformation und nierenausscheidung.
Beseitigung
Die eliminationshalbwertszeit von atovaquon beträgt bei Erwachsenen Patienten etwa 2 bis 3 Tage.
Die eliminationshalbwertszeit von proguanil beträgt 12 bis 21 Stunden bei Erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten, kann jedoch bei Personen, die langsame metabolisierer sind, länger sein.
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die scheinbare clearance (CL/F) von atovaquon und proguanil mit dem Körpergewicht zusammenhängt. Die Werte CL / F für atovaquon und proguanil bei Probanden mit Körpergewicht ≥ 11 kg sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: scheinbare Clearance für atovaquon und Proguanil bei Patienten als Funktion des Körpergewichts
| Body Weight | atovaquon | Proguanil | ||
| N | CL/F (L/hr) Bedeuten ± SDa (range) | /td > | N | CL/f (L/h) mean &Plusmn; SD a (Range) |
| 11-20 kg | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146 | 29.5 ± 6.5 (10.3-48.3) |
| 21-30 kg | 117 | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113 | 40.0 ± 7.5 (15.9-62.7) |
| 31-40 kg | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49.5 ± 8.30 (25.8-71.5) |
| >40 kg | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67.9 ± 19.9 (14.0-145) |
| aSD = Standardabweichung. |
Die Pharmakokinetik von atovaquon und proguanil bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 11 kg wurde nicht ausreichend charakterisiert.
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von proguanil und cycloguanil ist bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ähnlich. Die eliminationshalbwertszeit von atovaquon ist jedoch bei pädiatrischen Patienten kürzer (1 bis 2 Tage) als bei Erwachsenen Patienten (2 bis 3 Tage). In klinischen Studien Lagen die plasmatrogkonzentrationen von atovaquon und proguanil bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 5 bis 40 kg in dem Bereich, der bei Erwachsenen nach Dosierung nach Körpergewicht beobachtet wurde.
Geriatrie
In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von atovaquon, proguanil und cycloguanil bei 13 älteren Probanden (Alter 65 bis 79 Jahre) mit 13 jüngeren Probanden (Alter 30 bis 45 Jahre) verglichen. Bei älteren Probanden war das Ausmaß der systemischen Exposition (AUC) von cycloguanil erhöht (punktschätzung = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). Tmax war bei älteren Probanden länger (median 8 Stunden) im Vergleich zu jüngeren Probanden (median 4 Stunden) und die Durchschnittliche eliminationshalbwertszeit war bei älteren Probanden länger (Mittelwert 14.9 Stunden) im Vergleich zu jüngeren Probanden (Mittelwert 8.3 Stunden).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance 50 bis 80 mL/min) liegen die oralen clearance-und/oder AUC-Daten für atovaquon, proguanil und cycloguanil im Bereich der Werte, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurden (Kreatinin-clearance > 80 mL/min). Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance 30 bis 50 mL/min) war die mittlere orale clearance für proguanil im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-clearance > 80 mL / min) und die orale clearance von atovaquon war zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung vergleichbar. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Numal zur langzeitprophylaxe (über 2 Monate) bei Personen mit mäßigem Nierenversagen vor. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 mL / min), atovaquon Cmax und AUC sind reduziert, aber die eliminationshalbwertszeiten für proguanil und cycloguanil sind verlängert, mit entsprechenden Anstiegen der AUC, was zu dem Potenzial der arzneimittelakkumulation und Toxizität bei wiederholter Dosierung führt.
Leberfunktionsstörung
In einer einzeldosisstudie wurde die Pharmakokinetik von atovaquon, proguanil und cycloguanil bei 13 Probanden mit leberfunktionsstörung (9 leicht, 4 mittelschwer, wie durch die Child-Pugh-Methode angezeigt) mit 13 Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Bei Probanden mit leichter oder mäßiger leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden gab es keine signifikanten Unterschiede ( < 50%) in der rate oder dem Ausmaß der systemischen Exposition von atovaquon. Bei Probanden mit mäßiger leberfunktionsstörung war die eliminationshalbwertszeit von atovaquon jedoch erhöht (punktschätzung = 1.28, 90% CI = 1.00 bis 1.63). Proguanil AUC, Cmax und seine eliminationshalbwertszeit nahmen bei Probanden mit leichter leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden zu (Tabelle 5). Auch die proguanil-AUC und Ihre eliminationshalbwertszeit nahmen bei Probanden mit mäßiger leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden zu. In übereinstimmung mit dem Anstieg der proguanil-AUC gab es eine deutliche Abnahme der systemischen Exposition von cycloguanil (Cmax und AUC) und eine Erhöhung der eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Freiwilligen (Tabelle 5). Es gab wenige messbare cycloguanil-Konzentrationen bei Probanden mit mäßiger leberfunktionsstörung. Die Pharmakokinetik von atovaquon, proguanil und cycloguanil nach Verabreichung von Numal wurde bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Tabelle 5: punktschätzungen (90% CI) für Proguanil-und Cycloguanil-Parameter bei Probanden mit Leichter und Mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Gesunden Probanden
| Parameter | Vergleich | Proguanil | Cycloguanil | ||||
| AUC(0-inf)a | > | mild:gesund | 1.96 (1.51, 2.54) | 0.32 (0.22, 0.45) | |||
| Cmax a | milde:gesund | 1.41 (1.16, 1.71) | 0.35 (0.24, 0.50) | ||||
| t½ b | milde:gesund | 1.21 (0.92, 1.60) | 0.86 (0.49, 1.48) | ||||
| AUC(0-inf) a | Mittel:gesund | 1.64 (1.14, 2.34) | ND | ||||
| Cmax a | Mittel:gesund | 0.97 (0.69, 1.36) | ND | ||||
| t½b | Mittel:gesund | 1.46 (1.05, 2.05) | ND | ||||
| ND = nicht bestimmt wegen fehlender quantifizierbarer Daten. a Verhältnis geometrischer Mittelwerte. bMittlere Differenz. |
