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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 25.03.2022
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Atovaquon / Proguanil Mylan
Atovaquon, Proguanil Hydrochlorid
Vorbeugung von Malaria
Atovaquon / Proguanil Mylan® ist zur Prophylaxe von Plasmodium falciparum malaria indiziert, auch in Bereichen, in denen über Chloroquinresistenz berichtet wurde.
Behandlung von Malaria
Atovaquon / Proguanil Mylan ist zur Behandlung von akuten, unkomplizierten P. falciparum Malaria. Es wurde gezeigt, dass Atovaquon / Proguanil Mylan in Regionen wirksam ist, in denen die Arzneimittel Chloroquin, Halofantrin, Mefloquin und Amodiaquin möglicherweise inakzeptable Ausfallraten aufweisen, vermutlich aufgrund einer Arzneimittelresistenz.
Die tägliche Dosis sollte jeden Tag zur gleichen Zeit mit Essen oder einem milchigen Getränk eingenommen werden. Bei Erbrechen innerhalb von 1 Stunde nach der Dosierung sollte eine Wiederholungsdosis eingenommen werden.
Atovaquon / Proguanil Mylan kann kurz vor der Verabreichung an Patienten, die möglicherweise Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben, zerkleinert und mit Kondensmilch gemischt werden.
Vorbeugung von Malaria
Beginnen Sie die prophylaktische Behandlung mit Atovaquon / Proguanil Mylan 1 oder 2 Tage vor Eintritt in ein Malaria-endemisches Gebiet und fahren Sie täglich während des Aufenthalts und 7 Tage nach der Rückkehr fort.
Erwachsene: Eine Atovaquon / Proguanil Mylan Tablette (erwachsene Stärke = 250 mg Atovaquon / 100 mg Proguanil Hydrochlorid) pro Tag.
Pädiatrische Patienten: Die Dosierung zur Malariaprävention bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht (Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosierung zur Vorbeugung von Malaria bei Pädiatrischen Patienten
Gewicht (kg) | Atovaquon / Proguanil-HCl tägliche Gesamtdosis | Dosierungsschema |
11-20 | 62,5 mg/25 mg | 1 Atovaquon / Proguanil Mylan Pädiatrische Tablette täglich |
21-30 | 125 mg/50 mg | 2 Atovaquon / Proguanil Mylan Pädiatrische Tabellen als tägliche Einzeldosis |
31-40 | 187.5 mg/75 mg | 3 Atovaquon / Proguanil Mylan Pädiatrische Tabellen als tägliche Einzeldosis |
> 40 | 250 mg/100 mg | 1 Atovaquon / Proguanil Mylan Tablette (Erwachsenenstärke) als tägliche Einzeldosis |
Behandlung von akuter Malaria
Erwachsene: Vier Atovaquon / Proguanil Mylan-Tabletten (erwachsene Stärke, tägliche Gesamtdosis 1 g Atovaquon/400 mg Proguanil-Hydrochlorid) als tägliche Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
Pädiatrische Patienten: Die Dosierung zur Behandlung von akuter Malaria bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht (Tabelle 2).
Tabelle 2: Dosierung zur Behandlung von akuter Malaria bei pädiatrischen Patienten
Gewicht (kg) | Atovaquon / Proguanil-HCl tägliche Gesamtdosis | Dosierungsschema |
5-8 | 125 mg/50 mg | 2 Atovaquone / Proguanil Mylan Pädiatrische Tabletten täglich für 3 aufeinanderfolgende Tage |
9-10 | 187.5 mg/75 mg | 3 Atovaquone / Proguanil Mylan Pädiatrische Tabletten täglich für 3 aufeinanderfolgende Tage |
11-20 | 250 mg/100 mg | 1 Atovaquone / Proguanil Mylan Tablette (Stärke erwachsene) täglich für 3 aufeinanderfolgende Tage |
21-30 | 500 mg/200 mg | 2 Atovaquon / Proguanil Mylan-Tabletten (Erwachsenenstärke) als tägliche Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen |
31-40 | 750 mg/300 mg | 3 Atovaquon / Proguanil Mylan-Tabletten (Erwachsenenstärke) als tägliche Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen |
> 40 | 1 g/400 mg | 4 Atovaquon / Proguanil Mylan-Tabletten (Erwachsenenstärke) als tägliche Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen |
Nierenfunktionsstörung
Verwenden Sie Atovaquon / Proguanil Mylan nicht zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Vorsicht bei der Behandlung von Malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur dann anwenden, wenn die Vorteile des 3-tägigen Behandlungsschemas die potenziellen Risiken überwiegen, die mit einer erhöhten Arzneimittelexposition verbunden sind. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) oder mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Überempfindlichkeit
Atovaquon / Proguanil Mylan ist bei Personen mit bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Vaskulitis) gegen Atovaquon oder Proguanil-Hydrochlorid oder einen Bestandteil der Formulierung kontraindiziert.
Schwere Nierenfunktionsstörung
Atovaquon / Proguanil Mylan ist zur Prophylaxe von P. falciparum malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) aufgrund von Panzytopenie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit Proguanil behandelt wurden.
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Erbrechen und Durchfall
Die Resorption von Atovaquon kann bei Patienten mit Durchfall oder Erbrechen reduziert werden. Wenn Atovaquon / Proguanil Mylan bei Patienten mit Erbrechen angewendet wird, sollte die Parasitämie genau überwacht und die Anwendung eines Antiemetikums in Betracht gezogen werden. Erbrechen trat bei bis zu 19% der pädiatrischen Patienten auf, denen Behandlungsdosen von Atovaquon / Proguanil Mylan verabreicht wurden. In den kontrollierten klinischen Studien erhielten 15,3% der Erwachsenen ein Antiemetikum, wenn sie Atovaquon/Proguanil erhielten, und 98,3% dieser Patienten wurden erfolgreich behandelt. Bei Patienten mit schwerem oder anhaltendem Durchfall oder Erbrechen kann eine alternative Malariatherapie erforderlich sein.
Rückfall der Infektion
In gemischten P. falciparum und Plasmodium vivax Infektion, P. vivax Parasitenrückfall trat häufig auf, wenn Patienten mit Atovaquon / Proguanil Mylan allein behandelt wurden.
Im Falle einer Wiederholung P. falciparum infektionen nach Behandlung mit Atovaquon / Proguanil Mylan oder Versagen der Chemoprophylaxe mit Atovaquon / Proguanil Mylan sollten Patienten mit einem anderen Blutschizontizid behandelt werden.
Hepatotoxizität
Erhöhte Leberlabortests und Fälle von Hepatitis und Leberversagen, die eine Lebertransplantation erfordern, wurden bei prophylaktischer Anwendung von Atovaquon / Proguanil Mylan berichtet.
Schwere oder Komplizierte Malaria
Atovaquon / Proguanil Mylan wurde nicht zur Behandlung von zerebraler Malaria oder anderen schweren Manifestationen komplizierter Malaria, einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen, untersucht. Patienten mit schwerer malaria sind keine Kandidaten für eine orale Therapie.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Genotoxizitätsstudien wurden nicht mit Atovaquon in Kombination mit Proguanil durchgeführt. Auswirkungen von Atovaquon / Proguanil Mylan auf die männliche und weibliche Fortpflanzungsleistung sind nicht bekannt.
Atovaquon
Eine 24-monatige Karzinogenitätsstudie an CD-Ratten war bei Neoplasmen in Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag negativ, was ungefähr dem 54-fachen der durchschnittlichen stationären Plasmakonzentrationen beim Menschen während der Malariaprophylaxe entsprach. Bei CD-1-Mäusen zeigte eine 24-monatige Studie einen behandlungsbedingten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulärem Adenom und hepatozellulärem Karzinom in allen getesteten Dosen (50, 100 und 200 mg/kg/Tag) korrelierte mit mindestens dem 15-fachen der durchschnittlichen stationären Plasmakonzentrationen beim Menschen während der Malariaprophylaxe.
Atovaquon war negativ mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames-Salmonella-Mutagenitätstest, im Maus-Lymphom-Mutagenese-Test und im kultivierten humanen Lymphozyten-zytogenetischen Test. Im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay wurden keine Hinweise auf Genotoxizität beobachtet.
Atovaquon beeinträchtigte die Fruchtbarkeit bei männlichen und weiblichen Ratten nicht in Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag, was einer Plasmaexposition von etwa dem 7,3-fachen der geschätzten menschlichen Exposition während der Behandlung von Malaria auf der Grundlage der AUC entsprach.
Proguanil
In 24-monatigen Studien, die an CD-1-Mäusen in Dosen von bis zu 16 mg/kg/Tag durchgeführt wurden, die dem 1,5-fachen der durchschnittlichen menschlichen Plasmaexposition während der Prophylaxe von Malaria auf AUC-Basis entsprachen, und an Wistar-Ratten in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag, die dem 1,1-fachen der durchschnittlichen menschlichen Plasmaexposition während der Prophylaxe von Malaria auf AUC-Basis entsprachen, wurden keine Hinweise auf eine krebserregende Wirkung beobachtet.
Proguanil war mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames Salmonella mutagenity Assay und im Maus Lymphoma Mutagenesis Assay negativ. Im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay wurden keine Hinweise auf Genotoxizität beobachtet.
Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, war im Ames-Test ebenfalls negativ, im Maus-Lymphom-Assay und im Maus-Mikronukleus-Assay jedoch positiv. Diese positiven Effekte mit Cycloguanil, einem Dihydrofolatreduktasehemmer, wurden durch Folinsäuresupplementierung signifikant reduziert oder abgeschafft.
Eine Fruchtbarkeitsstudie an Sprague-Dawley-Ratten ergab keine Nebenwirkungen bei Dosen von bis zu 16 mg/kg/Tag Proguanil-Hydrochlorid (bis zum 0, 04-fachen der durchschnittlichen menschlichen Exposition während der Behandlung von Malaria auf der Basis von AUC). Fruchtbarkeitsstudien mit Proguanil bei Tieren bei Expositionen ähnlich oder größer als beim Menschen wurden nicht durchgeführt.
Die Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Atovaquon
Atovaquon war nicht teratogen und verursachte bei Ratten keine Reproduktionstoxizität in Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag, was mütterlichen Plasmakonzentrationen von bis zu 7 entsprach.3-fache der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC. Bei Kaninchen verursachte Atovaquon unerwünschte fetale Wirkungen und mütterliche Toxizität in einer Dosis von 1.200 mg / kg / Tag, die den Plasmakonzentrationen entsprach, die ungefähr 1 betrugen.3-fache der geschätzten Exposition des Menschen während der Behandlung von Malaria basierend auf AUC. Unerwünschte fetale Wirkungen bei Kaninchen, einschließlich verminderter fetaler Körperlängen und erhöhter früher Resorptionen und Postimplantationsverluste, wurden nur bei Vorliegen einer mütterlichen Toxizität beobachtet
In einer prä - und postnatalen Studie an Ratten verursachte Atovaquon keine nachteiligen Wirkungen bei Nachkommen in Dosen von bis zu 1.000 mg/kg / Tag, was einer AUC-Exposition von etwa dem 7,3-fachen der geschätzten menschlichen Exposition während der Behandlung von Malaria entsprach.
Proguanil
Eine prä-und postnatale Studie an Sprague-Dawley-Ratten ergab keine nachteiligen Wirkungen bei Dosen von bis zu 16 mg/kg/Tag Proguanil-Hydrochlorid (bis zum 0, 04-fachen der durchschnittlichen menschlichen Exposition basierend auf AUC). Es wurden keine prä - und postnatalen Studien mit Proguanil bei Tieren durchgeführt, bei denen eine Exposition ähnlich oder größer als beim Menschen beobachtet wurde.
Atovaquon und Proguanil
Die Kombination von Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid war bei schwangeren Ratten bei Atovaquon nicht teratogen:Proguanil-Hydrochlorid (50:20 mg/kg/Tag) entspricht Plasmakonzentrationen von bis zu 1,7 bzw. Bei schwangeren Kaninchen war die Kombination von Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid bei Atovaquon nicht teratogen oder embryotoxisch für Kaninchenfeten:Proguanil-Hydrochlorid (100:40 mg/kg/Tag) entspricht Plasmakonzentrationen von etwa 0,3 bzw.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Atovaquon und / oder Proguanil-Hydrochlorid bei Schwangeren. Atovaquon / Proguanil Mylan sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Falciparum Malaria birgt ein höheres Risiko für Morbidität und Mortalität bei Schwangeren als in der Allgemeinbevölkerung. Der Tod der Mutter und der Verlust des Fötus sind beide bekannte Komplikationen der Falciparum-Malaria in der Schwangerschaft. Bei schwangeren Frauen, die in Malaria-endemische Gebiete reisen müssen, sollte neben Malariamitteln immer ein persönlicher Schutz gegen Mückenstiche angewendet werden.
Die Proguanil-Komponente von Atovaquon / Proguanil Mylan hemmt die parasitäre Dihydrofolatreduktase. Es gibt jedoch keine klinischen Daten, die darauf hinweisen, dass eine Folat-Supplementierung die Wirksamkeit des Arzneimittels verringert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die Folatpräparate erhalten, um Geburtsfehlern des Neuralrohrs vorzubeugen, können solche Präparate während der Einnahme von Atovaquon / Proguanil Mylan fortgesetzt werden.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Atovaquon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In einer Rattenstudie betrugen die Atovaquonkonzentrationen in der Milch 30% der gleichzeitigen Atovaquonkonzentrationen im mütterlichen Plasma.
Proguanil wird in kleinen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.
Vorsicht ist geboten, wenn Atovaquon / Proguanil Mylan einer stillenden Frau verabreicht wird.
Pädiatrische Verwendung
Prophylaxe der Malaria
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 11 kg nicht nachgewiesen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Atovaquon / Proguanil Mylan wurde zur Prophylaxe von Malaria in kontrollierten Studien mit pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 11 kg oder mehr nachgewiesen.
Behandlung von Malaria
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 5 kg nicht nachgewiesen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Atovaquon / Proguanil Mylan zur Behandlung von Malaria wurde in kontrollierten Studien mit pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 5 kg oder mehr nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Atovaquon / Proguanil Mylan umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion, die höhere systemische Exposition gegenüber Cycloguanil und die größere Häufigkeit von Begleiterkrankungen oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.
Nierenfunktionsstörung
Verwenden Sie Atovaquon / Proguanil Mylan nicht zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Vorsicht bei der Behandlung von Malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur dann anwenden, wenn die Vorteile des 3-tägigen Behandlungsschemas die potenziellen Risiken überwiegen, die mit einer erhöhten Arzneimittelexposition verbunden sind. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) oder mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Da Atovaquon / Proguanil Mylan Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid enthält, können Art und Schwere der mit jeder der Verbindungen verbundenen Nebenwirkungen erwartet werden. Die niedrigeren prophylaktischen Dosen von Atovaquon / Proguanil Mylan wurden besser vertragen als die höheren Behandlungsdosen.
Prophylaxe von P. falciparum-Malaria
In 3 klinischen Studien (2 davon placebokontrolliert) erhielten 381 Erwachsene (Durchschnittsalter 31 Jahre) Atovaquon / Proguanil Mylan zur Malariaprophylaxe, die Mehrheit der Erwachsenen war schwarz (90%) und 79% waren männlich. In einer klinischen Studie zur Malariaprophylaxe erhielten 125 pädiatrische Patienten (Durchschnittsalter 9 Jahre) Atovaquon / Proguanil Mylan, alle Probanden waren schwarz und 52% männlich. Unerwünschte Erfahrungen, die bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet wurden und als auf die Therapie zurückzuführen angesehen wurden, traten in ähnlichen Anteilen von Patienten auf, die Atovaquon / Proguanil Mylan oder Placebo in allen Studien erhielten. Die Prophylaxe mit Atovaquon / Proguanil Mylan wurde aufgrund einer behandlungsbedingten unerwünschten Erfahrung bei 3 von 381 (0) vorzeitig abgebrochen.8%) Erwachsene und 0 von 125 pädiatrischen Patienten
In einer placebokontrollierten Studie zur Malariaprophylaxe mit Atovaquon / Proguanil Mylan mit 330 pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 bis 14 Jahren) in Gabun, einem Malaria-endemischen Gebiet, stimmte das Sicherheitsprofil von Atovaquon / Proguanil Mylan mit dem überein, das in früheren prophylaktischen Studien bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Atovaquon / Proguanil Mylan waren Bauchschmerzen (13%), Kopfschmerzen (13%) und Husten (10%). Bauchschmerzen (13% ). 8%) und Erbrechen (5% vs. 3%) wurden häufiger mit Atovaquon / Proguanil Mylan als mit Placebo berichtet. Kein Patient zog sich aufgrund nachteiliger Erfahrungen mit Atovaquon / Proguanil Mylan aus der Studie zurück. Während dieser Studie wurden keine routinemäßigen Labordaten erhalten
Nicht immune Reisende, die ein Malaria-endemisches Gebiet besuchten, erhielten Atovaquon / Proguanil Mylan (n = 1,004) zur Prophylaxe von Malaria in 2 aktiv kontrollierten klinischen Studien. In einer Studie (n = 493), das mittlere Alter der Probanden war 33 Jahre und 53% Männer, 90% der Probanden waren weiße, 6% der Probanden waren schwarz und die restlichen wurden von anderen rassischen/ethnischen Gruppen. In der anderen Studie (n = 511), das mittlere Alter der Probanden lag bei 36 Jahren und 51% waren weiblich, die Mehrheit der Probanden (97%) waren weiß. Unerwünschte Erfahrungen traten bei einem ähnlichen oder geringeren Anteil der Probanden auf, die Atovaquon / Proguanil Mylan erhielten als ein aktiver Komparator (Tabelle 3). Weniger neuropsychiatrische Nebenwirkungen traten bei Probanden auf, die Atovaquon / Proguanil Mylan erhielten als Mefloquin. Weniger gastrointestinale Nebenwirkungen traten bei Probanden auf, die Atovaquon / Proguanil Mylan erhielten als Chloroquin/Proguanil. Im Vergleich zu aktiven Vergleichsmedikamenten hatten Probanden, die Atovaquon / Proguanil Mylan erhielten, insgesamt weniger Nebenwirkungen, die einer prophylaktischen Therapie zugeschrieben wurden (Tabelle 3). Die Prophylaxe mit Atovaquon / Proguanil Mylan wurde aufgrund einer behandlungsbedingten unerwünschten Erfahrung bei 7 von 1.004 Reisenden vorzeitig abgebrochen
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in aktiv kontrollierten klinischen Studien mit Atovaquon / Proguanil Mylan zur Prophylaxe von P. falciparum Malaria
Prozent der Probanden mit unerwarteten Erfahrungenein (Prozent der Patienten mit Nebenwirkungen, die auf die Therapie zurückzuführen sind) | ||||
Studie 1 | Studie 2 | |||
Atovaquon / Proguanil Mylan n = 493 (28 Tage)B | Mefloquin n = 483 (53 Tage)B | Atovaquon / Proguanil Mylan n = 511 (26 Tage)B | Chloroquin plus Proguanil n = 511 (49 Tage)B | |
Durchfall | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Übelkeit | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Bauchschmerzen | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Kopfschmerz | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Dreams | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Schlaflosigkeit | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Fieber | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) |
Schwindel | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Erbrechen | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Orale Geschwüre | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Pruritus | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) |
Visuelle Schwierigkeiten | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Depression | < 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Angst | 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Jede nachteilige Erfahrung | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Jedes neuropsychiatrische Ereignis | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Jede GI-Veranstaltung | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
einUnerwünschte Erfahrungen, die während der Einnahme des Arzneimittels begannen. BMittlere Dosierungsdauer basierend auf empfohlenen Dosierungsschemata. |
In einer dritten aktiv kontrollierten Studie wurde Atovaquon/Proguanil Mylan (n = 110) zur Prophylaxe von Malaria bei 221 nicht immun-pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) mit Chloroquin / Proguanil (n = 111) verglichen). Die mittlere Expositionsdauer betrug 23 Tage für Atovaquon / Proguanil Mylan, 46 Tage für Chloroquin und 43 Tage für Proguanil, was die verschiedenen empfohlenen Dosierungsschemata für diese Produkte widerspiegelt. Weniger Patienten, die mit Atovaquon / Proguanil Mylan behandelt wurden, berichteten über Bauchschmerzen (2% vs. 7%) oder übelkeit ( < 1% vs. 7%) als Kinder, die Chloroquin/Proguanil erhielten. Orale Ulzeration (2% vs. 2%), lebendige Träume (2% vs. < 1%) und verschwommenes Sehen (0% vs. 2%) in ähnlichen Anteilen von Patienten auftraten, die entweder Atovaquon / Proguanil Mylan bzw. Chloroquin/Proguanil erhielten. Zwei Patienten setzten die Prophylaxe mit Chloroquin/Proguanil aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, während keiner der Patienten, die Atovaquon / Proguanil Mylan erhielten, aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrach
Behandlung von akuter, unkomplizierter P. falciparum Malaria
In 7 kontrollierten Studien erhielten 436 Jugendliche und Erwachsene Atovaquon / Proguanil Mylan zur Behandlung von akuten, unkomplizierten P. falciparum Malaria. Der Bereich der mittleren Alters der Probanden war von 26 bis 29 Jahren, 79% der Probanden waren Männlich. In diesen Studien, 48% der Probanden eingestuft wurden als andere rassische/ethnische Gruppen, vor allem asiatischen, 42% der Probanden waren schwarz und die übrigen Probanden waren weiß. Die Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten auftraten, waren Bauchschmerzen (17%), Übelkeit (12%), Erbrechen (12%), Kopfschmerzen (10%), Durchfall (8%), Asthenie (8%), Anorexie (5%) und Schwindel (5%). Die Behandlung wurde aufgrund einer nachteiligen Erfahrung bei 4 von 436 (0, 9%) Jugendlichen und Erwachsenen, die mit Atovaquon / Proguanil Mylan behandelt wurden, vorzeitig abgebrochen.
In 2 kontrollierten Studien erhielten 116 pädiatrische Patienten (mit einem Gewicht von 11 bis 40 kg) (Durchschnittsalter 7 Jahre) Atovaquon / Proguanil Mylan zur Behandlung von Malaria. Die Mehrheit der Probanden waren schwarz (72%), 28% wurden von anderen rassischen/ethnischen Gruppen, vor allem asiatische. Die Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten auftraten, waren Erbrechen (10%) und Pruritus (6%). Erbrechen trat bei 43 von 319 (13%) pädiatrischen Patienten auf, die keine symptomatische Malaria hatten, aber in einer klinischen Studie 3 Tage lang Behandlungsdosen von Atovaquon / Proguanil Mylan erhielten. Das Design dieser klinischen Studie erforderte, dass jeder Patient, der sich erbrach, von der Studie zurückgezogen wurde. Bei pädiatrischen Patienten mit symptomatischer Malaria, die mit Atovaquon / Proguanil Mylan behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer nachteiligen Erfahrung bei 1 von 116 (0) vorzeitig abgebrochen.9%)
In einer Studie an 100 pädiatrischen Patienten (5 bis < 11 kg Körpergewicht), die Atovaquon / Proguanil Mylan zur Behandlung von unkomplizierten P. falciparum malaria, nur Durchfall (6%) trat bei ≥ 5% der Patienten als unerwünschte Erfahrung auf, die auf Atovaquon / Proguanil Mylan zurückzuführen ist. Bei 3 Patienten (3%) wurde die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Erfahrung vorzeitig abgebrochen.
Abnormalitäten in Labortests, die in klinischen Studien berichtet wurden, beschränkten sich auf Erhöhungen der Transaminasen bei Malariapatienten, die mit Atovaquon / Proguanil Mylan behandelt wurden. Die Häufigkeit dieser Anomalien variierte in allen Behandlungsversuchen erheblich und wurde in den randomisierten Abschnitten der Prophylaxe-Studien nicht beobachtet.
Eine aktiv kontrollierte Studie untersuchte die Behandlung von Malaria bei thailändischen Erwachsenen (n = 182), das Durchschnittsalter der Probanden betrug 26 Jahre (Bereich 15 bis 63 Jahre), 80% der Probanden waren männlich. Frühe Erhöhungen von ALT und AST traten häufiger bei Patienten auf, die mit Atovaquon / Proguanil Mylan (n = 91) behandelt wurden, als bei Patienten, die mit einer aktiven Kontrolle behandelt wurden, Mefloquin (n = 91). Am Tag 7 waren die Raten von erhöhtem ALT und AST mit Atovaquon / Proguanil Mylan und Mefloquin (für Patienten mit normalen Ausgangswerten dieser klinischen Laborparameter) ALT 26.7% vs. 15.6%, 16 AST.9% vs. 8.6% bzw.. Am Tag 14 dieser 28-tägigen Studie wurde die Häufigkeit von Transaminase-Erhöhungen in den beiden Gruppen ausgeglichen
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzlich zu unerwünschten Ereignissen, die aus klinischen Studien berichtet wurden, wurden die folgenden Ereignisse während der Postmarketing-Anwendung von Atovaquon / Proguanil Mylan identifiziert. Da sie freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, können keine Frequenzschätzungen vorgenommen werden. Diese Ereignisse wurden aufgrund einer Kombination ihrer Schwere, Häufigkeit der Berichterstattung oder eines potenziellen kausalen Zusammenhangs mit Atovaquon / Proguanil Mylan für die Aufnahme ausgewählt.
Störungen des Blut - und Lymphsystems: Neutropenie und Anämie. Panzytopenie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit Proguanil behandelt wurden.
Störungen des Immunsystems: Allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria und Vaskulitis.
Störungen des Nervensystems: Krampfanfälle und psychotische Ereignisse (wie Halluzinationen), jedoch wurde kein kausaler Zusammenhang festgestellt.
Gastrointestinale Störungen: Stomatitis.
Hepatobiliäre Störungen: Erhöhte Leberlabortests, Hepatitis, Cholestase, Leberversagen, das eine Transplantation erfordert, wurden berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom.
Es liegen keine Informationen über Überdosierungen von Atovaquon / Proguanil Mylan vor, die wesentlich höher sind als die zur Behandlung empfohlenen Dosen.
Es ist kein Gegenmittel für Atovaquon bekannt, und es ist derzeit nicht bekannt, ob Atovaquon dialysierbar ist. Es wurden Überdosierungen von bis zu 31.500 mg Atovaquon berichtet. Bei einem solchen Patienten, der auch eine nicht spezifizierte Dosis Dapon einnahm, trat Methämoglobinämie auf. Hautausschlag wurde auch nach Überdosierung berichtet.
Auf Überdosierungen von Proguanil-Hydrochlorid von bis zu 1.500 mg folgte eine vollständige Genesung, und Dosen von bis zu 700 mg zweimal täglich wurden über 2 Wochen ohne ernsthafte Toxizität eingenommen. Nebenwirkungen, die gelegentlich mit Proguanil-Hydrochlorid-Dosen von 100 bis 200 mg/Tag einhergehen, wie epigastrische Beschwerden und Erbrechen, können bei Überdosierung auftreten. Es gibt auch Berichte über reversiblen Haarausfall und Schuppung der Haut an den Handflächen und / oder Fußsohlen, reversible aphthöse Ulzerationen und hämatologische Nebenwirkungen.
Es wurden keine Studien zur Pharmakodynamik von Atovaquon / Proguanil Mylan durchgeführt.
Absorption
Atovaquon ist eine hoch lipophile Verbindung mit geringer wässriger Löslichkeit. Die Bioverfügbarkeit von Atovaquon zeigt eine beträchtliche interindividuelle Variabilität.
Diätetisches Fett, das mit Atovaquon eingenommen wird, erhöht die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption, erhöht die AUC 2 bis 3 mal und Cmax 5 mal über das Fasten. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung von Atovaquon bei Nahrungsaufnahme beträgt 23%. Atovaquon / Proguanil Mylan Tabletten sollten mit Nahrung oder einem milchigen Getränk eingenommen werden.
Verteilung
Atovaquon ist hoch proteingebunden (>99%) über den Konzentrationsbereich von 1 bis 90 mcg/ml. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass das scheinbare Verteilungsvolumen von Atovaquon (V/F) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach oraler Verabreichung etwa 8,8 l/kg beträgt.
Proguanil ist zu 75% proteingebunden. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die scheinbare V / F von Proguanil bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten > 15 Jahren mit einem Körpergewicht von 31 bis 110 kg zwischen 1.617 und 2.502 L lag. Bei pädiatrischen Patienten ≤ 15 Jahren mit einem Körpergewicht von 11 bis 56 kg lag die V/F von Proguanil zwischen 462 und 966 L.
Im menschlichen Plasma wurde die Bindung von Atovaquon und Proguanil durch das Vorhandensein des anderen nicht beeinflusst.
Stoffwechsel
In einer Studie, wo 14C-markiertes Atovaquon wurde gesunden Freiwilligen verabreicht, mehr als 94% der Dosis wurden über 21 Tage als unverändertes Atovaquon im Kot zurückgewonnen. Es gab wenig oder keine Ausscheidung von Atovaquon im Urin (weniger als 0,6%). Es gibt indirekte Hinweise darauf, dass Atovaquon einen begrenzten Stoffwechsel durchlaufen kann, ein spezifischer Metabolit wurde jedoch nicht identifiziert. Zwischen 40% und 60% Proguanil wird über die Nieren ausgeschieden. Proguanil wird zu Cycloguanil (hauptsächlich über CYP2C19) und 4-Chlorophenylbiguanid metabolisiert. Die Hauptwege der Elimination sind Leberbiotransformation und Nierenausscheidung.
Beseitigung
Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt bei erwachsenen Patienten etwa 2 bis 3 Tage.
Die Eliminationshalbwertszeit von Proguanil beträgt 12 bis 21 Stunden bei erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten, kann jedoch bei Personen, die langsame Metabolisierer sind, länger sein.
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die scheinbare Clearance (CL/F) von Atovaquon und Proguanil mit dem Körpergewicht zusammenhängt. Die Werte CL/F für Atovaquon und Proguanil bei Probanden mit einem Körpergewicht ≥ 11 kg sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Scheinbare Clearance für Atovaquon und Proguanil bei Patienten in Abhängigkeit vom Körpergewicht
Körpergewicht | Atovaquon | Proguanil | ||
Und | CL/F (L/h) Mittelwert ± SDein (Palette) | Und | CL/F (L/h) Mittelwert ± SDein (Palette) | |
11-20 kg | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146 | 29.5 ± 6.5 (10.3-48.3) |
21-30 kg | 117 | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113 | 40.0 ± 7.5 (15.9-62.7) |
31-40 kg | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49.5 ± 8.30 (25.8-71.5) |
>40 kg | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67.9 ± 19.9 (14.0-145) |
einSD = Standardabweichung. |
Die Pharmakokinetik von Atovaquon und Proguanil bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 11 kg wurde nicht ausreichend charakterisiert.
Diatrie
Die Pharmakokinetik von Proguanil und Cycloguanil ist bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ähnlich. Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon ist jedoch bei pädiatrischen Patienten kürzer (1 bis 2 Tage) als bei erwachsenen Patienten (2 bis 3 Tage). In klinischen Studien lagen die Plasmatrogkonzentrationen von Atovaquon und Proguanil bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 5 bis 40 kg in dem Bereich, der bei Erwachsenen nach Dosierung nach Körpergewicht beobachtet wurde.
Geriatrie
In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei 13 älteren Probanden (Alter 65 bis 79 Jahre) mit 13 jüngeren Probanden (Alter 30 bis 45 Jahre) verglichen. Bei älteren Probanden war das Ausmaß der systemischen Exposition (AUC) von Cycloguanil erhöht (Punktschätzung = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). Tmax war bei älteren Probanden länger (median 8 Stunden) im Vergleich zu jüngeren Probanden (Median 4 Stunden) und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit war bei älteren Probanden länger (Mittelwert 14.9 Stunden) im Vergleich zu jüngeren Probanden (Mittelwert 8.3 Stunden).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) liegen die oralen Clearance-und/oder AUC-Daten für Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil im Bereich der Werte, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurden (Kreatinin-Clearance > 80 ml / min). Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) war die mittlere orale Clearance für Proguanil im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) um etwa 35% reduziert und die orale Clearance von Atovaquon war vergleichbar zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Atovaquon / Proguanil Mylan zur Langzeitprophylaxe (über 2 Monate) bei Personen mit mäßigem Nierenversagen vor. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml / min) sind Atovaquon Cmax und AUC reduziert, aber die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil und Cycloguanil sind verlängert, mit entsprechenden Anstiegen der AUC, was zu dem Potenzial der Arzneimittelakkumulation und Toxizität bei wiederholter Dosierung führt
Leberfunktionsstörung
In einer Einzeldosisstudie wurde die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei 13 Probanden mit Leberfunktionsstörung (9 leicht, 4 mittelschwer, wie durch die Child-Pugh-Methode angezeigt) mit 13 Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Bei Probanden mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden gab es keine signifikanten Unterschiede (< 50%) in der Rate oder im Ausmaß der systemischen Exposition von Atovaquon. Bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung war die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon jedoch erhöht (Punktschätzung = 1.28, 90% CI = 1.00 bis 1.63). Proguanil AUC, Cmax und seine Eliminationshalbwertszeit nahmen bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden zu (Tabelle 5). Auch die Proguanil-AUC und ihre Eliminationshalbwertszeit nahmen bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden zu. In Übereinstimmung mit dem Anstieg der Proguanil-AUC gab es eine deutliche Abnahme der systemischen Exposition von Cycloguanil (Cmax und AUC) und eine Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Freiwilligen (Tabelle 5). Es gab wenige messbare Cycloguanil-Konzentrationen bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung. Die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil nach Verabreichung von Atovaquon / Proguanil Mylan wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht
Tabelle 5: Punktschätzungen (90% CI) für Proguanil und Cycloguanil-Parameter bei Probanden mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden
Parameter | Vergleich | Proguanil | Cycloguanil |
AUC(0-inf) ein | mild:gesund | 1.96 (1.51, 2.54) | 0.32 (0.22, 0.45) |
Cmax ein | mild:gesund | 1.41 (1.16, 1.71) | 0.35 (0.24, 0.50) |
t½ B | mild:gesund | 1.21 (0.92, 1.60) | 0.86 (0.49, 1.48) |
AUC(0-inf) ein | Mittel:gesund | 1.64 (1.14, 2.34) | ND |
Cmax ein | Mittel:gesund | 0.97 (0.69, 1.36) | ND |
t½B | Mittel:gesund | 1.46 (1.05, 2.05) | ND |
ND = aufgrund fehlender quantifizierbarer Daten nicht ermittelt. einVerhältnis der geometrischen Mittel. BMittlerer Unterschied. |