Hexaprim

Pneumocystis Jirovecii Lungenentzündung

Hexaprim ist bei der Behandlung von angezeigt Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwei Monaten.

Shigellose

Hexaprim ist bei der Behandlung von Enteritis angezeigt, die durch anfällige Stämme von verursacht wird Shigella flexneri und Shigella sonnei bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwei Monaten.

Harnwegsinfektionen

Hexaprim ist bei der Behandlung schwerer oder komplizierter Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwei Monaten aufgrund anfälliger Stämme von angezeigt Escherichia coli, Klebsiella Arten, Enterobacter Arten, Morganella Morganii und Proteus Arten, bei denen eine orale Verabreichung von Hexaprim nicht möglich ist und wenn der Organismus nicht anfällig für im Harntrakt wirksame antibakterielle Mittel mit einem Wirkstoff ist.

Verwendung

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Hexaprim und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Hexaprim nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen angewendet werden, bei denen nachgewiesen wurde oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Informationen zu Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Obwohl geeignete Kultur- und Anfälligkeitsstudien durchgeführt werden sollten, kann die Therapie begonnen werden, bis die Ergebnisse dieser Studien vorliegen.

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Hexaprim und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Hexaprim nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen angewendet werden, bei denen nachgewiesen wurde oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Informationen zu Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Harnwegsinfektionen

Zur Behandlung von Harnwegsinfektionen aufgrund anfälliger Stämme der folgenden Organismen: Escherichia coliKlebsiella Arten, Enterobacter Arten, Morganella MorganiiProteus mirabilis und Proteus vulgaris Es wird empfohlen, erste Episoden unkomplizierter Harnwegsinfektionen mit einem einzigen wirksamen antibakteriellen Mittel anstelle der Kombination zu behandeln.

Akute Otitis Media

Zur Behandlung von akuten Mittelohrentzündungen bei pädiatrischen Patienten aufgrund anfälliger Stämme von Streptococcus pneumoniae oder Haemophilus influenzae wenn Hexaprim nach Einschätzung des Arztes einen gewissen Vorteil gegenüber der Verwendung anderer antimikrobieller Mittel bietet. Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der wiederholten Anwendung von Hexaprim bei pädiatrischen Patienten unter zwei Jahren vor. Hexaprim ist in keinem Alter für die prophylaktische oder längere Verabreichung in Mittelohrentzündung angezeigt.

Akute Exazerbationen chronischer Bronchitis bei Erwachsenen

Zur Behandlung von akuten Exazerbationen chronischer Bronchitis aufgrund anfälliger Stämme von Streptococcus pneumoniae oder Haemophilus influenzae Wenn ein Arzt der Ansicht ist, dass Hexaprim einen Vorteil gegenüber der Verwendung eines einzelnen antimikrobiellen Mittels bieten könnte.

Durchfall der Reisenden bei Erwachsenen

Zur Behandlung von Reisedurchfall aufgrund anfälliger enterotoxigener Stämme E. coli.

Shigellose

Zur Behandlung von Enteritis, die durch anfällige Stämme von verursacht wird Shigella flexneri und Shigella sonnei wenn eine antibakterielle Therapie angezeigt ist.

Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung

Zur Behandlung von dokumentiert Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung. Zur Prophylaxe gegen Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung bei Personen, die immunsupprimiert sind und ein erhöhtes Entwicklungsrisiko haben Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung.

Septrin Pediatric Suspension ist zur Behandlung der folgenden Infektionen aufgrund empfindlicher Organismen indiziert:

Behandlung und Vorbeugung von Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonitis

Behandlung und Prophylaxe von Toxoplasmose

Behandlung von Nocardiose

Die folgenden Infektionen können mit Septrin behandelt werden, wenn bakterielle Hinweise auf eine Empfindlichkeit gegenüber Septrin vorliegen und ein guter Grund besteht, die Kombination von Antibiotika in Septrin einem einzelnen Antibiotikum vorzuziehen:

Akute unkomplizierte Harnwegsinfektion

Akute Mittelohrentzündung

Akute Verschlimmerung der chronischen Bronchitis

Offizielle Leitlinien zur angemessenen Verwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sollten berücksichtigt werden.

Dosierung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (zwei Monate und älter)

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 60 ml (960 mg Trimethoprim) pro Tag.

Tabelle 1: Dosierung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (zwei Monate und älter) nach Indikation

Dosierungsänderungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, sollte eine reduzierte Dosierung angewendet werden, wie in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Richtlinien für die Dosierung beeinträchtigter Nierenfunktionen

Wichtige Anweisungen zur Verwaltung

Verabreichen Sie die Lösung durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 bis 90 Minuten. Vermeiden Sie die Verabreichung durch schnelle Infusion oder Bolusinjektion. Tun NICHT intramuskulär Hexaprim verabreichen.

Überprüfen Sie parenterale Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen, wann immer die Lösung und der Behälter dies zulassen.

Zubereitungsmethode

Verdünnung von Ein- und Mehrfachdosis-Durchstechflaschen

Hexaprim muss verdünnt werden. Jede 5 ml sollte zu 125 ml 5% Dextrose in Wasser gegeben werden. Nach dem Verdünnen mit 5% Dextrose in Wasser sollte die Lösung nicht gekühlt und innerhalb von 6 Stunden verwendet werden.

Wenn eine Verdünnung von 5 ml pro 100 ml 5% Dextrose in Wasser gewünscht wird, sollte diese innerhalb von 4 Stunden angewendet werden.

In den Fällen, in denen eine Flüssigkeitsbeschränkung wünschenswert ist, können jeweils 5 ml 75 ml 5% Dextrose in Wasser zugesetzt werden. Unter diesen Umständen sollte die Lösung unmittelbar vor der Verwendung gemischt und innerhalb von 2 Stunden verabreicht werden.

Wenn nach der Sichtprüfung nach dem Mischen Trübungen oder Anzeichen einer Kristallisation vorliegen, sollte die Lösung verworfen und eine frische Lösung hergestellt werden.

Tun NICHT Mischen Sie Hexaprim in 5% Dextrose in Wasser mit Medikamenten oder Lösungen in demselben Behälter.

Mehrfachdosis-Durchstechflaschen (Behandlung)

Nach dem ersten Eintritt in das Fläschchen muss der verbleibende Inhalt innerhalb von 48 Stunden verwendet werden.

Infusionssysteme zur intravenösen Verabreichung

Die folgenden Infusionssysteme wurden getestet und als zufriedenstellend befunden: Glasbehälter mit Einheitsdosis; Einheitsdosis-Polyvinylchlorid- und Polyolefinbehälter. Es wurden keine anderen Systeme getestet und daher können keine anderen empfohlen werden.

Hexaprim ist bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert.

Harnwegsinfektionen und Shigellose bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sowie akute Otitis-Medien bei pädiatrischen Patienten

Erwachsene

Die übliche Erwachsenendosis bei der Behandlung von Harnwegsinfektionen ist eine Hexaprim DS-Tablette (Doppelstärke), zwei Hexaprim-Tabletten oder vier Teelöffel (20 ml) Hexaprim-Suspension alle 12 Stunden für 10 bis 14 Tage. Bei der Behandlung von Shigellose wird 5 Tage lang eine identische Tagesdosis angewendet.

Pädiatrische Patienten

Die empfohlene Dosis für pädiatrische Patienten mit Harnwegsinfektionen oder akuten Mittelohrentzündungen beträgt 8 mg / kg Trimethoprim und 40 mg / kg Sulfamethoxazol pro 24 Stunden, die 10 Tage lang alle 12 Stunden in zwei aufgeteilten Dosen verabreicht werden. Bei der Behandlung von Shigellose wird 5 Tage lang eine identische Tagesdosis angewendet. Die folgende Tabelle ist eine Richtlinie zum Erreichen dieser Dosierung:

Pädiatrische Patienten: Zwei Monate oder älter

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, sollte eine reduzierte Dosierung unter Verwendung der folgenden Tabelle angewendet werden:

Akute Exazerbationen chronischer Bronchitis bei Erwachsenen

Die übliche Erwachsenendosis bei der Behandlung von akuten Exazerbationen chronischer Bronchitis ist eine Hexaprim DS-Tablette (Doppelstärke), zwei Hexaprim-Tabletten oder vier Teelöffel (20 ml) Hexaprim-Suspension alle 12 Stunden für 14 Tage.

Durchfall der Reisenden bei Erwachsenen

Für die Behandlung von Reisedurchfall beträgt die übliche Erwachsenendosis eine Hexaprim DS-Tablette (Doppelstärke), zwei Hexaprim-Tabletten oder vier Teelöffel (20 ml) Hexaprim-Suspension alle 12 Stunden für 5 Tage.

Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung

Behandlung

Erwachsene und pädiatrische Patienten

Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von Patienten mit dokumentierter P-Jiroveci-Pneumonie beträgt 15 bis 20 mg / kg Trimethoprim und 75 bis 100 mg / kg Sulfamethoxazol pro 24 Stunden, die 14 bis 21 Tage lang alle 6 Stunden in gleichmäßig verteilten Dosen verabreicht werden. Die folgende Tabelle ist eine Richtlinie für die Obergrenze dieser Dosierung:

Für die untere Grenzdosis (15 mg / kg Trimethoprim und 75 mg / kg Sulfamethoxazol pro 24 Stunden) 75% der Dosis in der obigen Tabelle verabreichen.

Prophylaxe

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung für die Prophylaxe bei Erwachsenen ist eine Hexaprim DS-Tablette (Doppelstärke) täglich.

Pädiatrische Patienten

Bei pädiatrischen Patienten beträgt die empfohlene Dosis 150 mg / m / Tag Trimethoprim 2 mit 750 mg / m² / Tag Sulfamethoxazol, das zweimal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche in gleichmäßig aufgeteilten Dosen oral verabreicht wird. Die tägliche Gesamtdosis sollte 320 mg Trimethoprim und 1.600 mg Sulfamethoxazol nicht überschreiten. Die folgende Tabelle ist eine Richtlinie zur Erreichung dieser Dosierung bei pädiatrischen Patienten:

Art der Verabreichung: oral.

Es kann vorzuziehen sein, Septrin zusammen mit etwas Nahrung oder Getränk einzunehmen, um die Möglichkeit von Magen-Darm-Störungen zu minimieren.

Standarddosisempfehlungen für akute Infektionen

Kinder unter 12 Jahren:

Diese Dosierung entspricht ungefähr 6 mg Trimethoprim und 30 mg Sulfamethoxazol pro Kilogramm Körpergewicht pro 24 Stunden.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient zwei Tage lang symptomfrei war. Die Mehrheit muss mindestens 5 Tage lang behandelt werden. Wenn nach einer 7-tägigen Therapie keine klinische Besserung erkennbar ist, sollte der Patient erneut untersucht werden.

Alternativ zur Standarddosierung für akute unkomplizierte Infektionen der unteren Harnwege hat sich eine Kurzzeittherapie mit einer Dauer von 1 bis 3 Tagen als wirksam erwiesen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

(Standarddosis gilt, sofern nicht anders angegeben)

Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonitis:

Behandlung: Eine höhere Dosierung wird empfohlen, indem 20 mg Trimethoprim und 100 mg Sulfamethoxazol pro kg Körpergewicht pro Tag in zwei oder mehr aufgeteilten Dosen für zwei Wochen verwendet werden. Ziel ist es, maximale Plasma- oder Serumspiegel von Trimethoprim von zu erhalten größer oder gleich 5 Mikrogramm / ml (überprüft bei Patienten, die 1-stündige Infusionen von intravenösem Septrin erhalten). (Siehe 4.8 Unerwünschte Wirkungen).

Prävention:

Die folgenden Dosispläne können für die Dauer des Risikobereichs verwendet werden (siehe Standarddosisempfehlungen für akute Infektionen Unterabschnitt 4.2):

Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, sieben Tage die Woche

∠’Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, dreimal pro Woche an wechselnden Tagen

∠’Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

∠’Standarddosis als Einzeldosis dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

Die an einem Behandlungstag verabreichte Tagesdosis beträgt ca. 150 mg Trimethoprim / m²/ Tag und 750 mg Sulfamethoxazol / m²/ Tag. Die tägliche Gesamtdosis sollte 320 mg Trimethoprim und 1600 mg Sulfamethoxazol nicht überschreiten.

Nocardiose: Es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung. Es wurden Dosen von 6 bis 8 Tabletten täglich für bis zu 3 Monate verwendet (eine Tablette enthält 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim).

Toxoplasmose: Es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung für die Behandlung oder Prophylaxe dieser Erkrankung. Die Entscheidung sollte auf klinischen Erfahrungen beruhen. Zur Prophylaxe jedoch die zur Vorbeugung vorgeschlagenen Dosierungen Pneumocystis jiroveci Pneumonitis kann angebracht sein.

Kinder unter 12 Jahren mit Nierenfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Kinder unter 12 Jahren mit Leberfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Hexaprim ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Trimethoprim oder Sulfonamide
• Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten Immunthrombozytopenie unter Verwendung von Trimethoprim und / oder Sulfonamiden
• Patienten mit dokumentierter megaloblastischer Anämie aufgrund von Folatmangel
• Pädiatrische Patienten unter zwei Monaten
• Markierter Leberschaden
• Schwere Niereninsuffizienz, wenn der Nierenfunktionsstatus nicht überwacht werden kann
• Gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid2,3

Hexaprim ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Trimethoprim oder Sulfonamide, bei Patienten mit medikamenteninduzierter Immunthrombozytopenie in der Vorgeschichte unter Verwendung von Trimethoprim und / oder Sulfonamiden sowie bei Patienten mit dokumentierter megaloblastischer Anämie aufgrund von Folatmangel kontraindiziert. Hexaprim ist bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert. Hexaprim ist auch bei Patienten mit ausgeprägter Leberschädigung oder schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert, wenn der Nierenfunktionsstatus nicht überwacht werden kann.

Septrin sollte nicht an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, Trimethoprim, Co-Trimoxazol oder Hilfsstoffe von Septrin in der Vorgeschichte verabreicht werden.

Gegenanzeigen bei Patienten mit ausgeprägtem Leberparenchymschaden.

Gegenanzeigen bei schwerer Niereninsuffizienz, bei der wiederholte Messungen der Plasmakonzentration nicht durchgeführt werden können.

Septrin sollte in den ersten 6 Lebenswochen weder Frühgeborenen noch Vollzeitkindern verabreicht werden, mit Ausnahme der Behandlung / Prophylaxe von PCP bei Säuglingen ab 4 Wochen.

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Embryo-Fetal Toxicity

Some epidemiologic studies suggest that exposure to Hexaprim during pregnancy may be associated with an increased risk of congenital malformations, particularly neural tube defects, cardiovascular malformations, urinary tract defects, oral clefts, and club foot. If Hexaprim is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be advised of the potential hazards to the fetus.

Hypersensitivity And Other Fatal Reactions

Fatalities associated with the administration of sulfonamides, have occurred due to severe reactions, including, Stevens-Johnson Syndrome, toxic epidermal necrolysis, fulminant hepatic necrosis, agranulocytosis, aplastic anemia and other blood dyscrasias.

Sulfonamides, including sulfonamide-containing products such as Hexaprim, should be discontinued at the first appearance of skin rash or any sign of adverse reaction. Clinical signs, such as rash, sore throat, fever, arthralgia, cough, shortness of breath, pallor, purpura or jaundice may be early indications of serious reactions. A skin rash may be followed by more severe reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, hepatic necrosis or serious blood disorder. Complete blood counts should be done frequently in patients receiving sulfonamides. Cough, shortness of breath, and pulmonary infiltrates are hypersensitivity reactions of the respiratory tract that have been reported in association with sulfonamide treatment.

Thrombocytopenia

Hexaprim-induced thrombocytopenia may be an immune-mediated disorder. Severe cases of thrombocytopenia that are fatal or life threatening have been reported. Monitor patients for hematologic toxicity. Thrombocytopenia usually resolves within a week upon discontinuation of Hexaprim.

Streptococcal Infections And Rheumatic Fever

Avoid use of Hexaprim in the treatment of streptococcal pharyngitis. Clinical studies have documented that patients with group A β-hemolytic streptococcal tonsillopharyngitis have a greater incidence of bacteriologic failure when treated with Hexaprim than do those patients treated with penicillin, as evidenced by failure to eradicate this organism from the tonsillopharyngeal area. Therefore, Hexaprim will not prevent sequelae such as rheumatic fever.

Clostridium Difficile-Associated Diarrhea

Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD) has been reported with use of nearly all antibacterial agents, including Hexaprim, and may range in severity from mild diarrhea to fatal colitis. Treatment with antibacterial agents alters the normal flora of the colon leading to overgrowth of C. difficile.

C. difficile produces toxins A and B which contribute to the development of CDAD. Hypertoxin producing strains of C. difficile cause increased morbidity and mortality, as these infections can be refractory to antimicrobial therapy and may require colectomy. CDAD must be considered in all patients who present with diarrhea following antibacterial use. Careful medical history is necessary since CDAD has been reported to occur over two months after the administration of antibacterial agents.

If CDAD is suspected or confirmed, ongoing antibacterial use not directed against C. difficile may need to be discontinued. Appropriate fluid and electrolyte management, protein supplementation, antibacterial treatment of C. difficile, and surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

Sulfite Sensitivity

Hexaprim contains sodium metabisulfite, a sulfite that may cause allergic-type reactions, including anaphylactic symptoms and life-threatening or less severe asthmatic episodes in certain susceptible people. The overall prevalence of sulfite sensitivity in the general population is unknown. Sulfite sensitivity is seen more frequently in asthmatic than in non-asthmatic people.

Benzyl Alcohol Toxicity In Pediatric Patients (“Gasping Syndrome”)

Hexaprim contains benzyl alcohol as a preservative. Serious and fatal adverse reactions including “gasping syndrome” can occur in neonates and low birth weight infants treated with benzyl alcohol-preserved formulations in infusion solutions, including Hexaprim. The “gasping syndrome” is characterized by central nervous system depression, metabolic acidosis, and gasping respirations. Hexaprim is contraindicated in pediatric patients less than two months of age.

When prescribing Hexaprim in pediatric patients (two months of age and older), consider the combined daily metabolic load of benzyl alcohol from all sources including Hexaprim (contains 10 mg of benzyl alcohol per mL) and other drugs containing benzyl alcohol.

The minimum amount of benzyl alcohol at which serious adverse reactions may occur is not known.

Risk Associated With Concurrent Use Of Leucovorin For Pneumocystis Jirovecii Pneumonia

Treatment failure and excess mortality were observed when Hexaprim was used concomitantly with leucovorin for the treatment of HIV positive patients with Pneumocystis jirovecii pneumonia in a randomized placebo controlled trial.⁴ Avoid coadministration of Hexaprim and leucovorin during treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia.

Folate Deficiency

Avoid use of Hexaprim in patients with impaired renal or hepatic function, in those with possible folate deficiency (e.g., the elderly, chronic alcoholics, patients receiving anticonvulsant therapy, patients with malabsorption syndrome, and patients in malnutrition states) and in those with severe allergies or bronchial asthma.

Hematologic changes indicative of folic acid deficiency may occur in elderly patients or in patients with preexisting folic acid deficiency or kidney failure. These effects are reversible by folinic acid therapy.

Hemolysis

In glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient individuals, hemolysis may occur. This reaction is frequently dose-related.

Infusion Reactions

Local irritation and inflammation due to extravascular infiltration of the infusion have been observed with Hexaprim. If these occur the infusion should be discontinued and restarted at another site.

Hypoglycemia

Cases of hypoglycemia in non-diabetic patients treated with Hexaprim have been seen, usually occurring after a few days of therapy. Patients with renal dysfunction, liver disease, malnutrition or those receiving high doses of Hexaprim are particularly at risk.

Impaired Phenylalanine Metabolism

Trimethoprim, component of Hexaprim, has been noted to impair phenylalanine metabolism, but this is of no significance in phenylketonuric patients on appropriate dietary restriction.

Porphyria And Hypothyroidism

Like other drugs containing sulfonamides, Hexaprim can precipitate porphyria crisis and hypothyroidism. Avoid use of Hexaprim in patients with porphyria or thyroid dysfunction.

Potential Risk In The Treatment Of Pneumocystis Jirovecii Pneumonia In Patients With Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)

AIDS patients may not tolerate or respond to Hexaprim in the same manner as non-AIDS patients. The incidence of adverse reactions, particularly rash, fever, leukopenia, and elevated aminotransferase (transaminase) values, with Hexaprim therapy in AIDS patients who are being treated for Pneumocystis jirovecii pneumonia has been reported to be greatly increased compared with the incidence normally associated with the use of Hexaprim in non-AIDS patients. If a patient develops skin rash or any sign of an adverse reaction, reevaluate therapy with Hexaprim.

Avoid coadministration of Hexaprim and leucovorin during treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia.

Electrolyte Abnormalities

High dosage of trimethoprim, as used in patients with P. jirovecii pneumonia, induces a progressive but reversible increase of serum potassium concentrations in a substantial number of patients. Even treatment with recommended doses may cause hyperkalemia when trimethoprim is administered to patients with underlying disorders of potassium metabolism, with renal insufficiency, or if drugs known to induce hyperkalemia are given concomitantly. Close monitoring of serum potassium is warranted in these patients.

Severe and symptomatic hyponatremia can occur in patients receiving Hexaprim, particularly for the treatment of P. jirovecii pneumonia. Evaluation for hyponatremia and appropriate correction is necessary in symptomatic patients to prevent life-threatening complications.

During treatment, ensure adequate fluid intake and urinary output to prevent crystalluria. Patients who are “slow acetylators” may be more prone to idiosyncratic reactions to sulfonamides.

Monitoring Of Laboratory Tests

Complete blood counts should be done frequently in patients receiving Hexaprim. Discontinue Hexaprim if a significant reduction in the count of any formed blood element is noted. Perform urinalyses with careful microscopic examination and renal function tests during therapy, particularly for those patients with impaired renal function.

Development Of Drug-Resistant Bacteria

Prescribing Hexaprim in the absence of a proven or strongly suspected bacterial infection or a prophylactic indication is unlikely to provide benefit to the patient and increases the risk of the development of drug-resistant bacteria.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

Sulfamethoxazole was not carcinogenic when assessed in a 26-week tumorigenic mouse (Tg-rasH2) study at doses up to 400 mg/kg/day sulfamethoxazole; equivalent to 2-fold the human systemic exposure (at a daily dose of 800 mg sulfamethoxazole b.i.d. (twice a day).

Mutagenesis

In vitro reverse mutation bacterial tests according to the standard protocol have not been performed with sulfamethoxazole and trimethoprim in combination. An in vitro chromosomal aberration test in human lymphocytes with sulfamethoxazole/trimethoprim was negative. In in vitro and in vivo tests in animal species, sulfamethoxazole/trimethoprim did not damage chromosomes. In vivo micronucleus assays were positive following oral administration of sulfamethoxazole/trimethoprim. Observations of leukocytes obtained from patients treated with sulfamethoxazole and trimethoprim revealed no chromosomal abnormalities.

Sulfamethoxazole alone was positive in an in vitro reverse mutation bacterial assay and in in vitro micronucleus assays using cultured human lymphocytes.

Trimethoprim alone was negative in in vitro reverse mutation bacterial assays and in in vitro chromosomal aberration assays with Chinese Hamster ovary or lung cells with or without S9 activation. In in vitro Comet, micronucleus and chromosomal damage assays using cultured human lymphocytes, trimethoprim was positive. In mice following oral administration of trimethoprim, no DNA damage in Comet assays of liver, kidney, lung, spleen, or bone marrow was recorded.

Impairment Of Fertility

No adverse effects on fertility or general reproductive performance were observed in rats given oral dosages as high as 350 mg/kg/day sulfamethoxazole plus 70 mg/kg/day trimethoprim, doses roughly two times the recommended human daily dose on a body surface area basis.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Risk Summary

Hexaprim may cause fetal harm if administered to a pregnant woman. Some epidemiologic studies suggest that exposure to Hexaprim during pregnancy may be associated with an increased risk of congenital malformations, particularly neural tube defects, cardiovascular abnormalities, urinary tract defects, oral clefts, and club foot.

One of 3 rat studies showed cleft palate at doses approximately 5 times the recommended human dose on a body surface area basis; the other 2 studies did not show teratogenicity at similar doses. Studies in pregnant rabbits showed increased fetal loss at approximately 6 times the human dose on a body surface area basis.

The estimated background risk of major birth defects and miscarriages for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Advise pregnant women of the potential harm of Hexaprim to the fetus.

Clinical Considerations

Disease-associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk

Urinary tract infection in pregnancy is associated with adverse perinatal outcomes such as preterm birth, low birth weight, and pre-eclampsia, and increased mortality to the pregnant woman. P. jirovecii pneumonia in pregnancy is associated with preterm birth and increased morbidity and mortality for the pregnant woman. Hexaprim should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Data

Human Data

While there are no large, prospective, well-controlled studies in pregnant women and their babies, some retrospective epidemiologic studies suggest an association between first trimester exposure to Hexaprim with an increased risk of congenital malformations, particularly neural tube defects, cardiovascular abnormalities, urinary tract defects, oral clefts, and club foot. These studies, however, were limited by the small number of exposed cases and the lack of adjustment for multiple statistical comparisons and confounders. These studies are further limited by recall, selection, and information biases, and by limited generalizability of their findings. Lastly, outcome measures varied between studies, limiting cross-study comparisons.

Alternatively, other epidemiologic studies did not detect statistically significant associations between Hexaprim exposure and specific malformations. Brumfitt and Pursell,¹⁰ in a retrospective study, reported the outcome of 186 pregnancies during which the mother received either placebo or oral trimethoprim and sulfamethoxazole. The incidence of congenital abnormalities was 4.5% (3 of 66) in those who received placebo and 3.3% (4 of 120) in those receiving trimethoprim and sulfamethoxazole. There were no abnormalities in the 10 children whose mothers received the drug during the first trimester.

In a separate survey, Brumfitt and Pursell also found no congenital abnormalities in 35 children whose mothers had received oral trimethoprim and sulfamethoxazole at the time of conception or shortly thereafter.

Animal Data

In rats, oral doses of either 533 mg/kg sulfamethoxazole or 200 mg/kg trimethoprim produced teratologic effects manifested mainly as cleft palates. These doses are approximately 5 and 6 times the recommended human total daily dose on a body surface area basis. In two studies in rats, no teratology was observed when 512 mg/kg of sulfamethoxazole was used in combination with 128 mg/kg of trimethoprim. In some rabbit studies, an overall increase in fetal loss (dead and resorbed conceptuses) was associated with doses of trimethoprim 6 times the human therapeutic dose based on body surface area.

Lactation

Risk Summary

Levels of Hexaprim in breast milk are approximately 2 to 5% of the recommended daily dose for pediatric patients over two months of age. There is no information regarding the effect of Hexaprim on the breastfed infant or the effect on milk production. Because of the potential risk of bilirubin displacement and kernicterus on the breastfed child , advise women to avoid breastfeeding during treatment with Hexaprim.

Pediatric Use

Hexaprim is contraindicated in pediatric patients younger than two months of age because of the potential risk of bilirubin displacement and kernicterus.

Serious adverse reactions including fatal reactions and the “gasping syndrome” occurred in premature neonates and low birth weight infants in the neonatal intensive care unit who received benzyl alcohol as a preservative in infusion solutions. In these cases, benzyl alcohol dosages of 99 to 234 mg/kg/day produced high levels of benzyl alcohol and its metabolites in the blood and urine (blood levels of benzyl alcohol were 0.61 to 1.378 mmol/L). Additional adverse reactions included gradual neurological deterioration, seizures, intracranial hemorrhage, hematologic abnormalities, skin breakdown, hepatic and renal failure, hypotension, bradycardia, and cardiovascular collapse. Preterm, low-birth weight infants may be more likely to develop these reactions because they may be less able to metabolize benzyl alcohol.

When prescribing Hexaprim in pediatric patients consider the combined daily metabolic load of benzyl alcohol from all sources including Hexaprim (Hexaprim contains 10 mg of benzyl alcohol per mL) and other drugs containing benzyl alcohol. The minimum amount of benzyl alcohol at which serious adverse reactions may occur is not known.

Geriatric Use

Clinical studies of Hexaprim did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.

There may be an increased risk of severe adverse reactions in elderly patients, particularly when complicating conditions exist, e.g., impaired kidney and/or liver function, or concomitant use of other drugs.

Severe skin reactions, generalized bone marrow suppression , a specific decrease in platelets (with or without purpura), and hyperkalemia are the most frequently reported severe adverse reactions in elderly patients.

In those concurrently receiving certain diuretics, primarily thiazides, an increased incidence of thrombocytopenia with purpura has been reported. Increased digoxin blood levels can occur with concomitant Hexaprim therapy, especially in elderly patients. Serum digoxin levels should be monitored.

Hematologic changes indicative of folic acid deficiency may occur in elderly patients. These effects are reversible by folinic acid therapy. Appropriate dosage adjustments should be made for patients with impaired kidney function and duration of use should be as short as possible to minimize risks of undesired reactions.

The trimethoprim component of Hexaprim may cause hyperkalemia when administered to patients with underlying disorders of potassium metabolism, with renal insufficiency or when given concomitantly with drugs known to induce hyperkalemia, such as angiotensin converting enzyme inhibitors. Close monitoring of serum potassium is warranted in these patients. Discontinuation of Hexaprim treatment is recommended to help lower potassium serum levels.

Pharmacokinetics parameters for sulfamethoxazole were similar for geriatric subjects and younger adult subjects. The mean maximum serum trimethoprim concentration was higher and mean renal clearance of trimethoprim was lower in geriatric subjects compared with younger subjects.

REFERENCES

4. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjunctive folinic acid with trimethoprim-sulfamethoxazole for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS patients is associated with an increased risk of therapeutic failure and death. J Infect Dis. Oct 1994;170(4):912-7.

10. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim/Sulfamethoxazole in the Treatment of Bacteriuria in Women. J Infect Dis. Nov 1973;128 (Suppl): S657-S663.

WARNINGS

Embryofetal Toxicity

Some epidemiologic studies suggest that exposure to sulfamethoxazole/trimethoprim during pregnancy may be associated with an increased risk of congenital malformations, particularly neural tube defects, cardiovascular malformations, urinary tract defects, oral clefts, and club foot. If sulfamethoxazole/trimethoprim is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be advised of the potential hazards to the fetus.

Hypersensitivity And Other Fatal Reactions

Fatalities associated with the administration of sulfonamides, although rare, have occurred due to severe reactions, including Stevens-Johnson Syndrome, toxic epidermal necrolysis, fulminant hepatic necrosis, agranulocytosis, aplastic anemia and other blood dyscrasias.

PRECAUTIONS). Clinical signs, such as rash, sore throat, fever, arthralgia, pallor, purpura or jaundice may be early indications of serious reactions.

Cough, shortness of breath, and pulmonary infiltrates are hypersensitivity reactions of the respiratory tract that have been reported in association with sulfonamide treatment.

Thrombocytopenia

Sulfamethoxazole/trimethoprim-induced thrombocytopenia may be an immune-mediated disorder. Severe cases of thrombocytopenia that are fatal or life threatening have been reported. Thrombocytopenia usually resolves within a week upon discontinuation of sulfamethoxazole/trimethoprim.

Streptococcal Infections And Rheumatic Fever

The sulfonamides should not be used for the treatment of group A beta-hemolytic streptococcal infections. In an established infection, they will not eradicate the streptococcus and, therefore, will not prevent sequelae such as rheumatic fever.

Clostridium Difficile Associated Diarrhea

Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD) has been reported with use of nearly all antibacterial agents, including Hexaprim, and may range in severity from mild diarrhea to fatal colitis. Treatment with antibacterial agents alters the normal flora of the colon leading to overgrowth of C. difficile.

C. difficile produces toxins A and B which contribute to the development of CDAD. Hypertoxin producing strains of C. difficile cause increased morbidity and mortality, as these infections can be refractory to antimicrobial therapy and may require colectomy. CDAD must be considered in all patients who present with diarrhea following antibiotic use.

Careful medical history is necessary since CDAD has been reported to occur over two months after the administration of antibacterial agents.

If CDAD is suspected or confirmed, ongoing antibiotic use not directed against C. difficile may need to be discontinued. Appropriate fluid and electrolyte management, protein supplementation, antibiotic treatment of C. difficile, and surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

Adjunctive Treatment With Leucovorin For Pneumocystis jiroveci pneumonia

Treatment failure and excess mortality were observed when trimethoprim-sulfamethoxazole was used concomitantly with leucovorin for the treatment of HIV positive patients with Pneumocystis jiroveci pneumonia in a randomized placebo controlled trial.⁷ Co-administration of trimethoprim-sulfamethoxazole and leucovorin during treatment of Pneumocystis jiroveci pneumonia should be avoided.

PRECAUTIONS

Development Of Drug Resistant Bacteria

Prescribing Hexaprim in the absence of a proven or strongly suspected bacterial infection or a prophylactic indication is unlikely to provide benefit to the patient and increases the risk of the development of drug-resistant bacteria.

Folate deficiency

Hexaprim should be given with caution to patients with impaired renal or hepatic function, to those with possible folate deficiency (e.g., the elderly, chronic alcoholics, patients receiving anticonvulsant therapy, patients with malabsorption syndrome, and patients in malnutrition states), and to those with severe allergy or bronchial asthma.

Hemolysis

In glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient individuals, hemolysis may occur. This reaction is frequently dose-related (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Hypoglycemia

Cases of hypoglycemia in non-diabetic patients treated with sulfamethoxazole/trimethoprim have been reported, usually occurring after a few days of therapy. Patients with renal dysfunction, liver disease, malnutrition or those receiving high doses of Hexaprim are particularly at risk.

Phenylalanine Metabolism

Trimethoprim has been noted to impair phenylalanine metabolism, but this is of no significance in phenylketonuric patients on appropriate dietary restriction.

Porphyria And Hypothyroidism

As with all drugs containing sulfonamides, caution is advisable in patients with porphyria or thyroid dysfunction.

Use In The Treatment Of And Prophylaxis For Pneumocystis jiroveci Pneumonia In Patients With Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)

AIDS patients may not tolerate or respond to Hexaprim it the same manner as non-AIDS patients. The incidence of side effects, particularly rash, fever, leukopenia, and elevated aminotransferase (transaminase) values in AIDS patients who are being treated with Hexaprim for P. jiroveci pneumonia has been reported to be greatly increased compared with the incidence normally associated with the use of Hexaprim in non-AIDS patients. Adverse effects are generally less severe in patients receiving Hexaprim for prophylaxis. A history of mild intolerance to Hexaprim in AIDS patients does not appear to predict intolerance of subsequent secondary prophylaxis. However, if a patient develops skin rash or any sign of adverse reaction, therapy with Hexaprim should be re-evaluated (see WARNINGS).

Co-administration of Hexaprim and leucovorin should be avoided with P. jiroveci pneumonia (see WARNINGS).

Electrolyte Abnormalities

High dosage of trimethoprim, as used in patients with P. jiroveci pneumonia, induces a progressive but reversible increase of serum potassium concentrations in a substantial number of patients. Even treatment with recommended doses may cause hyperkalemia when trimethoprim is administered to patients with underlying disorders of potassium metabolism, with renal insufficiency, or if drugs known to induce hyperkalemia are given concomitantly. Close monitoring of serum potassium is warranted in these patients.

Severe and symptomatic hyponatremia can occur in patients receiving sulfamethoxazole/trimethoprim, particularly for the treatment of P. jiroveci pneumonia. Evaluation for hyponatremia and appropriate correction is necessary in symptomatic patients to prevent life-threatening complications.

During treatment, adequate fluid intake and urinary output should be ensured to prevent crystalluria. Patients who are “slow acetylators” may be more prone to idiosyncratic reactions to sulfonamides.

Laboratory Tests

Complete blood counts should be done frequently in patients receiving Hexaprim; if a significant reduction in the count of any formed blood element is noted, Hexaprim should be discontinued. Urinalyses with careful microscopic examination and renal function tests should be performed during therapy, particularly for those patients with impaired renal function.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

Sulfamethoxazole was not carcinogenic when assessed in a 26-week tumorigenic mouse (Tg-rasH2) study at doses up to 400 mg/kg/day sulfamethoxazole; equivalent to 2.4-fold the human systemic exposure (at a daily dose of 800 mg sulfamethoxazole b.i.d.).

Mutagenesis

In vitro reverse mutation bacterial tests according to the standard protocol have not been performed with sulfamethoxazole and trimethoprim in combination. An in vitro chromosomal aberration test in human lymphocytes with sulfamethoxazole/trimethoprim was negative. In in vitro and in vivo tests in animal species, sulfamethoxazole/trimethoprim did not damage chromosomes. In vivo micronucleus assays were positive following oral administration of sulfamethoxazole/trimethoprim. Observations of leukocytes obtained from patients treated with sulfamethoxazole and trimethoprim revealed no chromosomal abnormalities.

Sulfamethoxazole alone was positive in an in vitro reverse mutation bacterial assay and in in vitro micronucleus assays using cultured human lymphocytes.

Trimethoprim alone was negative in in vitro reverse mutation bacterial assays and in in vitro chromosomal aberration assays with Chinese Hamster ovary or lung cells with or without S9 activation. In in vitro Comet, micronucleus and chromosomal damage assays using cultured human lymphocytes, trimethoprim was positive. In mice following oral administration of trimethoprim, no DNA damage in Comet assays of liver, kidney, lung, spleen, or bone marrow was recorded.

Impairment Of Fertility

No adverse effects on fertility or general reproductive performance were observed in rats given oral dosages as high as 70 mg/kg/day trimethoprim plus 350 mg/kg/day sulfamethoxazole, doses roughly two times the recommended human daily dose on a body surface area basis.

Pregnancy

While there are no large, well-controlled studies on the use of trimethoprim and sulfamethoxazole in pregnant women, Brumfitt and Pursell,⁹ in a retrospective study, reported the outcome of 186 pregnancies during which the mother received either placebo or trimethoprim and sulfamethoxazole. The incidence of congenital abnormalities was 4.5% (3 of 66) in those who received placebo and 3.3% (4 of 120) in those receiving trimethoprim and sulfamethoxazole. There were no abnormalities in the 10 children whose mothers received the drug during the first trimester. In a separate survey, Brumfitt and Pursell also found no congenital abnormalities in 35 children whose mothers had received oral trimethoprim and sulfamethoxazole at the time of conception or shortly thereafter.

Because trimethoprim and sulfamethoxazole may interfere with folic acid metabolism, Hexaprim should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Teratogenic Effects

Pregnancy Category D

Human Data

While there are no large prospective, well controlled studies in pregnant women and their babies, some retrospective epidemiologic studies suggest an association between first trimester exposure to sulfamethoxazole/trimethoprim with an increased risk of congenital malformations, particularly neural tube defects, cardiovascular abnormalities, urinary tract defects, oral clefts, and club foot. These studies, however, were limited by the small number of exposed cases and the lack of adjustment for multiple statistical comparisons and confounders. These studies are further limited by recall, selection, and information biases, and by limited generalizability of their findings. Lastly, outcome measures varied between studies, limiting cross-study comparisons. Alternatively, other epidemiologic studies did not detect statistically significant associations between sulfamethoxazole/trimethoprim exposure and specific malformations.

Animal Data

In rats, oral doses of either 533 mg/kg sulfamethoxazole or 200 mg/kg trimethoprim produced teratologic effects manifested mainly as cleft palates. These doses are approximately 5 and 6 times the recommended human total daily dose on a body surface area basis. In two studies in rats, no teratology was observed when 512 mg/kg of sulfamethoxazole was used in combination with 128 mg/kg of trimethoprim. In some rabbit studies, an overall increase in fetal loss (dead and resorbed conceptuses) was associated with doses of trimethoprim 6 times the human therapeutic dose based on body surface area.

Nonteratogenic Effects

See CONTRAINDICATIONS section.

Nursing Mothers

Levels of trimethoprim/sulfamethoxazole in breast milk are approximately 2-5% of the recommended daily dose for infants over 2 months of age. Caution should be exercised when Hexaprim is administered to a nursing woman, especially when breastfeeding jaundiced, ill, stressed, or premature infants because of the potential risk of bilirubin displacement and kernicterus.

Pediatric Use

Hexaprim is contraindicated for pediatric patients younger than 2 months of age (see INDICATIONS AND USAGE and CONTRAINDICATIONS).

Geriatric Use

Clinical studies of Hexaprim did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.

There may be an increased risk of severe adverse reactions in elderly patients, particularly when complicating conditions exist, e.g., impaired kidney and/or liver function, possible folate deficiency, or concomitant use of other drugs. Severe skin reactions, generalized bone marrow suppression (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS sections), a specific decrease in platelets (with or without purpura), and hyperkalemia are the most frequently reported severe adverse reactions in elderly patients. In those concurrently receiving certain diuretics, primarily thiazides, an increased incidence of thrombocytopenia with purpura has been reported. Increased digoxin blood levels can occur with concomitant Hexaprim therapy, especially in elderly patients. Serum digoxin levels should be monitored. Hematological changes indicative of folic acid deficiency may occur in elderly patients. These effects are reversible by folinic acid therapy. Appropriate dosage adjustments should be made for patients with impaired kidney function and duration of use should be as short as possible to minimize risks of undesired reactions (see DOSAGE AND ADMINISTRATION section). The trimethoprim component of Hexaprim may cause hyperkalemia when administered to patients with underlying disorders of potassium metabolism, with renal insufficiency, or when given concomitantly with drugs known to induce hyperkalemia, such as angiotensin converting enzyme inhibitors.⁸ Close monitoring of serum potassium is warranted in these patients. Discontinuation of Hexaprim treatment is recommended to help lower potassium serum levels. Hexaprim Tablets contain 1.8 mg (0.08 mEq) of sodium per tablet. Hexaprim DS Tablets contain 3.6 mg (0.16 mEq) of sodium per tablet.

Pharmacokinetics parameters for sulfamethoxazole were similar for geriatric subjects and younger adult subjects. The mean maximum serum trimethoprim concentration was higher and mean renal clearance of trimpethoprim was lower in geriatric subjects compared with younger subjects³ (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Geriatric Pharmacokinetics:).

REFERENCES

3. Varoqaux O, et al. Pharmacokinetics of the trimethoprim-sulfamethoxazole combination in the elderly. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

7. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjunctive folinic acid with trimethoprim-sulfamethoxazole for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS patients is associated with an increased risk of therapeutic failure and death. J Infect Dis. 1994 Oct; 170(4): 912-7.

8. Marinella MA. Trimethoprim - induced hyperkalemia: An analysis of reported cases. Gerontology 45: 209-212, 1999.

9. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of bacteriuria in women. J Infect Dis. 1973;128 (suppl):S657-S663.

Fatalities, although very rare, have occurred due to severe reactions including fulminant hepatic necrosis, agranulocytosis, aplastic anaemia, other blood dyscrasias and hypersensitivity of the respiratory tract.

-Life-threatening cutaneous reactions Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) have been reported with the use of Septrin.

-Patients should be advised of the signs and symptoms and monitored closely for skin reactions. The highest risk for occurrence of SJS or TEN is within the first weeks of treatment.

-If symptoms or signs of SJS or TEN (e.g. progressive skin rash often with blisters or mucosal lesions) are present, Septrin treatment should be discontinued (see 4.8 Undesirable Effects).

-The best results in managing SJS and TEN come from early diagnosis and immediate discontinuation of any suspect drug. Early withdrawal is associated with a better prognosis.

-If the patient has developed SJS or TEN with the use of Septrin, Septrin must not be re-started in this patient at any time.

Particular care is always advisable when treating elderly patients because, as a group, they are more susceptible to adverse reactions and more likely to suffer serious effects as a result particularly when complicating conditions exist, e.g. impaired kidney and/or liver function and/or concomitant use of other drugs.

An adequate urinary output should be maintained at all times. Evidence of crystalluria in vivo is rare, although sulphonamide crystals have been noted in cooled urine from treated patients. In patients suffering from malnutrition the risk may be increased.

Regular monthly blood counts are advisable when Septrin is given for long periods, or to folate deficient patients or to the elderly, since there exists a possibility of asymptomatic changes in haematological laboratory indices due to lack of available folate. These changes may be reversed by administration of folinic acid (5 to 10 mg/day) without interfering with the antibacterial activity.

In glucose-6-phosphate dehydrogenase (G-6-PD) deficient patients haemolysis may occur.

Septrin should be given with caution to patients with severe allergy or bronchial asthma.

Septrin should not be used in the treatment of streptococcal pharyngitis due to Group A beta-haemolytic streptococci; eradication of these organisms from the oropharynx is less effective than with penicillin.

Trimethoprim has been noted to impair phenylalanine metabolism but this is of no significance in phenylketonuric patients on appropriate dietary restriction.

The administration of Septrin to patients known or suspected to be at risk of acute porphyria should be avoided. Both trimethoprim and sulphonamides (although not specifically sulfamethoxazole) have been associated with clinical exacerbation of porphyria.

Close monitoring of serum potassium and sodium is warranted in patients at risk of hyperkalaemia and hyopnatraemia.

Except under careful supervision Septrin should not be given to patients with serious haematological disorders (see 4.8 Undesirable Effects). Septrin has been given to patients receiving cytotoxic therapy with little or no additional effect on the bone marrow or peripheral blood.

The combination of antibiotics in Septrin should only be used where, in the judgement of the physician, the benefits of treatment outweigh any possible risks; consideration should be given to the use of a single effective antibacterial agent.

Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine. See Section 2 Quantitative and Qualitative Composition.

This medicinal product contains methyl hydroxybenzoate, which may cause allergic reactions (possibly delayed).

This medicinal product contains small amounts of ethanol (alcohol), less than 100 mg per 5 ml.

This medicinal product contains less than 1 mmol of sodium (23 mg) per dose, and therefore is essentially sodium free.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Embryo-fetale Toxizität
• Überempfindlichkeit und andere tödliche Reaktionen
• Thrombozytopenie
• Clostridium difficile-assoziierter Durchfall
• Sulfitempfindlichkeit
• Risiko im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Leukovorin für Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung
• Infusionsreaktionen
• Hypoglykämie
• Elektrolytanomalien

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen und Anorexie) und allergische Hautreaktionen (wie Hautausschlag und Urtikaria).

Lokale Reaktionen, Schmerzen und leichte Reizungen bei intravenöser (IV) Verabreichung sind selten. Thrombophlebitis wurde beobachtet.

Tabelle 3: Mit Hexaprim gemeldete Nebenwirkungen

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Hexaprim nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:

• Thrombotische Thrombozytopenie purpura
• Idiopathische thrombozytopenische Purpura
• QT-Verlängerung, die zu ventrikulärer Tachykardie und Torsade de Pointes führt

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) und allergische Hautreaktionen (wie Hautausschlag und Urtikaria). FATALITÄTEN, DIE MIT DER VERWALTUNG VON SULFONAMIDEN, ALTHOUGH RARE, VERWENDET WURDEN, HABEN DURCH MEHRERE REAKTIONEN, EINSCHLIESSLICH STEVENS-JOHNSON-SYNDROM, TOXISCHE EPIDERMALE NECROLYSE, VOLLSTÄNDIGE HEPATISCHE NECKEN.

Hämatologisch

Agranulozytose, aplastische Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie, megaloblastische Anämie, Hypoprothromboinämie, Methämoglobinämie, Eosinophilie.

Allergisch

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Anaphylaxie, allergische Myokarditis, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Angioödem, Drogenfieber, Schüttelfrost, Henoch-Schonlein-Purpura, krankheitsähnliches Serumsyndrom, generalisierte allergische Reaktionen, generalisierte Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit, Bindehaut und sklerusinjektion, Juckreiz, Urtikum, Urtikuminjektion, Ururgus, Urtikuminjektion,. Zusätzlich wurde über Periarteritis nodosa und systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Gastrointestinal

Hepatitis, einschließlich cholestatischer Gelbsucht und Lebernekrose, Erhöhung der Serumtransaminase und des Bilirubins, pseudomembranöse Enterokolitis, Pankreatitis, Stomatitis, Glossitis, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Anorexie.

Urogenitalität

Nierenversagen, interstitielle Nephritis, BUN- und Serumkreatininansammlung, toxische Nephrose mit Oligurie und Anurie, Kristallurie und Nephrotoxizität in Verbindung mit Cyclosporin.

Stoffwechsel

Hyperkaliämie, Hyponatriämie (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Elektrolytanomalien).

Neurologisch

Aseptische Meningitis, Krämpfe, periphere Neuritis, Ataxie, Schwindel, Tinnitus, Kopfschmerzen.

Psychiatrisch

Halluzinationen, Depressionen, Apathie, Nervosität.

Endokrin

Die Sulfonamide weisen bestimmte chemische Ähnlichkeiten mit einigen Goitrogenen, Diuretika (Acetazolamid und den Thiaziden) und oralen Hypoglykämika auf. Bei diesen Wirkstoffen kann eine Kreuzempfindlichkeit bestehen. Diurese und Hypoglykämie traten bei Patienten, die Sulfonamide erhielten, selten auf.

Bewegungsapparat

Arthralgie und Myalgie. Fälle von Rhabdomyolyse wurden bei Hexaprim berichtet, hauptsächlich bei AIDS-Patienten.

Atmungssystem

Husten, Atemnot und Lungeninfiltrate (siehe WARNHINWEISE).

Verschiedenes

Schwäche, Müdigkeit, Schlaflosigkeit.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Trimethoprim-Sulfamethoxazol nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:

• Thrombotische Thrombozytopenie purpura
• Idiopathische thrombozytopenische Purpura
• QT-Verlängerung, die zu ventrikulärer Tachykardie und Torsade de Pointes führt

Prävention:

Die folgenden Dosispläne können für die Dauer des Risikobereichs verwendet werden (siehe Standarddosisempfehlungen für akute Infektionen Unterabschnitt 4.2):

Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, sieben Tage die Woche

∠’Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, dreimal pro Woche an wechselnden Tagen

∠’Standarddosis in zwei aufgeteilten Dosen, dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

∠’Standarddosis als Einzeldosis dreimal pro Woche an aufeinanderfolgenden Tagen

Die an einem Behandlungstag verabreichte Tagesdosis beträgt ca. 150 mg Trimethoprim / m²/ Tag und 750 mg Sulfamethoxazol / m²/ Tag. Die tägliche Gesamtdosis sollte 320 mg Trimethoprim und 1600 mg Sulfamethoxazol nicht überschreiten.

Nocardiose: Es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung. Es wurden Dosen von 6 bis 8 Tabletten täglich für bis zu 3 Monate verwendet (eine Tablette enthält 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim).

Toxoplasmose: Es besteht kein Konsens über die am besten geeignete Dosierung für die Behandlung oder Prophylaxe dieser Erkrankung. Die Entscheidung sollte auf klinischen Erfahrungen beruhen. Zur Prophylaxe jedoch die zur Vorbeugung vorgeschlagenen Dosierungen Pneumocystis jiroveci Pneumonitis kann angebracht sein.

Kinder unter 12 Jahren mit Nierenfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Kinder unter 12 Jahren mit Leberfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten zur Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Septrin sollte nicht an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, Trimethoprim, Co-Trimoxazol oder Hilfsstoffe von Septrin in der Vorgeschichte verabreicht werden.

Gegenanzeigen bei Patienten mit ausgeprägtem Leberparenchymschaden.

Gegenanzeigen bei schwerer Niereninsuffizienz, bei der wiederholte Messungen der Plasmakonzentration nicht durchgeführt werden können.

Septrin sollte in den ersten 6 Lebenswochen weder Frühgeborenen noch Vollzeitkindern verabreicht werden, mit Ausnahme der Behandlung / Prophylaxe von PCP bei Säuglingen ab 4 Wochen.

Obwohl sehr selten, traten Todesfälle aufgrund schwerer Reaktionen auf, darunter fulminante Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie, andere Blutdyskrasien und Überempfindlichkeit der Atemwege.

- Lebensbedrohliche Hautreaktionen Bei Anwendung von Septrin wurde über das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet.

-Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN besteht innerhalb der ersten Behandlungswochen.

-Wenn Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN (z. fortschreitender Hautausschlag häufig mit Blasen oder Schleimhautläsionen) ist vorhanden, die Septrin-Behandlung sollte abgebrochen werden (siehe 4.8 Unerwünschte Wirkungen).

-Die besten Ergebnisse bei der Behandlung von SJS und TEN ergeben sich aus der Früherkennung und dem sofortigen Absetzen eines verdächtigen Arzneimittels. Ein vorzeitiger Entzug ist mit einer besseren Prognose verbunden.

-Wenn der Patient SJS oder TEN unter Verwendung von Septrin entwickelt hat, darf Septrin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt erneut gestartet werden.

Besondere Sorgfalt ist immer ratsam bei der Behandlung älterer Patienten, da sie als Gruppe anfälliger für Nebenwirkungen sind und infolgedessen mit größerer Wahrscheinlichkeit schwerwiegende Auswirkungen haben, insbesondere wenn komplizierende Zustände vorliegen, z. beeinträchtigte Nieren- und / oder Leberfunktion und / oder gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente.

Eine angemessene Harnleistung sollte jederzeit aufrechterhalten werden. Hinweise auf Kristallurie in vivo ist selten, obwohl Sulfonamidkristalle im gekühlten Urin von behandelten Patienten festgestellt wurden. Bei Patienten mit Unterernährung kann das Risiko erhöht sein.

Regelmäßige monatliche Blutwerte sind ratsam, wenn Septrin über lange Zeiträume oder Patienten mit Folatmangel oder ältere Menschen verabreicht wird, da die Möglichkeit asymptomatischer Änderungen der hämatologischen Laborindizes aufgrund des Mangels an verfügbarem Folat besteht. Diese Veränderungen können durch Verabreichung von Folinsäure (5 bis 10 mg / Tag) rückgängig gemacht werden, ohne die antibakterielle Aktivität zu beeinträchtigen.

Bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G-6-PD) -Mangel kann eine Hämolyse auftreten.

Septrin sollte bei Patienten mit schwerer Allergie oder Asthma bronchiale mit Vorsicht angewendet werden.

Septrin sollte bei der Behandlung von Streptokokken-Pharyngitis aufgrund von Beta-Hämolyse-Streptokokken der Gruppe A nicht angewendet werden. Die Ausrottung dieser Organismen aus dem Oropharynx ist weniger wirksam als bei Penicillin.

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Phenylalanin-Metabolismus beeinträchtigt, dies ist jedoch bei Phenylketonur-Patienten mit angemessener diätetischer Einschränkung nicht von Bedeutung.

Die Verabreichung von Septrin an Patienten, bei denen bekannt ist oder der Verdacht besteht, dass sie einem akuten Porphyrie-Risiko ausgesetzt sind, sollte vermieden werden. Sowohl Trimethoprim als auch Sulfonamide (wenn auch nicht spezifisch Sulfamethoxazol) wurden mit einer klinischen Exazerbation von Porphyrie in Verbindung gebracht.

Bei Patienten mit einem Risiko für Hyperkaliämie und Hyopnatriämie ist eine genaue Überwachung von Serumkalium und Natrium erforderlich.

Außer unter sorgfältiger Aufsicht sollte Septrin nicht an Patienten mit schwerwiegenden hämatologischen Störungen verabreicht werden (siehe 4.8 Unerwünschte Wirkungen). Septrin wurde Patienten verabreicht, die eine zytotoxische Therapie mit geringen oder keinen zusätzlichen Auswirkungen auf das Knochenmark oder das periphere Blut erhielten.

Die Kombination von Antibiotika in Septrin sollte nur angewendet werden, wenn nach Einschätzung des Arztes die Vorteile der Behandlung mögliche Risiken überwiegen. Die Verwendung eines einzelnen wirksamen antibakteriellen Mittels sollte in Betracht gezogen werden.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Siehe Abschnitt 2 Quantitative und Qualitative Zusammensetzung.

Dieses Arzneimittel enthält Methylhydroxybenzoat, das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise verzögert).

Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen Ethanol (Alkohol), weniger als 100 mg pro 5 ml.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis und ist daher im Wesentlichen natriumfrei.

Trimethoprim kann die Schätzung von Serum / Plasma-Kreatinin stören, wenn die alkalische Picratreaktion verwendet wird. Dies kann zu einer Überschätzung des Serum / Plasma-Kreatinins in der Größenordnung von 10% führen. Die Kreatinin-Clearance wird verringert: Die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin wird von 23% auf 9% verringert, während die glomeruläre Filtration unverändert bleibt.

In einigen Situationen kann die gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin das Risiko hämatologischer Nebenwirkungen von Co-Trimoxazol erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung der hämatologischen Parameter in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit Co-Trimoxazol und Cyclosporin behandelt wurden, wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Septrin führt nach einem Zeitraum von etwa einer Woche zu einer Verkürzung der Plasma-Halbwertszeit von Trimethoprim. Dies wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Wenn Trimethoprim gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bei physiologischem pH Kationen bilden und teilweise auch durch aktive Nierensekretion ausgeschieden werden (z. Procainamid, Amantadin) besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung dieses Prozesses, die zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration eines oder beider Arzneimittel führen kann.

Bei älteren Patienten, die gleichzeitig Diuretika, hauptsächlich Thiazide, erhalten, scheint ein erhöhtes Risiko für Thrombozytopenie mit oder ohne Purpura zu bestehen.

Gelegentliche Berichte legen nahe, dass Patienten, die Pyrimethamin in Dosen von mehr als 25 mg wöchentlich erhalten, eine megaloblastische Anämie entwickeln können, falls Co-Trimoxazol gleichzeitig verschrieben wird.

Es wurde gezeigt, dass Co-Trimoxazol die gerinnungshemmende Aktivität von Warfarin durch stereo-selektive Hemmung seines Metabolismus potenziert. Sulfamethoxazol kann Warfarin von Plasma-Albumin-Protein-bindenden Stellen verdrängen in vitro Eine sorgfältige Kontrolle der Antikoagulanzien-Therapie während der Behandlung mit Septrin ist ratsam.

Co-Trimoxazol verlängert die Halbwertszeit von Phenytoin und kann bei gleichzeitiger Anwendung zu einer übermäßigen Phenytoin-Wirkung führen. Eine genaue Überwachung des Zustands des Patienten und der Phenytoinspiegel im Serum ist ratsam.

Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim mit Digoxin den Plasma-Digoxinspiegel bei einem Teil älterer Patienten erhöht.

Co-Trimoxazol kann die freien Plasmaspiegel von Methotrexat erhöhen.

Trimethoprim stört Assays auf Serummethotrexat, wenn Dihydrofolatreduktase von Lactobacillus casei wird im Assay verwendet. Es tritt keine Störung auf, wenn Methotrexat durch Radioimmuno-Assay gemessen wird.

Die Verabreichung von Trimethoprim / Sulfamethoxazol 160 mg / 800 mg (Co-Trimoxazol) führt aufgrund der Trimethoprim-Komponente zu einem Anstieg der Lamivudin-Exposition um 40%. Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol.

Eine Wechselwirkung mit Sulfonylharnstoff-Hypoglykämika ist ungewöhnlich, es wurde jedoch über eine Potenzierung berichtet.

Bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen, die eine Hyperkaliämie verursachen können, ist Vorsicht geboten.

Wenn Septrin bei Patienten, die andere Anti-Folat-Medikamente wie Methotrexat erhalten, als geeignete Therapie angesehen wird, sollte ein Folat-Präparat in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Septrin bei schwangeren Frauen vor. Fall-Kontroll-Studien haben gezeigt, dass ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Folatantagonisten und Geburtsfehlern beim Menschen bestehen kann.

Trimethoprim ist ein Folatantagonist, und in Tierversuchen wurde gezeigt, dass beide Wirkstoffe fetale Anomalien verursachen (siehe 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten).

Septrin sollte in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Eine Folatergänzung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Septrin in der Schwangerschaft angewendet wird.

Sulfamethoxazol konkurriert mit Bilirubin um die Bindung an Plasmaalbumin. Da beim Neugeborenen mehrere Tage lang signifikant von der Mutter abgeleitete Arzneimittelspiegel bestehen bleiben, besteht möglicherweise die Gefahr, dass die Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen mit einem damit verbundenen theoretischen Risiko für Kernicterus ausgefällt oder verschlimmert wird, wenn der Mutter in der Nähe des Entbindungszeitpunkts Septrin verabreicht wird. Dieses theoretische Risiko ist besonders relevant bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für Hyperbilirubinämie, z. B. Frühgeborenen und Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel.

Stillzeit

Die Bestandteile von Septrin (Trimethoprim und Sulfamethoxazol) werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Verabreichung von Septrin sollte bei Spätschwangerschaft und bei stillenden Müttern vermieden werden, bei denen die Mutter oder das Kind eine Hyperbilirubinämie hat oder ein besonderes Risiko für diese hat. Darüber hinaus sollte die Verabreichung von Septrin bei Säuglingen unter acht Wochen angesichts der Veranlagung von Säuglingen zu Hyperbilirubinämie vermieden werden.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Septrin auf die Fahrleistung oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Ferner kann aus der Pharmakologie des Arzneimittels keine nachteilige Auswirkung auf solche Aktivitäten vorhergesagt werden. Dennoch sollten der klinische Status des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Septrin bei der Betrachtung der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

Da Co-Trimoxazol Trimethoprim und ein Sulfonamid enthält, wird erwartet, dass Art und Häufigkeit der mit solchen Verbindungen verbundenen Nebenwirkungen mit umfangreichen historischen Erfahrungen übereinstimmen.

Daten aus großen veröffentlichten klinischen Studien wurden verwendet, um die Häufigkeit sehr häufiger bis seltener unerwünschter Ereignisse zu bestimmen. Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden hauptsächlich aus Erfahrungsdaten nach dem Inverkehrbringen bestimmt und beziehen sich daher eher auf die Berichtsrate als auf eine "wahre" Häufigkeit. Darüber hinaus können unerwünschte Ereignisse in Abhängigkeit von der Indikation in ihrer Inzidenz variieren.

Die folgende Konvention wurde zur Klassifizierung von unerwünschten Ereignissen in Bezug auf die Häufigkeit verwendet: - Sehr häufig> 1/10, häufig> 1/100 und <1/10, ungewöhnlich> 1/1000 und <1/100, selten> 1 / 10.000 und <1/1000, sehr selten <1 / 10.000.

Bei den hohen Dosierungen, die für das PCP-Management verwendet werden, wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die einen Abbruch der Therapie erforderlich machen. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten eine Calciumfolinat-Supplementierung (5-10 mg / Tag) verabreicht werden. Bei PCP-Patienten, die erneut Co-Trimoxazol ausgesetzt waren, wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, manchmal nach einem Dosierungsintervall von einigen Tagen. Rhabdomyolyse wurde bei HIV-positiven Patienten berichtet, die Co-Trimoxazol zur Prophylaxe oder Behandlung von PCP erhielten

Akut

Da beim Menschen mit Einzeldosen von Hexaprim von mehr als 25 ml (400 mg Trimethoprim und 2000 mg Sulfamethoxazol) keine umfangreiche Erfahrung gemacht wurde, ist die maximal tolerierte Dosis beim Menschen unbekannt.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Sulfonamiden sind Anorexie, Kolik, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Bewusstlosigkeit. Pyrexie, Hämaturie und Kristallurie können festgestellt werden. Blutdyskrasien und Gelbsucht sind mögliche späte Manifestationen einer Überdosierung.

Anzeichen einer akuten Überdosierung mit Trimethoprim sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, psychische Depressionen, Verwirrung und Knochenmarkdepression.

Allgemeine Behandlungsprinzipien sind die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten, wenn der Urinausstoß gering und die Nierenfunktion normal ist. Die Versauerung des Urins erhöht die renale Elimination von Trimethoprim. Der Patient sollte mit Blutbild und geeigneten Blutchemien, einschließlich Elektrolyten, überwacht werden. Wenn eine signifikante Blutdyskrasie oder Gelbsucht auftritt, sollte eine spezifische Therapie für diese Komplikationen eingeleitet werden. Peritonealdialyse ist nicht wirksam und Hämodialyse ist nur mäßig wirksam bei der Eliminierung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Chronisch

Die Anwendung von Hexaprim in hohen Dosen und / oder über längere Zeiträume kann eine Knochenmarkdepression verursachen, die sich als Thrombozytopenie, Leukopenie und / oder megaloblastische Anämie manifestiert. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten 5 bis 15 mg Leukovorin täglich verabreicht werden, bis die normale Hämatopoese wiederhergestellt ist.

Akut

Die Menge einer Einzeldosis Hexaprim, die entweder mit Symptomen einer Überdosierung verbunden ist oder wahrscheinlich lebensbedrohlich ist, wurde nicht berichtet. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Sulfonamiden sind Anorexie, Kolik, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Bewusstlosigkeit. Pyrexie, Hämaturie und Kristallurie können festgestellt werden. Blutdyskrasien und Gelbsucht sind mögliche späte Manifestationen einer Überdosierung. Anzeichen einer akuten Überdosierung mit Trimethoprim sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, psychische Depressionen, Verwirrung und Knochenmarkdepression.

Allgemeine Behandlungsprinzipien sind die Einrichtung von Magenspülung oder Erbrechen; Erzwingen oraler Flüssigkeiten; und die Verabreichung von intravenösen Flüssigkeiten, wenn der Urinausstoß gering und die Nierenfunktion normal ist. Die Versauerung des Urins erhöht die renale Elimination von Trimethoprim. Der Patient sollte mit Blutbild und geeigneten Blutchemien, einschließlich Elektrolyten, überwacht werden. Wenn eine signifikante Blutdyskrasie oder Gelbsucht auftritt, sollte eine spezifische Therapie für diese Komplikationen eingeleitet werden. Peritonealdialyse ist nicht wirksam und Hämodialyse ist nur mäßig wirksam bei der Eliminierung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Chronisch

Die Anwendung von Hexaprim in hohen Dosen und / oder über längere Zeiträume kann eine Knochenmarkdepression verursachen, die sich als Thrombozytopenie, Leukopenie und / oder megaloblastische Anämie manifestiert. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten Leukovorin verabreicht werden. Einige Forscher haben täglich 5 bis 15 mg Leukovorin empfohlen.

Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Verwirrung sind wahrscheinlich Anzeichen / Symptome einer Überdosierung. Bei akuter Trimethoprim-Überdosierung wurde über eine Knochenmarkdepression berichtet.

Wenn kein Erbrechen aufgetreten ist, kann eine Einleitung von Erbrechen wünschenswert sein. Magenspülung kann nützlich sein, obwohl die Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt normalerweise sehr schnell und innerhalb von ungefähr zwei Stunden abgeschlossen ist. Dies ist bei einer groben Überdosierung möglicherweise nicht der Fall. Abhängig vom Status der Nierenfunktion wird die Verabreichung von Flüssigkeiten empfohlen, wenn der Urinausstoß gering ist.

Sowohl Trimethoprim als auch aktives Sulfamethoxazol sind durch Hämodialyse mäßig dialysierbar. Peritonealdialyse ist nicht wirksam.

Nach einer 1-stündigen intravenösen Infusion einer Einzeldosis von 160 mg Trimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol an 11 Patienten mit einem Gewicht zwischen 105 lbs und 165 lbs (bedeuten, 143 lbs) Die maximalen Plasmakonzentrationen von Trimethoprim und Sulfamethoxazol betrugen 3,4 ± 0,3 μg / ml und 46,3 ± 2,7 μg / ml, beziehungsweise. Nach wiederholter intravenöser Verabreichung derselben Dosis in Abständen von 8 Stunden, Die mittleren Plasmakonzentrationen unmittelbar vor und unmittelbar nach jeder Infusion im stationären Zustand betrugen 5,6 ± 0,6 μg / ml und 8,8 ± 0,9 μg / ml für Trimethoprim und 70,6 ± 7,3 μg / ml und 105,6 ± 10,9 μg / ml für Sulfamethoxazol. Die mittlere Plasma-Halbwertszeit betrug 11,3 ± 0,7 Stunden für Trimethoprim und 12,8 ± 1,8 Stunden für Sulfamethoxazol. Alle diese 11 Patienten hatten eine normale Nierenfunktion und ihr Alter lag zwischen 17 und 78 Jahren (Median, 60 Jahre).¹¹

Pharmakokinetische Studien bei Kindern und Erwachsenen legen eine altersabhängige Halbwertszeit von Trimethoprim nahe, wie in Tabelle 5 angegeben. ¹²

Tabelle 5: Halbwertszeit von Trimethoprim (TMP) bei pädiatrischen Patienten und Erwachsenen

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen eine Erhöhung der Halbwertszeiten beider Komponenten auf, was eine Anpassung des Dosierungsschemas erfordert.

Verteilung

Sowohl Trimethoprim als auch Sulfamethoxazol existieren im Blut als ungebundene, proteingebundene und metabolisierte Formen; Sulfamethoxazol existiert auch als konjugierte Form.

Ungefähr 44% von Trimethoprim und 70% von Sulfamethoxazol sind an Plasmaproteine gebunden. Das Vorhandensein von 10 mg Prozent Sulfamethoxazol im Plasma verringert die Proteinbindung von Trimethoprim in unbedeutendem Maße. Trimethoprim beeinflusst die Proteinbindung von Sulfamethoxazol nicht.

Sowohl Trimethoprim als auch Sulfamethoxazol verteilen sich auf Sputum und Vaginalflüssigkeit. Trimethoprim verteilt sich auch auf Bronchialsekrete, und beide passieren die Plazentaschranke und werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Beseitigung

Stoffwechsel

Sulfamethoxazol wird beim Menschen zu mindestens 5 Metaboliten metabolisiert: dem N₄-acetyl-, N₄-hydroxy-, 5methylhydroxy-, N₄-acetyl-5-methylhydroxy-sulfamethoxazol-Metaboliten und ein N-Glucuronid-Konjugat. Die Bildung von N₄-Hydroxymetabolit wird über CYP2C9 vermittelt.

Trimethoprim wird metabolisiert in vitro zu 11 verschiedenen Metaboliten, von denen fünf Glutathionaddukte und sechs oxidative Metaboliten sind, einschließlich der Hauptmetaboliten 1- und 3-Oxide sowie der 3- und 4-Hydroxyderivate.

Die freien Formen von Trimethoprim und Sulfamethoxazol gelten als therapeutisch aktive Formen. In vitro Studien legen nahe, dass Trimethoprim ein Substrat von P-Glykoprotein, OCT1 und OCT2 ist und dass Sulfamethoxazol kein Substrat von P-Glykoprotein ist.

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol erfolgt hauptsächlich über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Urinkonzentrationen von Trimethoprim und Sulfamethoxazol sind erheblich höher als die Konzentrationen im Blut. Der Prozentsatz der Dosis, die über einen Zeitraum von 12 Stunden nach intravenöser Verabreichung der ersten Dosis von 240 mg Trimethoprim und 1200 mg Sulfamethoxazol am Tag 1 im Urin ausgeschieden wurde, lag zwischen 17% und 42,4% als freies Trimethoprim; 7% bis 12,7% als freies Sulfamethoxazol; und insgesamt 36,7% bis 56% (frei plus der N4-acetylierte Metabolit) Sulfamethoxazol. Bei gemeinsamer Verabreichung als Hexaprim beeinflussen weder Trimethoprim noch Sulfamethoxazol das Urinausscheidungsmuster des anderen.

REFERENZEN

3. Varoqaux O et al. Pharmakokinetik der Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Kombination bei älteren Menschen. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575 & ndash; 581.

7. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjunktive Folinsäure mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei Pneumocystis carinii-Pneumonie bei AIDS-Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für therapeutisches Versagen und Tod verbunden. J Infect Dis. 1994 Okt; 170 (4): 912 & ndash; 7.

8. Marinella MA. Trimethoprim - induzierte Hyperkaliämie: Eine Analyse der gemeldeten Fälle. Gerontology 45: 209 & ndash; 212, 1999.

9. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei der Behandlung von Bakteriurie bei Frauen. J Infect Dis. 1973; 128 (Suppl): S657-S663.

ÜBERDOSE

Akut

Die Menge einer Einzeldosis Hexaprim, die entweder mit Symptomen einer Überdosierung verbunden ist oder wahrscheinlich lebensbedrohlich ist, wurde nicht berichtet. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Sulfonamiden sind Anorexie, Kolik, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Bewusstlosigkeit. Pyrexie, Hämaturie und Kristallurie können festgestellt werden. Blutdyskrasien und Gelbsucht sind mögliche späte Manifestationen einer Überdosierung. Anzeichen einer akuten Überdosierung mit Trimethoprim sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, psychische Depressionen, Verwirrung und Knochenmarkdepression.

Allgemeine Behandlungsprinzipien sind die Einrichtung von Magenspülung oder Erbrechen; Erzwingen oraler Flüssigkeiten; und die Verabreichung von intravenösen Flüssigkeiten, wenn der Urinausstoß gering und die Nierenfunktion normal ist. Die Versauerung des Urins erhöht die renale Elimination von Trimethoprim. Der Patient sollte mit Blutbild und geeigneten Blutchemien, einschließlich Elektrolyten, überwacht werden. Wenn eine signifikante Blutdyskrasie oder Gelbsucht auftritt, sollte eine spezifische Therapie für diese Komplikationen eingeleitet werden. Peritonealdialyse ist nicht wirksam und Hämodialyse ist nur mäßig wirksam bei der Eliminierung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Chronisch

Die Anwendung von Hexaprim in hohen Dosen und / oder über längere Zeiträume kann eine Knochenmarkdepression verursachen, die sich als Thrombozytopenie, Leukopenie und / oder megaloblastische Anämie manifestiert. Wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten, sollte dem Patienten Leukovorin verabreicht werden. Einige Forscher haben täglich 5 bis 15 mg Leukovorin empfohlen.

KONTRAINDIKATIONEN

Hexaprim ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Trimethoprim oder Sulfonamide, bei Patienten mit medikamenteninduzierter Immunthrombozytopenie in der Vorgeschichte unter Verwendung von Trimethoprim und / oder Sulfonamiden sowie bei Patienten mit dokumentierter megaloblastischer Anämie aufgrund von Folatmangel kontraindiziert. Hexaprim ist bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten kontraindiziert. Hexaprim ist auch bei Patienten mit ausgeprägter Leberschädigung oder schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert, wenn der Nierenfunktionsstatus nicht überwacht werden kann.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Hexaprim wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Sowohl Sulfamethoxazol als auch Trimethoprim existieren im Blut als ungebundene, proteingebundene und metabolisierte Formen; Sulfamethoxazol existiert auch als konjugierte Form.. Sulfamethoxazol wird beim Menschen zu mindestens 5 Metaboliten metabolisiert: den N4-Acetyl-, N4-hydroxy-, 5-methylhydroxy-, N4-acetyl-5-methylhydroxysulfamethoxazol-Metaboliten und einem N-Glucuronid-Konjugat. Die Bildung von N4-Hydroxy-Metaboliten wird über CYP2C9 vermittelt.

Trimethoprim wird in vitro zu 11 verschiedenen Metaboliten metabolisiert, von denen fünf Glutathionaddukte und sechs oxidative Metaboliten sind, einschließlich der Hauptmetaboliten 1- und 3-Oxide sowie der 3- und 4-Hydroxyderivate.

Die freien Formen von Sulfamethoxazol und Trimethoprim gelten als therapeutisch aktive Formen. In-vitro-Studien legen nahe, dass Trimethoprim ein Substrat von P-Glykoprotein, OCT1 und OCT2 ist und dass Sulfamethoxazol kein Substrat von Pglykoprotein ist.

Ungefähr 44% von Trimethoprim und 70% von Sulfamethoxazol sind an Plasmaproteine gebunden. Das Vorhandensein von 10 mg Prozent Sulfamethoxazol im Plasma verringert die Proteinbindung von Trimethoprim in unbedeutendem Maße. Trimethoprim beeinflusst die Proteinbindung von Sulfamethoxazol nicht.

Spitzenblutspiegel für die einzelnen Komponenten treten 1 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung auf. Die mittleren Serumhalbwertszeiten von Sulfamethoxazol und Trimethoprim betragen 10 bzw. 8 bis 10 Stunden. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen jedoch einen Anstieg der Halbwertszeiten beider Komponenten auf, was eine Anpassung des Dosierungsschemas erfordert (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels sind nachweisbare Mengen an Trimethoprim und Sulfamethoxazol im Blut vorhanden. Während der Verabreichung von 160 mg Trimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol b.i.d.Die mittlere Steady-State-Plasmakonzentration von Trimethoprim betrug 1,72 µg / ml. Die stationären minimalen Plasmaspiegel von freiem und vollständigem Sulfamethoxazol betrugen 57,4 µg / ml bzw. 68,0 µg / ml. Diese Steady-State-Spiegel wurden nach 3 Tagen Arzneimittelverabreichung erreicht.¹

Die Ausscheidung von Sulfamethoxazol und Trimethoprim erfolgt hauptsächlich über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Urinkonzentrationen von Sulfamethoxazol und Trimethoprim sind erheblich höher als die Konzentrationen im Blut. Der durchschnittliche Prozentsatz der im Urin von 0 bis 72 Stunden nach einer oralen Einzeldosis zurückgewonnenen Dosis beträgt 84,5% für Gesamtsulfonamid und 66,8% für freie Trimethoprim. Dreißig Prozent des gesamten Sulfonamids werden als freies Sulfamethoxazol ausgeschieden, der Rest ist N-acetylierter Metabolit.² Bei gemeinsamer Verabreichung als Hexaprim beeinflussen weder Sulfamethoxazol noch Trimethoprim das Urinausscheidungsmuster des anderen.

Sowohl Trimethoprim als auch Sulfamethoxazol verteilen sich auf Sputum, Vaginalflüssigkeit und Mittelohrflüssigkeit. Trimethoprim verteilt sich auch auf Bronchialsekrete, und beide passieren die Plazentaschranke und werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Geriatrische Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Sulfamethoxazol 800 mg und Trimethoprim 160 mg wurde an 6 geriatrischen Probanden (Durchschnittsalter: 78,6 Jahre) und 6 jungen gesunden Probanden (Durchschnittsalter: 29,3 Jahre) unter Verwendung einer nicht von den USA zugelassenen Formulierung untersucht. Die pharmakokinetischen Werte für Sulfamethoxazol bei geriatrischen Probanden waren ähnlich wie bei jungen erwachsenen Probanden. Die mittlere renale Clearance von Trimethoprim war bei geriatrischen Probanden im Vergleich zu jungen erwachsenen Probanden signifikant niedriger (19 ml / h / kg vs. 55 ml / h / kg). Nach der Normalisierung nach Körpergewicht war die scheinbare Gesamtkörperclearance von Trimethoprim bei geriatrischen Probanden im Vergleich zu jungen erwachsenen Probanden um durchschnittlich 19% niedriger.³

Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Sulfamethoxazol hemmt die bakterielle Synthese von Dihydrofolsäure durch Konkurrenz mit Para-Aminobenzoesäure (PABA). Trimethoprim blockiert die Produktion von Tetrahydrofolsäure aus Dihydrofolsäure, indem es an das erforderliche Enzym Dihydrofolatreduktase bindet und diese reversibel hemmt. Somit blockiert Hexaprim zwei aufeinanderfolgende Schritte in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Proteinen, die für viele Bakterien essentiell sind.

Widerstandsmechanismus

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass sich die Bakterienresistenz bei Hexaprim langsamer entwickelt als bei Trimethoprim oder Sulfamethoxazol allein.

VERTRETER MINDESTVERHÄNGERUNGSWERTE FÜR ORGANISMEN, DIE Hexaprim (MICμg / ml) UNTERSTÜTZT SIND

Es wurde gezeigt, dass Hexaprim gegen die meisten Stämme der folgenden Mikroorganismen, sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen, wie in der beschrieben, aktiv ist ANZEIGEN UND VERWENDUNG Sektion.

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Streptococcus pneumoniae

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Escherichia coli
Klebsiella Art
Enterobacter Art
Haemophilus influenzae
Morganella Morganii
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Shigella flexneri
Shigella sonnei

Andere Organismen

Pneumocystis jiroveci

Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung

Sofern verfügbar, sollte das klinische Mikrobiologielabor dem Arzt die Ergebnisse von In-vitro-Empfindlichkeitstestergebnissen für antimikrobielle Arzneimittel, die in ansässigen Krankenhäusern verwendet werden, als regelmäßige Berichte zur Verfügung stellen, in denen das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und in der Gemeinschaft erworbenen Krankheitserregern beschrieben wird. Diese Berichte sollten dem Arzt bei der Auswahl eines antibakteriellen Arzneimittels zur Behandlung helfen.

Verdünnungstechniken

Quantitative Methoden werden verwendet, um antimikrobielle minimale Hemmkonzentrationen (MICs) zu bestimmen. Diese MICs liefern Schätzungen der Anfälligkeit von Bakterien für antimikrobielle Verbindungen. Die MICs sollten unter Verwendung einer standardisierten Testmethode (Brühe oder Agar) bestimmt werden^4,5 Die MIC-Werte sollten gemäß den in Tabelle 1 angegebenen Kriterien interpretiert werden.

Diffusionstechniken

Quantitative Methoden, die eine Messung von Zonendurchmessern erfordern, können auch reproduzierbare Schätzungen der Anfälligkeit von Bakterien für antimikrobielle Verbindungen liefern. Die Zonengröße liefert eine Schätzung der Anfälligkeit von Bakterien für antimikrobielle Verbindungen. Die Zonengröße sollte mit einer standardisierten Testmethode bestimmt werden^5,6 Bei diesem Verfahren werden Papierscheiben verwendet, die mit 1,25 / 23,75 μg Trimethoprim / Sulfamethoxazol imprägniert sind, um die Anfälligkeit von Mikroorganismen für Hexaprim zu testen. Die Interpretationskriterien für die Disc-Diffusion sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Interpretationskriterien für Anfälligkeitstests für Trimethoprim / Sulfamethoxazol

Ein Bericht über „anfällig“ zeigt, dass das antimikrobielle Mittel wahrscheinlich das Wachstum des Erregers hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung die Konzentrationen an der Infektionsstelle erreicht, die zur Hemmung des Wachstums des Erregers erforderlich sind. Ein Bericht über „Intermediate“ weist darauf hin, dass das Ergebnis als nicht eindeutig angesehen werden sollte. Wenn der Mikroorganismus nicht vollständig anfällig für alternative, klinisch realisierbare Medikamente ist, sollte der Test wiederholt werden. Diese Kategorie impliziert eine mögliche klinische Anwendbarkeit an Körperstellen, an denen das Arzneimittel physiologisch konzentriert ist, oder in Situationen, in denen eine hohe Dosierung des Arzneimittels angewendet werden kann. Diese Kategorie bietet auch eine Pufferzone, die verhindert, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren zu erheblichen Interpretationsunterschieden führen. Ein Bericht über „resistent“ zeigt, dass das antimikrobielle Mittel das Wachstum des Erregers wahrscheinlich nicht hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung die an der Infektionsstelle normalerweise erreichbaren Konzentrationen erreicht. Eine andere Therapie sollte ausgewählt werden.

Qualitätskontrolle

Standardisierte Verfahren zur Empfindlichkeitsprüfung erfordern die Verwendung von Laborkontrollen, um die Genauigkeit und Präzision der im Assay verwendeten Vorräte und Reagenzien sowie die Techniken der Personen, die den Test durchführen, zu überwachen und sicherzustellen^4-6 Standard-Trimethoprim / Sulfamethoxazolpulver sollte den folgenden in Tabelle 2 angegebenen Bereich von MIC-Werten liefern. Für die Diffusionstechnik unter Verwendung der Trimethoprim / Sulfamethoxazol-Scheibe mit 1,25 / 23,75 μg sollten die Kriterien in Tabelle 2 erreicht werden.

Tabelle 2: Akzeptable Qualitätskontrollbereiche für die Empfindlichkeitsprüfung von Trimethoprim / Sulfamethoxazol

REFERENZEN

1. Kremers P., Duvivier J., Heusghem C. Pharmakokinetische Studien zu Co-Trimoxazol beim Menschen nach einmaliger und wiederholter Gabe. J Clin Pharmacol. 1974; 14: 112 & ndash; 117.

2. Kaplan SA, Weinfeld RE, Abruzzen CW, McFaden K, Jack ML, Weissman L. Pharmakokinetisches Profil von Trimethoprimsulfamethoxazol beim Menschen. J Infect Dis. 1973; 128 (Suppl): S547-S555.

3. Varoqaux O et al. Pharmakokinetik der Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Kombination bei älteren Menschen. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575 & ndash; 581.

4. Institut für klinische und Laborstandards (CLSI). Methoden zur Verdünnung Antimikrobielle Empfindlichkeitstests für Bakterien, die aerob wachsen; Genehmigter Standard - 9. Auflage. CLSI-Dokument M07-A9, Institut für klinische und Laborstandards, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Institut für klinische und Laborstandards (CLSI). Leistungsstandards für Tests zur Empfindlichkeit gegenüber antimikrobiellen Wirkstoffen; Dreiundzwanzigste Ergänzung, CLSI-Dokument M100-S23. CLSI-Dokument M100-S23, Institut für klinische und Laborstandards, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2013.

6. Institut für klinische und Laborstandards (CLSI). Leistungsstandards für antimikrobielle Festplattendiffusionsempfindlichkeitstests; Genehmigter Standard - CLSI-Dokument M02-A11 der elften Ausgabe, Institut für klinische und Laborstandards, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

Nach oraler Verabreichung werden Trimethoprim und Sulfamethoxazol schnell und nahezu vollständig resorbiert. Das Vorhandensein von Nahrungsmitteln scheint die Absorption nicht zu verzögern. Spitzenwerte im Blut treten zwischen einer und vier Stunden nach der Einnahme auf, und der erreichte Wert hängt mit der Dosis zusammen. Wirksame Werte bleiben bis zu 24 Stunden nach einer therapeutischen Dosis im Blut. Steady-State-Spiegel bei Erwachsenen werden nach 2-3 Tagen Dosierung erreicht. Keine der Komponenten hat einen nennenswerten Einfluss auf die Konzentrationen, die die andere im Blut erreicht.

Trimethoprim ist eine schwache Basis mit einem pKa von 7,4. Es ist lipophil. Die Gewebewerte von Trimethoprim sind im Allgemeinen höher als die entsprechenden Plasmaspiegel, wobei Lunge und Nieren besonders hohe Konzentrationen aufweisen. Die Trimethoprim-Konzentrationen übersteigen die im Plasma bei Galle, Prostataflüssigkeit und Gewebe, Speichel, Sputum und Vaginalsekreten. Die Werte in wässrigem Humor, Muttermilch, Liquor cerebrospinalis, Mittelohrflüssigkeit, Synovialflüssigkeit und Gewebeflüssigkeit (Darm) sind für die antibakterielle Aktivität ausreichend. Trimethoprim gelangt in Fruchtwasser und fetales Gewebe und erreicht Konzentrationen, die denen des mütterlichen Serums entsprechen.

Ungefähr 50% von Trimethoprim im Plasma sind proteingebunden. Die Halbwertszeit beim Menschen liegt bei normaler Nierenfunktion im Bereich von 8,6 bis 17 Stunden. Es wird um den Faktor 1,5 bis 3,0 erhöht, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 10 ml / Minute beträgt. Bei älteren Menschen scheint es keinen signifikanten Unterschied zu jungen Patienten zu geben.

Der Hauptausscheidungsweg für Trimethoprim ist die Niere, und ungefähr 50% der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden. Im Urin wurden mehrere Metaboliten identifiziert. Die Harnkonzentrationen von Trimethoprim variieren stark.

Sulfamethoxazol ist eine schwache Säure mit einem pKa von 6,0. Die Konzentration von aktivem Sulfamethoxazol in einer Vielzahl von Körperflüssigkeiten liegt in der Größenordnung von 20 bis 50% der Plasmakonzentration.

Ungefähr 66% von Sulfamethoxazol im Plasma sind proteingebunden und der Hauptausscheidungsweg für Sulfamethoxazol ist die Niere. Die Halbwertszeit beim Menschen beträgt bei normaler Nierenfunktion ungefähr 9 bis 11 Stunden. Es gibt keine Veränderung der Halbwertszeit von aktivem Sulfamethoxazol mit einer Verringerung der Nierenfunktion, aber es gibt eine Verlängerung der Halbwertszeit des Hauptmetaboliten, acetylierter Metaboliten, wenn die Kreatinin-Clearance unter 25 ml / Minute liegt.

Der Hauptausscheidungsweg von Sulfamethoxazol ist die Niere; zwischen 15% und 30% der im Urin zurückgewonnenen Dosis sind in aktiver Form. Bei älteren Patienten ist die renale Clearance von Sulfamethoxazol verringert.