Efavirenz Sandoz

Efavirenz Sandoz 600 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Efavirenz.

Hilfsstoff (e) mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 100,3 mg Lactosemonohydrat.

Filmtablette

Gelbe filmbeschichtete Tablette mit Kapselform (9,6 x 19,2 mm) mit beidseitiger Bruchlinie.

Die Tablette kann in gleiche Dosen aufgeteilt werden.

Efavirenz ist bei der antiviralen Kombinationsbehandlung von mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Monaten mit einem Gewicht von mindestens 3,5 kg angezeigt.

Efavirenz wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung nicht ausreichend untersucht, nämlich bei Patienten mit CD4-Zahlen <50 Zellen / mm3 oder nach Versagen von Proteaseinhibitoren (PI), die Therapien enthalten. Obwohl die Kreuzresistenz von Efavirenz mit PIs nicht dokumentiert wurde, liegen derzeit unzureichende Daten zur Wirksamkeit der anschließenden Anwendung einer PI-basierten Kombinationstherapie nach Versagen von Efavirenz-haltigen Therapien vor.

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen hat.

Posologie

Tabletten sind vorzugsweise ganz einzunehmen, können jedoch in gleichen Dosen aufgeteilt werden, wenn Dosisanpassungen erforderlich sind oder wenn Schwierigkeiten beim Schlucken auftreten.

Efavirenz muss in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden.

Um die Verträglichkeit von Nebenwirkungen des Nervensystems zu verbessern, wird eine Dosierung vor dem Schlafengehen empfohlen.

Erwachsene und Jugendliche über 40 kg: Die empfohlene Dosis von Efavirenz in Kombination mit Nucleosidanalogon-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) mit oder ohne PI beträgt 600 mg oral einmal täglich.

Efavirenz-Filmtabletten sind nicht für Kinder mit einem Gewicht von weniger als 40 kg geeignet. Für diese Patienten stehen andere Efavirenz-Formulierungen zur Verfügung. Die beigefügte Zusammenfassung der Produkteigenschaften geeigneter Formulierungen für die pädiatrische Posologie finden Sie hier.

Dosisanpassung: Wenn Efavirenz zusammen mit Voriconazol verabreicht wird, muss die Voriconazol-Erhaltungsdosis alle 12 Stunden auf 400 mg erhöht und die Efavirenz-Dosis um 50% reduziert werden, d.h.einmal täglich 300 mg mit einer halben Tablette Efavirenz oder anderen Efavirenz-Formulierungen. Wenn die Behandlung mit Voriconazol abgebrochen wird, sollte die Anfangsdosis von Efavirenz wiederhergestellt werden.

Wenn Efavirenz bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr zusammen mit Rifampicin verabreicht wird, kann eine Erhöhung der Efavirenz-Dosis auf 800 mg / Tag unter Verwendung anderer Efavirenz-Formulierungen in Betracht gezogen werden.

Spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Weniger als 1% einer Efavirenz-Dosis werden jedoch unverändert im Urin ausgeschieden, sodass der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenz-Elimination minimal sein sollte.

Leberfunktionsstörung: Patienten mit leichter Lebererkrankung können mit ihrer normalerweise empfohlenen Efavirenz-Dosis behandelt werden. Die Patienten sollten sorgfältig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, insbesondere Symptome des Nervensystems, überwacht werden.

Pädiatrische Bevölkerung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz bei Kindern unter 3 Monaten oder mit einem Gewicht von weniger als 3,5 kg wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Verabreichung

Es wird empfohlen, Efavirenz auf leeren Magen einzunehmen. Die erhöhten Efavirenz-Konzentrationen, die nach Verabreichung von Efavirenz mit Lebensmitteln beobachtet werden, können zu einer Zunahme der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil, oder Mutterkornalkaloide (zum Beispiel, Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergonovine, und Methylergonovin) weil die Konkurrenz um CYP3A4 durch Efavirenz zu einer Hemmung des Stoffwechsels führen und das Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen schaffen könnte [zum Beispiel, Herzrhythmusstörungen, anhaltende Sedierung oder Atemdepression].

Kräuterpräparate mit St. Johanniskraut (Hypericum perforatum) aufgrund des Risikos verringerter Plasmakonzentrationen und verringerter klinischer Wirkungen von Efavirenz.

Efavirenz darf nicht als Einzelwirkstoff zur Behandlung von HIV verwendet oder als alleiniger Wirkstoff zu einem fehlgeschlagenen Regime hinzugefügt werden. Resistentes Virus tritt schnell auf, wenn Efavirenz als Monotherapie verabreicht wird. Bei der Wahl neuer antiretroviraler Mittel, die in Kombination mit Efavirenz angewendet werden sollen, sollte das Potenzial für eine virale Kreuzresistenz berücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit der festen Kombinationstablette, die Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, wird nicht empfohlen, es sei denn, dies ist für die Dosisanpassung erforderlich (z. B. mit Rifampicin).

Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung erforderlich (z. B. mit Rifampicin).

Bei der gleichzeitigen Verschreibung von Arzneimitteln mit Efavirenz sollten Ärzte auf die entsprechende Zusammenfassung der Produkteigenschaften verweisen.

Während sich herausgestellt hat, dass eine wirksame Virussuppression mit einer antiretroviralen Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich verringert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung sollten gemäß den nationalen Richtlinien getroffen werden.

Wenn ein antiretrovirales Arzneimittel in einem Kombinationsschema wegen Verdacht auf Unverträglichkeit unterbrochen wird, sollte ernsthaft überlegt werden, alle antiretroviralen Arzneimittel gleichzeitig abzusetzen. Die antiretroviralen Arzneimittel sollten gleichzeitig nach Auflösung der Unverträglichkeitssymptome neu gestartet werden. Eine intermittierende Monotherapie und die sequentielle Wiedereinführung antiretroviraler Mittel sind aufgrund des erhöhten Auswahlpotenzials resistenter Viren nicht ratsam.

Hautausschlag

In klinischen Studien mit Efavirenz wurde über leichten bis mittelschweren Hautausschlag berichtet, der normalerweise mit fortgesetzter Therapie abläuft. Geeignete Antihistaminika und / oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit verbessern und die Auflösung von Hautausschlag beschleunigen. Bei weniger als 1% der mit Efavirenz behandelten Patienten wurde über starken Hautausschlag im Zusammenhang mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung oder Geschwüren berichtet. Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom betrug ungefähr 0,1%. Efavirenz muss bei Patienten abgesetzt werden, die einen schweren Hautausschlag im Zusammenhang mit Blasenbildung, Abschuppung, Schleimhautbeteiligung oder Fieber entwickeln. Wenn die Therapie mit Efavirenz abgebrochen wird, sollte auch eine Unterbrechung der Therapie mit anderen antiretroviralen Mitteln in Betracht gezogen werden, um die Entwicklung eines resistenten Virus zu vermeiden.

Die Erfahrung mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Mittel der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, ist begrenzt. Efavirenz wird nicht für Patienten empfohlen, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion hatten (z., Stevens-Johnson-Syndrom) während der Einnahme eines anderen NNRTI .

Psychiatrische Symptome:

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten wurde über psychiatrische Nebenwirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte scheinen ein höheres Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben. Insbesondere bei Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte war eine schwere Depression häufiger. Nach dem Inverkehrbringen gab es auch Berichte über schwere Depressionen, Selbstmordtod, Wahnvorstellungen und psychoseähnliches Verhalten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, wenn Symptome wie schwere Depressionen auftreten, Psychose oder Selbstmordgedanken, Sie sollten sich unverzüglich an ihren Arzt wenden, um die Möglichkeit zu beurteilen, dass die Symptome mit der Anwendung von Efavirenz zusammenhängen können, und wenn ja, um festzustellen, ob die Risiken einer fortgesetzten Therapie den Nutzen überwiegen.

Symptome des Nervensystems:

Symptome wie Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormales Träumen sind häufig berichtete, dass bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhalten, Nebenwirkungen auftreten. Die Symptome des Nervensystems beginnen normalerweise während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2-4 Wochen ab. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese häufigen Symptome im Falle eines Auftretens wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie verbessern und das spätere Auftreten eines der weniger häufigen psychiatrischen Symptome nicht vorhersagen.

Anfälle:

Krämpfe wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet, die Efavirenz erhielten, im Allgemeinen in Gegenwart einer bekannten Anamnese. Patienten, die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, die hauptsächlich von der Leber metabolisiert werden, wie Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital, müssen möglicherweise regelmäßig die Plasmaspiegel überwachen. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurden die Carbamazepin-Plasmakonzentrationen verringert, wenn Carbamazepin zusammen mit Efavirenz verabreicht wurde. Bei jedem Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Leberereignisse:

Einige der Postmarketing-Berichte über Leberversagen traten bei Patienten ohne bereits bestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren auf. Die Überwachung von Leberenzymen sollte bei Patienten ohne bereits bestehende Leberfunktionsstörung oder andere Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

Wirkung von Lebensmitteln:

Die Verabreichung von Efavirenz mit Lebensmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einer Erhöhung der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen. Es wird empfohlen, Efavirenz auf leeren Magen einzunehmen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen.

Immunreaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einführung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Krankheitserreger auftreten und schwerwiegende klinische Zustände oder eine Verschlimmerung der Symptome verursachen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn des WARENKORBs beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und / oder fokale mykobakterielle Infektionen und durch Lungenentzündung verursachte Lungenentzündung Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Entzündliche Symptome sollten bewertet und bei Bedarf behandelt werden. Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) im Rahmen der Immunreaktivierung auftreten. Die gemeldete Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Gewicht und Stoffwechselparameter

Gewicht und Spiegel an Blutlipiden und Glukose können während der antiretroviralen Therapie ansteigen. Solche Veränderungen können teilweise mit der Seuchenbekämpfung und dem Lebensstil verbunden sein. Bei Lipiden gibt es in einigen Fällen Hinweise auf einen Behandlungseffekt, während für die Gewichtszunahme keine eindeutigen Hinweise auf eine bestimmte Behandlung vorliegen. Zur Überwachung von Blutlipiden und Glukose wird auf etablierte HIV-Behandlungsrichtlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten als klinisch angemessen behandelt werden.

Osteonekrose:

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell angesehen wird (einschließlich Kortikosteroidkonsum, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und / oder langfristiger Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie berichtet (CART). Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsschwierigkeiten haben.

Besondere Populationen:

Lebererkrankung

Efavirenz ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert und wird bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen, um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist. Aufgrund des umfassenden Cytochrom P450-vermittelten Metabolismus von Efavirenz und der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung ist bei der Verabreichung von Efavirenz an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Die Patienten sollten sorgfältig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, insbesondere Symptome des Nervensystems, überwacht werden. Labortests sollten durchgeführt werden, um ihre Lebererkrankung in regelmäßigen Abständen zu bewerten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Lebererkrankungen nicht nachgewiesen. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise tödliche Nebenwirkungen in der Leber. Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, haben während der antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten gemäß der Standardpraxis überwacht werden. Wenn Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung oder einer anhaltenden Erhöhung der Serumtransaminasen auf das Fünffache der Obergrenze des Normalbereichs vorliegen, muss der Nutzen einer fortgesetzten Therapie mit Efavirenz gegen die potenziellen Risiken einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die mit anderen mit Lebertoxizität verbundenen Arzneimitteln behandelt werden, wird auch die Überwachung von Leberenzymen empfohlen. Bei gleichzeitiger antiviraler Therapie von Hepatitis B oder C wird auch auf die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel verwiesen.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Weniger als 1% einer Efavirenz-Dosis werden jedoch unverändert im Urin ausgeschieden, sodass der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenz-Elimination minimal sein sollte. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerem Nierenversagen vor, und in dieser Population wird eine Überwachung der engen Sicherheit empfohlen.

Ältere Patienten

In klinischen Studien wurde eine unzureichende Anzahl älterer Patienten untersucht, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten.

Pädiatrische Bevölkerung:

Efavirenz wurde bei Kindern unter 3 Monaten oder mit einem Gewicht von weniger als 13,5 kg nicht untersucht. Daher sollte Efavirenz nicht an Kinder unter 3 Monaten verabreicht werden. Efavirenz-Filmtabletten sind nicht für Kinder mit einem Gewicht von weniger als 40 kg geeignet.

Hautausschlag wurde bei 59 von 182 mit Efavirenz behandelten Kindern (32%) berichtet und war bei sechs Patienten schwerwiegend. Eine Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit Efavirenz bei Kindern kann in Betracht gezogen werden.

Laktose

Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Efavirenz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Verbindungen, die Substrate dieser Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verringerte Plasmakonzentrationen aufweisen. In vitro Efavirenz ist auch ein Inhibitor von CYP3A4. Theoretisch kann Efavirenz daher zunächst die Exposition gegenüber CYP3A4-Substraten erhöhen, und bei CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischen Index ist Vorsicht geboten. Efavirenz kann ein Induktor von CYP2C19 und CYP2C9 sein; In vitro wurde jedoch auch eine Hemmung beobachtet, und die Nettowirkung der gleichzeitigen Verabreichung mit Substraten dieser Enzyme ist nicht klar.

Die Efavirenz-Exposition kann erhöht sein, wenn sie mit Arzneimitteln (z. B. Ritonavir) oder Lebensmitteln (z. B. Grapefruitsaft) verabreicht wird, die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen.

Verbindungen oder Kräuterpräparate (zum Beispiel Ginkgo biloba-Extrakte und St. Johanniskraut), die diese Enzyme induziert, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Efavirenz führen. Gleichzeitige Anwendung von St. Johanniskraut ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen.

Pädiatrische Bevölkerung

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Gegenanzeigen der gleichzeitigen Anwendung

Efavirenz darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkornalkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergonovin und Methylergonovin) verabreicht werden, da die Hemmung ihres Stoffwechsels zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann.

St. Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und St. Johanniskraut oder Kräuterpräparate mit St. Johanniskraut ist kontraindiziert. Die Plasmaspiegel von Efavirenz können durch gleichzeitige Anwendung von St. Johanniskraut aufgrund der Induktion von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und / oder Transportproteinen durch St. Johns Würze. Wenn ein Patient bereits St. Johns Würze, hör auf St. Johanniskraut, überprüfen Sie die Virusspiegel und wenn möglich die Efavirenzspiegel. Die Efavirenz-Spiegel können sich beim Stoppen von St. Johanniskraut und die Dosis von Efavirenz müssen möglicherweise angepasst werden. Die induzierende Wirkung von St. Johanniskraut kann nach Beendigung der Behandlung mindestens 2 Wochen lang bestehen bleiben.

Andere Interaktionen

Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Mitteln als Proteaseinhibitoren und anderen nicht antiretroviralen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt (Erhöhung ist als "", Abnahme als ""). ", Keine Änderung als "" "-" und einmal alle 8 oder 12 €. Falls verfügbar, werden 90% oder 95% -Konfidenzintervalle in Klammern angegeben. Studien wurden an gesunden Probanden durchgeführt, sofern nicht anders angegeben.

Tabelle 1 Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und anderen Arzneimitteln bei Erwachsenen

Frauen im gebärfähigen Alter

Efavirenz sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand des Patienten erfordert eine solche Behandlung. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich vor Beginn des Efavirenz einer Schwangerschaftsprüfung unterziehen.

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Barriereverhütung sollte immer in Kombination mit anderen Verhütungsmethoden angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, 12 Wochen nach Absetzen von Efavirenz angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.

Schwangerschaft:

Im ersten Trimester gab es sieben retrospektive Berichte über Befunde im Zusammenhang mit Neuralrohrdefekten, einschließlich Meningomyelocele, alle bei Müttern, die Efavirenz-haltigen Therapien ausgesetzt waren (ausgenommen Efavirenz-haltige Kombinationstabletten mit fester Dosis). Zwei zusätzliche Fälle (1 prospektive und 1 retrospektive), einschließlich Ereignisse im Zusammenhang mit Neuralrohrdefekten, wurden mit der Kombinationstablette mit fester Dosis berichtet, die Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat enthielt. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Efavirenz wurde nicht festgestellt, und der Nenner ist unbekannt. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Entwicklung des Fötus auftreten (zu diesem Zeitpunkt werden Neuralrohre versiegelt), würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen, die im ersten Schwangerschaftstrimester Efavirenz ausgesetzt waren.

Bis Juli 2013 hat das antiretrovirale Schwangerschaftsregister (APR) prospektive Berichte über 904 Schwangerschaften mit Exposition im ersten Trimester gegenüber Efavirenz-haltigen Therapien erhalten, was zu 766 Lebendgeburten führte. Es wurde berichtet, dass ein Kind einen Neuralrohrdefekt aufweist, und die Häufigkeit und das Muster anderer Geburtsfehler waren ähnlich denen, die bei Kindern beobachtet wurden, die nicht Efavirenz-haltigen Therapien ausgesetzt waren, sowie bei Kindern, die HIV-negative Kontrollen durchführen. Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung reicht von 0,5 bis 1 Fall pro 1.000 Lebendgeburten.

Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Missbildungen beobachtet.

Stillen:

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine ausreichenden Informationen zu den Auswirkungen von Efavirenz bei Neugeborenen / Säuglingen vor. Das Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Efavirenz abgebrochen werden. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Säuglinge unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden

Fruchtbarkeit:

Die Wirkung von Efavirenz auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit bei Ratten wurde nur bei Dosen bewertet, die eine systemische Arzneimittelexposition erreichten, die der beim Menschen erreichten oder darunter lag, wenn empfohlene Dosen von Efavirenz verabreicht wurden. In diesen Studien beeinträchtigte Efavirenz weder die Paarung noch die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten (Dosen bis zu 100 mg / kg / Gebot) und hatte keinen Einfluss auf Spermien oder Nachkommen behandelter männlicher Ratten (Dosen bis zu 200 mg / Gebot). Die Fortpflanzungsleistung von Nachkommen weiblicher Ratten, denen Efavirenz verabreicht wurde, wurde nicht beeinträchtigt.

Efavirenz kann Schwindel, Konzentrationsstörungen und / oder Schläfrigkeit verursachen. Patienten sollten angewiesen werden, bei diesen Symptomen potenziell gefährliche Aufgaben wie Fahren oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Efavirenz wurde bei über 9.000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1.008 erwachsenen Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit PIs und / oder NRTIs erhielten, Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von mindestens mäßigem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten gemeldet wurden, waren Hautausschlag (11,6%) Schwindel (8,5%) Übelkeit (8,0%) Kopfschmerzen (5,7%) und Müdigkeit (5,5%). Die bemerkenswertesten Nebenwirkungen von Efavirenz sind Hautausschlag und Symptome des Nervensystems. Die Symptome des Nervensystems beginnen normalerweise kurz nach Beginn der Therapie und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2 bis 4 Wochen ab. Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme; psychiatrische Nebenwirkungen wie schwere Depressionen, Selbstmordtod und psychosisähnliches Verhalten; Bei mit Efavirenz behandelten Patienten wurde über Anfälle berichtet. Die Verabreichung von Efavirenz mit Lebensmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einer Zunahme der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen.

Das langfristige Sicherheitsprofil von Efavirenz-haltigen Therapien wurde in einer kontrollierten Studie bewertet (006) bei denen Patienten Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin erhielten (n = 412, mittlere Dauer 180 Wochen) Efavirenz + Indinavir (n = 415, mittlere Dauer 102 Wochen) oder Indinavir + Zidovudin + Lamivudin (n = 401, mittlere Dauer 76 Wochen). Die Langzeitanwendung von Efavirenz in dieser Studie war mit keinen neuen Sicherheitsbedenken verbunden.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen von mäßigem oder höherem Schweregrad mit zumindest möglicher Beziehung zum Behandlungsschema (basierend auf der Zuordnung des Prüfers), die in klinischen Studien mit Efavirenz bei der empfohlenen Dosis in Kombinationstherapie (n = 1.008) berichtet wurden, sind nachstehend aufgeführt. Ebenfalls kursiv gedruckter Form sind Nebenwirkungen, die nach dem Inverkehrbringen in Verbindung mit Efavirenz-haltigen antiretroviralen Behandlungsschemata beobachtet wurden. Die Häufigkeit wird unter Verwendung der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100); selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000); sehr selten (<0,0.

*Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Informationen zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen

â € Diese Nebenwirkungen wurden durch Überwachung nach dem Inverkehrbringen festgestellt. Die Frequenzen wurden jedoch anhand von Daten aus 16 klinischen Studien bestimmt (n = 3.969).

Diese Nebenwirkungen wurden durch Überwachung nach dem Inverkehrbringen identifiziert, jedoch in 16 klinischen Studien nicht als arzneimittelbedingte Ereignisse für mit Efavirenz behandelte Patienten gemeldet. Die Frequenzkategorie "selten" wurde gemäß A-Richtlinie zur Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SmPC) (rev. 2, September 2009) auf der Grundlage einer geschätzten Obergrenze des 95% -Konfidenzintervalls für 0 Ereignisse angesichts der Anzahl der Patienten, die in diesen klinischen Studien mit Efavirenz behandelt wurden (n = 3.969).

Hautausschlag

In klinischen Studien traten bei 26% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten Hautausschlag auf, verglichen mit 17% der in Kontrollgruppen behandelten Patienten. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten als behandlungsbedingt angesehen. Bei weniger als 1% der mit Efavirenz behandelten Patienten trat ein schwerer Ausschlag auf, und 1,7% brachen die Therapie wegen Hautausschlag ab. Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom betrug ungefähr 0,1%.

Hautausschläge sind normalerweise leichte bis mittelschwere makulopapuläre Hautausschläge, die innerhalb der ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Efavirenz auftreten. Bei den meisten Patienten verschwindet der Hautausschlag mit fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats. Efavirenz kann bei Patienten, die die Therapie wegen Hautausschlag unterbrechen, wieder aufgenommen werden. Die Verwendung geeigneter Antihistaminika und / oder Kortikosteroide wird empfohlen, wenn Efavirenz neu gestartet wird.

Die Erfahrung mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Mittel der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, ist begrenzt. Die gemeldeten Raten wiederkehrender Hautausschläge nach einem Wechsel von Nevirapin zu Efavirenz-Therapie, hauptsächlich basierend auf retrospektiven Kohortendaten aus veröffentlichter Literatur, liegen zwischen 13 und 18%, vergleichbar mit der Rate, die bei Patienten beobachtet wurde, die in klinischen Studien mit Efavirenz behandelt wurden.

Psychiatrische Symptome

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten wurden schwerwiegende psychiatrische Nebenwirkungen berichtet. In kontrollierten Studien betrug die Häufigkeit spezifischer schwerwiegender psychiatrischer Ereignisse:

Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte scheinen ein höheres Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben. Die Häufigkeit reicht von 0,3% für manische Reaktionen bis 2,0% für schwere Depressionen und Suizidgedanken. Nach dem Inverkehrbringen gab es auch Berichte über Selbstmordtod, Wahnvorstellungen und psychoseähnliches Verhalten.

Symptome des Nervensystems

In klinisch kontrollierten Studien umfassten häufig berichtete Nebenwirkungen, ohne darauf beschränkt zu sein, Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormales Träumen. Symptome des Nervensystems von mäßiger bis schwerer Intensität traten bei 19% (schwer 2%) der Patienten auf, verglichen mit 9% (schwer 1%) der Patienten, die Kontrollschemata erhielten. In klinischen Studien brachen 2% der mit Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund solcher Symptome ab.

Die Symptome des Nervensystems beginnen normalerweise während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2 bis 4 Wochen ab. In einer Studie an nicht infizierten Freiwilligen hatte ein repräsentatives Symptom des Nervensystems eine mittlere Zeit bis zum Einsetzen von 1 Stunde nach der Dosis und eine mittlere Dauer von 3 Stunden. Symptome des Nervensystems können häufiger auftreten, wenn Efavirenz gleichzeitig mit den Mahlzeiten eingenommen wird, möglicherweise aufgrund erhöhter Efavirenz-Plasmaspiegel. Die Dosierung vor dem Schlafengehen scheint die Verträglichkeit dieser Symptome zu verbessern und kann in den ersten Wochen der Therapie und bei Patienten empfohlen werden, bei denen diese Symptome weiterhin auftreten. Es wurde nicht gezeigt, dass eine Dosisreduktion oder eine Aufteilung der Tagesdosis einen Nutzen bringt.

Die Analyse von Langzeitdaten zeigte, dass über 24 Wochen nach der Therapie hinaus die Häufigkeit neu auftretender Symptome des Nervensystems bei mit Efavirenz behandelten Patienten im Allgemeinen ähnlich war wie im Kontrollarm.

Leberversagen

Einige der Postmarketing-Berichte über Leberversagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren, waren durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zu Transplantation oder Tod führte.

Immunreaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt des Beginns der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt des Beginns der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Es wurde auch über Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) berichtet. Die gemeldete Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein anerkannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langfristiger Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART). Die Häufigkeit ist unbekannt.

Anomalien bei Labortests:

Leberenzyme: Erhöhungen von AST und ALT auf mehr als das Fünffache der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) wurden bei 3% von 1.008 Patienten beobachtet, die mit 600 mg Efavirenz behandelt wurden (5-8% nach Langzeitbehandlung in Studie 006). Ähnliche Erhöhungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Kontrollschemata behandelt wurden (5% nach Langzeitbehandlung). Erhöhungen der GGT auf mehr als das Fünffache der ULN wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und 1,5-2% der mit Kontrollschemata behandelten Patienten (7% der mit Efavirenz behandelten Patienten und 3% der mit der Kontrolle behandelten Patienten) beobachtet nach Langzeitbehandlung). Isolierte Erhöhungen der GGT bei Patienten, die Efavirenz erhalten, können die Enzyminduktion widerspiegeln. In der Langzeitstudie (006) wurde 1% der Patienten in jedem Behandlungsarm wegen Leber- oder Gallensystemstörungen abgesetzt.

Amylase: In der Untergruppe der klinischen Studien von 1.008 Patienten wurde bei 10% der mit Efavirenz behandelten Patienten und 6% der mit Kontrollschemata behandelten Patienten ein asymptomatischer Anstieg der Serumamylase-Spiegel beobachtet, der größer als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts war. Die klinische Bedeutung eines asymptomatischen Anstiegs der Serumamylase ist unbekannt.

Stoffwechselparameter

Gewicht und Spiegel an Blutlipiden und Glukose können während der antiretroviralen Therapie ansteigen.

Pädiatrische Bevölkerung

Unerwünschte Wirkungen bei Kindern waren im Allgemeinen ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Hautausschlag wurde häufiger bei Kindern (59 Kinder von 182 (32%), die mit Efavirenz behandelt wurden) berichtet und war häufiger von höherer Qualität als bei Erwachsenen (schwerer Hautausschlag wurde bei 6 von 182 (3,3%) der Kinder berichtet. Eine Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit Efavirenz bei Kindern kann in Betracht gezogen werden.

Andere spezielle Populationen

Leberenzyme bei koinfizierten Hepatitis B- oder C-Patienten: Im Langzeitdatensatz aus Studie 006 waren 137 Patienten, die mit Efavirenz-haltigen Therapien (mediane Therapiedauer, 68 Wochen) behandelt wurden, und 84, die mit einem Kontrollschema (mediane Dauer, 56 Wochen) behandelt wurden, beim Screening auf Hepatitis B seropositiv (Oberflächenantigen positiv) und / oder C (Hepatitis C-Antikörper positiv). Unter den koinfizierten Patienten in Studie 006 entwickelten sich bei 13% der mit Efavirenz behandelten Patienten und bei 7% der Kontrollen Erhöhungen der AST auf mehr als das Fünffache der ULN, und bei 20% s und 7% Erhöhungen der ALT auf mehr als das Fünffache der ULN %. Bei koinfizierten Patienten brachen 3% der mit Efavirenz behandelten Patienten und 2% im Kontrollarm aufgrund von Lebererkrankungen ab.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Yellow Card Scheme-Website zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg einnahmen, berichteten von erhöhten Symptomen des Nervensystems. Bei einem Patienten traten unwillkürliche Muskelkontraktionen auf.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Efavirenz sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Die Verabreichung von Aktivkohle kann verwendet werden, um die Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz zu unterstützen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Efavirenz. Da Efavirenz stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse signifikante Mengen davon aus dem Blut entfernt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Inhibitoren der reversen Transkriptase ohne Nucleosid.

ATC-Code: J05AG03

Wirkmechanismus

Efavirenz ist ein NNRTI von HIV-1. Efavirenz ist ein nicht kompetitiver Inhibitor der reversen Transkriptase HIV-1 (RT) und hemmt HIV-2 RT oder zelluläre DNA-Polymerasen (Î ±, β, γ oder δ) nicht signifikant.

Antivirale Aktivität

Die freie Efavirenz-Konzentration, die für eine 90- bis 95% ige Hemmung des Wildtyps oder des Zidovudin-resistenten Labors und klinischer Isolate erforderlich ist in vitro lag in lymphoblastoiden Zelllinien, mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) und Makrophagen- / Monozytenkulturen zwischen 0,46 und 6,8 nM.

Widerstand

Die Wirksamkeit von Efavirenz in der Zellkultur gegen virale Varianten mit Aminosäuresubstitutionen an den Positionen 48, 108, 179, 181 oder 236 in RT oder Varianten mit Aminosäuresubstitutionen in der Protease war ähnlich der gegen Wildtyp-Virusstämme beobachteten. Die einzelnen Substitutionen, die zu der höchsten Efavirenz-Resistenz in der Zellkultur führten, entsprechen einem Leucin-Isoleucin-Wechsel an Position 100 (L100I, 17- bis 22-fache Resistenz) und einem Lysin-Asparagin an Position 103 (K103N) 18- bis 33-fache Resistenz). Ein mehr als 100-facher Verlust der Anfälligkeit wurde gegen HIV-Varianten beobachtet, die K103N zusätzlich zu anderen Aminosäuresubstitutionen in RT exprimierten

K103N war die am häufigsten beobachtete RT-Substitution in Virusisolaten von Patienten, bei denen während klinischer Studien mit Efavirenz in Kombination mit Indinavir oder Zidovudin + Lamivudin ein signifikanter Rückprall der Viruslast auftrat. Diese Mutation wurde bei 90% der Patienten beobachtet, die Efavirenz mit virologischem Versagen erhielten. Ersatz an RT-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls beobachtet, aber bei niedrigeren Frequenzen, und oft nur in Kombination mit K103N. Das Muster der Aminosäuresubstitutionen in RT, das mit einer Efavirenz-Resistenz verbunden ist, war unabhängig von den anderen antiviralen Medikamenten, die in Kombination mit Efavirenz verwendet wurden.

Kreuzwiderstand

Kreuzresistenzprofile für Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin in der Zellkultur zeigten, dass die K103N-Substitution allen drei NNRTIs einen Verlust der Anfälligkeit verleiht. Zwei von drei untersuchten Delavirdin-resistenten klinischen Isolaten waren gegen Efavirenz kreuzresistent und enthielten die K103N-Substitution. Ein drittes Isolat, das an Position 236 von RT substituiert war, war gegen Efavirenz nicht kreuzresistent.

Aus PBMCs von Patienten, die in klinische Efavirenz-Studien eingeschlossen waren und Hinweise auf ein Behandlungsversagen (Rückprall der Viruslast) zeigten, wurden auf Anfälligkeit für NNRTIs untersucht. Dreizehn Isolate, die zuvor als Efavirenz-resistent charakterisiert waren, waren auch gegen Nevirapin und Delavirdin resistent. Bei fünf dieser NNRTI-resistenten Isolate wurde festgestellt, dass sie an Position 108 (V108I) in RT K103N oder eine Substitution von Valin zu Isoleucin aufweisen. Drei der getesteten Isolate für Efavirenz-Behandlungsversagen blieben in der Zellkultur empfindlich gegenüber Efavirenz und waren auch empfindlich gegenüber Nevirapin und Delavirdin.

Das Potenzial für Kreuzresistenzen zwischen Efavirenz und PIs ist aufgrund der verschiedenen beteiligten Enzymziele gering. Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs ist aufgrund der unterschiedlichen Bindungsstellen am Ziel und am Wirkmechanismus gering.

Klinische Wirksamkeit

Efavirenz wurde in kontrollierten Studien bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, nämlich mit CD4-Zahlen <50 Zellen / mm3, oder bei Patienten mit PI- oder NNRTI-Erfahrung nicht untersucht. Die klinische Erfahrung in kontrollierten Studien mit Kombinationen wie Didanosin oder Zalcitabin ist begrenzt.

Zwei kontrollierte Studien (006 und ACTG 364) mit einer Dauer von ungefähr einem Jahr mit Efavirenz in Kombination mit NRTIs und / oder PIs haben eine Verringerung der Viruslast unter die Bestimmungsgrenze des Assays und erhöhte CD4-Lymphozyten bei antiretroviraler Therapie-naiv und gezeigt NRTI-erfahrene HIV-infizierte Patienten. Studie 020 zeigte eine ähnliche Aktivität bei NRTI-erfahrenen Patienten über 24 Wochen. In diesen Studien betrug die Efavirenz-Dosis einmal täglich 600 mg; Die Indinavir-Dosis betrug 1.000 mg alle 8 Stunden bei Anwendung mit Efavirenz und 800 mg alle 8 Stunden bei Anwendung ohne Efavirenz. Die Dosis von Nelfinavir betrug 750 mg dreimal täglich. In jeder dieser Studien wurden die Standarddosen von NRTIs verwendet, die alle 12 Stunden verabreicht wurden.

Studie 006, In einer randomisierten, offenen Studie wurden Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin oder Efavirenz + Indinavir mit Indinavir + Zidovudin + Lamivudin bei 1.266 Patienten verglichen, bei denen Efavirenz-, Lamivudin-, NNRTI- und PI-naiv sein mussten Studieneintrag. Die mittlere Grundlinien-CD4-Zellzahl betrug 341 Zellen / mm3 und der mittlere Grundlinien-HIV-RNA-Spiegel betrug 60.250 Kopien / ml. Die Wirksamkeitsergebnisse für die Studie 006 an einer Untergruppe von 614 Patienten, die seit mindestens 48 Wochen eingeschlossen waren, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Bei der Analyse der Responder-Raten (Der Nicht-Kompleter entspricht der Fehleranalyse [NC = F] Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig beendet haben, oder wer eine fehlende HIV-RNA-Messung hatte, der entweder vorausging oder eine Messung über der Grenze der Assay-Quantifizierung folgte, wurde zu den fehlenden Zeitpunkten als HIV-RNA über 50 oder über 400 Kopien / ml angesehen.

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse für Studie 006

^a NC = F, nicht vollständig = Fehler.

^b C. I., Konfidenzintervall.

^c S.E.M., Standardfehler des Mittelwerts.

^d EFV, Efavirenz; ZDV, Zidovudin; 3TC, Lamivudin; IDV, Indinavir.

Langzeitergebnisse nach 168 Wochen Studie 006 (160 Patienten haben die Studie zur Behandlung mit EFV + IDV abgeschlossen, 196 Patienten mit EFV + ZDV + 3TC und 127 Patienten mit IDV + ZDV + 3TC, beziehungsweise) Schlagen Sie eine Dauerhaftigkeit des Ansprechens in Bezug auf die Anteile der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien / ml vor, HIV-RNA <50 Kopien / ml und in Bezug auf die mittlere Veränderung gegenüber der CD4-Zellzahl zu Studienbeginn.

Wirksamkeitsergebnisse für die Studien ACTG 364 und 020 sind in Tabelle 3 aufgeführt. In der Studie ACTG 364 wurden 196 Patienten eingeschlossen, die mit NRTIs behandelt worden waren, jedoch nicht mit PIs oder NNRTIs. In Studie 020 wurden 327 Patienten eingeschlossen, die mit NRTIs behandelt worden waren, jedoch nicht mit PIs oder NNRTIs. Ärzte durften das NRTI-Regime ihres Patienten beim Eintritt in die Studie ändern. Die Responder-Raten waren bei Patienten, die die NRTIs wechselten, am höchsten.

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse für die Studien ACTG 364 und 020

^a NC = F, nicht vollständig = Fehler.

^b EFV, Efavirenz; ZDV, Zidovudin; 3TC, Lamivudin; IDV, Indinavir; NRTI, Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor; NFV, Nelfinavir.

^c C. I., Konfidenzintervall für den Anteil der Patienten an der Reaktion.

^d S.E.M., Standardfehler des Mittelwerts.

---, nicht aufgeführt.

Pädiatrische Bevölkerung:

Die Studie AI266922 war eine offene Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Efavirenz in Kombination mit Didanosin und Emtricitabin bei antiretroviral-naiven und erfahrenen pädiatrischen Patienten. Siebenunddreißig Patienten im Alter von 3 Monaten bis 6 Jahren (Median 0,7 Jahre) wurden mit Efavirenz behandelt. Zu Studienbeginn betrug die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 5,88 log10 Kopien / ml, die mittlere CD4 + -Zellzahl 1144 Zellen / mm3 und der mittlere CD4 + -Prozentsatz 25%. Die mediane Zeit für die Studientherapie betrug 132 Wochen; 27% der Patienten wurden vor Woche 48 abgesetzt. Unter Verwendung einer ITT-Analyse betrug der Gesamtanteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien / ml und <50 Kopien / ml in Woche 48 57% (21/37) bzw. 46% (17/37). Der mittlere Anstieg der CD4 + -Zahl gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Wochen betrug 215 Zellen / mm3 und der mittlere Anstieg des CD4 + -Prozentsatzes betrug 6%.

Die Studie PACTG 1021 war eine offene Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Efavirenz in Kombination mit Didanosin und Emtricitabin bei pädiatrischen Patienten, die eine antiretrovirale Therapie naiv waren. 43 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren (Median 9,6 Jahre) wurde Efavirenz verabreicht. Zu Studienbeginn betrug die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,8 log10 Kopien / ml, die mittlere CD4 + -Zellzahl 367 Zellen / mm3 und der mittlere CD4 + -Prozentsatz 18%. Die mediane Zeit für die Studientherapie betrug 181 Wochen; 16% der Patienten wurden vor Woche 48 abgesetzt. Unter Verwendung einer ITT-Analyse betrug der Gesamtanteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien / ml und <50 Kopien / ml in Woche 48 77% (33/43) bzw. 70% (30/43). Der mittlere Anstieg der CD4 + -Zahl gegenüber dem Ausgangswert nach 48-wöchiger Therapie betrug 238 Zellen / mm3 und der mittlere Anstieg des CD4 + -Prozentsatzes betrug 13%.

Die Studie PACTG 382 war eine offene Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Efavirenz in Kombination mit Nelfinavir und einem NRTI bei antiretroviral-naiven und NRTI-erfahrenen pädiatrischen Patienten. Einhundertzwei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren (Median 5,7 Jahre) wurden mit Efavirenz behandelt. Siebenundachtzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine antiretrovirale Therapie erhalten. Zu Studienbeginn betrug die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,57 log10 Kopien / ml, die mittlere CD4 + -Zellzahl 755 Zellen / mm3 und der mittlere CD4 + -Prozentsatz 30%. Die mediane Zeit für die Studientherapie betrug 118 Wochen; 25% der Patienten wurden vor Woche 48 abgesetzt. Unter Verwendung einer ITT-Analyse betrug der Gesamtanteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien / ml und <50 Kopien / ml in Woche 48 57% (58/102) bzw. 43% (44/102). Der mittlere Anstieg der CD4 + -Zahl gegenüber dem Ausgangswert nach 48-wöchiger Therapie betrug 128 Zellen / mm3 und der mittlere Anstieg des CD4 + -Prozentsatzes betrug 5%.

Absorption

Spitzen-Efavirenz-Plasmakonzentrationen von 1,6 - 9,1 uM wurden 5 Stunden nach oralen Einzeldosen von 100 mg bis 1.600 mg erreicht, die nicht infizierten Probanden verabreicht wurden. Dosisbedingte Erhöhungen von C_max und AUC wurden für Dosen bis zu 1.600 mg beobachtet; Die Erhöhungen waren weniger als proportional, was auf eine verminderte Absorption bei höheren Dosen hindeutet. Die Zeit bis zu den maximalen Plasmakonzentrationen (3 - 5 Stunden) änderte sich nach Mehrfachdosierung nicht und die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden in 6 - 7 Tagen erreicht.

Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State bedeutet dies C_max, meine C_Mindestund die mittlere AUC waren linear mit 200 mg, 400 mg und 600 mg Tagesdosen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, stationärer Zustand C_max war 12,9 ± 3,7 µM (29%) [Mittelwert ± S.D. (% C.V.)] im stationären Zustand C_Mindest war 5,6 ± 3,2 µM (57%) und die AUC betrug 184 ± 73 µM · h (40%).

Wirkung von Lebensmitteln

Die AUC und C_max einer Einzeldosis von 600 mg Efavirenz-Filmtabletten bei nicht infizierten Freiwilligen war um 28% (90% CI: 22-33%) bzw. 79% (90% CI: 58-102%) erhöht, wenn sie mit einem hohen Gehalt verabreicht wurden Fettmahlzeit, relativ zu unter nüchternen Bedingungen.

Verteilung

Efavirenz ist stark (ungefähr 99,5 - 99,75%) an menschliche Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden. Bei HIV-1-infizierten Patienten (n = 9), die mindestens einen Monat lang einmal täglich 200 bis 600 mg Efavirenz erhielten, lagen die Konzentrationen an Liquor cerebrospinalis zwischen 0,26 und 1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Dieser Anteil ist ungefähr dreimal höher als die nicht proteingebundene (freie) Fraktion von Efavirenz im Plasma.

Biotransformation

Studien am Menschen und in vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz hauptsächlich durch das Cytochrom P450-System zu hydroxylierten Metaboliten mit anschließender Glucuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten metabolisiert wird. Diese Metaboliten sind im Wesentlichen gegen HIV-1 inaktiv. Das in vitro Studien legen nahe, dass CYP3A4 und CYP2B6 die wichtigsten Isozyme sind, die für den Efavirenz-Metabolismus verantwortlich sind, und dass es die P450-Isozyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. Im in vitro Studien Efavirenz hemmte CYP2E1 nicht und hemmte CYP2D6 und CYP1A2 nur bei Konzentrationen, die weit über den klinisch erreichten lagen.

Die Exposition gegenüber Efavirenz-Plasma kann bei Patienten mit der homozygoten genetischen G516T-Variante des CYP2B6-Isoenzyms erhöht sein. Die klinischen Auswirkungen eines solchen Zusammenhangs sind unbekannt; Das Potenzial für eine erhöhte Häufigkeit und Schwere von Efavirenz-assoziierten unerwünschten Ereignissen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz CYP3A4 und CYP2B6 induziert, was zur Induktion seines eigenen Metabolismus führt, der bei einigen Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht infizierten Freiwilligen führten Mehrfachdosen von 200 - 400 mg pro Tag über 10 Tage zu einem niedrigeren als vorhergesagten Akkumulationsgrad (22 - 42% niedriger) und einer kürzeren terminalen Halbwertszeit im Vergleich zur Einzeldosisverabreichung (siehe unten). Es wurde auch gezeigt, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Exposition von Raltegravir (einem UGT1A1-Substrat) ist in Gegenwart von Efavirenz verringert. Obwohl in vitro Daten legen nahe, dass Efavirenz CYP2C9 und CYP2C19 hemmt. Es gab widersprüchliche Berichte über eine erhöhte und verringerte Exposition gegenüber Substraten dieser Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz in vivo Der Nettoeffekt der gleichzeitigen Anwendung ist nicht klar.

Beseitigung

Efavirenz hat eine relativ lange terminale Halbwertszeit von mindestens 52 Stunden nach Einzeldosen und 40 - 55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 - 34% einer radioaktiv markierten Efavirenz-Dosis wurden im Urin gewonnen und weniger als 1% der Dosis wurden als unverändertes Efavirenz im Urin ausgeschieden.

Leberfunktionsstörung

In einer Einzeldosisstudie wurde die Halbwertszeit bei einem einzelnen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C) verdoppelt, was auf ein Potenzial für einen viel höheren Akkumulationsgrad hinweist. Eine Mehrfachdosisstudie zeigte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Kontrollen keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Es wurden nicht genügend Daten angegeben, um festzustellen, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.

Geschlecht, Rasse, ältere Menschen:

Obwohl begrenzte Daten darauf hindeuten, dass sowohl Frauen als auch Patienten auf asiatischer und pazifischer Insel einer höheren Efavirenz-Exposition ausgesetzt sind, scheinen sie Efavirenz nicht weniger tolerant zu sein. Pharmakokinetische Studien wurden bei älteren Menschen nicht durchgeführt.

Pädiatrische Bevölkerung

Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz im Steady-State bei pädiatrischen Patienten wurden durch ein populationspharmakokinetisches Modell vorhergesagt und sind in Tabelle 4 nach Gewichtsbereichen zusammengefasst, die den empfohlenen Dosen entsprechen.

Tabelle 4: Voraussichtliche Steady-State-Pharmakokinetik von Efavirenz (Kapseln / Kapselsprinkles) bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten

Efavirenz war in herkömmlichen Genotoxizitätstests nicht mutagen oder klastogen.

Efavirenz induzierte bei Ratten fetale Resorptionen. Missbildungen wurden bei 3 von 20 Feten / Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen beobachtet, denen Dosen verabreicht wurden, die zu Plasma-Efavirenz-Konzentrationen führten, die denen beim Menschen ähnlich waren. Anenzephalie und einseitige Anophthalmie mit sekundärer Zungenvergrößerung wurden bei einem Fötus beobachtet, bei einem anderen Fötus wurde eine Mikroophthalmie beobachtet und bei einem dritten Fötus wurde ein Gaumenspalt beobachtet. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet.

Eine biliäre Hyperplasie wurde bei Cynomolgus-Affen beobachtet, denen Efavirenz für> 1 Jahr in einer Dosis verabreicht wurde, was zu mittleren AUC-Werten führte, die ungefähr doppelt so hoch waren wie die beim Menschen, denen die empfohlene Dosis verabreicht wurde. Die biliäre Hyperplasie trat nach Beendigung der Dosierung zurück. Bei Ratten wurde eine Gallenfibrose beobachtet. Bei einigen Affen, die Efavirenz für> 1 Jahr erhielten, wurden bei Dosen, die 4- bis 13-fach höhere AUC-Werte im Plasma ergaben, beobachtet als bei Menschen, denen die empfohlene Dosis verabreicht wurde.

Karzinogenitätsstudien zeigten eine erhöhte Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Relevanz für den Menschen sind nicht bekannt.

Karzinogenitätsstudien an männlichen Mäusen, männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das krebserzeugende Potenzial beim Menschen unbekannt ist, legen diese Daten nahe, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle krebserzeugende Risiko für den Menschen überwiegt.

Tablettenkern:

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Natriumlaurilsulfat

Hydroxypropylcellulose

Laktosemonohydrat

Magnesiumstearat

Filmbeschichtung:

Hypromellose (E464)

Chinolingelber Aluminiumsee (E104)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Eisenoxidrot (E172)

Nicht zutreffend

2 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen der Flasche: 2 Monate.

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerbedingungen.

HDPE-Flaschen mit kindersicherem Polypropylenverschluss, versiegelt mit Liner und mit einer Kieselgelpackung

Weiße undurchsichtige PVC / Aclar / Al-Blasen

Flaschenpackungen: 30, 90 (3x30) oder 120 (4x30) Filmtabletten.

Blisterpackungen: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 oder 120 Filmtabletten.

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Sandoz Limited

Frimley Business Park

Frimley,

Camberley,

Surrey,

GU16 7SR .

Vereinigtes Königreich

PL 04416/1342

Datum der ersten Genehmigung: 29/07/2013

Datum der letzten Verlängerung: 14/04/2018

14/04/2018