CoOlmetec

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

CoOlmetec 40 mg / 12,5 mg und 40 mg/25 mg Feste dosiskombinationen sind bei Erwachsenen Patienten indiziert, deren Blutdruck mit olmesartan medoxomil 40 mg allein nicht ausreichend kontrolliert wird.

Posologie

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von CoOlmetec 40 mg/12,5 mg oder 40 mg/25 mg beträgt 1 Tablette pro Tag.

CoOlmetec 40 mg / 12, 5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit olmesartan medoxomil 40 mg allein nicht ausreichend kontrolliert wird.

CoOlmetec 40 mg / 25 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck in der festdosiskombination CoOlmetec 40 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert wird.

Der Einfachheit halber können Patienten, die olmesartan medoxomil und Hydrochlorothiazid aus separaten Tabletten erhalten, auf CoOlmetec 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg Tabletten mit denselben komponentendosen umgestellt werden.

CoOlmetec 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg kann mit oder ohne Nahrung eingenommen.

ältere Menschen (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Menschen wird die gleiche Dosierung der Kombination wie für Erwachsene empfohlen.

Der Blutdruck sollte genau überwacht werden.

Nierenfunktionsstörung

CoOlmetec ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (Kreatinin-clearance < 30 mL/min).

Die maximale Dosis von olmesartan medoxomil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin - clearance von 30-60 mL/min) beträgt 20 mg olmesartan medoxomil einmal täglich, da in dieser Patientengruppe nur begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosierungen vorliegen und eine regelmäßige überwachung empfohlen wird.

CoOlmetec 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg ist daher in allen Stadien der Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.

leberfunktionsstörung

CoOlmetec 40 mg/12.5 mg und 40 mg / 25 mg sollten bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Eine genaue überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen empfohlen, die Diuretika und/oder andere blutdrucksenkende Mittel erhalten. Bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg olmesartan medoxomil einmal täglich empfohlen, und die höchstdosis sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten. Es liegen keine Erfahrungen mit olmesartan medoxomil bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung vor. CoOlmetec 40 mg/12.5 mg und 40 mg / 25 mg sollten daher nicht bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer leberfunktionsstörung sowie bei Cholestase und gallenobstruktion angewendet werden.

Pädiatrische population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CoOlmetec 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Tablette sollte mit einer ausreichenden Flüssigkeitsmenge (Z. B. einem Glas Wasser) geschluckt werden. Die Tablette sollte nicht gekaut werden und sollte jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Niereninsuffizienz.

Refraktäre Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie.

Mittelschwere und schwere Leberfunktionsstörungen, Cholestase und gallenobstruktive Störungen.

2. und 3. Trimester der Schwangerschaft.

die gleichzeitige Anwendung von CoOlmetec mit aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 mL/min/1.73 m₂).

Intravaskuläre Volumen Erschöpfung:

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, kann bei Patienten auftreten, deren Volumen und/oder Natrium durch eine kräftige diuretikatherapie, salzrestriktion in der Nahrung, Durchfall oder Erbrechen erschöpft sind. Solche Bedingungen sollten vor der Verabreichung von CoOlmetec korrigiert werden.

Andere Bedingungen mit stimulation des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems:

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (Z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde die Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses system betreffen, mit akuter Hypotonie, azotämie, Oligurie oder selten akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht.

Renovaskuläre Hypertonie:

Es besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzigen funktionierenden Niere mit Arzneimitteln behandelt werden, die das renin-angiotensin-Aldosteron-system beeinflussen.

Nierenfunktionsstörung und Nierentransplantation:

CoOlmetec darf nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 mL/min).

Die maximale Dosis von olmesartan medoxomil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin - clearance von 30-60 mL/min) beträgt 20 mg olmesartan medoxomil einmal täglich. Bei solchen Patienten sollten CoOlmetec 20 mg/12,5 mg und 20 mg / 25 mg jedoch mit Vorsicht verabreicht werden, und eine regelmäßige überwachung des Kalium -, Kreatinin-und harnsäurespiegels im serum wird empfohlen. Thiaziddiuretikum-assoziierte azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Wenn eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung offensichtlich wird, ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie unter Berücksichtigung des Abbruchs der diuretikatherapie erforderlich.

CoOlmetec 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg ist daher in allen Stadien der Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Verabreichung von CoOlmetec bei Patienten mit einer kürzlichen Nierentransplantation vor.

Duale blockade des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, angiotensin-II-rezeptorblockern oder aliskiren das Risiko für Hypotonie, hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelblockade von RAAS durch die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern, angiotensin-II-rezeptorblockern oder aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Wenn eine doppelblockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter fachlicher Aufsicht und unter häufiger enger überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks erfolgen.

ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

leberfunktionsstörung:

Derzeit liegen keine Erfahrungen mit olmesartan medoxomil bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung beträgt die maximale Dosis 20 mg olmesartan medoxomil.

Darüber hinaus können geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits-und Elektrolythaushalts während der thiazidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung zu leberkoma führen.

Daher ist die Anwendung von CoOlmetec 40 mg/12,5 mg und 40 mg / 25 mg bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer leberfunktionsstörung, Cholestase und gallenobstruktion kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung ist Vorsicht geboten.

Aorten - und mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aortenstenose oder mitralstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie Besondere Vorsicht geboten.

Primärer Aldosteronismus:

Patienten mit primärem Aldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel, die durch Hemmung des renin-angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Verwendung von CoOlmetec bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Metabolische und endokrine Wirkungen:

Die thiazidtherapie kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern können dosisanpassungen von insulin oder oralen hypoglykämischen Mitteln erforderlich sein. Latenter diabetes mellitus kann sich während der thiazidtherapie manifestieren.

Erhöhungen des Cholesterin - und triglyceridspiegels sind unerwünschte Wirkungen, von denen bekannt ist, dass Sie mit einer thiaziddiuretika-Therapie verbunden sind.

Bei einigen Patienten, die eine thiazidtherapie erhalten, kann eine Hyperurikämie auftreten oder eine offene Gicht auftreten.

Elektrolyt-Ungleichgewicht:

Wie bei jedem Patienten, der eine diuretische Therapie erhält, sollte in geeigneten Intervallen eine periodische Bestimmung der serumelektrolyte durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können ein Flüssigkeits-oder elektrolytungleichgewicht verursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für ein Flüssigkeits - oder elektrolytungleichgewicht sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder-Krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie übelkeit oder Erbrechen.

Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit lebhafter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Aufnahme von Elektrolyten und bei Patienten, die eine gleichzeitige Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH erhalten.

Umgekehrt kann aufgrund eines Antagonismus an den angiotensin-II-Rezeptoren (AT₁) durch die olmesartan-medoxomil-Komponente eine CoOlmetec-hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei vorliegen einer Nierenfunktionsstörung und/oder Herzinsuffizienz und diabetes mellitus. Eine angemessene überwachung des serumkaliums bei Risikopatienten wird empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, kaliumpräparate oder kaliumhaltige salzersatzstoffe und andere Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im serum erhöhen können (Z. B. heparin), sollten vorsichtig zusammen mit CoOlmetec verabreicht werden.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass olmesartan medoxomil eine durch Diuretika induzierte Hyponatriämie reduzieren oder verhindern würde. Das Defizit ist im Allgemeinen mild und erfordert normalerweise keine Behandlung.

Thiazide können die kalziumausscheidung im Urin verringern und eine intermittierende und leichte Erhöhung des serumcalciums verursachen, wenn keine bekannten Störungen des kalziumstoffwechsels vorliegen. Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf versteckte hyperparathyreose sein. Thiazide sollten abgesetzt werden, bevor tests auf nebenschilddrüsenfunktion durchgeführt werden.

Es wurde gezeigt, dass thiazide die magnesiumausscheidung im Urin erhöhen, was zu hypomagnesiämie führen kann.

Verdünnende Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten.

Lithium:

Wie bei anderen angiotensin-II-rezeptorantagonisten wird die gleichzeitige Verabreichung von CoOlmetec und lithium nicht empfohlen.

Sprueartige Enteropathie:

In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten, die olmesartan einige Monate bis Jahre nach Beginn des Arzneimittels einnehmen, über einen schweren, chronischen Durchfall mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, der möglicherweise durch eine lokalisierte verzögerte überempfindlichkeitsreaktion verursacht wurde. Darmbiopsien von Patienten zeigten oft villöse Atrophie. Wenn ein patient diese Symptome während der Behandlung mit olmesartan und in Ermangelung anderer offensichtlicher ätiologien entwickelt, sollte die Behandlung mit olmesartan sofort abgebrochen und nicht neu gestartet werden. Wenn sich die Diarrhöe in der Woche nach dem absetzen nicht bessert, weitere Untersuchungen (e.g. ein gastro-enterologe) Beratung sollte in Betracht gezogen werden.

Akute Myopie und Sekundäres Engwinkelglaukom:

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu akuter vorübergehender Myopie und akutem winkelverschlussglaukom führt. Zu den Symptomen gehören das akute einsetzen einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn des Arzneimittels auf. Unbehandeltes akutes winkelverschlussglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzubrechen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten engwinkelglaukoms können Sulfonamid-oder penicillinallergien in der Vorgeschichte sein.

Ethnische Unterschiede:

Wie bei allen anderen angiotensin-II-rezeptor-Antagonisten-haltigen Produkten ist die blutdrucksenkende Wirkung von CoOlmetec bei schwarzen Patienten etwas geringer als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz des Low-renin-status in der schwarzen hypertensiven Bevölkerung.

-Anti-doping-test:

Hydrochlorothiazid, das in diesem Arzneimittel enthalten ist, könnte ein positives analytisches Ergebnis in einem Anti-doping-test ergeben.

Schwangerschaft:

Angiotensin-II-rezeptorantagonisten sollten während der Schwangerschaft nicht initiiert werden. Sofern eine fortgesetzte Therapie mit angiotensin-II-rezeptorantagonisten nicht als wesentlich erachtet wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative antihypertensive Behandlungen umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit angiotensin-II-rezeptorantagonisten sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Sonstiges:

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch bei Patienten mit einer solchen Anamnese wahrscheinlicher.

Exazerbation oder Aktivierung von systemischem lupus erythematodes wurde unter Verwendung von thiaziddiuretika berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

CoOlmetec 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg hat geringfügigen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Schwindel oder Müdigkeit können gelegentlich bei Patienten auftreten, die eine blutdrucksenkende Therapie einnehmen, was die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen kann.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit CoOlmetec 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg sind Kopfschmerzen (2,9 Prozent), Schwindel (1,9%) und Müdigkeit (1,0 Prozent).

Hydrochlorothiazid kann eine volumenverarmung verursachen oder verschlimmern, die zu einem elektrolytungleichgewicht führen kann.

Die Sicherheit von CoOlmetec 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg Wurde in klinischen Studien bei 3709 Patienten untersucht, die olmesartan medoxomil in Kombination mit Hydrochlorothiazid erhielten.

Weitere Nebenwirkungen, die mit der festdosiskombination von olmesartan medoxomil und Hydrochlorothiazid in den niedrigeren dosisstärken 20 mg/12,5 mg und 20 mg/25 mg berichtet wurden, können mögliche Nebenwirkungen mit CoOlmetec 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg sein.

Nebenwirkungen von CoOlmetec in klinischen Studien, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und spontanmeldungen sind in der nachstehenden Tabelle sowie Nebenwirkungen der einzelnen Komponenten olmesartan medoxomil und Hydrochlorothiazid auf der Grundlage des bekannten sicherheitsprofils dieser Substanzen zusammengefasst.

Die folgenden Terminologien wurden verwendet, um das auftreten von Nebenwirkungen zu klassifizieren: sehr Häufig (>1/10); Häufig (>1/100 bis < 1/10); ungewöhnlich (>1/1000 zu <1/100); selten (>1/10000 zu <1/1000); sehr selten (< 1/10000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Einzelne Fälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlicher Verbindung mit der Einnahme von angiotensin-II-rezeptorblockern berichtet.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Es liegen keine spezifischen Informationen zu den Auswirkungen oder der Behandlung einer CoOlmetec-überdosierung vor. Der patient sollte genau überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Das Management hängt von der Zeit seit der Einnahme und der schwere der Symptome ab. Vorgeschlagene Maßnahmen umfassen die Induktion von emesis und / oder Magenspülung. Aktivkohle kann bei der Behandlung von überdosierung nützlich sein. Serumelektrolyte und Kreatinin sollten Häufig überwacht werden. Wenn eine Hypotonie Auftritt, sollte der patient in Rückenlage gebracht werden, wobei Salz-und volumenersatz schnell verabreicht werden.

Es wird erwartet, dass die wahrscheinlichsten Manifestationen einer überdosierung von olmesartan medoxomil Hypotonie und Tachykardie sind; Bradykardie kann auch auftreten. Eine überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit elektrolytmangel (Hypokaliämie, hypochlorämie) und Dehydratation infolge übermäßiger Diurese verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer überdosierung sind übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und / oder Herzrhythmusstörungen verstärken, die mit der gleichzeitigen Anwendung von digitalis-glykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika einhergehen.

Über die dialysierbarkeit von olmesartan oder Hydrochlorothiazid liegen keine Informationen vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika, ATC-code: C09D A 08.

Wirkmechanismus / Pharmakodynamische Wirkungen

CoOlmetec ist eine Kombination aus einem angiotensin-II-rezeptorantagonisten, olmesartan medoxomil, und einem thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Inhaltsstoffe hat eine additive blutdrucksenkende Wirkung und senkt den Blutdruck stärker als jede Komponente allein.

Einmal tägliche Dosierung mit CoOlmetec sorgt für eine effektive und reibungslose Senkung des Blutdrucks über das 24-Stunden-dosisintervall.

Olmesartan medoxomil ist ein oral wirksamer, selektiver angiotensin-II-rezeptor (Typ AT₁) - Antagonisten. Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie. Die Wirkungen von angiotensin II umfassen Vasokonstriktion, stimulation der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, herzstimulation und renale Reabsorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasokonstriktorischen und aldosteronsekretierenden Wirkungen von angiotensin II, indem es seine Bindung an DEN at₁ - rezeptor in Geweben einschließlich der glatten gefäßmuskulatur und der Nebenniere blockiert. Die Wirkung von olmesartan ist unabhängig von der Quelle oder dem Syntheseweg von angiotensin II. Der selektive Antagonismus der angiotensin-II-Rezeptoren (BEI₁) durch olmesartan führt zu einem Anstieg der plasma-reninspiegel und der angiotensin-I-und-II-Konzentrationen sowie zu einer Abnahme der plasma-aldosteronkonzentrationen.

Bei Hypertonie verursacht olmesartan medoxomil eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es gab keine Hinweise auf Hypotonie in der ersten Dosis, auf tachyphylaxie während der Langzeitbehandlung oder auf rebound-Hypertonie nach abrupter Beendigung der Therapie.

Einmal tägliche Dosierung mit olmesartan medoxomil bietet eine effektive und reibungslose Senkung des Blutdrucks über das 24-Stunden-dosisintervall. Einmal tägliche Dosierung führte zu einem ähnlichen Blutdruckabfall wie zweimal tägliche Dosierung bei derselben täglichen Gesamtdosis.

Bei kontinuierlicher Behandlung wird eine maximale Blutdrucksenkung um 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, obwohl bereits nach 2-wöchiger Behandlung ein erheblicher Anteil der blutdrucksenkenden Wirkung beobachtet wird.

Die Wirkung von olmesartan medoxomil auf Mortalität und Morbidität ist noch nicht bekannt.

Die Randomisierte Studie Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP)an 4447 Patienten mit Typ-2-diabetes, normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersuchte, ob die Behandlung mit olmesartan den Beginn der Mikroalbuminurie verzögern könnte. Während der mittleren nachbeobachtungsdauer von 3, 2 Jahren erhielten die Patienten zusätzlich zu anderen blutdrucksenkenden Mitteln, außer ACE-Hemmern oder ARBs, entweder olmesartan oder placebo.

Für den primären Endpunkt zeigte die Studie eine signifikante Risikoreduktion in der Zeit bis zum einsetzen der Mikroalbuminurie zugunsten von olmesartan. Nach Bereinigung der BP-Unterschiede war diese Risikoreduktion statistisch nicht mehr signifikant. 8,2% (178 von 2160) der Patienten in der olmesartan-Gruppe und 9,8% (210 von 2139) in der placebo-Gruppe entwickelten Mikroalbuminurie.

Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten auf (4.3%) mit olmesartan und bei 94 Patienten (4.2%) mit placebo. Die Inzidenz der kardiovaskulären Mortalität war mit olmesartan im Vergleich zur placebo-Behandlung höher (15 Patienten (0.7%) vs. 3 Patienten (0.1%)), trotz ähnlicher raten bei nicht tödlichem Schlaganfall (14 Patienten (0.6%) vs. 8 Patienten (0.4%)), nicht tödlicher Myokardinfarkt (17 Patienten (0.8%) vs. 26 Patienten (1.2%)) und nicht-kardiovaskuläre Mortalität (11 Patienten (0.5%) vs. 12 Patienten (0.5%)). Die gesamtmortalität mit olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1.2%) vs. 15 Patienten (0.7%)), was hauptsächlich auf eine höhere Anzahl tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse zurückzuführen war.

Der Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathie Studie (ORIENT) untersuchten die Effekte von olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ergebnisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie. Während einer mittleren Nachbeobachtung von 3, 1 Jahren erhielten die Patienten zusätzlich zu anderen blutdrucksenkenden Mitteln, einschließlich ACE-Hemmern, entweder olmesartan oder placebo.

Der primäre zusammengesetzte Endpunkt (Zeit bis zum ersten Ereignis der Verdoppelung von serumkreatinin, Nierenerkrankung im Endstadium, Todesursache) trat bei 116 Patienten in der olmesartan-Gruppe auf (41.1%) und 129 Patienten in der placebo-Gruppe (45.4%) (HR 0.97 (95%) 0.75 bis 1.24); p=0,.791). Der zusammengesetzte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit olmesartan behandelten Patienten auf (14.2%) und 53 mit placebo behandelte Patienten (18.7%). Dieser zusammengesetzte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste den kardiovaskulären Tod in 10 (3.5%) Patienten, die olmesartan erhalten, versus 3 (1.1%) Placebo erhalten, gesamtmortalität 19 (6.7%) vs. 20 (7.0%), nicht tödlicher Schlaganfall 8 (2.8%) vs. 11 (3.9%) und nicht tödlicher Myokardinfarkt 3 (1.1%) vs. 7 (2.5%), bzw..

Hydrochlorothiazid ist ein thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der elektrolytreabsorption und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in ungefähr äquivalenten Mengen. Die harntreibende Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die plasma-reninaktivität und erhöht die aldosteronsekretion, wodurch der Kalium-und bikarbonatverlust im Urin zunimmt und das serumkalium abnimmt. Die renin-Aldosteron-Verbindung wird durch angiotensin II vermittelt und daher neigt die koadministration eines angiotensin-II-rezeptorantagonisten dazu, den mit thiaziddiuretika verbundenen kaliumverlust umzukehren. Bei Hydrochlorothiazid tritt der Beginn der Diurese nach etwa 2 Stunden auf und die spitzenwirkung tritt nach etwa 4 Stunden nach der Dosis auf, während die Wirkung etwa 6-12 Stunden anhält.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid-Monotherapie das Risiko einer kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

die Kombination von olmesartan medoxomil und Hydrochlorothiazid führt zu Additiven blutdrucksenkungen, die im Allgemeinen mit der Dosis jeder Komponente zunehmen.

In gepoolten placebokontrollierten Studien führte die Verabreichung der Kombinationen von 20 mg /12, 5 mg und 20 mg /25 mg olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazid zu mittleren Placebo-subtrahierten systolischen/diastolischen blutdrucksenkungen im Trog von 12, 7 mmHg bzw.

Die Verabreichung von 12, 5 mg und 25 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten, die durch olmesartan medoxomil 20 mg Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert wurden, führte zu einer zusätzlichen Senkung des systolischen/diastolischen 24-Stunden - Blutdrucks, gemessen durch ambulante blutdrucküberwachung von 7/5 mmHg bzw. Die zusätzlichen mittleren systolischen / diastolischen blutdrucksenkungen am Trog im Vergleich zum Ausgangswert betrugen 11/10 mmHg bzw.

Die Wirksamkeit der Olmesartan medoxomil /Hydrochlorothiazid-Kombinationstherapie wurde über eine langfristige (einjährige) Behandlung aufrechterhalten. Der Entzug der olmesartan medoxomil-Therapie mit oder ohne begleitende hydrochlorothiazidtherapie führte nicht zu einer rebound-Hypertonie.

Die festen Kombinationen von olmesartan medoxomil und Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg und 40 mg / 25 mg wurden in drei klinischen Studien mit 1482 hypertensiven Patienten untersucht.

In einer Doppelblindstudie mit essentieller Hypertonie wurde die Wirksamkeit der CoOlmetec 40 mg/12, 5 mg Kombinationstherapie im Vergleich zur olmesartan medoxomil Monotherapie (Olmetec) 40 mg mit einer mittleren diastolischen Blutdrucksenkung im sitzen als primärem wirksamkeitsparameter bewertet. Der systolische / diastolische Blutdruck wurde in der kombinationsgruppe um 31,9/18,9 mmHg im Vergleich zu 26,5/15,8 in der Monotherapie-Gruppe (p<0.0001) nach 8 Wochen Behandlung.

In einer doppelblinden, aber nicht kontrollierten zweiten phase dieser Studie führte die up-titration von nicht-Respondern aus der olmesartan medoxomil Monotherapie (Olmetec) 40 mg bis CoOlmetec 40 mg/12,5 mg sowie von CoOlmetec 40 mg/12,5 mg bis CoOlmetec 40 mg/25 mg zu einer weiteren relevanten Abnahme des systolischen/diastolischen Blutdrucks und bestätigte damit, dass die up-titration eine klinisch sinnvolle Methode zur Verbesserung der blutdruckkontrolle ist.

Eine zweite doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie untersuchte die Wirksamkeit der Zugabe von Hydrochlorothiazid zur Behandlung von Patienten, die nach 8-wöchiger Behandlung mit Olmetec 40 mg nicht ausreichend kontrolliert wurden. Die Patienten setzten entweder die Einnahme von Olmetec 40 mg Fort oder erhielten weitere 8 Wochen lang zusätzliche Hydrochlorothiazid 12,5 mg bzw. Eine vierte Gruppe wurde randomisiert, um CoOlmetec 20 mg/12,5 mg zu erhalten.

Die Zugabe von Hydrochlorothiazid 12,5 mg oder 25 mg führte zu einer weiteren Senkung des systolischen / diastolischen Blutdrucks um 5,2 / 3,4 mmHg (p < 0,0001) und 7.4/5.3 mmHg (p < 0,0001) bzw. im Vergleich zur Olmetec 40 mg Therapie allein.

Ein Vergleich zwischen Patienten, die CoOlmetec 20 mg/12,5 mg erhielten, und Patienten, die 40 mg/12,5 mg erhielten, zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied in der systolischen Blutdrucksenkung von 2,6 mmHg zugunsten der höheren dosiskombination (p=0,0255), während bei der diastolischen Blutdrucksenkung ein Unterschied von 0,9 mmHg beobachtet wurde. Ambulante blutdrucküberwachung (ABPM) basierend auf den mittleren änderungen an 24-Stunden -, Tag-und Nachtzeit-diastolischen und systolischen blutdruckdaten bestätigten die Ergebnisse herkömmlicher blutdruckmessungen.

Eine weitere doppelblinde randomisierte Studie verglich die Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung mit CoOlmetec 20 mg/25 mg und CoOlmetec 40 mg/25 mg bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Blutdruck nach 8-wöchiger Behandlung mit Olmetec 40 mg.

Nach 8-wöchiger Kombinationstherapie war der systolische/diastolische Blutdruck im Vergleich zum Ausgangswert in der CoOlmetec 20 mg/25 mg-Gruppe um 17,1/10,5 mmHg und in der CoOlmetec 40 mg/25 mg-Gruppe um 17,4/11,2 mmHg signifikant reduziert mg / 25 mg-Gruppe. Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen war bei der konventionellen Blutdruckmessung statistisch nicht signifikant, was durch den bekannten flachen dosisreaktionseffekt von angiotensin-II-rezeptorantagonisten wie Olmesartan medoxomil erklärt werden könnte.

Ein klinisch aussagekräftiger und statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von CoOlmetec 40 mg/25 mg im Vergleich zu CoOlmetec 20 mg/25 mg wurde jedoch bei mittleren 24-Stunden -, Tag-und nachtabpm sowohl beim systolischen als auch beim diastolischen Blutdruck beobachtet.

Die blutdrucksenkende Wirkung von CoOlmetec war unabhängig von Alter, Geschlecht oder diabetes-status ähnlich.

Weitere Informationen:

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (Laufende Telmisartan Allein und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (die Veteranen der Nephropathie bei Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACE-hemmers mit einem angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-diabetes mellitus durchgeführt wurde, die mit Anzeichen von endorganschäden einhergingen. VA NEPHRON-D war eine Studie an Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikanten positiven Auswirkungen auf die renalen und/oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für hyperkaliämie, akute nierenverletzungen und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund Ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes unter Verwendung von Endpunkten für Herz-Kreislauf - Und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den nutzen der Zugabe von aliskiren zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder beides testen sollte. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos nachteiliger Ergebnisse vorzeitig abgebrochen. Kardiovaskulärer Tod und Schlaganfall waren in der aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger als in der Placebogruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebogruppe.

Absorption und Verteilung

Olmesartan medoxomil:

Olmesartan medoxomil ist ein prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt schnell durch Esterasen in der Darmschleimhaut und im portalblut in den pharmakologisch aktiven Metaboliten olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes olmesartan medoxomil oder intaktes Seitenketten-medoxomil-moiety in plasma oder Exkrementen nachgewiesen. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von olmesartan aus einer tablettenformulierung Betrug 25,6%.

Die mittlere spitzenplasmakonzentration (C_max) von olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Dosierung mit olmesartan medoxomil erreicht, und die olmesartan-Plasmakonzentrationen steigen ungefähr Linear mit Zunehmender oraler Einzeldosen bis zu etwa 80 mg an.

Lebensmittel hatten einen minimalen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von olmesartan und daher kann olmesartan medoxomil mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Es wurden keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von olmesartan beobachtet.

Olmesartan ist stark an Plasmaprotein gebunden (99,7%), aber das Potenzial für klinisch signifikante proteinbindungsverschiebung Wechselwirkungen zwischen olmesartan und anderen hochgebundenen coadmin-aktiven Substanzen ist gering (wie durch das fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen olmesartan medoxomil und warfarin bestätigt). Die Bindung von olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Dosierung ist gering (16 - 29 L).

Hydrochlorothiazid:

Nach oraler Verabreichung von olmesartan medoxomil und Hydrochlorothiazid in Kombination Betrug die mittlere Zeit bis zu spitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid 1,5 bis 2 Stunden nach der Dosierung. Hydrochlorothiazid ist 68 % proteingebunden im plasma und sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt 0,83-1,14 L / kg.

Biotransformation und elimination

Olmesartan medoxomil:

Die gesamte plasma-clearance von olmesartan Betrug typischerweise 1.3 L/h (CV, 19%) und war im Vergleich zum hepatischen Blutfluss relativ langsam (ca 90 L/h). Nach einer einmaligen oralen Dosis von ₁₄C-markiertem olmesartan medoxomil wurden 10 - 16% der verabreichten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (die überwiegende Mehrheit innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis) und der Rest der Wiedergewonnenen Radioaktivität wurde in den Kot ausgeschieden. Basierend auf der systemischen Verfügbarkeit von 25.6% kann berechnet werden, dass resorbiertes olmesartan sowohl durch renale Ausscheidung (ca 40%) als auch durch hepato-biliäre Ausscheidung (ca 60) gereinigt wird%). Alle Wiedergewonnenen Radioaktivität wurde als olmesartan identifiziert. Kein anderer signifikanter Metabolit wurde nachgewiesen. Enterohepatisches recycling von olmesartan ist minimal. Da ein großer Teil von olmesartan über den gallenweg ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit gallenobstruktion kontraindiziert.

Die Terminale eliminationshalbwertszeit von olmesartan variierte zwischen 10 und 15 Stunden nach mehrmaliger oraler Dosierung. Der Steady state wurde nach den ersten Dosen erreicht und nach 14 Tagen wiederholter Dosierung war keine weitere Akkumulation mehr erkennbar. Die renale clearance Betrug ungefähr 0,5-0,7 L / h und war dosisunabhängig.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid wird beim Menschen nicht metabolisiert und fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60 % der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff eliminiert. Die renale clearance beträgt etwa 250-300 mL / min. Die Terminale eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10-15 Stunden.

CoOlmetec

Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid ist bei gleichzeitiger Anwendung mit olmesartan medoxomil um etwa 20% reduziert, aber diese bescheidene Abnahme ist von keiner klinischen Relevanz. Die Kinetik von olmesartan wird durch die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

ältere (Alter 65 Jahre oder älter):

Bei hypertensiven Patienten war die auc von olmesartan im steady state bei älteren Menschen (65 - 75 Jahre) um ca 35% und bei sehr älteren Menschen (> 75 Jahre) um ca 44% im Vergleich zur jüngeren Altersgruppe erhöht.

Begrenzte Daten legen nahe, dass die systemische clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Menschen im Vergleich zu Jungen gesunden Freiwilligen verringert ist.

Nierenfunktionsstörung:

Bei renal gestörten Patienten stieg die olmesartan-AUC im steady state bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Kontrollen um 62%, 82% und 179%.

Die maximale Dosis von olmesartan medoxomil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin - clearance von 30-60 mL/min) beträgt 20 mg olmesartan medoxomil einmal täglich. Die Anwendung von olmesartan medoxomil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance von < 30 mL/min) wird nicht empfohlen.

Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.

leberfunktionsstörung:

Nach einmaliger oraler Verabreichung waren die olmesartan-AUC-Werte bei Patienten mit leichter bzw. mäßiger leberfunktionsstörung um 6% bzw. 65% höher als bei den entsprechenden übereinstimmenden gesunden Kontrollen. Die ungebundene Fraktion von olmesartan bei 2 Stunden nach der Dosis bei gesunden Probanden, bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung und bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung Betrug 0.26%, 0.34% und 0.41%, bzw.. Nach wiederholter Dosierung bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung war die mittlere auc von olmesartan erneut etwa 65% höher als bei anderen gesunden Kontrollen. Olmesartan mean C_max Werte waren bei lebergeschädigten und gesunden Probanden ähnlich.

Bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg olmesartan medoxomil einmal täglich empfohlen, und die höchstdosis sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten. Olmesartan medoxomil wurde bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazidnicht signifikant.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Gallensäure sequestrier-agent colesevelam:

Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg olmesartan medoxomil und 3750 mg colesevelamhydrochlorid bei gesunden Probanden führte zu einer Verringerung der C_max um 28% und einer Verringerung der auc von olmesartan um 39%. Geringere Wirkungen, 4% bzw. 15% Reduktion von C_max bzw. AUC, wurden beobachtet, wenn olmesartan medoxomil 4 Stunden vor colesevelamhydrochlorid verabreicht wurde. Die eliminationshalbwertszeit von olmesartan wurde unabhängig davon, ob es gleichzeitig oder 4 Stunden vor colesevelamhydrochlorid verabreicht wurde, um 50 - 52% reduziert.

Das toxische Potenzial von Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombinationen wurde in oralen toxizitätsstudien mit wiederholter Dosis über einen Zeitraum von bis zu sechs Monaten bei Ratten und Hunden untersucht.

Wie für jede der einzelnen Substanzen und andere Arzneimittel in dieser Klasse war das wichtigste toxikologische Zielorgan der Kombination die Niere. Die Kombination von olmesartan medoxomil / Hydrochlorothiazid induzierte funktionelle nierenveränderungen (Anstieg des serumharnstoffstickstoffs und des serumkreatinin). Hohe Dosierungen verursachten tubuläre degeneration und regeneration in den Nieren von Ratten und Hunden, wahrscheinlich durch eine Veränderung der nierenhämodynamik (reduzierte nierenperfusion infolge Hypotonie mit tubulärer Hypoxie und tubulärer Zelldegeneration). Darüber hinaus verursachte die Kombination olmesartan medoxomil/ Hydrochlorothiazid eine Abnahme der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit) und eine Verringerung des herzgewichts bei Ratten.

Diese Wirkungen wurden auch für andere at₁ - rezeptorantagonisten und für ACE-Hemmer beobachtet und scheinen durch die pharmakologische Wirkung hoher Dosierungen von olmesartan medoxomil induziert worden zu sein und scheinen für den Menschen bei den empfohlenen therapeutischen Dosen nicht relevant zu sein.

Genotoxizitätsstudien mit kombinierten olmesartan medoxomil und Hydrochlorothiazid sowie den einzelnen Komponenten haben keine Anzeichen einer klinisch relevanten genotoxischen Aktivität gezeigt.

Das krebserzeugende Potenzial einer Kombination von olmesartan medoxomil und Hydrochlorothiazid wurde nicht untersucht, da unter klinischen Anwendungsbedingungen keine relevanten krebserzeugenden Wirkungen für die beiden Einzelkomponenten vorliegen.

Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Mäusen oder Ratten, die mit Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombinationen behandelt wurden. Wie von dieser arzneimittelklasse erwartet, wurde bei Ratten bei der Behandlung mit Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombinationen während der Schwangerschaft eine fetale Toxizität beobachtet, die durch ein signifikant reduziertes Fetales Körpergewicht belegt wurde.

Nicht anwendbar.

Keine besonderen Anforderungen.