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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 29.03.2022
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Contraveextended-Release ist als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und erhöhter körperlicher Aktivität bei chronischem Gewichtsmanagement bei Erwachsenen mit einem anfänglichen body-mass-index (BMI) von angezeigt:
- 30 kg / m & sup2; oder größer (fettleibig) oder
- 27 kg / m & sup2; oder größer (übergewicht) bei mindestens einer gewichtsbedingten komorbiden Erkrankung (e.g., Bluthochdruck, Typ-2-diabetes mellitus oder Dyslipidämie).
Anwendungsbeschränkungen
- die Wirkung der Contraveextended-Release auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht nachgewiesen.
- die Sicherheit und Wirksamkeit von Contraveextended-Release in Kombination mit anderen zur Gewichtsreduktion bestimmten Produkten, einschließlich verschreibungspflichtiger Arzneimittel, rezeptfreier Arzneimittel und pflanzlicher Zubereitungen, wurde nicht nachgewiesen.
Empfohlene Dosierung
Contraveextended-Release Dosierung sollte nach folgendem Zeitplan eskaliert werden:
Morning Dose | Evening Dose | |
Week 1 | 1 tablet | None |
Week 2 | 1 tablet | 1 tablet |
Week 3 | 2 tablets | 1 tablet |
Woche 4 - weiter | 2 Tabletten | 2 Tabletten |
Eine tägliche Gesamtdosis von zwei Contraveextended-Release 8 mg/90 mg Tabletten zweimal täglich (32 mg/360 mg) wird zu Beginn der 4.Woche erreicht.
Contraveextended-Release sollte morgens und abends oral eingenommen werden. Die Tabletten sollten nicht geschnitten, gekaut oder zerkleinert werden. Tägliche Dosen von mehr als 32 mg/360 mg pro Tag (zwei Tabletten zweimal täglich) wird nicht empfohlen. In klinischen Studien wurde Contraveextended-Release zu den Mahlzeiten verabreicht. Contraveextended-Release sollte jedoch nicht mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, da die systemische Exposition von bupropion und Naltrexon signifikant zunimmt.
Patienten können während der Contraveextended-Release-Behandlung einen erhöhten Blutdruck oder eine erhöhte Herzfrequenz entwickeln; das Risiko kann während der ersten drei Monate der Therapie größer sein. Da bei Patienten mit Hypertonie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von blutdruckerhöhungen besteht, sollten diese Patienten zu Beginn der Behandlung mit Contraveextended-Release auf diesen potenziellen Effekt überwacht werden.
Das ansprechen auf die Therapie sollte nach 12 Wochen bei der Erhaltungsdosis beurteilt werden. Wenn ein patient nicht mindestens 5% des Körpergewichts der Grundlinie verloren hat, brechen Sie Contraveextended-Release ab, da es unwahrscheinlich ist, dass der patient bei fortgesetzter Behandlung einen klinisch bedeutsamen Gewichtsverlust erreicht und aufrechterhält.
Der BMI wird berechnet, indem das Gewicht (in kg) durch die Höhe (in Metern) im Quadrat geteilt wird. Ein BMI-Diagramm zur Bestimmung des BMI basierend auf Größe und Gewicht ist in Tabelle 1 enthalten.
Tabelle 1: BMI-Umrechnungsdiagramm
Dosisanpassung Bei Patienten Mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlene Tagesdosis für Contraveextended-Release zwei Tabletten (eine Tablette jeden morgen und Abend). Contraveextended-Release wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium empfohlen. Es fehlen ausreichende Informationen, um die Dosierung bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung zu Steuern.
Dosisanpassung Bei Patienten Mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leberfunktionsstörung beträgt die maximal empfohlene Tagesdosis von Contraveextended-Release eine Tablette am morgen.
Umschalten eines Patienten Zu oder Von einem Monoaminoxidase-Inhibitor (MAOI) Antidepressivum
Zwischen dem absetzen eines MAOI zur Behandlung von Depressionen und dem Beginn der Therapie mit Contraveextended-Release sollten mindestens 14 Tage vergehen. Umgekehrt sollten mindestens 14 Tage nach absetzen der Contraveextended-Release vor Beginn eines MAOI-Antidepressivums erlaubt werden.
Gleichzeitige Anwendung mit CYP2B6-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP2B6-Hemmern (Z. B. ticlopidin oder clopidogrel) beträgt die empfohlene Tagesdosis von Contraveextended-Release maximal zwei Tabletten (eine Tablette jeden morgen und Abend).
Contraveextended-Release ist kontraindiziert bei
- Unkontrollierter Hypertonie
- Anfallsstörung oder anfallsgeschichte
- Verwendung anderer bupropionhaltiger Produkte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL und APLENZIN)
- Bulimie oder anorexia nervosa, die das anfallsrisiko erhöhen
- Chronischer opioid-oder opiatagonist (E.g., Methadon) oder partielle Agonisten (e.g., Buprenorphin) oder akuter opiatentzug
- Patienten, die ein abruptes absetzen von Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten und Antiepileptika erfahren
- Gleichzeitige Verabreichung von Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI). Zwischen dem absetzen von MAOI und dem Beginn der Behandlung mit Contraveextended-Release sollten mindestens 14 Tage vergehen. Es besteht ein erhöhtes Risiko für hypertensive Reaktionen, wenn Contraveextended-Release gleichzeitig mit MAOIs angewendet wird. Beginn der Contraveextended-Release bei einem Patienten, der mit reversiblen MAOIs wie linezolid oder intravenösem Methylenblau behandelt wird, ist ebenfalls kontraindiziert
- Bekannte Allergie gegen bupropion, Naltrexon oder eine andere Komponente der Contraveextended-Release. Anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen und Stevens-Johnson-Syndrom wurden mit bupropion berichtet
- Schwangerschaft
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Suizidales Verhalten und Ideation
Contraveextended-Release enthält bupropion, einen Dopamin-und Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer, der einigen Arzneimitteln ähnelt, die zur Behandlung von Depressionen verwendet werden; daher sollten die folgenden Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf diese Produkte bei der Behandlung von Patienten mit Contraveextended-Release in Betracht gezogen werden.
Patienten mit schweren depressiven Störungen, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, können eine Verschlechterung Ihrer depression und/oder das auftreten von Selbstmordgedanken und-Verhalten (Suizidalität) oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen erfahren, unabhängig davon, ob Sie Antidepressiva einnehmen oder nicht, und dieses Risiko kann bestehen bleiben, bis eine signifikante remission Auftritt. Selbstmord ist ein bekanntes Risiko für Depressionen und bestimmte andere psychiatrische Störungen, und diese Störungen selbst sind die stärksten Prädiktoren für Selbstmord. Es besteht seit langem die Sorge, dass Antidepressiva bei bestimmten Patienten in den frühen behandlungsphasen eine Rolle bei der Induktion einer Verschlechterung der depression und der Entstehung von Suizidalität spielen können.
In placebokontrollierten klinischen Studien mit Contraveextended-Release zur Behandlung von Fettleibigkeit bei Erwachsenen Patienten wurden in Studien mit Contraveextended-Release (entsprechend bupropiondosen von 360 mg/Tag) bis zu 56 Wochen keine Selbstmorde oder Selbstmordversuche berichtet mg / Tag). In denselben Studien wurde von 3 (0, 20%) von 1,515 mit placebo behandelten Patienten über eine Suizidgedanken berichtet, verglichen mit 1 (0, 03%) von 3,239 Patienten, die mit Contraveextended-Release behandelt wurden.
Gepoolte Analysen von kurzfristigen placebokontrollierten Studien mit Antidepressiva (selektive serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren [SSRIs] und andere) zeigen, dass diese Medikamente das Risiko für suizidales denken und Verhalten (Suizidalität) bei Kindern, Jugendlichen und Jungen Erwachsenen (im Alter von 18 bis 24 Jahren) mit schweren depressiven Störungen (MDD) und anderen psychiatrischen Störungen erhöhen. Kurzfristige klinische Studien zeigten keinen Anstieg des suizidalitätsrisikos mit Antidepressiva im Vergleich zu placebo bei Erwachsenen über das 24.
Die gepoolten Analysen von placebokontrollierten Studien mit Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen mit MDD, Zwangsstörungen (OCD) oder anderen psychiatrischen Störungen umfassten insgesamt 24 Kurzzeitstudien mit neun Antidepressiva bei über 4,400 Patienten. Die gepoolten Analysen von placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit MDD oder anderen psychiatrischen Störungen umfassten insgesamt 295 Kurzzeitstudien (mittlere Dauer von zwei Monaten) mit 11 Antidepressiva bei über 77.000 Patienten. Es gab erhebliche Unterschiede im suizidalitätsrisiko bei Medikamenten, aber eine Tendenz zu einer Zunahme der jüngeren Patienten für fast alle untersuchten Medikamente. Es gab Unterschiede im absoluten suizidalitätsrisiko in den verschiedenen Indikationen mit der höchsten Inzidenz bei MDD. Die risikounterschiede (Medikament gegen placebo) waren jedoch innerhalb der Altersschichten und über die Indikationen hinweg relativ stabil. Diese risikounterschiede (Drogen-placebo-Unterschied in der Anzahl der Fälle von Suizidalität pro 1.000 behandelten Patienten) sind in Tabelle 2 aufgeführt.max
In keiner der Antidepressiven pädiatrischen Studien traten Selbstmorde auf. In den Antidepressivum-Studien bei Erwachsenen gab es Selbstmorde, aber die Zahl reichte nicht aus, um zu einer Schlussfolgerung über die Wirkung von Drogen auf den Selbstmord zu gelangen.
Es ist nicht bekannt, ob sich das suizidalitätsrisiko auf eine längerfristige Anwendung erstreckt, D. H. über mehrere Monate hinaus. Es gibt jedoch erhebliche Hinweise aus placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit Depressionen, dass die Anwendung von Antidepressiva das Wiederauftreten von Depressionen verzögern kann.
Alle Patienten, die mit Antidepressiva für jede Indikation behandelt werden, sollten angemessen überwacht und engmaschig auf klinische Verschlechterung, Suizidalität und ungewöhnliche Verhaltensänderungen beobachtet werden, insbesondere während der ersten Monate einer medikamentösen Therapie oder zu Zeiten von dosisänderungen, entweder erhöht oder verringert. Diese Warnung gilt für Contraveextended-Release, da eine seiner Komponenten, bupropion, Mitglied einer Antidepressivum-Klasse ist.
Die folgenden Symptome, Angstzustände, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (Psychomotorische Unruhe), Hypomanie und Manie wurden bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet, die mit Antidepressiva für schwere depressive Störungen sowie für andere Indikationen behandelt wurden, sowohl psychiatrische als auch nichtpsychiatrische. Obwohl kein Kausalzusammenhang zwischen dem auftreten solcher Symptome und der Verschlechterung von Depressionen und/oder dem auftreten von suizidalen Impulsen hergestellt wurde, besteht die Befürchtung, dass solche Symptome Vorläufer für aufkommende Suizidalität darstellen können.
Es sollte erwogen werden, das Therapieschema zu ändern, einschließlich möglicherweise das Medikament abzubrechen, bei Patienten, deren depression anhaltend schlimmer ist oder bei denen eine aufkommende Suizidalität oder Symptome auftreten, die Vorläufer einer Verschlechterung der depression oder Suizidalität sein können, insbesondere wenn diese Symptome schwerwiegend sind, abrupt auftreten oder nicht Teil der Präsentierenden Symptome des Patienten waren.
Familien und Betreuer von Patienten, die mit Antidepressiva wegen schwerer depressiver Störungen oder anderer psychiatrischer und nicht-psychischer Indikationen behandelt werden, sollten darüber informiert werden, dass Patienten auf das auftreten von Angstzuständen, Unruhe, Reizbarkeit, ungewöhnlichen Verhaltensänderungen und den anderen oben beschriebenen Symptomen sowie auf das auftreten von Suizidalität überwacht und solche Symptome sofort den Gesundheitsdienstleistern gemeldet werden müssen.. Eine solche überwachung sollte die tägliche Beobachtung durch Familien und Betreuer umfassen. Verschreibungen für Contraveextended-Release sollten für die kleinste Menge an Tabletten im Einklang mit einem guten Patientenmanagement geschrieben werden, um das Risiko einer überdosierung zu reduzieren.
neuropsychiatrische Nebenwirkungen Und Suizidrisiko Bei der Raucherentwöhnungsbehandlung
Contraveextended-Release ist nicht zur Behandlung der Raucherentwöhnung zugelassen, es wurden jedoch schwerwiegende neuropsychiatrische Nebenwirkungen bei Patienten berichtet, die bupropion zur Raucherentwöhnung einnehmen. Diese postmarketing-Berichte haben Stimmungsschwankungen (einschließlich Depressionen und Manie), Psychosen, Halluzinationen, paranoia, Wahnvorstellungen, Mordgedanken, aggression, Feindseligkeit, Erregung, Angst und Panik sowie Selbstmordgedanken, Selbstmordversuch und abgeschlossener Selbstmord enthalten. Einige Patienten, die mit dem Rauchen aufgehört haben, hatten möglicherweise Symptome eines nikotinentzugs, einschließlich einer depressiven Stimmung. Depression, selten einschließlich Suizidgedanken, wurde bei Rauchern berichtet, die sich einem raucherentwöhnungsversuch ohne Medikamente Unterziehen. Einige dieser unerwünschten Ereignisse traten jedoch bei Patienten auf, die bupropion Einnahmen und weiterhin rauchten.
Neuropsychiatrische Nebenwirkungen traten bei Patienten ohne und mit vorbestehenden psychiatrischen Erkrankungen auf; bei einigen Patienten verschlechterte sich Ihre psychiatrische Erkrankung. Beobachten Sie Patienten auf das auftreten neuropsychiatrischer unerwünschter Ereignisse. Beraten Sie Patienten und Pflegepersonal, dass der patient aufhören sollte, Contraveextended-Release einzunehmen, und wenden Sie sich sofort an einen Arzt, wenn Unruhe, depressive Stimmung oder Verhaltensänderungen oder Denkweisen beobachtet werden, die für den Patienten nicht typisch sind, oder wenn der patient Selbstmordgedanken oder selbstmordverhalten entwickelt. In vielen postmarketing-Fällen wurde über die Auflösung der Symptome nach absetzen von bupropion berichtet. In einigen Fällen hielten die Symptome jedoch an, daher sollte eine kontinuierliche überwachung und unterstützende Versorgung gewährleistet werden, bis die Symptome Abklingen.
Depression, Selbstmord, Selbstmordversuch und Selbstmordgedanken wurden in der postmarketing-Erfahrung mit Naltrexon bei der Behandlung von opioidabhängigkeit berichtet. Es wurde kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen.
Anfälle
Bupropion, eine Komponente von Contraveextended-Release, kann Anfälle verursachen. Das anfallsrisiko ist dosisabhängig. Die Inzidenz von Anfällen bei Patienten, die Contraveextended-Release in klinischen Studien erhielten, Betrug etwa 0,1% gegenüber 0% unter placebo. Contraveextended-Release sollte bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Contraveextended-Release ein Anfall Auftritt, abgesetzt und nicht neu gestartet werden.
Das Risiko von Anfällen hängt auch mit patientenfaktoren, klinischen Situationen und begleitenden Medikamenten zusammen, die die anfallsschwelle senken. Berücksichtigen Sie diese Risiken, bevor Sie die Behandlung mit Contraveextended-Release beginnen. Contraveextended-Release ist kontraindiziert bei Patienten mit einer anfallsstörung, Aktueller oder früherer Diagnose von anorexia nervosa oder Bulimie oder abruptem absetzen von Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten und Antiepileptika. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Contraveextended-Release bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren, die das anfallsrisiko erhöhen können, einschließlich:
- Vorgeschichte eines kopftraumas oder eines vorherigen Anfalls, schwerer Schlaganfall, arteriovenöse Fehlbildung, tumor oder Infektion des Zentralnervensystems oder Stoffwechselstörungen (e.g. Hypoglykämie , Hyponatriämie, schwere leberfunktionsstörung und Hypoxie)
- übermäßiger Konsum von Alkohol oder Sedativa, Abhängigkeit von Kokain oder Stimulanzien oder Entzug von Sedativa
- Patienten mit diabetes, die mit insulin und/oder oralen diabetischen Medikamenten behandelt wurden (sulfonylharnstoffe und meglitinide), die Hypoglykämie verursachen können
- gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die die anfallsschwelle senken können, einschließlich anderer bupropionprodukte, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva, Theophyllin, systemische Steroide
Empfehlungen zur Verringerung des anfallsrisikos
Klinische Erfahrungen mit bupropion legen nahe, dass das anfallsrisiko durch Einhaltung der empfohlenen dosierungsempfehlungen minimiert werden kann , insbesondere:
- die tägliche Gesamtdosis von Contraveextended-Release überschreitet 360 mg der bupropion-Komponente nicht (i.e.(vier Tabletten pro Tag)
- die Tagesdosis wird in geteilten Dosen (zweimal täglich) verabreicht
- die Dosis wird schrittweise eskaliert
- es werden nicht mehr als zwei Tabletten gleichzeitig eingenommen
- die gleichzeitige Verabreichung von Contraveextended-Release mit fettreichen Mahlzeiten wird vermieden
- wenn eine Dosis versäumt wird , sollte ein patient bis zur nächsten geplanten Dosis warten, um den regulären dosierungszeitplan wieder aufzunehmen
Patienten, die Opioid Analgetika
Anfälligkeit für opioidüberdosierung
Contraveextended-Release sollte Patienten, die chronische Opioide erhalten, aufgrund der Naltrexon-Komponente, die ein opioidrezeptorantagonist ist, nicht verabreicht werden. Wenn eine chronische opiattherapie erforderlich ist, sollte die Contraveextended-Release-Behandlung abgebrochen werden. Bei Patienten, die eine intermittierende opiatbehandlung benötigen, sollte die Kontraveextended-Release-Therapie vorübergehend abgebrochen werden, und es können niedrigere opioiddosen erforderlich sein. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie auch bei niedrigeren Dosen empfindlicher auf Opioide reagieren können, nachdem die Behandlung mit Contraveextended-Release abgebrochen wurde.
Ein Versuch eines Patienten, eine Naltrexon-opioidblockade durch Verabreichung großer Mengen exogener Opioide zu überwinden, ist besonders gefährlich und kann zu einer tödlichen überdosierung oder lebensbedrohlichen opioidvergiftung (Z. B. Atemstillstand, Kreislaufkollaps) führen. Die Patienten sollten über die schwerwiegenden Folgen des Versuchs informiert werden, die opioidblockade zu überwinden.
Gefällter Opioidentzug
Die Symptome eines spontanen opioidentzugs, die mit dem absetzen von Opioiden bei einer abhängigen Person verbunden sind, sind unangenehm, es wird jedoch im Allgemeinen nicht angenommen, dass Sie schwerwiegend sind oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Wenn jedoch der Entzug abrupt ausfällt, kann das resultierende Entzugssyndrom schwer genug sein, um einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern. Um das auftreten entweder eines gefällten Entzugs bei opioidabhängigen Patienten oder eine Verschlimmerung bereits bestehender subklinischer Entzugserscheinungen zu verhindern, sollten opioidabhängige Patienten, einschließlich derjenigen, die wegen Alkoholabhängigkeit behandelt werden, opioidfrei sein (einschließlich tramadol) vor Beginn der Behandlung mit Kontraveextended-Release. Für Patienten, die zuvor von kurzwirksamen Opioiden abhängig waren, wird ein opioidfreies Intervall von mindestens 7 bis 10 Tagen empfohlen, und Patienten, die von Buprenorphin oder Methadon umsteigen, benötigen möglicherweise bis zu zwei Wochen. Die Patienten sollten auf die Risiken aufmerksam gemacht werden, die mit einem vorzeitigen Entzug verbunden sind, und ermutigt werden, einen genauen Bericht über den letzten opioidkonsum zu geben.
Anstieg Von Blutdruck und Herzfrequenz
Contraveextended-Release kann einen Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks sowie einen Anstieg der ruheherzfrequenz verursachen. In der klinischen Praxis mit anderen bupropionhaltigen Produkten wurde über Bluthochdruck berichtet, der in einigen Fällen schwerwiegend ist und eine akute Behandlung erfordert. Die klinische Bedeutung des blutdruckanstiegs und der Herzfrequenz, die bei der Behandlung mit Contraveextended-Release beobachtet wurden, ist unklar, insbesondere bei Patienten mit Herz - und zerebrovaskulären Erkrankungen, da Patienten mit Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten, lebensbedrohlichen Arrhythmien oder kongestiver Herzinsuffizienz von klinischen Studien mit Contraveextended-Release ausgeschlossen wurden. Blutdruck und Puls sollten vor Beginn der Therapie mit Contraveextended-Release gemessen und in regelmäßigen Abständen im Einklang mit der üblichen klinischen Praxis überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit kontrollierter Hypertonie vor der Behandlung. Contraveextended-Release sollte nicht an Patienten mit unkontrollierter Hypertonie verabreicht werden.
Bei Patienten, die in placebokontrollierten klinischen Studien mit Contraveextended-Release behandelt wurden, war der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in den Wochen 4 und 8 ungefähr 1 mmHg höher als der Ausgangswert, ähnlich dem Ausgangswert in Woche 12 und ungefähr 1 mmHg unter dem Ausgangswert zwischen den Wochen 24 und 56. Im Gegensatz dazu lag der mittlere Blutdruck bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden, während der gleichen Zeitpunkte ungefähr 2 bis 3 mmHg unter dem Ausgangswert, was zu statistisch signifikanten unterschieden zwischen den Gruppen bei jeder Beurteilung während dieses Zeitraums führte. Die größten mittleren Unterschiede zwischen den Gruppen wurden in den ersten 12 Wochen beobachtet (behandlungsdifferenz +1.8 +2.4 mmHg systolisch, alle p < 0.001; +1.7 +2.1 mmHg diastolisch, alle p < 0.001).
Für die Herzfrequenz war die mittlere Herzfrequenz in beiden Wochen 4 und 8 statistisch signifikant höher (2.1 bpm) in der Contraveextended-Release-Gruppe im Vergleich zur placebo-Gruppe; in Woche 52 Betrug Der Unterschied zwischen den Gruppen +1.7 bpm (p < 0.001).
In einer ambulanten blutdrucküberwachungssubstudy von 182 Patienten Betrug die mittlere änderung des systolischen Blutdrucks nach 52 behandlungswochen -0,2 mmHg für Die kontraveextended-Release-Gruppe und -2,8 mmHg für die Placebogruppe (behandlungsdifferenz +2,6 mmHg, p=0,08); die mittlere änderung des diastolischen Blutdrucks Betrug +0,8 mmHg für die Kontraveextended-Release-Gruppe und -2,1 mmHg für die Placebogruppe (behandlungsdifferenz +2,9 mmHg, p=0,004).
Ein größerer Prozentsatz der Probanden hatten negative Reaktionen im Zusammenhang mit Blutdruck oder Herzfrequenz in der Contraveextended-Release-Gruppe im Vergleich zur placebo-Gruppe (6.3% vs. 4.2%, beziehungsweise), vor allem auf Nebenwirkungen von Bluthochdruck/Blutdruck Erhöht (5.9% vs. 4.0%, beziehungsweise). Diese Ereignisse wurden sowohl bei Patienten mit als auch ohne Anzeichen einer bereits vorhandenen Hypertonie beobachtet. In einer Studie mit Personen mit diabetes hatten 12,0% der Patienten in der Contraveextended-Release-Gruppe und 6,5% in der placebo-Gruppe eine blutdruckbedingte Nebenwirkung.
Allergische Reaktionen
Anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen, die durch Symptome wie pruritus, Urtikaria, Angioödem und Dyspnoe gekennzeichnet sind, die eine medizinische Behandlung erfordern, wurden in klinischen Studien mit bupropion berichtet. Darüber hinaus gab es seltene spontane postmarketing-Berichte über erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und anaphylaktischen Schock im Zusammenhang mit bupropion. Weisen Sie Patienten an, Contraveextended-Release abzubrechen, und konsultieren Sie einen Arzt, wenn Sie während der Behandlung eine allergische oder anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktion (Z. B. Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Brustschmerzen, ödeme oder Atemnot) entwickeln.
Arthralgie, Myalgie, Fieber mit Hautausschlag und andere Symptome, die auf eine verzögerte überempfindlichkeit hindeuten, wurden in Verbindung mit bupropion berichtet. Diese Symptome können der Serumkrankheit ähneln.
Hepatotoxizität
Fälle von hepatitis und klinisch signifikanter leberfunktionsstörung wurden in Verbindung mit einer Naltrexon-Exposition während klinischer Naltrexon-Studien und in postmarketing-berichten für Patienten mit Naltrexon beobachtet. Es wurden auch vorübergehende, asymptomatische hepatische transaminase-Erhöhungen beobachtet. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen wurden Häufig andere potenzielle ursächliche oder Beitragende ätiologien identifiziert, einschließlich vorbestehender alkoholischer Lebererkrankungen, hepatitis B-und / oder C-Infektionen und der gleichzeitigen Anwendung anderer potenziell hepatotoxischer Arzneimittel. Obwohl klinisch signifikante Leberfunktionsstörungen typischerweise nicht als manifestation eines opioidentzugs erkannt werden, kann ein plötzlicher opioidentzug zu systemischen Folgen führen, einschließlich akuter Leberschäden.
Patienten sollten vor dem Risiko einer leberverletzung gewarnt und geraten werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome einer akuten hepatitis auftreten. Die Anwendung von Contraveextended-Release sollte bei Symptomen und/oder Anzeichen einer akuten hepatitis abgebrochen werden.
In Contraveextended-Release klinischen Studien wurden keine Fälle von erhöhten Transaminasen mehr als das dreifache der oberen Grenze des normalen (ULN) in Verbindung mit einem Anstieg der bilirubin von mehr als zwei mal ULN.
Aktivierung Der Manie
Bupropion, eine Komponente von Contraveextended-Release, ist ein Medikament zur Behandlung von Depressionen. Antidepressive Behandlung kann eine manische, gemischte oder hypomanische episode auslösen. Das Risiko scheint bei Patienten mit bipolarer Störung oder mit Risikofaktoren für bipolare Störung erhöht zu sein. Vor Beginn der Contraveextended-Release, screen-Patienten für eine Geschichte der bipolaren Störung und das Vorhandensein von Risikofaktoren für eine bipolare Störung (e.g., Familiengeschichte der bipolaren Störung, Selbstmord oder depression). Contraveextended-Release ist nicht zur Behandlung bipolarer Depressionen zugelassen. In den klinischen Studien wurde keine Aktivierung von Manie oder Hypomanie berichtet, in denen Wirkungen von Contraveextended-Release bei übergewichtigen Patienten untersucht wurden; jedoch, Patienten, die Antidepressiva erhielten, und Patienten mit einer bipolaren Störung in der Vorgeschichte oder einem kürzlichen Krankenhausaufenthalt aufgrund einer psychiatrischen Erkrankung wurden von klinischen Studien mit Contraveextended-Release ausgeschlossen.
Winkelverschlussglaukom
Die pupillendilatation, die nach der Anwendung vieler Antidepressiva einschließlich bupropion, einer Komponente der Kontraveextended-Release, Auftritt, kann bei einem Patienten mit anatomisch engen Winkeln, der keine patent-iridektomie hat, einen winkelschlussangriff auslösen.
Potenzielles Risiko einer Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Mellitus Unter Antidiabetischer Therapie
Gewichtsverlust kann das Risiko einer Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus erhöhen, die mit insulin und/oder insulinsekretagogen (e) behandelt werden.g., sulfonylharnstoffe). Die Messung des Blutzuckerspiegels vor Beginn der Contraveextended-Release und während der Contraveextended-Release-Behandlung wird bei Patienten mit Typ-2-diabetes empfohlen. Eine Verringerung der Medikamentendosen für nicht glukoseabhängige Antidiabetika sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu mindern. Wenn ein patient nach Beginn der Kontraveextended-Release eine Hypoglykämie entwickelt, sollten entsprechende änderungen am Antidiabetikum vorgenommen werden.
Patientenberatung Informationen
Siehe FDA-Zugelassene Patientenbeschriftung (Medikationsleitfaden)
Patienteninformationen werden am Ende dieser Beilage gedruckt. Diese Informationen und die Anweisungen im Medikationsleitfaden sollten mit den Patienten besprochen werden.
Patienten sollten geraten werden, Contraveextended-Release genau wie vorgeschrieben einzunehmen. Die Patienten sollten angewiesen werden, den dosiseskalationsplan einzuhalten und nicht mehr als die empfohlene Dosis Contraveextended-Release einzunehmen.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Contraveextended-Release den gleichen Wirkstoff (bupropion) enthält, der in bestimmten Antidepressiva und Produkten zur Raucherentwöhnung enthalten ist (einschließlich, aber nicht beschränkt auf WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL, APLENZIN und ZYBAN) und dass Contraveextended-Release nicht in Kombination mit anderen Medikamenten verwendet werden sollte, die bupropion enthalten.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei einigen Patienten Stimmungsschwankungen (einschließlich Depressionen und Manie), Psychosen, Halluzinationen, paranoia, Wahnvorstellungen, Mordgedanken, aggression, Feindseligkeit, Unruhe, Angstzustände und Panik sowie Suizidgedanken, Suizidversuch und abgeschlossener Selbstmord aufgetreten sind, wenn Sie versuchen, während der Einnahme von bupropion mit dem Rauchen aufzuhören. Weisen Sie Patienten an, Contraveextended-Release abzubrechen, und wenden Sie sich an einen Arzt, wenn solche Symptome auftreten.
Patienten sollten auf die potenziellen schwerwiegenden Risiken hingewiesen werden, die mit der Anwendung von Contraveextended-Release verbunden sind, einschließlich Suizidalität, Anfällen und blutdruckerhöhungen oder Herzfrequenz.
Den Patienten sollte geraten werden, Ihren Arzt anzurufen, um neue oder plötzliche Stimmungs -, Verhaltens -, Gedanken-oder gefühlsänderungen zu melden.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme von Contraveextended-Release eine leichte pupillendilatation verursachen kann, die bei anfälligen Personen zu einer episode eines winkelverschlussglaukoms führen kann. Vorbestehendes Glaukom ist fast immer ein Offenwinkelglaukom, da das winkelverschlussglaukom bei der Diagnose definitiv mit iridektomie behandelt werden kann. Ein Offenwinkelglaukom ist kein Risikofaktor für ein Engwinkelglaukom. Patienten möchten möglicherweise untersucht werden, um festzustellen, ob Sie anfällig für einen winkelschluss sind, und haben ein prophylaktisches Verfahren (Z. B. iridektomie), wenn Sie anfällig sind.
Patienten sollten über die Symptome einer überempfindlichkeit aufgeklärt werden und Contraveextended-Release absetzen, wenn Sie eine schwere allergische Reaktion auf Contraveextended-Release haben.
Den Patienten sollte mitgeteilt werden, dass Contraveextended-Release abgesetzt und nicht neu gestartet werden sollte, wenn Sie während der Behandlung einen Anfall erleiden.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass der übermäßige Gebrauch oder abrupte Abbruch von Alkohol, Benzodiazepinen, Antiepileptika oder Sedativa/Hypnotika das anfallsrisiko erhöhen kann. Den Patienten sollte geraten werden, den Alkoholkonsum zu minimieren oder zu vermeiden.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie, wenn Sie zuvor Opioide verwendet haben, empfindlicher auf niedrigere opioiddosen reagieren und das Risiko einer versehentlichen überdosierung haben, wenn Sie Opioide verwenden, nachdem die Behandlung mit Contraveextended-Release abgebrochen oder vorübergehend unterbrochen wurde.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass, da Naltrexon, eine Komponente Von Contraveextended-Release, die Wirkung von Opioiden blockieren kann, Sie keine Wirkung wahrnehmen, wenn Sie versuchen, ein opioid-Medikament in kleinen Dosen selbst zu verabreichen während auf Contraveextended-Release. Des weiteren raten Patienten, dass der Versuch, große Dosen eines opioids zu verabreichen oder die blockade zu umgehen, während auf Contraveextended-Release zu schweren Verletzungen führen kann, Koma, oder Tod.
Patienten sollten alle Opioide mindestens 7 bis 10 Tage vor Beginn der Contraveextended-Release entfernen, um eine Ausfällung des Entzugs zu vermeiden. Beraten Patienten sollten Sie nicht nehmen Contraveextended-Release, wenn Sie irgendwelche Symptome von opioid-Entzug haben.
Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt anzurufen, wenn Sie unter erhöhtem Blutdruck oder Herzfrequenz leiden.
Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt zu Benachrichtigen, wenn Sie verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente einnehmen oder einnehmen möchten. Besorgnis ist gerechtfertigt, da Contraveextended-Release und andere Medikamente den Stoffwechsel des anderen beeinflussen können.
Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt zu Benachrichtigen, wenn Sie Schwanger werden, Schwanger werden oder während der Therapie stillen.
Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus, die eine Antidiabetika-Therapie erhalten, sollten angewiesen werden, Ihren Blutzuckerspiegel zu überwachen und Symptome einer Hypoglykämie Ihren Gesundheitsdienstleistern zu melden.
Patienten sollten geraten werden, Contraveextended-Release-Tabletten ganz zu schlucken, damit sich die Freisetzungsrate nicht ändert. Tabletten nicht kauen, teilen oder zerdrücken.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Studien zur Bewertung der Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit mit den kombinierten Produkten in Contraveextended-Release wurden nicht durchgeführt. Die folgenden Ergebnisse stammen aus Studien, die einzeln mit Naltrexon und bupropion durchgeführt wurden. Die potenziellen krebserzeugenden, mutagenen und fertilitätswirkungen des Metaboliten 6-beta-naltrexol sind unbekannt. Die sicherheitsmargen wurden anhand der Exposition der Körperoberfläche (mg/m²) auf der Grundlage eines Körpergewichts von 100 kg geschätzt.
In einer zweijährigen karzinogenitätsstudie an Ratten mit Naltrexon gab es einen geringen Anstieg der Anzahl von hodenmesotheliomen bei Männern und Tumoren vaskulären Ursprungs bei Männern und Frauen. Die Inzidenz von mesotheliomen bei Männern, denen Naltrexon in einer diätetischen Dosis von 100 mg/kg/Tag verabreicht wurde (ungefähr das 50-fache der empfohlenen therapeutischen Dosis auf einer mg/m² - basis für die Naltrexon-Erhaltungsdosis für Contraveextended-Release), Betrug 6%, verglichen mit einer maximalen historischen Inzidenz von 4%. Die Inzidenz von vaskulären Tumoren bei Männern und Frauen mit diätetischen Dosen von 100 mg/kg/Tag Betrug 4%, aber nur die Inzidenz bei Frauen war im Vergleich zu einer maximalen historischen kontrollinzidenz von 2% erhöht%. In einer zweijährigen Ernährungsstudie mit Naltrexon bei männlichen und weiblichen Mäusen gab es keine Hinweise auf Karzinogenität.
Lebenslange karzinogenitätsstudien an bupropion wurden an Ratten und Mäusen in Dosen von bis zu 300 bzw.. Diese Dosen sind ungefähr das 15 - und 3-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) der bupropionkomponente in Contraveextended-Release auf mg / m & sup2; - basis. In der rattenstudie gab es einen Anstieg der nodulären proliferativen Läsionen der Leber in Dosen von 100 bis 300 mg / kg / Tag (ungefähr das 5-bis 15-fache der MRHD der bupropionkomponente in Contraveextended-Release auf mg / m & sup2; basis); niedrigere Dosen wurden nicht getestet. Die Frage, ob solche Läsionen Vorläufer von Neoplasmen der Leber sein können oder nicht, ist derzeit ungelöst. Ähnliche leberläsionen wurden in der mausstudie nicht beobachtet, und in keiner der Studien wurde eine Zunahme maligner Tumoren der Leber und anderer Organe beobachtet.
Es gab begrenzte Hinweise auf eine schwache genotoxische Wirkung von Naltrexon in einem genmutationstest in einer säugetierzelllinie, im Drosophila-rezessiven letalen Test und in unspezifischen DNA-reparaturtests mit E. coli. In einer Reihe anderer in vitro - tests, einschließlich assays zur Genmutation in Bakterien, Hefe oder in einer zweiten säugetierzelllinie, einem chromosomenaberrationstest und einem assay für DNA-Schäden in menschlichen Zellen, wurden jedoch keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial beobachtet. Naltrexon zeigte keine clastogenität in einem in-vivo-Maus-Mikronukleus-assay.
Bupropion erzeugte eine positive Reaktion (zwei-bis dreimal kontrollmutationsrate) in zwei von fünf Stämmen im Ames-bakterienmutagenitätstest und eine Zunahme der chromosomenaberrationen in einer von drei in vivo zytogenetischen Studien am Knochenmark der Ratte.
Naltrexon, das oral an Ratten verabreicht wurde, verursachte einen signifikanten Anstieg der pseudopregnanz und eine Abnahme der Schwangerschaftsraten bei Ratten bei 100 mg/kg/Tag (ungefähr das 50-fache der MRHD der Naltrexon-Komponente in Contraveextended-Release auf mg/m² basis). Es gab keinen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit bei dieser dosisstufe. Die Relevanz dieser Beobachtungen für die menschliche Fruchtbarkeit ist nicht bekannt.
Eine fertilitätsstudie an bupropion bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag (ungefähr das 15-fache der MRHD der bupropionkomponente im Gegensatz zur Verlängerten Freisetzung auf mg/m² - basis) ergab keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung diskutiert:
- Suizidales Verhalten und Ideation
- Neuropsychiatrische Nebenwirkungen
- Anfälle
- Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz
- Allergische Reaktionen
- Winkelverschlussglaukom
Klinische Studien Zeigen
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Contraveextended-Release wurde in fünf doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 4.754 übergewichtigen oder fettleibigen Patienten (3.239 mit Contraveextended-Release behandelte Patienten und 1.515 mit placebo behandelte Patienten) über einen Behandlungszeitraum von bis zu 56 Wochen auf Sicherheit untersucht. Die Mehrheit der Patienten wurde mit Contraveextended-Release 32 mg/360 mg Gesamt-Tagesdosis behandelt. Darüber hinaus wurden einige Patienten mit anderen täglichen kombinationsdosen behandelt, einschließlich Naltrexon bis zu 50 mg und bupropion bis zu 400 mg. Alle Probanden erhielten zusätzlich zur Diät-und Trainingsberatung ein Medikament. In einer Studie (N=793) wurden Patienten untersucht, die an einem intensiven verhaltensmodifikationsprogramm Teilnahmen, und in einer anderen Studie (N= 505) wurden Patienten mit Typ-2-diabetes untersucht. In diesen randomisierten, placebokontrollierten Studien erhielten 2.545 Patienten Contraveextended-Release 32 mg / 360 mg für eine mittlere Behandlungsdauer von 36 Wochen (median, 56 Wochen). Zu den grundpatientenmerkmalen gehörten ein Durchschnittsalter von 46 Jahren, 82% Frauen, 78% weiß, 25% mit Bluthochdruck, 13% mit Typ-2-diabetes, 56% mit Dyslipidämie, 25% mit einem BMI von mehr als 40 kg / m² und weniger als 2% mit koronarer Herzkrankheit. Die Dosierung wurde eingeleitet und wöchentlich erhöht, um die Erhaltungsdosis innerhalb von 4 Wochen zu erreichen.
In klinischen Studien Mit kontraveextended-Release brachen 24% der Patienten, die Contraveextended-Release erhielten, und 12% der Patienten, die placebo erhielten, die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum absetzen mit Contraveextended-Release führten, waren übelkeit (6,3%), Kopfschmerzen (1,7%) und Erbrechen (1,1%).
Häufige Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die von mehr als oder gleich 2% der Patienten berichtet wurden und bei Patienten, die mit Contraveextended-Release behandelt wurden, im Vergleich zu placebo häufiger berichtet wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die von adipösen oder Übergewichtigen Patienten mit einer Inzidenz (%) von Mindestens 2% bei Patienten berichtet wurden, die mit Contraveextended-Release behandelt Wurden und häufiger als mit Placebo
Contraveextended-Release 32 mg/360 mg N=2545 % | Placebo N=1515 % | > | |||
> | 32.5 | 6.7 | |||
> | 19.2 | 7.2 | |||
1 | 17.6 | 10.4 | |||
10 | 10.7 | 2.9 | |||
< | 9.9 | 3.4 | |||
Schlaflosigkeit | 9.2 | 5.9 | |||
Trockener Mund | 8.1 | 2.3 | |||
< | 7.1 | 5.2 | |||
3 | 4.2 | 2.8 | |||
Hot flush | 4.2 | 1.2 | |||
< | 4.0 | 3.4 | |||
Tremor | 4.0 | 0.7 | |||
Schmerzen im Oberbauch | 3.5 | 1.3 | |||
Virale gastroenteritis | 3.5 | 2.6 | |||
3 | 3.4 | 3.2 | |||
Tinnitus | 3.3 | 0.6 | |||
Harnwegsinfektion | 3.3 | 2.8 | |||
3 | 3.2 | 2.2 | |||
Bauchschmerzen | 2.8 | 1.4 | |||
Hyperhidrose | 2.6 | 0.6 | |||
Reizbarkeit | 2.6 | 1.8 | |||
Blutdruck erhöht | 2.4 | 1.5 | |||
Dysgeusie | 2.4 | 0.7 | |||
1 | 2.4 | 2.0 | |||
Muskelspannung | 2.2 | 1.7 | |||
Herzklopfen | 2.1 | 0.9 |
Sonstige Nebenwirkungen
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei weniger als 2% der Patienten berichtet, die mit Contraveextended-Release behandelt wurden, jedoch mit einer Inzidenz, die mindestens doppelt so hoch war wie die von placebo:
Herzerkrankungen: Tachykardie, Myokardinfarkt
Ohr-und Labyrinthstörungen: Schwindel, Reisekrankheit
Magen-Darm-Erkrankungen: Schmerzen im unterleib, aufstoßen, lippenschwellung, hämatochezie, Hernie
Allgemeine Störungen und Bedingungen An der Verabreichungsstelle: Nervosität, abnormales Gefühl, Asthenie, Durst, heißes Gefühl
Hepatobiliäre Störungen: Cholezystitis
Infektionen und Befall: Lungenentzündung, staphylokokkeninfektion, niereninfektion
Untersuchungen: erhöhtes blutkreatinin, erhöhte Leberenzyme, verminderter Hämatokrit
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen: Dehydratation
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: bandscheibenvorsprung, Kieferschmerzen
Störungen des Nervensystems: Aufmerksamkeitsstörungen, Lethargie, vorsatzzittern, Gleichgewichtsstörungen, Gedächtnisstörungen, Amnesie, psychische Beeinträchtigung, präsynkope
Psychiatrische Störungen: abnormale Träume, Nervosität, Dissoziation (Gefühl spacey), Spannung, Erregung, Stimmungsschwankungen
Nieren-und Harnwegserkrankungen: Dringlichkeit der Miktion
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: vaginale Blutung, unregelmäßige menstruation, erektile Dysfunktion, vulvovaginale Trockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie
Psychiatrische Und Schlafstörungen
In den einjährigen kontrollierten Studien mit Contraveextended-Release war der Anteil der Patienten, die über eine oder mehrere Nebenwirkungen im Zusammenhang mit psychiatrischen und Schlafstörungen berichteten, in der Contraveextended-Release-32/360-mg-Gruppe höher als in der placebo-Gruppe (22.2% und 15.5%, bzw.). Diese Ereignisse wurden weiter in Schlafstörungen eingeteilt (13.8% Contraveextended-Release 8.4% placebo), depression (6.3% Contraveextended-Version, 5.9% placebo) und Angst (6.1% Contraveextended-Version, 4.4% placebo). Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, erlebten in der Contraveextended-Release-Gruppe (28) mehr Nebenwirkungen bei psychiatrischen und Schlafstörungen.6%) im Vergleich zu placebo (6.3%), obwohl die Stichprobengröße in dieser Untergruppe gering war (56 Contraveextended-Release, 32 placebo); die Mehrheit dieser Ereignisse war Schlaflosigkeit (10.7% Contraveextended-Release, 3.1% placebo) und Depressionen (7.1% Contraveextended-Release, 3.1% placebo).
Neurokognitive Nebenwirkungen
Nebenwirkungen mit Aufmerksamkeit, Schwindel und Synkope traten häufiger bei Personen auf, die randomisiert waren, um die 32/360 mg-Gruppe mit verlängerter Freisetzung zu Kontrastieren, als bei placebo (15.0% und 5.5%, bzw.). Die häufigsten kognitiven Nebenwirkungen waren Aufmerksamkeitsstörungen (2.5% Contraveextended-Release, 0.6% placebo). Nebenwirkungen mit Schwindel und Synkope waren häufiger bei Patienten, die mit Contraveextended-Release behandelt wurden (10.6%) als bei placebo-behandelten Patienten (3.6%); auf Schwindel entfielen fast alle dieser gemeldeten Ereignisse (10.4% Contraveextended-Release, 3.4% placebo). Schwindel war der Hauptgrund für das absetzen für 0.9% und 0.3% der Patienten in der Contraveextended-Release-bzw..
Erhöht Das Serumkreatinin
In den einjährigen kontrollierten Studien mit Contraveextended-Release wurden in der Contraveextended-Release-Gruppe im Vergleich zur placebo-Gruppe (0) größere mittlere Anstiege des serumkreatinins vom Ausgangswert zum Endpunkt der Studie beobachtet.07 mg/dL und 0,.01 mg / dL) sowie vom Ausgangswert bis zum Maximalwert während der Nachbeobachtung (0.15 mg/dL und 0,.07 mg/dL, bzw.). Erhöhungen des serumkreatinins, die die Obergrenze des normalwerts überschritten und auch größer oder gleich 50% höher als der Ausgangswert waren, traten bei 0 auf.6% der Probanden, die Contraveextended-Release erhalten, verglichen mit 0.1%, die ein placebo erhielten. Einein vitro wechselwirkungsstudie mit Arzneimitteln zeigte, dass bupropion und seine Metaboliten den organischen kationentransporter 2 (OCT2) hemmen, der an der tubulären Kreatinin-Sekretion beteiligt ist, was darauf hindeutet, dass der beobachtete Anstieg des serumkreatinin das Ergebnis einer OCT2-Hemmung sein kann.
Basierend auf in vitro - Ergebnissen und FDA-Leitlinien für Arzneimittelinteraktionsstudien Lagen die Verhältnisse des freien (ungebundenen) Cmax-und IC50-Wertes von bupropion und hydroxybupropion weit unter 0,1, was darauf hindeutet, dass eine arzneimittelinteraktion zwischen Contraveextended-Release und OCT2-Substrat aufgrund von bupropion und hydroxybupropion unwahrscheinlich ist. Das Verhältnis für die threohydrobupropion-und erythrohydrobupropion-metabolitenmischung Betrug 0,29, was darauf hindeutet, dass eine Wechselwirkung zwischen Contraveextended-Release und OCT2 aufgrund von threohydrobupropion und erythrohydrobupropion möglich ist.
Postmarketing Erfahrung
Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Contraveextended-Release nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
- Bewusstlosigkeit, Unwohlsein
Menschliche Erfahrung
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit einer überdosierung mit Contraveextended-Release vor. Die maximale Tagesdosis von Contraveextended-Release, die in klinischen Studien verabreicht wurde, enthielt 50 mg Naltrexon und 400 mg bupropion. Die schwerwiegendsten klinischen Auswirkungen einer überdosierung mit Kontraveextended-Release sind wahrscheinlich diejenigen, die mit einer überdosierung von bupropion zusammenhängen.
Überdosierungen von bis zu 30 Gramm oder mehr bupropion (entspricht dem 83-fachen der empfohlenen Tagesdosis von Contraveextended-Release 32 mg/360 mg) wurden berichtet. Beschlagnahme wurde in etwa einem Drittel aller Fälle berichtet. Andere schwerwiegende Reaktionen, die bei überdosierungen von bupropion allein berichtet wurden, waren Halluzinationen, Bewusstlosigkeit, Sinustachykardie und EKG-Veränderungen wie Leitungsstörungen (einschließlich QRS-Verlängerung) oder Arrhythmien. Fieber, Muskelsteifheit, Rhabdomyolyse, Hypotonie, stupor, Koma und atemversagen wurden hauptsächlich berichtet, wenn bupropion Teil mehrerer arzneimittelüberdosierungen war.
Obwohl sich die meisten Patienten ohne Folgen erholten, wurden Todesfälle im Zusammenhang mit überdosierungen von bupropion allein bei Patienten berichtet, die große Dosen des Arzneimittels Einnahmen. Bei diesen Patienten wurden mehrere unkontrollierte Anfälle, Bradykardie, Herzinsuffizienz und Herzstillstand vor dem Tod berichtet.
Es gibt begrenzte Erfahrungen mit einer überdosierung der Naltrexon-Monotherapie beim Menschen. In einer Studie zeigten Probanden, die bis zu einer Woche lang 800 mg Naltrexon täglich (entspricht dem 25-fachen der empfohlenen Tagesdosis von Contraveextended-Release 32 mg/360 mg) erhielten, keine Hinweise auf Toxizität.
Tiererfahrung
In der Maus, Ratte und Meerschweinchen, die oralen LD50 für Naltrexon waren 1.100 zu 1.550 mg/kg; 1,450 mg/kg; und 1,490 mg / kg; beziehungsweise. Hohe Dosen von Naltrexon (im Allgemeinen größer oder gleich 1.000 mg/kg) führten zu Speichelfluss, Depressionen/verminderter Aktivität, zittern und Krämpfen. Die Mortalität bei Tieren aufgrund einer hochdosierten Verabreichung von Naltrexon war normalerweise auf klonisch-tonische Krämpfe und/oder atemversagen zurückzuführen.
Überdosierung-Management
Wenn eine überbelichtung Auftritt, rufen Sie Ihr giftkontrollzentrum unter 1-800-222-1222 an. Es sind keine Gegenmittel für Contraveextended-Release bekannt. Im Falle einer überdosierung, unterstützende Pflege, einschließlich enger ärztlicher überwachung und überwachung. Betrachten Sie die Möglichkeit einer überdosierung mehrerer Medikamente. Sorgen Sie für eine ausreichende Atemwege, Sauerstoffversorgung und Belüftung. Überwachen Sie den Herzrhythmus und die Vitalfunktionen. Die Induktion von emesis wird nicht empfohlen.
Kombiniert erhöhten bupropion und Naltrexon die zündrate von hypothalamischen proopiomelanocortin (POMC)-Neuronen in vitro, die mit der Regulierung des Appetits verbunden sind. Die Kombination von bupropion und Naltrexon reduzierte auch die Nahrungsaufnahme, wenn es bei Mäusen direkt in den ventralen tegmentalen Bereich des mesolimbischen Kreislaufs injiziert wurde, ein Bereich, der mit der Regulierung der belohnungswege verbunden ist.
Absorption
Naltrexon
Nach einmaliger oraler Verabreichung von Contraveextended-Release (zwei 8 mg Naltrexon/90 mg bupropion Tabletten) an gesunde Probanden Betrug die mittlere spitzenkonzentration von Naltrexon (Cmax) 1,4 ng/mL, die Zeit bis zur spitzenkonzentration (Tmax) 2 Stunden und das Ausmaß der Exposition (AUC0-inf) Betrug 8,4 ng&Stier;hr/mL.
Bupropion
Nach einmaliger oraler Verabreichung von Contraveextended-Release (zwei 8 mg Naltrexon/90 mg bupropion Tabletten) an gesunde Probanden Betrug die mittlere Spitzen-bupropionkonzentration (Cmax) 168 ng/mL, die Zeit bis zur spitzenkonzentration (Tmax) drei Stunden und das Ausmaß der Exposition (AUC0-inf) Betrug 1,607 ng&Stier;hr/mL.
Lebensmittel Wirkung auf Absorption
Wenn Contraveextended-Release mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, erhöhten sich die AUC und Cmax für Naltrexon um das 2,1-bzw. 3,7-fache und die AUC und Cmax für bupropion um das 1,4-bzw. Im stationären Zustand erhöhte der nahrungsmitteleffekt AUC und Cmax für Naltrexon um das 1,7-fache bzw. das 1,9-fache und erhöhte AUC und Cmax für bupropion um das 1,1-fache bzw. das 1,3-fache. Daher sollte Contraveextended-Release wegen der daraus resultierenden signifikanten Zunahme der systemischen Exposition von bupropion und Naltrexon nicht mit fettreichen Mahlzeiten eingenommen werden.
Verteilung
Naltrexon
Naltrexon ist 21% Plasmaprotein gebunden. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im stationären Zustand für Naltrexon (Vss/F) beträgt 5.697 Liter.
Bupropion
Bupropion ist zu 84% plasmaproteingebunden. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im steady state für bupropion (Vss/F) beträgt 880 Liter.
Stoffwechsel Und Ausscheidung
Naltrexon
Der hauptmetabolit von Naltrexon ist 6-beta-naltrexol. Es wird angenommen, dass die Aktivität von Naltrexon das Ergebnis sowohl des Elternteils als auch des 6-beta-naltrexol-Metaboliten ist. Obwohl weniger potent, wird 6-beta-naltrexol langsamer eliminiert und zirkuliert somit in viel höheren Konzentrationen als Naltrexon. Naltrexon und 6-beta-naltrexol werden nicht durch Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert und in vitro Studien zeigen, dass es kein Potenzial für die Hemmung oder Induktion wichtiger isozyme gibt.
Naltrexon und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (53% bis 79% der Dosis). Die Ausscheidung von unverändertem Naltrexon im Urin macht weniger als 2% einer oralen Dosis aus. Die Ausscheidung von unverändertem und konjugiertem 6-beta-naltrexol im Urin macht 43% einer oralen Dosis aus. Die renale clearance für Naltrexon liegt zwischen 30 und 127 mL / min, was darauf hindeutet, dass die renale elimination hauptsächlich durch glomeruläre filtration erfolgt. Die renale clearance für 6-beta-naltrexol reicht von 230 bis 369 mL / min, was auf einen zusätzlichen renalen tubulären sekretorischen Mechanismus hindeutet. Fäkale Ausscheidung ist ein kleiner eliminationsweg.
Nach einmaliger oraler Verabreichung von Contraveextended-Release-Tabletten an gesunde Probanden Betrug die mittlere eliminationshalbwertszeit (T½) für Naltrexon ungefähr 5 Stunden. Nach zweimal täglicher Verabreichung von Contraveextended-Release akkumulierte Naltrexon nicht und seine Kinetik erschien linear. Im Vergleich zu Naltrexon akkumuliert 6-beta-naltrexol jedoch in größerem Umfang (akkumulationsverhältnis ~3).
Bupropion
Bupropion wird weitgehend mit drei aktiven Metaboliten metabolisiert: hydroxybupropion, threohydrobupropion und erythrohydrobupropion. Die Metaboliten haben längere eliminationshalbwertzeiten als bupropion und akkumulieren in einem größeren Ausmaß. Nach der Verabreichung von bupropion sind mehr als 90% der Exposition auf Metaboliten zurückzuführen. in vitro Befunde legen nahe, dass CYP2B6 das wichtigste isozym ist, das an der Bildung von hydroxybupropion beteiligt ist, während Cytochrom-P450-isozyme nicht an der Bildung der anderen aktiven Metaboliten beteiligt sind. Bupropion und seine Metaboliten hemmen CYP2D6. Die Plasmaproteinbindung von hydroxybupropion ähnelt der von bupropion (84%), während die anderen beiden Metaboliten ungefähr die Hälfte der Bindung aufweisen.
Nach oraler Verabreichung von 200 mg 14C-bupropion beim Menschen wurden 87% und 10% der radioaktiven Dosis im Urin bzw. Die Fraktion der oralen Dosis von bupropion, die unverändert ausgeschieden wurde, Betrug 0,5%, ein Befund, der mit dem ausgedehnten Metabolismus von bupropion übereinstimmt.
Nach einmaliger oraler Verabreichung von Contraveextended-Release-Tabletten an gesunde Probanden Betrug die mittlere eliminationshalbwertszeit (T½) für bupropion ungefähr 21 Stunden. Nach zweimal täglicher Verabreichung von Contraveextended-Release akkumulieren Metaboliten von bupropion und in geringerem Maße unverändertes bupropion und erreichen steady-state-Konzentrationen in etwa einer Woche.