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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 01.04.2022
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Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) ist zur Behandlung von Fettleibigkeit, einschließlich Gewichtsverlust und Aufrechterhaltung des Gewichtsverlusts, indiziert und sollte in Verbindung mit einer kalorienreduzierten Diät angewendet werden. Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) wird für fettleibige Patienten mit einem anfänglichen Körpermassenindex ≥ 30 kg / m² oder ≥ 27 kg / m² in Gegenwart anderer Risikofaktoren (z., Diabetes, Dyslipidämie, kontrollierte Hypertonie).
Unten finden Sie eine Tabelle des Body Mass Index (BMI), die auf verschiedenen Höhen und Gewichten basiert.
Der BMI wird berechnet, indem das Gewicht des Patienten in kg genommen und durch die Größe des Patienten in Quadratmetern geteilt wird. Die metrischen Umrechnungen sind wie folgt: Pfund 2,2 = kg; Zoll - 0,0254 = Meter.
BMI | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 40 | |
W E I G H T (lbs) | |||||||||||||
4'10 " | 119 | 124 | 129 | 134 | 138 | 143 | 149 | 153 | 158 | 163 | 167 | 191 | |
4'11 " | 124 | 128 | 133 | 138 | 143 | 148 | 154 | 158 | 164 | 169 | 173 | 198 | |
5 ' | 128 | 133 | 138 | 143 | 148 | 153 | 159 | 164 | 169 | 175 | 179 | 204 | |
5'1 " | 132 | 137 | 143 | 148 | 153 | 158 | 165 | 169 | 175 | 180 | 185 | 211 | |
5'2 " | 136 | 142 | 147 | 153 | 158 | 164 | 170 | 175 | 181 | 186 | 191 | 218 | |
H | 5'3 " | 141 | 146 | 152 | 158 | 163 | 169 | 175 | 181 | 187 | 192 | 197 | 225 |
5'4 " | 145 | 151 | 157 | 163 | 169 | 174 | 181 | 187 | 193 | 199 | 204 | 232 | |
E | 5'5 " | 150 | 156 | 162 | 168 | 174 | 180 | 187 | 193 | 199 | 205 | 210 | 240 |
5'6 " | 155 | 161 | 167 | 173 | 179 | 186 | 192 | 199 | 205 | 211 | 216 | 247 | |
I | 5'7 " | 159 | 166 | 172 | 178 | 185 | 191 | 198 | 205 | 211 | 218 | 223 | 255 |
5'8 " | 164 | 171 | 177 | 184 | 190 | 197 | 204 | 211 | 218 | 224 | 230 | 262 | |
G | 5'9 " | 169 | 176 | 182 | 189 | 196 | 203 | 210 | 217 | 224 | 231 | 236 | 270 |
5'10 " | 174 | 181 | 188 | 195 | 202 | 207 | 216 | 223 | 230 | 237 | 243 | 278 | |
H | 5'11 " | 179 | 186 | 193 | 200 | 208 | 215 | 222 | 230 | 237 | 244 | 250 | 286 |
6 ' | 184 | 191 | 199 | 206 | 213 | 221 | 228 | 236 | 244 | 251 | 258 | 294 | |
T | 6'1 " | 189 | 197 | 204 | 212 | 219 | 227 | 236 | 243 | 251 | 258 | 265 | 302 |
6'2 " | 194 | 202 | 210 | 218 | 225 | 233 | 241 | 250 | 258 | 265 | 272 | 311 | |
6'3 " | 200 | 208 | 216 | 224 | 232 | 240 | 248 | 256 | 264 | 272 | 279 | 319 |
Die empfohlene Anfangsdosis von Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) beträgt 10 mg, die einmal täglich mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Bei unzureichendem Gewichtsverlust kann die Dosis nach vier Wochen auf insgesamt 15 mg einmal täglich titriert werden. Die 5-mg-Dosis sollte für Patienten reserviert werden, die die 10-mg-Dosis nicht vertragen. Blutdruck- und Herzfrequenzänderungen sollten bei Entscheidungen bezüglich der Dosistitration berücksichtigt werden (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN).
Dosen über 15 mg täglich werden nicht empfohlen. In den meisten klinischen Studien wurde Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) morgens verabreicht.
Die Analyse zahlreicher variabler s hat gezeigt, dass ungefähr 60% der Patienten, die in den ersten 4 Wochen der Behandlung mit einer bestimmten Lindaxa-Dosis mindestens 4 Pfund abnehmen (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) in Kombination mit einer kalorienreduzierten Diät mindestens 5% verlieren (Placebo-subtrahiert) ihres anfänglichen Körpergewichts bis zum Ende von 6 Monaten bis 1 Jahr Behandlung mit dieser Lindaxa-Dosis (Sibutraminhydrochloridmonohydrat). Umgekehrt , ungefähr 80% der Patienten, die in den ersten 4 Wochen der Behandlung mit einer bestimmten Lindaxa-Dosis nicht mindestens 4 Pfund abnehmen (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) nicht mindestens 5% verlieren (Placebo-subtrahiert) ihres anfänglichen Körpergewichts bis zum Ende von 6 Monaten bis 1 Jahr Behandlung mit dieser Dosis. Wenn ein Patient in den ersten 4 Wochen der Behandlung nicht mindestens 4 Pfund abgenommen hat, sollte der Arzt eine Neubewertung der Therapie in Betracht ziehen, die eine Erhöhung der Dosis oder ein Absetzen von Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) umfassen kann.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat), wie in doppelblinden, placebokontrollierten Studien gezeigt, wurde zu diesem Zeitpunkt nicht länger als 2 Jahre bestimmt.
Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) ist bei Patienten kontraindiziert:
- mit einer Vorgeschichte von Koronararterienerkrankungen (z.Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte), Herzinsuffizienz, Tachykardie, periphere arterielle Okklusionskrankheit, Arrhythmie oder zerebrovaskuläre Erkrankung (Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Anfall (TIA)) (siehe WARNHINWEISE).
- mit unzureichend kontrollierter Hypertonie> 145/90 mm Hg (siehe WARNHINWEISE).
- über 65 Jahre alt.
- Empfangen von Monoaminoxidasehemmer (MAOIs) (siehe WARNHINWEISE).
- mit Überempfindlichkeit gegen Sibutramin oder einen der inaktiven Inhaltsstoffe von Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat).
- die eine schwere Essstörung haben (Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa).
- Einnahme anderer zentral wirkender Medikamente zur Gewichtsreduktion.
WARNHINWEISE
Begleitende Herz-Kreislauf-Erkrankung
Aufgrund eines erhöhten Risikos für Herzinfarkt und Schlaganfall bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) nicht bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Arrhythmien oder Schlaganfall in der Vorgeschichte angewendet werden.
Blutdruck und Puls
Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) erhöht angeblich den Blutdruck und / oder die Pulsrate in einigen Patienten. Die reguläre Überwachung des Blutdrucks und der Pulsrate wird bei der Herstellung von Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) erneut bewertet.
In placebokontrollierten Adipositas-Studien, Sibutramin 5 bis 20 mg einmal täglich war mit einem mittleren Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks von ungefähr 1 bis 3 mm Hg im Vergleich zu Placebo verbunden, und mit einem mittleren Anstieg der Pulsfrequenz im Vergleich zu Placebo von ungefähr 4 bis 5 Schlägen pro Minute. Bei einigen Patienten traten größere Erhöhungen auf, insbesondere wenn die Therapie mit Sibutramin bei höheren Dosen eingeleitet wurde (siehe Tabelle unten). In placebokontrollierten Adipositas-Studien vor dem Inverkehrbringen, 0,4% der mit Sibutramin behandelten Patienten wurden wegen Hypertonie abgesetzt (SBP ≥ 160 mm Hg oder DBP ≥ 95 mm Hg) verglichen mit 0,4% in der Placebo-Gruppe, und 0,4% der mit Sibutramin behandelten Patienten wurden wegen Tachykardie abgesetzt (Pulsfrequenz ≥ 100 bpm) verglichen mit 0,1% in der Placebogruppe. Blutdruck und Puls sollten vor Beginn der Therapie mit Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) gemessen und danach in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Bei Patienten, bei denen während der Einnahme von Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) ein anhaltender Anstieg des Blutdrucks oder der Pulsfrequenz auftritt, sollte entweder eine Dosisreduktion oder ein Absetzen in Betracht gezogen werden. Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) sollte bei Patienten mit Bluthochdruck in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG) und sollte nicht an Patienten mit unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Hypertonie verabreicht werden.
Prozentuale Ausreißer in den Studien 1 und 2
Dosis (mg) | SBP | % Ausreißer * | |
DBP | Puls | ||
Placebo | 9 | 7 | 12 |
5 | 6 | 20 | 16 |
10 | 12 | 15 | 28 |
15 | 13 | 17 | 24 |
20 | 14 | 22 | 37 |
* Ausreißer definiert als Anstieg von ≥ 15 mm Hg für drei aufeinanderfolgende Besuche (SBP) gegenüber dem Ausgangswert, ≥ 10 mm Hg für drei aufeinanderfolgende Besuche (DBP) oder Puls ≥ 10 Schläge pro Minute für drei aufeinanderfolgende Besuche. |
Mögliche Wechselwirkung mit Monoaminoxidasehemmer
Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) ist ein Noradrenalin-, Serotonin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer und sollte nicht gleichzeitig mit MAOs angewendet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Unterabschnitt Drogeninteraktionen). Nach Absetzen der MAOs sollte vor Beginn der Behandlung mit Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) ein Intervall von mindestens 2 Wochen eingehalten werden. In ähnlicher Weise sollte es nach Absetzen von Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) vor Beginn der Behandlung mit MAO mindestens ein Intervall von 2 Wochen geben.
Serotonin-Syndrom oder maligne neuroleptische Syndrom (NMS) -ähnliche Reaktionen
Die Entwicklung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms, oder malignes neuroleptisches Syndrom (NMS)-ähnliche Reaktionen, wurde allein mit SNRIs und SSRIs berichtet, einschließlich Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) Behandlung, vor allem aber bei gleichzeitiger Anwendung von serotonergen Arzneimitteln (einschließlich Triptane) mit Medikamenten, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (einschließlich MAOIs) oder mit Antipsychotika oder anderen Dopamin-Antagonisten. Symptome des Serotonin-Syndroms können psychische Statusänderungen umfassen (z., Unruhe, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z.Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Aberrationen (z.Hyperreflexie, Inkoordination) und / oder gastrointestinale Symptome [z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall] (sieheVORSICHTSMASSNAHMEN: DROGEN-INTERAKTIONEN). Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Form kann dem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln, das Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilität mit möglichen schnellen Schwankungen der Vitalfunktionen und Veränderungen des mentalen Status umfasst. Die Patienten sollten auf das Auftreten eines Serotonin-Syndroms oder NMS-ähnlicher Anzeichen und Symptome überwacht werden.
Glaukom
Da Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) Mydriasis verursachen kann, sollte es bei Patienten mit Schmalwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden.
Verschiedenes
Organische Ursachen für Fettleibigkeit (z.Eine unbehandelte Hypothyreose sollte ausgeschlossen werden, bevor Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) verschrieben wird.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Lungenhypertonie
Bestimmte zentral wirkende Gewichtsverlustmittel, die die Freisetzung von Serotonin aus Nervenenden verursachen, wurden mit pulmonaler Hypertonie (PPH) in Verbindung gebracht, einer seltenen, aber tödlichen Krankheit. In klinischen Vormarketing-Studien wurden keine Fälle von PPH mit Sibutramin-Kapseln berichtet. Aufgrund der geringen Inzidenz dieser Krankheit in der Grundpopulation ist jedoch nicht bekannt, ob Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) diese Krankheit verursachen kann oder nicht.
Anfälle
Während des Premarketing-Tests wurden bei <0,1% der mit Sibutramin behandelten Patienten Anfälle berichtet. Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) sollte bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der Anfälle entwickelt.
Blutung
Es gab Berichte über Blutungen bei Patienten, die Sibutramin einnahmen. Während ein ursächlicher Zusammenhang unklar ist, ist bei Patienten, die für Blutungsereignisse prädisponiert sind, und bei Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die Hämostase oder die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen, Vorsicht geboten.
Gallensteine
Gewichtsverlust kann die Bildung von Gallensteinen auslösen oder verschlimmern.
Nierenfunktionsstörung
Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium bei Dialyse, nicht angewendet werden (siehe Pharmakokinetik - Spezielle Populationen - Niereninsuffizienz).
Leberfunktionsstörung
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht systematisch untersucht. Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) sollte daher bei solchen Patienten nicht angewendet werden.
Eingriffe in die kognitive und motorische Leistung
Obwohl Sibutramin bei gesunden Probanden keinen Einfluss auf die psychomotorische oder kognitive Leistung hatte, kann jedes ZNS-Wirkstoff das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen.
Informationen für Patienten
Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, das zu lesen Medikamentenhandbuch vor Beginn der Therapie mit Lindaxa (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) und jedes Mal, wenn die Verschreibung erneuert wird, erneut zu lesen.
Ärzte sollten mit ihren Patienten auch jeden Teil der Packungsbeilage besprechen, der für sie relevant ist. Insbesondere sollte betont werden, wie wichtig es ist, Termine für Nachuntersuchungen einzuhalten.
Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie einen Hautausschlag, Nesselsucht oder andere allergische Reaktionen entwickeln.
Patienten sollten angewiesen werden, ihre Ärzte zu informieren, wenn sie verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente einnehmen oder einnehmen möchten, insbesondere gewichtsreduzierende Mittel, abschwellende Mittel, Antidepressiva, Hustenmittel, Lithium, Dihydroergotamin, Sumatriptan (Imitrex®) ) oder Tryptophan, da Wechselwirkungen möglich sind.
Die Patienten sollten daran erinnert werden, wie wichtig es ist, dass ihr Blutdruck und ihr Puls in regelmäßigen Abständen überwacht werden.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenität
Sibutramin wurde Mäusen in der Nahrung verabreicht (1,25, 5 oder 20 mg / kg / Tag) und Ratten (1, 3, oder 9 mg / kg / Tag) zwei Jahre lang kombinierte maximale Plasma-AUCs der beiden aktiven Hauptmetaboliten erzeugen, die dem 0,4- und 16-fachen entsprechen, beziehungsweise, diejenigen, die einer täglichen menschlichen Dosis von 15 mg folgen. Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität bei Mäusen oder weiblichen Ratten. Bei männlichen Ratten gab es eine höhere Inzidenz von gutartigen Tumoren der testikulären interstitiellen Zellen; solche Tumoren werden häufig bei Ratten gesehen und sind hormonell vermittelt. Die Relevanz dieser Tumoren für den Menschen ist nicht bekannt.
Mutagenität
Sibutramin war im Ames-Test nicht mutagen in vitro China Hamster V79 Zellmutationstest, in vitro Klastogenitätstest in menschlichen Lymphozyten oder Mikronukleus-Assay in Mäusen. Es wurde festgestellt, dass seine beiden aktiven Hauptmetaboliten im Ames-Test eine zweideutige bakterielle mutagene Aktivität aufweisen. Beide Metaboliten ergaben jedoch durchweg negative Ergebnisse in der in vitro China Hamster V79 Zellmutationstest, in vitro Klastogenitätstest in menschlichen Lymphozyten in vitro DNA-Reparatur-Assay in HeLa-Zellen, Mikronukleus-Assay in Mäusen und In-vivo-Test zur außerplanmäßigen DNA-Synthese in Rattenhepatozyten.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Bei Ratten gab es keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Dosen, die kombinierte Plasma-AUCs der beiden aktiven Hauptmetaboliten erzeugten, die bis zu 32-mal so hoch waren wie nach einer menschlichen Dosis von 15 mg. Beim 13-fachen der kombinierten menschlichen AUC gab es maternale Toxizität, und das Nestbauverhalten der Dämme war beeinträchtigt, was zu einer höheren Inzidenz perinataler Mortalität führte. Es gab keine Wirkung bei ungefähr dem Vierfachen der kombinierten menschlichen AUC
Schwangerschaft
Teratogene Effekte
Schwangerschaftskategorie C
Radiolabelgebundene Studien an Tieren zeigten, dass die Gewebeverteilung durch eine Schwangerschaft mit relativ geringer Übertragung auf den Fötus nicht beeinflusst wurde. Bei Ratten gab es keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen von 1, 3, or 10 mg / kg / Tag, die kombinierte Plasma-AUCs der beiden aktiven Hauptmetaboliten erzeugten, bis zu etwa dem 32-fachen derjenigen, die der menschlichen Dosis von 15 mg folgten. Bei Kaninchen, die mit 3, 15 oder 75 mg / kg / Tag dosiert wurden, verursachten Plasma-AUCs, die größer als das Fünffache der nach der menschlichen Dosis von 15 mg waren, maternale Toxizität. Bei deutlich giftigen Dosen, Kaninchen mit niederländischem Gürtel hatten eine etwas höhere Kontrollhäufigkeit bei Welpen mit einer breiten kurzen Schnauze, kurze abgerundete Pinnae, kurzer Schwanz und, in so ich, kürzere eingedickte lange Knochen in den Gliedmaßen; bei vergleichsweise hohen Dosen bei neuseeländischen weißen Kaninchen, Eine Studie zeigte eine etwas höhere Kontrollinzidenz von Welpen mit kardiovaskulären Anomalien als die Kontrollinzidenz, während eine zweite Studie eine geringere Inzidenz als in der Kontrollgruppe zeigte.
Bei schwangeren Frauen wurden keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Sibutramin durchgeführt. Die Anwendung von Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) eine angemessene Verhütungsmethode anwenden. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu untersuchen, wenn sie schwanger werden oder während der Einnahme von Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) p regnant werden möchten.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Sibutramin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) wird für die Anwendung bei stillenden Müttern nicht empfohlen. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie stillen.
Pädiatrische Anwendung
Die Wirksamkeit von Sibutramin bei fettleibigen Jugendlichen wurde nicht ausreichend untersucht.
Der Wirkungsmechanismus von Sibutramin, der die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin hemmt, ähnelt dem Wirkungsmechanismus einiger Antidepressiva. Gepoolte Analysen von placebokontrollierten Kurzzeitstudien mit Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen mit Major Depression (MD D) Zwangsstörung (Zwangsstörung) und andere psychiatrische Störungen haben in den ersten Monaten der Behandlung bei Patienten, die Antidepressiva erhalten, ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse aufgezeigt, die Selbstmordverhalten oder Denken darstellen. Das durchschnittliche Risiko solcher Ereignisse bei Patienten, die Antidepressiva erhielten, betrug 4%, doppelt so viel wie das Placebo-Risiko von 2%.
Bei Kindern oder Jugendlichen mit MDD, Zwangsstörung oder anderen psychiatrischen Störungen wurden keine placebokontrollierten Studien mit Sibutramin durchgeführt. In einer Studie über Adoldüfte mit Fettleibigkeit, in der 368 Patienten mit Sibutramin und 130 Patienten mit Placebo behandelt wurden, versuchten ein Patient in der Sibutr-Amin-Gruppe und ein Patient in der Placebo-Gruppe Selbstmord. Suizidgedanken wurden von 2 mit Sibutramin behandelten Patienten und keinem der Placebo-Patienten berichtet. Es ist nicht bekannt, ob Sibutramin das Risiko von Selbstmordverhalten oder Denken bei pädiatrischen Patienten erhöht.
Die Daten reichen nicht aus, um die Verwendung von Sibutramin zur Behandlung von Fettleibigkeit bei pädiatrischen Patienten zu empfehlen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu Sibutramin umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren. Sibutramin ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten wird unter „KLINISCHE PHARMAKOLOGIE.”
In placebokontrollierten Studien zogen sich 9% der mit Sibutramin behandelten Patienten (n = 2068) und 7% der mit Placebo behandelten Patienten (n = 884) wegen unerwünschter Ereignisse zurück.
In placebokontrollierten Studien waren die häufigsten Ereignisse Mundtrockenheit, Anorexie, Schlaflosigkeit, Verstopfung und Kopfschmerzen. Unerwünschte Ereignisse in diesen Studien, die bei ≥ 1% der mit Sibutramin behandelten Patienten und häufiger als in der Placebogruppe auftreten, sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
Übergewichtige Patienten in placebokontrollierten Studien
KÖRPERSYSTEM Unerwünschtes Ereignis | Sibutramin (n = 2068) % Inzidenz | Placebo (n = 884) % Inzidenz |
KÖRPER ALS GANZ | ||
Kopfschmerzen | 30.3 | 18.6 |
Rückenschmerzen | 8.2 | 5.5 |
Grippesyndrom | 8.2 | 5.8 |
Verletzungsunfall | 5.9 | 4.1 |
Asthenie | 5.9 | 5.3 |
Bauchschmerzen | 4.5 | 3.6 |
Brustschmerzen | 1.8 | 1.2 |
Nackenschmerzen | 1.6 | 1.1 |
Allergische Reaktion | 1.5 | 0,8 |
KARDIOVASKULÄRES SYSTEM | ||
Tachykardie | 2.6 | 0,6 |
Vasodilatation | 2.4 | 0,9 |
Migräne | 2.4 | 2.0 |
Hypertonie / erhöhter Blutdruck | 2.1 | 0,9 |
Herzklopfen | 2.0 | 0,8 |
DIGESTIVES SYSTEM | ||
Magersucht | 13.0 | 3.5 |
Verstopfung | 11.5 | 6.0 |
Erhöhter Appetit | 8.7 | 2.7 |
Übelkeit | 5.9 | 2.8 |
Dyspepsie | 5.0 | 2.6 |
Gastritis | 1.7 | 1.2 |
Erbrechen | 1.5 | 1.4 |
Rektale Störung | 1.2 | 0,5 |
METABOLISCH & ERNÄHREND | ||
Durst | 1.7 | 0,9 |
Generalisiertes Ödem | 1.2 | 0,8 |
MUSKULOSKELETALES SYSTEM | ||
Arthralgie | 5.9 | 5.0 |
Myalgie | 1.9 | 1.1 |
Tenosynovitis | 1.2 | 0,5 |
Gelenkstörung | 1.1 | 0,6 |
NERVOUS SYSTEM | ||
Trockener Mund | 17.2 | 4.2 |
Schlaflosigkeit | 10.7 | 4.5 |
Schwindel | 7.0 | 3.4 |
Nervosität | 5.2 | 2.9 |
Angst | 4.5 | 3.4 |
Depression | 4.3 | 2.5 |
Parästhesie | 2.0 | 0,5 |
Schläfrigkeit | 1.7 | 0,9 |
ZNS-Stimulation | 1.5 | 0,5 |
Emotionale Labilität | 1.3 | 0,6 |
VERLETZUNGSSYSTEM | ||
Rhinitis | 10.2 | 7.1 |
Pharyngitis | 10.0 | 8.4 |
Sinusitis | 5.0 | 2.6 |
Husten incr Leichtigkeit | 3.8 | 3.3 |
Laryngitis | 1.3 | 0,9 |
HAUT & ANHÄNGE | ||
Hautausschlag | 3.8 | 2.5 |
Schwitzen | 2.5 | 0,9 |
Herpes simplex | 1.3 | 1.0 |
Akne | 1.0 | 0,8 |
BESONDERE SENSEN | ||
Geschmacksperversion | 2.2 | 0,8 |
Ohrstörung | 1.7 | 0,9 |
Ohrenschmerzen | 1.1 | 0,7 |
RUGENITALES SYSTEM | ||
Dysmenorrhoe | 3.5 | 1.4 |
Harnwegsinfektion | 2.3 | 2.0 |
Vaginale Monilie | 1.2 | 0,5 |
Metrorrhagie | 1.0 | 0,8 |
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Ereignisse wurden bei ≥ 1% aller Patienten berichtet, die Sibutramin in kontrollierten und unkontrollierten Vormarketing-Studien erhielten.
Körper als Ganzes: Fieber.
Verdauungssystem : Durchfall, Blähungen, Gastroenteritis, Zahnstörung.
Stoffwechsel und Ernährung: peripheres Ödem.
Bewegungsapparat: Arthritis.
Nervensystem: Unruhe, Beinkrämpfe, Hypertonie, abnormales Denken.
Atmungssystem: Bronchitis, Atemnot.
Haut und Gliedmaßen: Juckreiz.
Besondere Sinne: Amblyopie.
Urogenitalsystem: Menstruationsstörungen.
Andere unerwünschte Ereignisse
Klinische Studien
Anfälle
Krämpfe wurden bei drei von 2068 (0,1%) mit Sibutramin behandelten Patienten und bei keinem von 884 mit Placebo behandelten Patienten in placebokontrollierten Studien zur Fettleibigkeit vor dem Inverkehrbringen als unerwünschtes Ereignis gemeldet. Zwei der drei Patienten mit Anfällen hatten möglicherweise prädisponierende Faktoren (einer hatte eine Vorgeschichte von Epilepsie; einer hatte eine nachfolgende Diagnose eines Gehirntumors). Die Inzidenz bei allen Probanden, die Sibutramin erhielten (drei von 4.588 Probanden), betrug weniger als 0,1%.
Ekchymose / Blutende Störungen
Ekchymose (Blutergüsse) wurde bei 0,7% der Patienten mit Sibutramin-Trea und bei 0,2% der mit Placebo behandelten Patienten in placebokontrollierten Adipositas-Studien vor dem Inverkehrbringen beobachtet. Ein Patient hatte eine anhaltende Blutung von geringer Menge, die während einer kleinen Gesichtschirurgie auftrat. Sibutramin kann aufgrund seiner Wirkung auf die Serotoninaufnahme einen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion haben.
Interstitielle Nephritis
Akute interstitielle Nephritis (durch Biopsie bestätigt) wurde bei einem übergewichtigen Patienten berichtet, der während der Vormarketing-Studien Sibutramin erhielt. Nach Absetzen des Medikaments wurden Dialyse und orale Kortikosteroide verabreicht; Nierenfunktion normalisiert. Der Patient erholte sich vollständig.
Veränderte Laborergebnisse
Abnormale Leberfunktionstests, einschließlich Erhöhungen von AST, ALT, GGT, LDH, alkalischer Phosphatase und Bilirubin, wurden bei 1,6% der mit Sibutramin behandelten fettleibigen Patienten in placebokontrollierten Studien im Vergleich zu 0,8% der Placebo-Patienten als unerwünschte Ereignisse berichtet. In diesen Studien traten bei 0% (alkalische Phosphatase) bis 0,6% (ALT) potenziell klinisch signifikante Werte (Gesamtbilirubin ≥ 2 mg / dl; ALT, AST, GGT, LDH oder alkalische Phosphatase ≥ 3 - Obergrenze des Normalwerts) auf ) der mit Sibutramin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten. Abnormale Werte waren in der Regel sporadisch, nahmen häufig mit fortgesetzter Behandlung ab und zeigten keine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung.
Postmarketing-Berichte
Freiwillige Berichte über unerwünschte Ereignisse, die zeitlich mit der Anwendung von Sibutramin verbunden sind, sind nachstehend aufgeführt. Es ist wichtig zu betonen, dass diese Ereignisse zwar während der Behandlung mit Sibutramin auftraten, jedoch möglicherweise keinen kausalen Zusammenhang mit dem Medikament haben. Fettleibigkeit selbst, gleichzeitige Krankheitszustände / Risikofaktoren oder Gewichtsreduktion können mit einem erhöhten Risiko für einige dieser Ereignisse verbunden sein.
Psychiatrisch
Fälle von Depressionen, Psychosen, Manie, Suizidgedanken und Selbstmord wurden bei Patienten unter Sibutramin-Behandlung selten berichtet. Es wurde jedoch keine Beziehung zwischen diesen Ereignissen und der Verwendung von Sibutramin hergestellt. Sollte eines dieser Ereignisse während der Behandlung mit Sibutramin auftreten, sollte ein Absetzen in Betracht gezogen werden.
Überempfindlichkeit
Über allergische Überempfindlichkeitsreaktionen, die von leichten Hautausschlägen und Urtikaria bis hin zu Angioödemen und Anaphylaxie reichen, wurde berichtet (siehe KONTRAINDIKATIONEN und PATIENTENINFORMATIONEN sowie andere unten aufgeführte Berichte über allergische Reaktionen).
Andere gemeldete Ereignisse nach dem Inverkehrbringen
Körper als Ganzes: anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion, Brustdruck, Engegefühl in der Brust, Gesichtsödem, Schmerzen in den Gliedmaßen, plötzlicher unerklärlicher Tod.
Herz-Kreislauf-System: Angina pectoris, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, Herzstillstand, verringerte Herzfrequenz, Myokardinfarkt, supraventrikuläre Tachykardie, Synkope, Torsade de Pointes, Gefäßkopfschmerz, ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, Kammerflimmern.
Verdauungssystem: Cholezystitis, Cholelithiasis, Zwölffingerdarmgeschwür, Aufstoßen, Magen-Darm-Blutung, vermehrter Speichelfluss, Darmverschluss, Mundgeschwür, Magengeschwür, Zungenödem.
Endokrines System: Kropf, Hyperthyreose, Hypothyreose.
Hämisches und Lymphsystem: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Petechien, Thrombozytopenie. Stoffwechsel- und Ernährungshyperglykämie, Hypoglykämie.
Bewegungsapparat: Arthrose, Schleimbeutelentzündung.
Nervensystem: abnorme Träume, abnorme Gangart, Amnesie, Wut, zerebrovaskulärer Unfall, Konzentrationsstörungen, Verwirrung, verschlimmerte Depression, Gilles de la Tourette-Syndrom, Hypästhesie, verminderte Libido, vermehrte Libido, Stimmungsschwankungen, Albträume, kurzfristiger Gedächtnisverlust, Sprachstörung, vorübergehend ischämischer Angriff, Zittern, Zucken, Schwindel.
Atmungssystem: Nasenbluten, verstopfte Nase, Atemwegserkrankung, Gähnen. Haut und Gliedmaßen Alopezie, Dermatitis, Lichtempfindlichkeit (Haut), Urtikaria.
Besondere Sinne: Sehstörungen, verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Augenschmerzen, erhöhter Augeninnendruck, Otitisexterna, Mittelohrentzündung, Lichtempfindlichkeit (Augen), Tinnitus.
Urogenitalsystem: abnorme Ejakulation, Hämaturie, Impotenz, erhöhte Harnfrequenz, Miktionsschwierigkeiten, Harnverhaltung.
Drogenmissbrauch und Abhängigkeit
Kontrollierte Substanz
Lindaxa (Sibutraminhydrochloridmonohydrat) wird in Anhang IV des Controlled Substances Act (CSA) kontrolliert.
Missbrauch sowie körperliche und psychologische Abhängigkeit
Ärzte sollten Patienten sorgfältig auf Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte untersuchen und diese Patienten genau verfolgen und sie auf Anzeichen von Missbrauch oder Missbrauch beobachten (z., Arzneimittelentwicklung der Toleranz, Erhöhung der Dosen, Verhalten bei der Suche nach Medikamenten).
Überdosierungsmanagement
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen mit Sibutramin vor. Die am häufigsten festgestellten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer Überdosierung sind Tachykardie, Bluthochdruck, Kopfschmerzen und Schwindel. Das Zuschlag sollte aus allgemeinen Maßnahmen zur Behandlung von Überdosierungen bestehen: Bei Bedarf sollte eine Atemwege eingerichtet werden. Eine Überwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen. Es sollten allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Die vorsichtige Verwendung von β-Blockern kann angezeigt sein, um erhöhten Blutdruck oder Tachykardie zu kontrollieren. Die Ergebnisse einer Studie bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Dialyse zeigten, dass Sibutramin-Metaboliten mit Hämodialyse nicht in nennenswertem Maße eliminiert wurden. (siehe Pharmakokinetik - Spezielle Populationen - Niereninsuffizienz).
Sibutramin übt seine pharmakologischen Wirkungen überwiegend über seine Sekundärwirkung aus (M1) und primär (M2) Aminmetaboliten. Die Ausgangsverbindung, Sibutramin, ist ein starker Inhibitor von Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) und Noradrenalin-Wiederaufnahme in vivo, jedoch nicht in vitro Metaboliten M.1 und M2 hemmen die Wiederaufnahme dieser beiden Neurotransmitter in vitro und in vivo.
Im menschlichen Gehirngewebe hat M1 und M2 hemmen auch die Dopamin-Wiederaufnahme in vitro , aber mit ~ 3-fach geringerer Wirksamkeit als bei der erneuten Hemmung von Serotonin oder Noradrenalin.
Potenzen von Sibutramin, M1 und M2 als In-Vitro-Inhibitoren des Monoamin-Wiederaufkommens in der menschlichen Gehirnpotenz, um den Monoamin-Wiederaufnahm (Ki; nM) zu hemmen
Serotonin | Noradrenalin | Dopamin | |
Sibutramin | 298 | 5451 | 943 |
M1 | 15 | 20 | 49 |
M2 | 20 | 15 | 45 |
Eine Studie mit Plasmaproben von mit Sibutramin behandelten Freiwilligen zeigte eine Monoamin-Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin> Serotonin> Dopamin; Maximale Hemmungen waren Noradrenalin = 73%, Serotonin = 54% und Dopamin = 16%.
Sibutramin und seine Metaboliten (M1 und M2) sind keine Serotonin-, Noradrenalin- oder Dopaminfreisetzungsmittel. Nach chronischer Verabreichung von Sibutramin an Ratten wurde keine Erschöpfung der Gehirnmonoamine beobachtet.
Sibutramin, M1 und M2 keine Hinweise auf anticholinerge oder antihistaminerge Wirkungen zeigen. Zusätzlich zeigen Rezeptorbindungsprofile, dass Sibutramin, M1 und M2 eine geringe Affinität zu Serotonin (5-HT151A5-HT1B5-HT2A5-HT2C), Noradrenalin (β, β1, β3, α1 und α2), Dopamin (D1 und D2), Benzodiazepin und Glutamat (NMDA) -Rezeptoren. Diesen Verbindungen fehlt auch die inhibitorische Aktivität der Monoaminoxidase in vitro und in vivo.
Absorption
Sibutramin wird nach oraler Verabreichung schnell aus dem GI-Trakt (Tmax von 1,2 Stunden) resorbiert und unterliegt einem umfassenden First-Pass-Metabolismus in der Leber (orale Clearance von 1750 l / h und Halbwertszeit von 1,1 h), um das pharmakologisch aktive Mono- und zu bilden Di-Desmethyl-Metaboliten M1 und M2 Spitzenplasmakonzentrationen von M.1 und M2 sind innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht. Auf der Grundlage von Massenbilanzstudien werden durchschnittlich mindestens 77% einer oralen Einzeldosis von Sibutramin absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sibutramin wurde nicht bestimmt.
Verteilung
Radiolabelgebundene Studien an Tieren zeigten eine schnelle und umfassende Verteilung in Geweben: In den eliminierenden Organen, Leber und Niere wurden höchste Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material gefunden. In vitro Sibutramin, M1 und M2 sind bei Plasmakonzentrationen, die nach therapeutischen Dosen beobachtet werden, weitgehend an humane Plasmaproteine gebunden (97%, 94% bzw. 94%).
Stoffwechsel
Sibutramin wird in der Leber hauptsächlich durch das Cytochrom P450 (3A4) -Isoenzym zu Desmethylmetaboliten, M, metabolisiert1 und M2 Diese aktiven Metaboliten werden durch Hydroxylierung und Konjugation an pharmakologisch inaktive Metaboliten, M, weiter metabolisiert.5 und M6 Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Sibutramin wurde im Wesentlichen das gesamte radioaktiv markierte Spitzenmaterial im Plasma durch unverändertes Sibutramin (3%), M, erklärt.1 (6%), M2 (12%), M5 (52%) und M6 (27%).
M1 und M2 Die Plasmakonzentrationen erreichten innerhalb von vier Tagen nach der Dosierung einen stationären Zustand und waren ungefähr zweifach höher als nach einer Einzeldosis. Die Eliminationshalbwertszeiten von M1 und M214 bzw. 16 Stunden blieben nach wiederholter Dosierung unverändert.
Ausscheidung
Ungefähr 85% (Bereich 68-95%) einer oral verabreichten radioaktiv markierten Einzeldosis wurden über einen Sammelzeitraum von 15 Tagen in Urin und Kot ausgeschieden, wobei der Großteil der Dosis (77%) im Urin ausgeschieden wurde. Hauptmetaboliten im Urin waren M5 und M6;; unverändertes Sibutramin, M1und M2 wurden nicht entdeckt. Der primäre Ausscheidungsweg für M1 und M2 ist Leberstoffwechsel und für M5 und M6 ist renale Ausscheidung.
Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter
Mittelwert (% CV) und 95% Konfidenzintervalle von pharmakokinetischen Parametern (Dosis = 15 mg)
Bevölkerung untersuchen | Cmax (ng / ml) | Tmax (h) | AUC † (ng * h / ml) | T½ (h) |
Metabolit M1 | ||||
Zielgruppe: | ||||
Übergewichtige Probanden (n = 18) | 4,0 (42) | 3,6 (28) | 25,5 (63) | - - |
3,2 - 4,8 | 3,1 - 4,1 | 18,1 - 32,9 | ||
Besondere Bevölkerung: | ||||
Mäßige Leberfunktionsstörung (n = 12) | 2,2 (36) | 3,3 (33) | 18,7 (65) | - - |
1,8 - 2,7 | 2,7 - 3,9 | 11,9 - 25,5 | ||
Metabolit M2 | ||||
Zielgruppe: | ||||
Übergewichtige Probanden (n = 18) | 6,4 (28) | 3,5 (17) | 92,1 (26) | 17,2 (58) |
5,6 - 7,2 | 3,2 - 3,8 | 81,2 - 103 | 12,5 - 21,8 | |
Besondere Bevölkerung: | ||||
Mäßige Leberfunktionsstörung (n = 12) | 4,3 (37) | 3,8 (34) | 90,5 (27) | 22,7 (30) |
3,4 - 5,2 | 3,1 - 4,5 | 76,9 - 104 | 18,9 - 26,5 | |
† Berechnet nur bis zu 24 Stunden für M1. |
Wirkung von Lebensmitteln
Die Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg Sibutramin mit einem Standardfrühstück führte zu einer Verringerung des Peak M1 und M2 Konzentrationen (um 27% bzw. 32%) und verzögerten die Zeit bis zum Höhepunkt um ungefähr drei Stunden. Die AUCs von M1 und M2 wurden nicht signifikant verändert.