Osymia

Osymie ist als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und einer erhöhten körperlichen Aktivität für die chronische Gewichtsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit einem anfänglichen Body-Mass-Index (BMI) von angezeigt

• 30 kg / m² oder mehr (fettleibig) oder
• 27 kg / m² oder mehr (Übergewicht) bei mindestens einer gewichtsbedingten Komorbidität wie Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes mellitus oder Dyslipidämie

Nutzungsbeschränkungen

Die Wirkung von Osymia auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Osymia in Kombination mit anderen zur Gewichtsreduktion bestimmten Produkten, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel und pflanzlicher Zubereitungen, wurde nicht nachgewiesen.

Allgemeine Dosierung und Verwaltung

Bestimmen Sie den BMI des Patienten. Der BMI wird berechnet, indem das Gewicht (in Kilogramm) durch die Höhe (in Metern) im Quadrat geteilt wird. Nachfolgend ist ein BMI-Umrechnungschart (Tabelle 1) angegeben, das auf der Höhe [Zoll (in) oder Zentimetern (cm)] und dem Gewicht [Pfund (lb) oder Kilogramm (kg)] basiert.

Tabelle 1: BMI-Umrechnungstabelle

Bei Erwachsenen mit einem anfänglichen BMI von 30 kg / m² oder mehr oder 27 kg / m² oder mehr, wenn sie von gewichtsbedingten Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes mellitus oder Dyslipidämie begleitet werden, wird Osymie wie folgt verschrieben:

• Nehmen Sie Osymia einmal täglich morgens mit oder ohne Nahrung ein. Vermeiden Sie abends die Dosierung von Osymia aufgrund der Möglichkeit von Schlaflosigkeit.
• Beginnen Sie 14 Tage lang täglich mit der Behandlung mit Osymia 3,75 mg / 23 mg (Phentermin 3,75 mg / Topiramat 23 mg verlängerte Freisetzung). nach 14 Tagen einmal täglich auf die empfohlene Dosis von Osymia 7,5 mg / 46 mg (Phentermin 7,5 mg / Topiramat 46 mg verlängerte Freisetzung) erhöhen.
• Bewerten Sie den Gewichtsverlust nach 12-wöchiger Behandlung mit Osymia 7,5 mg / 46 mg.
  Wenn ein Patient nicht mindestens 3% des Grundkörpergewichts von Osymia 7,5 mg / 46 mg verloren hat, brechen Sie Osymia ab oder eskalieren Sie die Dosis, da es unwahrscheinlich ist, dass der Patient bei Osymia 7,5 mg klinisch bedeutsamen Gewichtsverlust erreicht und aufrechterhält / 46 mg Dosis.
  So eskalieren Sie die Dosis: Erhöhen Sie täglich 14 Tage lang auf Osymia 11,25 mg / 69 mg (Phentermin 11,25 mg / Topiramat 69 mg verlängerte Freisetzung). gefolgt von der Dosierung von Osymia 15 mg / 92 mg (Phentermin 15 mg / Topiramat 92 mg verlängerte Freisetzung) einmal täglich.
• Bewerten Sie den Gewichtsverlust nach einer Dosissteigerung auf Osymia 15 mg / 92 mg nach weiteren 12 Wochen Behandlung.
  Wenn ein Patient nicht mindestens 5% des Grundkörpergewichts von Osymia 15 mg / 92 mg verloren hat, brechen Sie Osymia wie angegeben ab, da es unwahrscheinlich ist, dass der Patient mit fortgesetzter Behandlung einen klinisch bedeutsamen Gewichtsverlust erreicht und aufrechterhält.
• Osymia 3,75 mg / 23 mg und Osymia 11,25 mg / 69 mg dienen nur zu Titrationszwecken.

Osymia einstellen

• Stellen Sie Osymia 15 mg / 92 mg schrittweise ein, indem Sie mindestens 1 Woche lang jeden zweiten Tag eine Dosis einnehmen, bevor Sie die Behandlung insgesamt abbrechen, da die Möglichkeit besteht, einen Anfall auszulösen.

Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance [CrCl] größer oder gleich 30 und kleiner als 50 ml / min) oder schwerer (CrCl weniger als 30 ml / min) Nierenfunktionsstörung sollte die Dosierung von Osymia 7,5 mg / 46 mg einmal nicht überschreiten täglich. Die Nierenfunktionsstörung wird durch Berechnung der CrCl unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung mit dem tatsächlichen Körpergewicht bestimmt.

Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7 -9) sollte die Dosierung Osymia 7,5 mg / 46 mg einmal täglich nicht überschreiten.

Osymie ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Schwangerschaft
• Glaukom
• Hyperthyreose
• Während oder innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung von Monoaminoxidasehemmer
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Eigenart gegenüber den sympathomimetischen Aminen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Fetale Toxizität

Osymie kann fötalen Schaden anrichten. Daten aus Schwangerschaftsregistern und epidemiologischen Studien zeigen, dass ein Fötus, der im ersten Trimester der Schwangerschaft Topiramat, einem Bestandteil von Osymia, ausgesetzt war, ein erhöhtes Risiko für orale Spaltungen (kleine Lippe mit oder ohne Gaumenspalte) hat. Wenn während der Schwangerschaft Osymia angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Einnahme von Osymia schwanger wird, sollte die Behandlung sofort abgebrochen und die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden. Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten vor Beginn der Osymie einen negativen Schwangerschaftstest und danach während der Osymia-Therapie monatlich durchführen. Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten während der Osymia-Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Strategie zur Bewertung und Minderung des Osymia-Risikos (REMS)

Aufgrund des teratogenen Risikos einer Osymia-Therapie ist Osymia über ein begrenztes Programm im Rahmen des REMS verfügbar. Im Rahmen des Osymia REMS dürfen nur zertifizierte Apotheken Osymia vertreiben. Weitere Informationen finden Sie unter www.OsymiaREMS.com oder telefonisch unter 1-888-998-4887.

Erhöhung der Herzfrequenz

Osymie kann zu einer Erhöhung der Ruheherzfrequenz führen.

Ein höherer Prozentsatz von mit Osymie behandelten übergewichtigen und fettleibigen Erwachsenen verzeichnete gegenüber dem Ausgangswert einen Anstieg der Herzfrequenz von mehr als 5, 10, 15 und 20 Schlägen pro Minute (bpm) im Vergleich zu mit Placebo behandelten übergewichtigen und fettleibigen Erwachsenen. Tabelle 2 enthält die Anzahl und den Prozentsatz der Patienten mit einem Anstieg der Herzfrequenz in klinischen Studien von bis zu einem Jahr.

Tabelle 2: Anzahl und Prozentsatz der Patienten mit einer Erhöhung der Herzfrequenz zu einem einzigen Zeitpunkt von der Grundlinie aus

Die klinische Bedeutung einer Herzfrequenzerhöhung bei Osymia-Behandlung ist unklar, insbesondere bei Patienten mit Herz- und zerebrovaskulären Erkrankungen (z. B. Patienten mit Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten, lebensbedrohlichen Arrhythmien oder Herzinsuffizienz) ).

Eine regelmäßige Messung der Ruheherzfrequenz wird für alle Patienten empfohlen, die Osymie einnehmen, insbesondere für Patienten mit Herz- oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder wenn sie die Osymiendosis einleiten oder erhöhen. Osymie wurde bei Patienten mit kürzlich aufgetretener oder instabiler Herz- oder zerebrovaskulärer Erkrankung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung nicht empfohlen.

Patienten sollten Gesundheitsdienstleister während der Behandlung mit Osymia über Herzklopfen oder das Gefühl eines rasenden Herzschlags informieren. Bei Patienten, bei denen während der Einnahme von Osymia ein anhaltender Anstieg der Ruheherzfrequenz auftritt, sollte die Dosis reduziert oder die Osymie abgesetzt werden.

Selbstmordverhalten und Idee

Antiepileptika (AEDs), einschließlich Topiramat, einem Bestandteil von Osymia, erhöhen das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten bei Patienten, die diese Medikamente gegen Anzeichen einnehmen. Mit Osymia behandelte Patienten sollten auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Depressionen, Selbstmordgedanken oder -verhalten und / oder ungewöhnliche Stimmungs- oder Verhaltensänderungen überwacht werden. Unterbrechen Sie die Osymie bei Patienten mit Selbstmordgedanken oder -verhalten.

Vermeiden Sie Osymie bei Patienten mit Selbstmordversuchen oder aktiven Selbstmordgedanken in der Vorgeschichte.

Gepoolte Analysen von 199 placebokontrollierten klinischen Studien (Monotherapie und Zusatztherapie, mittlere Behandlungsdauer 12 Wochen) von 11 verschiedenen AEDs über mehrere Indikationen hinweg zeigten, dass Patienten, die zu einem der AEDs randomisiert wurden, ungefähr das Doppelte des Risikos hatten (angepasstes relatives Risiko 1.8, 95% Konfidenzintervall [CI] 1.2, 2.7) des Selbstmorddenkens oder -verhaltens im Vergleich zu Patienten, die randomisiert zu Placebo wurden. Die geschätzte Inzidenzrate von Suizidverhalten oder -gedanken bei 27.863 mit AED behandelten Patienten betrug 0,43%, verglichen mit 0,24% bei 16.029 mit Placebo behandelten Patienten, was einer Zunahme von ungefähr einem Fall von Suiziddenken oder -verhalten pro 530 behandelten Patienten entspricht. In den Studien gab es vier Selbstmorde bei mit AED behandelten Patienten und keine bei mit Placebo behandelten Patienten, aber die Zahl ist zu gering, um eine Schlussfolgerung über die AED-Wirkung auf Selbstmord zu ziehen.

Das erhöhte Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten bei AEDs wurde bereits 1 Woche nach Beginn der medikamentösen Behandlung mit AEDs beobachtet und blieb für die Dauer der bewerteten Behandlung bestehen. Da die meisten in die Analyse einbezogenen Studien nicht länger als 24 Wochen dauerten, konnte das Risiko von Selbstmordgedanken oder Selbstmordverhalten über 24 Wochen hinaus nicht bewertet werden.

Das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten war in den analysierten Daten unter Drogen im Allgemeinen konsistent. Die Feststellung eines erhöhten Risikos bei AEDs mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und über eine Reihe von Indikationen hinweg legt nahe, dass das Risiko für alle AEDs gilt, die für jede Indikation verwendet werden. Das Risiko variierte in den analysierten klinischen Studien nicht wesentlich nach Alter (5 bis 100 Jahre).

Akute Myopie und sekundäres Winkelverschluss Glaukom

Bei Patienten, die mit Topiramat, einem Bestandteil von Osymia, behandelt wurden, wurde über ein Syndrom berichtet, das aus einer akuten Myopie im Zusammenhang mit einem Glaukom mit sekundärem Winkelverschluss besteht. Zu den Symptomen gehören das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe und / oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, Schalung der Vorderkammer, Augenhyperämie (Rötung) und erhöhten Augeninnendruck umfassen. Mydriasis kann vorhanden sein oder nicht. Dieses Syndrom kann mit einem supraciliären Erguss verbunden sein, der zu einer vorderen Verschiebung der Linse und der Iris mit einem Glaukom mit sekundärem Winkelverschluss führt. Die Symptome treten typischerweise innerhalb eines Monats nach Beginn der Behandlung mit Topiramat auf, können jedoch jederzeit während der Therapie auftreten. Die Hauptbehandlung zur Umkehrung der Symptome ist das sofortige Absetzen der Osymie. Ein erhöhter Augeninnendruck einer Ätiologie kann, wenn er nicht behandelt wird, zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen führen, einschließlich eines dauerhaften Verlusts des Sehvermögens.

Stimmung und Schlafstörungen

Osymie kann Stimmungsstörungen wie Depressionen und Angstzustände sowie Schlaflosigkeit verursachen. Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für wiederkehrende Depressionen oder andere Stimmungsstörungen während der Einnahme von Osymia. Die Mehrzahl dieser Stimmungs- und Schlafstörungen löste sich spontan auf oder löste sich nach Absetzen der Dosierung auf.

Bei klinisch signifikanten oder anhaltenden Symptomen sollten Sie eine Dosisreduktion oder einen Entzug der Osymie in Betracht ziehen. Wenn Patienten Symptome einer Suizidgedanken oder -verhalten haben, brechen Sie die Osymie ab.

Kognitive Beeinträchtigung

Osymie kann kognitive Dysfunktion verursachen (z.Beeinträchtigung der Konzentration / Aufmerksamkeit, Schwierigkeiten mit dem Gedächtnis sowie Sprach- oder Sprachprobleme, insbesondere Schwierigkeiten bei der Wortfindung). Schnelle Titration oder hohe Anfangsdosen von Osymia können mit höheren Raten kognitiver Ereignisse wie Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Sprach- / Wortfindungsschwierigkeiten verbunden sein.

Da Osymia das Potenzial hat, die kognitive Funktion zu beeinträchtigen, sollten Patienten vor dem Betrieb gefährlicher Maschinen, einschließlich Autos, gewarnt werden, bis sie hinreichend sicher sind, dass die Osymia-Therapie sie nicht nachteilig beeinflusst. Wenn die kognitive Dysfunktion weiterhin besteht, sollten Sie eine Dosisreduktion oder einen Entzug der Osymie bei Symptomen in Betracht ziehen, die mittelschwer bis schwer, störend oder mit einer Dosisreduktion nicht behoben werden können.

Stoffwechselazidose

Bei Patienten, die mit Osymie behandelt wurden, wurde über hyperchlorämische Nichtanionenlücke und metabolische Azidose (vermindertes Serumbicarbonat unter dem normalen Referenzbereich ohne chronische Atemalkalose) berichtet.

Zustände oder Therapien, die für Azidose prädisponieren (d. H.Nierenerkrankungen, schwere Atemwegserkrankungen, Status epilepticus, Durchfall, Operation oder ketogene Ernährung) können zu den bicarbonatabsenkenden Wirkungen von Topiramat addiv sein. Gleichzeitige Anwendung von Osymie und einem Carboanhydrase-Inhibitor (z.Zonisamid, Acetazolamid oder Dichlorphenamid) kann den Schweregrad der metabolischen Azidose erhöhen und auch das Risiko der Bildung von Nierensteinen erhöhen. Wenn einem Patienten mit einer prädisponierenden Erkrankung für metabolische Azidose gleichzeitig mit einem anderen Carboanhydrase-Inhibitor Osymie verabreicht wird, sollte der Patient auf das Auftreten oder die Verschlechterung der metabolischen Azidose überwacht werden.

Einige Manifestationen einer akuten oder chronischen metabolischen Azidose können Hyperventilation, unspezifische Symptome wie Müdigkeit und Anorexie oder schwerere Folgen einschließlich Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen und auch zu Osteomalazie (bei pädiatrischen Patienten als Rachitis bezeichnet) und / oder Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führen. Die Wirkung von Osymie auf Wachstum und knochenbedingte Folgen wurde in placebokontrollierten Langzeitstudien nicht systematisch untersucht.

Die Messung von Elektrolyten einschließlich Serumbicarbonat vor Beginn der Osymie und während der Behandlung mit Osymie wird empfohlen. In klinischen Studien mit Osymia trat die maximale Reduktion des Serumbicarbonats bis Woche 4 auf, und bei den meisten Probanden wurde Bicarbonat bis Woche 56 korrigiert, ohne dass das Studienmedikament geändert wurde. Wenn sich jedoch während der Einnahme von Osymia eine anhaltende metabolische Azidose entwickelt, reduzieren Sie die Dosis oder setzen Sie Osymia ab.

Erhöhung in Kreatinin

Osymie kann einen Anstieg des Serumkreatinins verursachen. Nach 4 bis 8 Wochen Behandlung wurde ein Spitzenanstieg des Serumkreatinins beobachtet. Im Durchschnitt ging das Serumkreatinin allmählich zurück, blieb jedoch gegenüber den Kreatininwerten zu Studienbeginn erhöht. Erhöhungen des Serumkreatinins bedeuten häufig eine Abnahme der Nierenfunktion, aber die Ursache für Osymia-assoziierte Veränderungen des Serumkreatinins wurde nicht endgültig festgestellt. Daher wird die Messung von Serumkreatinin vor Beginn der Osymie und während der Behandlung mit Osymie empfohlen. Wenn während der Einnahme von Osymia anhaltende Erhöhungen des Kreatinins auftreten, reduzieren Sie die Dosis oder setzen Sie Osymia ab.

Mögliches Risiko für Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bei der Antidiabetikumtherapie

Gewichtsverlust kann das Risiko einer Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erhöhen, die mit Insulin- und / oder Insulinsekretagogen behandelt wurden (z., Sulfonylharnstoffe). Osymie wurde in Kombination mit Insulin nicht untersucht. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wird eine Messung des Blutzuckerspiegels vor Beginn der Osymie und während der Behandlung mit Osymie empfohlen. Eine Abnahme der Medikamentendosen für Antidiabetika, die nicht glukoseabhängig sind, sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Wenn ein Patient nach Beginn der Osymie eine Hypoglykämie entwickelt, sollten geeignete Änderungen am Antidiabetikum vorgenommen werden.

Mögliches Hypotonierisiko bei Patienten, die mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt werden

Bei hypertensiven Patienten, die mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt werden, kann Gewichtsverlust das Risiko einer Hypotonie und die damit verbundenen Symptome wie Schwindel, Benommenheit und Synkope erhöhen. Bei Patienten, die wegen Bluthochdruck behandelt werden, wird eine Messung des Blutdrucks vor Beginn der Osymie und während der Behandlung mit Osymie empfohlen. Wenn ein Patient nach Beginn der Osymie Symptome entwickelt, die mit niedrigem Blutdruck verbunden sind, sollten geeignete Änderungen am blutdrucksenkenden Medikamentenschema vorgenommen werden.

ZNS-Depression bei gleichzeitiger ZNS-Depression einschließlich Alkohol

Die gleichzeitige Anwendung von Alkohol- oder ZNS-depressiven Drogen (Central Nervous System) (z.Barbiturate, Benzodiazepine und Schlafmedikamente) mit Phentermin oder Topiramat können eine ZNS-Depression oder andere zentral vermittelte Wirkungen dieser Wirkstoffe wie Schwindel, kognitive Nebenwirkungen, Schläfrigkeit, Benommenheit, beeinträchtigte Koordination und Schläfrigkeit potenzieren. Vermeiden Sie daher die gleichzeitige Anwendung von Alkohol mit Osymia.

Mögliche Anfälle mit abruptem Rückzug von Osymia

Der plötzliche Entzug von Topiramat, einem Bestandteil von Osymia, wurde mit Anfällen bei Personen ohne Anfälle oder Epilepsie in der Vorgeschichte in Verbindung gebracht. In Situationen, in denen eine sofortige Beendigung der Osymie medizinisch erforderlich ist, wird eine angemessene Überwachung empfohlen. Patienten, die Osymia 15 mg / 92 mg absetzen, sollten schrittweise verjüngt werden, wie empfohlen, um die Möglichkeit eines Anfalls zu verringern.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Phentermin und Topiramat, die Bestandteile von Osymia, werden durch renale Ausscheidung ausgeschieden. Daher ist die Exposition gegenüber Phentermin und Topiramat bei Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance [CrCl] größer oder gleich 30 und weniger als 50 ml / min) oder schwerer (CrCl weniger als 30 ml / min) Nierenfunktionsstörung höher. Passen Sie die Osymia-Dosis für beide Patientenpopulationen an.

Bei Dialysepatienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium wurde keine Osymie untersucht. Vermeiden Sie die Anwendung von Osymie bei dieser Patientenpopulation.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Score 5 -6) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Score 7 -9) Leberfunktionsstörung war die Exposition gegenüber Phentermin im Vergleich zu gesunden Probanden höher. Passen Sie die Osymia-Dosis für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung an.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde keine Osymie untersucht (Child-Pugh-Score 10-15). Vermeiden Sie die Anwendung von Osymie bei dieser Patientenpopulation.

Nierensteine

Die Verwendung von Osymia wurde mit der Bildung von Nierensteinen in Verbindung gebracht. Topiramat, ein Bestandteil von Osymia, hemmt die Aktivität der Kohlensäureanhydras und fördert die Bildung von Nierensteinen, indem es die Citratausscheidung im Urin verringert und den pH-Wert des Urins erhöht

Vermeiden Sie die Verwendung von Osymie mit anderen Arzneimitteln, die die Carboanhydrase hemmen (z.Zonisamid, Acetazolamid oder Methazolamid).

Die Verwendung von Topiramat durch Patienten mit ketogener Ernährung kann auch zu einer physiologischen Umgebung führen, die die Wahrscheinlichkeit einer Bildung von Nierensteinen erhöht.

Erhöhen Sie die Flüssigkeitsaufnahme, um die Harnleistung zu erhöhen, was die Konzentration der an der Bildung von Nierensteinen beteiligten Substanzen verringern kann.

Oligohidrose und Hyperthermie

Oligohidrose (vermindertes Schwitzen), die selten zu einem Krankenhausaufenthalt führt, wurde im Zusammenhang mit der Verwendung von Topiramat, einem Bestandteil von Osymia, berichtet. Vermindertes Schwitzen und eine Erhöhung der Körpertemperatur über dem Normalwert charakterisierten diese Fälle. Einige der Fälle wurden mit Topiramat nach Exposition gegenüber erhöhten Umwelttemperaturen gemeldet.

Patienten, die mit Osymia behandelt werden, sollten angewiesen werden, während der körperlichen Aktivität, insbesondere bei heißem Wetter, auf vermindertes Schwitzen und erhöhte Körpertemperatur zu überwachen. Vorsicht ist geboten, wenn Osymie zusammen mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird, die Patienten für hitzebedingte Störungen prädisponieren. Diese Medikamente umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, andere Carboanhydrase-Inhibitoren und Medikamente mit anticholinerger Aktivität.

Hypokaliämie

Osymie kann das Risiko einer Hypokaliämie durch Hemmung der Carboanhydraseaktivität erhöhen. Wenn Osymia in Verbindung mit nicht-kaliumsparenden Diuretika wie Furosemid (Schleifdiuretikum) oder Hydrochlorothiazid (Thiazid-ähnliches Diuretikum) angewendet wird, kann dies die Kaliumverschwendung weiter potenzieren. Bei der Verschreibung von Osymie sollten die Patienten auf Hypokaliämie überwacht werden.

Überwachung: Labortests

Osymie war in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Veränderungen in mehreren klinischen Laboranalyten verbunden.

Erhalten Sie ein Blutchemieprofil, das Bicarbonat, Kreatinin, Kalium und Glucose zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung enthält.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide).

Beraten Sie Patienten über Folgendes:

Zusatzbehandlung

Osymie ist für ein chronisches Gewichtsmanagement in Verbindung mit einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität angezeigt.

Zugang zu Osymia

Osymia ist nur über zertifizierte Apotheken erhältlich, die im Osymia-zertifizierten Apothekennetzwerk eingeschrieben sind. Informieren Sie die Patienten über zertifizierte Apotheken über den Zugang zu Osymia. Weitere Informationen erhalten Sie über die Website www.OsymiaREMS.com oder telefonisch unter 1-888-998-4887.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Produkten

Weisen Sie die Patienten darauf hin, den Gesundheitsdienstleistern über alle Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel und Vitamine (einschließlich Produkte zur Gewichtsreduktion) zu informieren, die während der Einnahme von Osymia eingenommen werden oder eingenommen werden können.

Wie man Osymia nimmt

Weisen Sie die Patienten an, Osymia morgens mit oder ohne Nahrung einzunehmen.

Weisen Sie die Patienten auf, die Behandlung mit Osymia wie folgt zu beginnen:

• Nehmen Sie in den ersten 14 Tagen einmal täglich - morgens - eine Osymia 3,75 mg / 23 mg-Kapsel ein
• Nehmen Sie nach Abschluss der ersten 14 Tage einmal täglich eine Osymia 7,5 mg / 46 mg-Kapsel ein - morgens
• Nehmen Sie Osymia 3,75 mg / 23 mg und Osymia 7,5 / 46 mg Kapseln nicht zusammen ein

Wenn nach medizinischer Untersuchung eine Erhöhung der Osymia-Dosis verschrieben wird, empfehlen Sie den Patienten, die Osymia-Dosis wie folgt zu erhöhen:

• Nehmen Sie eine Osymia 11,25 mg / 69 mg Kapsel einmal täglich - morgens - 14 Tage lang ein
• Nehmen Sie nach Ablauf der 14 Tage einmal täglich eine Osymia 15 mg / 92 mg-Kapsel ein - morgens
• Nehmen Sie Osymia 11.25 / 69 mg und Osymia 15 mg / 92 mg Kapseln nicht zusammen ein

Weisen Sie die Patienten an, die Osymia 15 mg / 92 mg-Dosis schrittweise abzubrechen, indem Sie mindestens eine Woche lang jeden zweiten Tag eine Osymia 15 mg / 92 mg-Kapsel einnehmen, bevor Sie anhalten, um einen Anfall zu vermeiden.

Frauen mit Fortpflanzungspotential

Osymie kann fetalen Schaden anrichten und Patienten sollten es vermeiden, während der Einnahme von Osymia schwanger zu werden

• Schwangerschaftstests werden vor Beginn der Osymie und danach monatlich während der Therapie empfohlen.
• Informieren Sie die Patienten über wirksame Verhütungsmethoden sowie über die Bedeutung einer konsequenten Anwendung wirksamer Verhütungsmittel während der Osymia-Therapie. Weibchen, die während der Osymia-Therapie schwanger werden, empfehlen, Osymia sofort zu stoppen und ihren Gesundheitsdienstleistern mitzuteilen.

Stillende Mütter

Brechen Sie entweder die Krankenpflege ab oder stellen Sie Osymia ein.

Erhöhung der Herzfrequenz

• Osymie kann die Ruheherzfrequenz erhöhen.
• Weisen Sie die Patienten an, Symptome anhaltender Perioden von Herzklopfen oder Rennen in Ruhe bei ihren Gesundheitsdienstleistern zu melden.

Selbstmordverhalten und -idee; Veränderungen in der Stimmung oder Depression

Osymie kann das Risiko von Stimmungsänderungen, Depressionen und Selbstmordgedanken erhöhen.

• Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleistern unverzüglich mitzuteilen, ob Stimmungsänderungen, Depressionen und Selbstmordgedanken auftreten.

Akutes Winkelverschluss Glaukom

Osymie kann das Risiko einer akuten Myopie und eines Glaukoms mit sekundärem Winkelverschluss erhöhen.

• Weisen Sie die Patienten an, Symptome schwerer und anhaltender Augenschmerzen oder signifikanter Sehstörungen ihren Gesundheitsdienstleistern zu melden.

Kognitive Nebenwirkungen

Osymie kann Schwindel, Verwirrung, Konzentration und Schwierigkeiten bei der Wortfindung oder visuelle Veränderungen verursachen.

• Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleistern über Änderungen der Aufmerksamkeit, Konzentration, des Gedächtnisses und / oder Schwierigkeiten beim Auffinden von Wörtern zu informieren.
• Weisen Sie Patienten darauf hin, keine Maschinen zu fahren oder zu bedienen, bis sie ausreichende Erfahrungen mit Osymia gesammelt haben, um zu beurteilen, ob dies ihre geistige Leistungsfähigkeit, Motorleistung und / oder ihr Sehvermögen beeinträchtigt.

Stoffwechselazidose

Osymie kann das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.

• Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleistern über Faktoren zu informieren, die das Azidoserisiko erhöhen können (z. verlängerter Durchfall, Operation und proteinarme / kohlenhydratarme Ernährung und / oder Begleitmedikamente wie Carboanhydrase-Inhibitoren).

Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in der Antidiabetikumtherapie

Gewichtsverlust kann das Risiko einer Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erhöhen, die mit Insulin- und / oder Insulinsekretagogen behandelt wurden (z., Sulfonylharnstoffe).

• Beraten Sie Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bei einer Antidiabetikertherapie, um ihren Blutzuckerspiegel zu überwachen und Symptome einer Hypoglykämie ihren Gesundheitsdienstleistern zu melden

ZNS-Depression mit begleitenden ZNS-Depressiva einschließlich Alkohol

Die gleichzeitige Anwendung von Alkohol- oder ZNS-depressiven Drogen (Central Nervous System) (z.Barbiturate, Benzodiazepine und Schlafmedikamente) mit Phentermin oder Topiramat können eine ZNS-Depression oder andere zentral vermittelte Wirkungen dieser Wirkstoffe wie Schwindel, kognitive Nebenwirkungen, Schläfrigkeit, Benommenheit, beeinträchtigte Koordination und Schläfrigkeit potenzieren.

• Weisen Sie die Patienten an, während der Einnahme von Osymia keinen Alkohol zu trinken.

Mögliche Anfälle mit abruptem Rückzug von Osymia

Der plötzliche Entzug von Topiramat, einem Bestandteil von Osymia, wurde mit Anfällen bei Personen ohne Anfälle oder Epilepsie in der Vorgeschichte in Verbindung gebracht.

• Weisen Sie die Patienten auf, Osymia nicht abrupt zu stoppen, ohne vorher mit ihren Gesundheitsdienstleistern zu sprechen

Nierensteine

Die Verwendung von Osymia wurde mit der Bildung von Nierensteinen in Verbindung gebracht.

• Weisen Sie die Patienten auf, die Flüssigkeitsaufnahme zu erhöhen, um die Harnleistung zu erhöhen, was die Konzentration der an der Bildung von Nierensteinen beteiligten Substanzen verringern kann.
• Weisen Sie die Patienten an, Symptome schwerer Seiten- oder Rückenschmerzen und / oder Blut in ihrem Urin ihren Gesundheitsdienstleistern zu melden.

Oligohidrose und Hyperthermie

Oligohidrose (vermindertes Schwitzen) wurde im Zusammenhang mit der Verwendung von Topiramat, einem Bestandteil von Osymia, berichtet. Vermindertes Schwitzen und eine Erhöhung der Körpertemperatur über dem Normalwert charakterisierten diese Fälle.

• Weisen Sie die Patienten an, während der körperlichen Aktivität, insbesondere bei heißem Wetter, auf vermindertes Schwitzen und erhöhte Körpertemperatur zu überwachen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Phentermine / Topiramat

Es wurden keine Tierstudien mit Phentermin / Topiramat, den kombinierten Produkten in Osymia, durchgeführt, um die Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen in Studien, die einzeln mit Phentermin oder Topiramat, den beiden Wirkstoffen von Osymia, durchgeführt wurden.

Phentermine

Phentermin war mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames-Bakterienmutagenitätstest, einem Chromosomenaberrationstest in Lungenzellen des chinesischen Hamsters (CHL-K1) oder einem In-vivo-Mikronukleus-Assay nicht mutagen oder klastogen.

Ratten wurden 2 Jahre lang orale Dosen von 3, 10 und 30 mg / kg / Tag Phentermin verabreicht. Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität bei der höchsten Phentermin-Dosis (30 mg / kg), die ungefähr das 11- bis 15-fache der empfohlenen maximalen klinischen Dosis von Osymia 15 mg / 92 mg basierend auf der AUC-Exposition beträgt.

Es wurden keine Tierstudien mit Phentermin durchgeführt, um das Potenzial für eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bestimmen.

Topiramat

Topiramat zeigte kein genotoxisches Potential, wenn es in einer Batterie von getestet wurde in vitro und In-vivo-Assays. Topiramat war im Ames-Test oder im nicht mutagen in vitro Maus-Lymphom-Assay; es erhöhte die außerplanmäßige DNA-Synthese in Rattenhepatozyten in vitro nicht; und es erhöhte nicht die Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten in vitro oder in Rattenknochenmark in vivo.

Bei Mäusen, denen Topiramat (20, 75 und 300 mg / kg) in der Nahrung verabreicht wurde, wurde 21 Monate lang ein Anstieg der Harnblasentumoren beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Blasentumoren, die bei Männern und Frauen, die 300 mg / kg erhielten, statistisch signifikant war, war hauptsächlich auf das erhöhte Auftreten eines glatten Muskeltumors zurückzuführen, der für Mäuse als histomorphologisch einzigartig angesehen wurde. Die Plasmaexposition bei Mäusen, die 300 mg / kg erhielten, betrug ungefähr das 2- bis 4-fache der Steady-State-Exposition, gemessen bei Patienten, die eine Topiramat-Monotherapie bei MRHD von Osymia 15 mg / 92 mg erhielten. Die Relevanz dieses Befundes für das krebserzeugende Risiko beim Menschen ist ungewiss. Bei Ratten wurde nach oraler Verabreichung von Topiramat über 2 Jahre in Dosen von bis zu 120 mg / kg kein Hinweis auf Karzinogenität gefunden (ungefähr das 4- bis 10-fache der MRHD von Osymia basierend auf AUC-Schätzungen).

Bei Ratten wurden bei Dosen von bis zu 100 mg / kg oder ungefähr 4- bis 8-mal männlichen und weiblichen MRHD-Expositionen von Osymia basierend auf AUC keine nachteiligen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit beobachtet

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X

Risikozusammenfassung

Osymie ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Die Anwendung von Osymia kann fetalen Schaden verursachen und Gewichtsverlust bietet einer schwangeren Frau keinen potenziellen Nutzen. Die verfügbaren epidemiologischen Daten weisen auf ein erhöhtes Risiko bei oralen Spalten (kleine Lippe mit oder ohne Gaumenspalte) bei Exposition des ersten Trimesters gegenüber Topiramat, einem Bestandteil von Osymia, hin. Wenn mehrere Arten schwangerer Tiere Topiramat in klinisch relevanten Dosen erhielten, traten bei Nachkommen strukturelle Missbildungen, einschließlich Schädeldefekten, und verringerte fetale Gewichte auf.

Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Behandlung sofort abgebrochen und die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.

Es gibt ein Programm zur Überwachung der Osymie-Schwangerschaft, um die mütterlich-fetalen Ergebnisse von Schwangerschaften zu überwachen, die während der Osymia-Therapie auftreten. Gesundheitsdienstleister und Patienten werden aufgefordert, Schwangerschaften unter der Rufnummer 1-888-998-4887 zu melden.

Klinische Überlegungen

Orale Spalten treten von der fünften bis zur neunten Schwangerschaftswoche auf. Die Lippe bildet sich zwischen dem Beginn der fünften bis zur siebten Schwangerschaftswoche, und der Gaumen bildet sich zwischen dem Beginn der sechsten bis zur neunten Schwangerschaftswoche.

Eine minimale Gewichtszunahme und kein Gewichtsverlust wird derzeit für alle schwangeren Frauen empfohlen, einschließlich derjenigen, die bereits übergewichtig oder fettleibig sind, da während der Schwangerschaft eine obligatorische Gewichtszunahme in mütterlichen Geweben auftritt.

Osymie kann metabolische Azidose verursachen. Die Wirkung der Topiramat-induzierten metabolischen Azidose wurde in der Schwangerschaft nicht untersucht. Eine metabolische Azidose in der Schwangerschaft (aufgrund anderer Ursachen) kann jedoch zu einem verminderten fetalen Wachstum, einer verminderten fetalen Sauerstoffversorgung und zum Tod des Fötus führen und die Fähigkeit des Fötus beeinträchtigen, Wehen zu tolerieren.

Humandaten

Daten zur Bewertung des Risikos schwerwiegender angeborener Missbildungen und oraler Spaltungen mit Topiramat-Exposition (ein Bestandteil von Osymia) während der Schwangerschaft sind im nordamerikanischen Schwangerschaftsregister für anti-epileptische Arzneimittel (NAAED) und in mehreren größeren retrospektiven epidemiologischen Studien verfügbar. Das NAAED-Schwangerschaftsregister schlug einen geschätzten Anstieg des Risikos für orale Spaltungen von 9,60 vor (95% CI 3,60 -25,70). Größere retrospektive Epidemiologiestudien zeigten, dass die Exposition gegenüber Topiramat-Monotherapie in der Schwangerschaft mit einem etwa zwei- bis fünffachen erhöhten Risiko für orale Spaltungen verbunden ist (Tabelle 5). Die vom Hersteller von Osymia gesponserte FORTRESS-Studie ergab ein übermäßiges Risiko von 1,5 (95% CI = -1,1 bis 4,1) oralen Spaltfällen pro 1.000 Säuglinge, die im ersten Trimester Topiramat ausgesetzt waren.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Studien zur Bewertung der Assoziation von Topiramat bei Utero-Exposition und oralen Clefts sowie bei schwerwiegenden angeborenen Missbildungen

Tierdaten

Phentermine / Topiramat

Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen mit kombinierter Phentermin- und Topiramat-Behandlung durchgeführt. Phentermin und Topiramat, die während des Zeitraums der Organogenese gemeinsam an Ratten verabreicht wurden, verursachten ein verringertes Körpergewicht des Fötus, verursachten jedoch keine fetalen Missbildungen bei der Maximaldosis von 3,75 mg / kg Phentermin und 25 mg / kg Topiramat [ungefähr das Zweifache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) Schätzungen für jeden Wirkstoff]. In einer ähnlichen Studie an Kaninchen wurden bei ungefähr 0,1-maliger (Phentermin) und 1-maliger (Topiramat) klinischer Exposition bei der MRHD basierend auf der AUC keine Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung beobachtet. Bei diesen Dosen wurde bei Ratten und Kaninchen eine signifikant geringere Gewichtszunahme der Mutter festgestellt.

Eine prä- und postnatale Entwicklungsstudie wurde an Ratten mit Kombinationsphentermin und Topiramat durchgeführt. Es gab keine nachteiligen mütterlichen oder nachkommensstarken Wirkungen bei Ratten, die während der gesamten Organogenese und Laktation mit 1,5 mg / kg / Tag Phentermin und 10 mg / kg / Tag Topiramat behandelt wurden (ungefähr das 2- bzw. 3-fache der klinischen Exposition bei der MRHD, basierend auf der AUC). Die Behandlung mit höheren Dosen von 11,25 mg / kg / Tag Phentermin und 75 mg / kg / Tag Topiramat (ungefähr 5- bzw. 6-fache maximale klinische Dosen basierend auf der AUC) führte zu einer verringerten Gewichtszunahme der Mutter und einer Toxizität der Nachkommen. Zu den Nachkommeneffekten gehörten das Überleben der unteren Welpen nach der Geburt, erhöhte Missbildungen der Gliedmaßen und des Schwanzes, ein verringertes Körpergewicht der Welpen und ein verzögertes Wachstum, Entwicklung und sexuelle Reifung, ohne das Lernen, das Gedächtnis oder die Fruchtbarkeit und Fortpflanzung zu beeinträchtigen. Die Missbildungen von Gliedmaßen und Schwanz stimmten mit den Ergebnissen von Tierstudien überein, die nur mit Topiramat durchgeführt wurden.

Phentermine

Tierreproduktionsstudien wurden mit Phentermin nicht durchgeführt. Begrenzte Daten aus Studien, die mit der Kombination aus Phentermin / Topiramat durchgeführt wurden, zeigen, dass Phentermin allein nicht teratogen war, sondern zu einem geringeren Körpergewicht und einem verringerten Überleben der Nachkommen bei Ratten bei 5-facher MRHD von Osymia auf Basis der AUC führte

Topiramat

Topiramat verursacht bei klinisch relevanten Dosen eine Entwicklungstoxizität, einschließlich Teratogenität.

Arbeit und Lieferung

Die Wirkung von Osymia auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist unbekannt. Die Entwicklung einer durch Osymie induzierten metabolischen Azidose bei Mutter und / oder Fötus kann die Fähigkeit des Fötus beeinträchtigen, Wehen zu tolerieren.

Stillende Mütter

Osymie kann in der Muttermilch vorhanden sein, da Topiramat und Amphetamine (Phentermine hat pharmakologische Aktivität und ein Chemikum

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden nachstehend und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Fetale Toxizität:
• Erhöhung der Herzfrequenz
• Selbstmordverhalten und -idee
• Akutes Winkelverschluss Glaukom
• Stimmungs- und Schlafstörungen
• Kognitive Beeinträchtigung
• Stoffwechselazidose

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die hier beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Osymia in zwei Fällen wider, 1 Jahr, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrische klinische Studien, und zwei unterstützende Phase-2-Studien bei 2318 erwachsenen Patienten (936 [40,4%] Patienten mit Bluthochdruck, 309 [13,3%] Patienten mit Typ-2-Diabetes, 808 [34,9%] Patienten mit einem BMI von mehr als 40 kg / m²) für eine mittlere Dauer von 298 Tagen ausgesetzt.

Häufige Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die mit einer Geschwindigkeit von mindestens 5% und mindestens dem 1,5-fachen Placebo auftreten, umfassen Parästhesie, Schwindel, Dysgeusie, Schlaflosigkeit, Verstopfung und Mundtrockenheit.

Nebenwirkungen, die bei mehr als oder gleich 2% der mit Osymie behandelten Patienten und häufiger als in der Placebogruppe gemeldet wurden, sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei mehr als oder gleich 2% der Patienten gemeldet wurden und während eines Behandlungsjahres häufiger als Placebo waren - Gesamtbevölkerung der Studie

Parästhesie / Dysgeusie

Berichte über Parästhesien, die als Kribbeln in Händen, Füßen oder Gesicht gekennzeichnet sind, traten bei 4,2%, 13,7% und 19,9% der mit Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg bzw. 15 mg / 92 mg behandelten Patienten auf im Vergleich zu 1,9% der mit Placebo behandelten Patienten. Dysgeusie wurde als metallischer Geschmack charakterisiert und trat bei 1,3%, 7,4% und 9,4% der mit Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg bzw. 15 mg / 92 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 1,1% auf Patienten mit Placebo behandelt. Die Mehrzahl dieser Ereignisse trat erstmals innerhalb der ersten 12 Wochen nach der medikamentösen Therapie auf; Bei einigen Patienten wurden jedoch später im Verlauf der Behandlung über Ereignisse berichtet. Nur mit Osymie behandelte Patienten brachen die Behandlung aufgrund dieser Ereignisse ab (1% für Parästhesie und 0,6% für Dysgeusie).

Stimmungs- und Schlafstörungen

Der Anteil der Patienten in 1-jährigen kontrollierten Studien mit Osymia, die eine oder mehrere Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Stimmungs- und Schlafstörungen berichteten, betrug 15,8%, 14,5% und 20,6% mit Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg und 15 mg / 92 mg im Vergleich zu 10,3% mit Placebo. Diese Ereignisse wurden weiter in Schlafstörungen, Angstzustände und Depressionen eingeteilt. Berichte über Schlafstörungen wurden typischerweise als Schlaflosigkeit charakterisiert und traten bei 6,7%, 8,1% und 11,1% der mit Osymia behandelten Patienten 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg bzw. 15 mg / 92 mg auf 5,8% der mit Placebo behandelten Patienten. Berichte über Angstzustände traten bei 4,6%, 4,8% und 7,9% der mit Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg bzw. 15 mg / 92 mg behandelten Patienten auf, verglichen mit 2,6% der mit Placebo behandelten Patienten. Berichte über Depressionen / Stimmungsprobleme traten bei 5,0%, 3,8% und 7,6% der mit Osymia behandelten Patienten mit 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg bzw. 15 mg / 92 mg auf, verglichen mit 3,4% der mit Placebo behandelten Patienten . Die Mehrzahl dieser Ereignisse trat erstmals innerhalb der ersten 12 Wochen nach der medikamentösen Therapie auf. Bei einigen Patienten wurden jedoch später im Verlauf der Behandlungen über Ereignisse berichtet. In den klinischen Studien von Osymia, Die Gesamtprävalenz von Stimmungs- und Schlafstörungen war bei Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte ungefähr doppelt so hoch wie bei Patienten ohne Depression in der Vorgeschichte; jedoch, Der Anteil der Patienten unter aktiver Behandlung im Vergleich zu Placebo, die über Stimmungs- und Schlafstörungen berichteten, war in diesen beiden Untergruppen ähnlich. Das Auftreten von depressionsbedingten Ereignissen war bei Patienten mit Depressionen in der Vergangenheit in allen Behandlungsgruppen häufiger. Der placebobereinigte Unterschied in der Inzidenz dieser Ereignisse blieb jedoch unabhängig von der vorherigen Depressionshistorie zwischen den Gruppen konstant.

Kognitive Störungen

In den 1-jährigen kontrollierten Studien mit Osymie betrug der Anteil der Patienten mit einer oder mehreren kognitiven Nebenwirkungen 2,1% für Osymia 3,75 mg / 23 mg, 5,0% für Osymia 7,5 mg / 46 mg und 7,6% für Osymia 15 mg / 92 mg, verglichen mit 1,5% für Placebo. Diese Nebenwirkungen bestanden hauptsächlich aus Berichten über Probleme mit Aufmerksamkeit / Konzentration, Gedächtnis und Sprache (Wortfindung). Diese Ereignisse begannen typischerweise innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Behandlung, hatten eine mittlere Dauer von ungefähr 28 Tagen oder weniger und waren nach Absetzen der Behandlung reversibel; Bei einzelnen Patienten traten jedoch später in der Behandlung Ereignisse und Ereignisse von längerer Dauer auf.

Laboranomalien

Serum Bicarbonat

In den 1-jährigen kontrollierten Studien mit Osymia, Die Inzidenz anhaltender behandlungsbedingter Abnahmen des Serumbicarbonats unter den Normalbereich (Werte von weniger als 21 mÄq / l bei 2 aufeinanderfolgenden Besuchen oder beim letzten Besuch) war 8,8% für Osymia 3,75 mg / 23 mg, 6,4% für Osymia 7,5 mg / 46 mg, und 12,8% für Osymia 15 mg / 92 mg, im Vergleich zu 2,1% für Placebo. Die Inzidenz von persistent, deutlich niedrige Serumbicarbonatwerte (Werte von weniger als 17 mÄq / l bei 2 aufeinanderfolgenden Besuchen oder beim letzten Besuch) war 1,3% für Osymia 3,75 mg / 23 mg, 0,2% für Osymia 7,5 mg / 46 mg Dosis, und 0,7% für Osymia 15 mg / 92 mg Dosis, im Vergleich zu 0,1% für Placebo. Im Allgemeinen war die Abnahme der Serumbicarbonatspiegel mild (durchschnittlich 1-3 mÄq / l) und trat früh in der Behandlung (4-wöchiger Besuch) auf, jedoch traten später in der Behandlung starke Abnahmen und Abnahmen auf.

Serum Kalium

In den 1-jährigen kontrollierten Studien mit Osymia, die Inzidenz anhaltend niedriger Serumkaliumwerte (weniger als 3,5 mÄq / l bei zwei aufeinander folgenden Besuchen oder beim letzten Besuch) während der Studie betrug 0,4% für Osymia 3,75 mg / 23 mg, 3,6% für Osymia 7,5 mg / 46 mg Dosis, und 4,9% für Osymia 15 mg / 92 mg, im Vergleich zu 1,1% für Placebo. Von den Probanden, bei denen ein anhaltend niedriges Serumkalium auftrat, wurden 88% mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum behandelt.

Die Inzidenz von deutlich niedrigem Serumkalium (weniger als 3 mÄq / l, und eine Verringerung der Vorbehandlung um mehr als 0,5 mÄq / l) zu jeder Zeit während der Studie waren 0,0% für Osymia 3,75 mg / 23 mg, 0,2% für Osymia 7,5 mg / 46 mg Dosis, und 0,7% für Osymia 15 mg / 92 mg Dosis, im Vergleich zu 0,0% für Placebo. Anhaltend deutlich niedriges Serumkalium (weniger als 3 mÄq / l, und eine Verringerung der Vorbehandlung von mehr als 0,5 mÄq / l bei zwei aufeinander folgenden Besuchen oder beim letzten Besuch) trat bei 0,0% der Probanden auf, die Osymia 3,75 mg / 23 mg erhielten, 0,2% erhalten Osymia 7,5 mg / 46 mg Dosis, und 0,1% erhalten Osymia 15 mg / 92 mg Dosis, im Vergleich zu 0,0%, die Placebo erhielten.

Hypokaliämie wurde von 0,4% der mit Osymia 3,75 mg / 23 mg behandelten Probanden, 1,4% der mit Osymia 7,5 mg / 46 mg behandelten Probanden und 2,5% der mit Osymia 15 mg / 92 mg behandelten Probanden im Vergleich zu 0,4% der mit Placebo behandelten Probanden berichtet . "Blutkalium verringert" wurde von 0,4% der mit Osymia behandelten Probanden 3,75 mg / 23 mg, 0,4% der mit Osymia behandelten Probanden 7,5 mg / 46 mg, 1,0% der mit Osymia 15 mg / 92 mg behandelten Probanden und 0,0% berichtet von mit Placebo behandelten Probanden.

Serum Kreatinin

In den 1-jährigen kontrollierten Studien mit Osymie gab es einen dosisabhängigen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert zwischen Woche 4 und 8, der über einen Zeitraum von 1 Jahr Behandlung abnahm, aber über den Ausgangswert erhöht blieb. Die Inzidenz von Serumkreatininanstiegen von mindestens 0,3 mg / dl zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung betrug 2,1% für Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,2% für Osymia 7,5 mg / 46 mg und 8,4% für Osymia 15 mg / 92 mg, verglichen mit 2,0% für Placebo. Ein Anstieg des Serumkreatinins um mehr als oder gleich 50% über dem Ausgangswert trat bei 0,8% der Probanden auf, die Osymia 3,75 mg / 23 mg, 2,0% Osymie 7,5 mg / 46 mg und 2,8% Osymie 15 mg / 92 mg erhielten im Vergleich zu 0,6% Placebo erhalten.

Nephrolithiasis

In den 1-jährigen kontrollierten Studien mit Osymie betrug die Inzidenz von Nephrolithiasis 0,4% für Osymia 3,75 mg / 23 mg, 0,2% für Osymia 7,5 mg / 46 mg und 1,2% für Osymia 15 mg / 92 mg im Vergleich zu 0,3% für Placebo.

Absetzen des Arzneimittels aufgrund von Nebenwirkungen

In den 1-jährigen placebokontrollierten klinischen Studien wurden 11,6% der Osymie 3,75 mg / 23 mg, 11,6% der Osymie 7,5 mg / 46 mg, 17,4% der Osymie 15 mg / 92 mg und 8,4% der mit Placebo behandelten Patienten die Behandlung wegen gemeldeter Nebenwirkungen abgebrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen größer als oder gleich 1%, die zum Absetzen der Behandlung führen (1-jährige klinische Studien)

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Phentermin und Topiramat, den Komponenten von Osymia, nach der Zulassung berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Osymia

Psychiatrische Störungen

Selbstmordgedanken, Selbstmordverhalten

Augenerkrankungen

Akutes Winkelverschlussglaukom

Erhöhter Augeninnendruck

Phentermine

Allergische Nebenwirkungen

Urtikaria

Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen

Blutdruckanstieg, ischämische Ereignisse

Unerwünschte Reaktionen des Zentralnervensystems

Euphorie, Psychose, Tremor

Reproduktive Nebenwirkungen

Veränderungen in der Libido, Impotenz

Topiramat

Dermatologische Störungen

Bullöse Hautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), Pemphigus

Magen-Darm-Störungen

Pankreatitis

Lebererkrankungen

Leberversagen (einschließlich Todesfälle), Hepatitis

Stoffwechselstörungen

Hyperammonämie

Unterkühlung

Augenerkrankungen

Makulopathie

Im Falle einer signifikanten Überdosierung mit Osymia sollte der Magen bei kürzlich erfolgter Einnahme sofort durch Magenspülung oder durch Induktion von Erbrechen entleert werden. Entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten sollte eine angemessene unterstützende Behandlung erfolgen.

Eine akute Überdosierung von Phentermin kann mit Unruhe, Zittern, Hyperreflexie, schneller Atmung, Verwirrung, Aggressivität, Halluzinationen und Panikzuständen verbunden sein. Müdigkeit und Depressionen folgen normalerweise der zentralen Stimulation. Herz-Kreislauf-Effekte umfassen Arrhythmie, Hypertonie oder Hypotonie sowie Kreislaufkollaps. Gastrointestinale Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchkrämpfe. Eine tödliche Vergiftung endet normalerweise im Krämpfe und im Koma. Manifestationen einer chronischen Vergiftung mit anorektischen Medikamenten umfassen schwere Dermatosen, ausgeprägte Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Hyperaktivität und Persönlichkeitsveränderungen. Eine schwere Manifestation chronischer Vergiftungen ist die Psychose, die klinisch häufig nicht von Schizophrenie zu unterscheiden ist.

Die Behandlung der akuten Phenterminvergiftung ist weitgehend symptomatisch und umfasst die Verschwendung und Sedierung mit einem Barbiturat. Die Versauerung des Urins erhöht die Phenterminausscheidung. Intravenöses Phtolamin wurde für eine mögliche akute, schwere Hypertonie vorgeschlagen, wenn dies eine Überdosierung von Phentermine erschwert.

Eine Überdosierung mit Topiramat hat zu einer schweren metabolischen Azidose geführt. Andere Anzeichen und Symptome sind Krämpfe, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, Mentationsstörungen, Lethargie, abnorme Koordination, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Unruhe, Schwindel und Depressionen. Die klinischen Folgen waren in den meisten Fällen nicht schwerwiegend, aber nach Überdosierungen mit Poly-Arzneimitteln mit Gramm Topiramat wurden Todesfälle gemeldet. Ein Patient, der eine Dosis zwischen 96 und 110 Gramm Topiramat einnahm, wurde mit einem Koma von 20 bis 24 Stunden ins Krankenhaus eingeliefert, gefolgt von einer vollständigen Genesung nach 3 bis 4 Tagen.

Es wurde gezeigt, dass Aktivkohle in vitro Topiramat adsorbiert. Hämodialyse ist ein wirksames Mittel, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen.

Typische Wirkungen von Amphetaminen sind die Stimulation des Zentralnervensystems und die Erhöhung des Blutdrucks. Tachyphylaxie und Toleranz wurden bei allen Arzneimitteln dieser Klasse nachgewiesen, bei denen nach diesen Phänomenen gesucht wurde.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Osymia auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) und parallelen Gruppen- / Crossover-durchgehenden QT / QTc-Studie bewertet. Insgesamt 54 gesunden Probanden wurde im Steady-State Osymia 7,5 mg / 46 mg verabreicht und im Steady-State auf Osymia 22,5 mg / 138 mg titriert. Osymia 22,5 mg / 138 mg [eine supra-therapeutische Dosis, die zu einer maximalen Phentermin- und Topiramatkonzentration (Cmax) von 4- bzw. 3-mal höher als die bei Osymia 7,5 mg / 46 mg führte] hatte keinen Einfluss auf die Herzrepolarisation gemessen durch die Änderung von QTc zu Studienbeginn.

Phentermine

Bei oraler Verabreichung einer einzelnen Osymia 15 mg / 92 mg, die resultierende mittlere maximale Plasmaphenterminkonzentration (Cmax) Zeit bis Cmax (Tmax) Fläche unter der Konzentrationskurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Mal mit messbarer Konzentration (AUC0-t) und Fläche unter der Konzentrationskurve von Zeit Null bis unendlich (AUC0-∞) sind 49,1 ng / ml, 6 Std, 1990 ng • h / ml, und 2000 ng • h / ml, beziehungsweise. Eine fettreiche Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Phentermine bei Osymia 15 mg / 92 mg. Die Pharmakokinetik von Phentermine ist ungefähr dosisproportional von Osymia 3,75 mg / 23 mg bis Phentermin 15 mg / Topiramat 100 mg. Bei Dosierung der Kombinationskapsel mit fester Dosis von Phentermin / Topiramat 15/100 mg im Steady-State betragen die mittleren Phentermin-Akkumulationsverhältnisse für AUC und Cmax beide ungefähr 2,5.

Topiramat

Bei oraler Verabreichung einer einzelnen Osymia 15 mg / 92 mg beträgt das resultierende mittlere Plasma-Topiramat-Cmax, Tmax, AUC0-t und AUC0-∞ 1020 ng / ml, 9 h, 61600 ng • h / ml und 68000 ng • h / ml. Eine fettreiche Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Topiramat bei Osymia 15 mg / 92 mg. Die Pharmakokinetik von Topiramat ist ungefähr dosisproportional von Osymia 3,75 mg / 23 mg bis Phentermin 15 mg / Topiramat 100 mg. Bei Dosierung der Kombinationskapsel mit fester Dosis von Phentermin 15 mg / Topiramat 100 mg im Steady-State betragen die mittleren Topiramat-Akkumulationsverhältnisse für AUC und Cmax beide ungefähr 4,0.

Verteilung

Phentermine

Phentermin ist zu 17,5% an Plasmaprotein gebunden. Das geschätzte scheinbare Phentermin-Verteilungsvolumen (Vd / F) beträgt 348 l über eine populationspharmakokinetische Analyse.

Topiramat

Topiramat ist 15 -41% Plasmaprotein, das über den Blutkonzentrationsbereich von 0,5 bis 250 μg / ml gebunden ist. Die Fraktion nahm mit zunehmendem Bluttopiramat ab. Das geschätzte Topiramat Vc / F (Volumen des zentralen Abteils) und Vp / F (Volumen des peripheren Abteils) betragen 50,8 l bzw. 13,1 l durch populationspharmakokinetische Analyse.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Phentermine

Phentermine hat zwei Stoffwechselwege, nämlich die p-Hydroxylierung am aromatischen Ring und die N-Oxidation an der aliphatischen Seitenkette. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert hauptsächlich Phentermin, zeigt jedoch keinen umfassenden Metabolismus. Monoaminoxidase (MAO) -A und MAO-B metabolisieren Phentermin nicht. Siebzig bis 80% einer Dosis treten bei alleiniger Verabreichung als unverändertes Phentermin im Urin auf. Die mittlere Halbwertszeit des Phenterminals beträgt etwa 20 Stunden. Die geschätzte orale Phentermin-Clearance (CL / F) beträgt 8,79 l / h über eine populationspharmakokinetische Analyse.

Topiramat

Topiramat zeigt keinen umfassenden Stoffwechsel. Es existieren sechs Topiramat-Metaboliten (über Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung), von denen keiner mehr als 5% einer verabreichten Dosis ausmacht. Etwa 70% einer Dosis existieren als unverändertes Topiramat im Urin, wenn sie allein verabreicht werden. Die mittlere Halbwertszeit des Topiramat-Terminals beträgt ca. 65 Stunden. Das geschätzte Topiramat CL / F beträgt 1,17 l / h über eine populationspharmakokinetische Analyse.