Accent

Akzent

Sibutramin

Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) ist zur Behandlung von Fettleibigkeit, einschließlich Gewichtsverlust und Aufrechterhaltung des Gewichtsverlusts, indiziert und sollte in Verbindung mit einer kalorienreduzierten Diät angewendet werden. Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) wird für übergewichtige Patienten mit einem anfänglichen Body-Mass-Index ≥ 30 kg/m2 oder ≥ 27 kg/m2 bei Vorliegen anderer Risikofaktoren (z. B. Diabetes, Dyslipidämie, kontrollierte Hypertonie) empfohlen.

Unten ist ein Diagramm des Body-Mass-Index (BMI) basierend auf verschiedenen Höhen und Gewichten.

Der BMI wird berechnet, indem das Gewicht des Patienten in kg genommen und durch die Körpergröße des Patienten in Metern im Quadrat geteilt wird. Metrische Konvertierungen sind wie folgt: Pfund ÷ 2,2 = kg, Zoll Ã-0,0254 = Meter.

Die empfohlene Anfangsdosis von Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) beträgt 10 mg einmal täglich mit oder ohne Nahrung. Bei unzureichendem Gewichtsverlust kann die Dosis nach vier Wochen auf insgesamt 15 mg einmal täglich titriert werden. Die 5-mg-Dosis sollte Patienten vorbehalten sein, die die 10-mg-Dosis nicht vertragen. Änderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz sollten bei Entscheidungen zur Dosistitration berücksichtigt werden (siehe WARNUNGEN und Vorsorgemaßnahmen).

Dosen über 15 mg täglich werden nicht empfohlen. In den meisten klinischen Studien wurde Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) am Morgen verabreicht.

Die Analyse zahlreicher variabler s hat gezeigt, dass etwa 60% der Patienten, die in den ersten 4 Behandlungswochen mit einer bestimmten Dosis Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) in Kombination mit einer kalorienreduzierten Diät mindestens 4 Pfund abnehmen, verlieren 5% (Placebo-subtrahiert) ihres anfänglichen Körpergewichts bis zum Ende von 6 Monaten bis 1 Jahr der Behandlung mit dieser Dosis Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat).). Umgekehrt verlieren ungefähr 80% der Patienten, die in den ersten 4 Behandlungswochen mit einer bestimmten Dosis Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) nicht mindestens 4 Pfund abnehmen, nicht mindestens 5% (Placebo-subtrahiert) ihres anfänglichen Körpergewichts bis zum Ende von 6 Monaten bis 1 Jahr der Behandlung mit dieser Dosis. Wenn ein Patient in den ersten 4 Behandlungswochen nicht mindestens 4 Pfund verloren hat, sollte der Arzt eine Neubewertung der Therapie in Betracht ziehen, die die Erhöhung der Dosis oder das Absetzen von Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) umfassen kann)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) , wie in doppelblinden, placebokontrollierten Studien gezeigt, wurde zu diesem Zeitpunkt nicht über 2 Jahre hinaus bestimmt.

Akzent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) tritt bei Patienten kontraindiziert:

• bei koronarer Herzkrankheit in der Vorgeschichte (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte), kongestiver Herzinsuffizienz, Tachykardie, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Arrhythmie oder zerebrovaskulärer Erkrankung (Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Anfall (TIA)) (siehe UNWETTERWARNUNGEN).
• bei unzureichend kontrollierter Hypertonie > 145/90 mm Hg (siehe UNWETTERWARNUNGEN).
• über 65 Jahre alt.
• empfang von Monoaminoxidase-Inhibitoren (Mao-Hemmer) (siehe UNWETTERWARNUNGEN).
• mit Überempfindlichkeit gegen Sibutramin oder einen der inaktiven Bestandteile von Akzent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat).
• die eine schwere Essstörung haben (Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa).
• aufnahme anderer zentraler wirkender Gewichtsverlustmedikamente.

UNWETTERWARNUNGEN

Begleitende kardiovaskuläre Erkrankung

Aufgrund eines erhöhten Risikos für Herzinfarkt und Schlaganfall bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) nicht bei Patienten mit Erkrankungen der Herzkranzgefäße in der Vorgeschichte, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen oder Schlaganfall angewendet werden.

Blutdruck und Puls

Akzent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) ERHÖHT BEI EINIGEN PATIENTEN DEN BLUTDRUCK UND/ODER die PULSFREQUENZ ERHEBLICH. EINE REGELMÄßIGE ÜBERWACHUNG DES BLUTDRUCKS UND DER PULSFREQUENZ WIRD BEI DER VERSCHREIBUNG VON Akzent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) ERNEUT ERFORDERLICH.

In placebokontrollierten Adipositas-Studien war Sibutramin 5 bis 20 mg einmal täglich mit einem mittleren Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks von etwa 1 bis 3 mm Hg im Vergleich zu Placebo und einem mittleren Anstieg der Pulsfrequenz im Vergleich zu Placebo von etwa 4 bis 5 Schlägen pro Minute verbunden. Bei einigen Patienten wurde ein größerer Anstieg beobachtet, insbesondere wenn die Therapie mit Sibutramin in höheren Dosen eingeleitet wurde (siehe Tabelle unten). In placebokontrollierten Adipositas-Studien vor dem Marketing 0.4% der mit Sibutramin behandelten Patienten wurden f oder Hypertonie (SBP ≥ 160 mm Hg oder DBP ≥ 95 mm Hg) abgesetzt, verglichen mit 0.4% in der placebo-Gruppe und 0.4 % der mit Sibutramin behandelten Patienten wurden wegen Tachykardie (Pulsfrequenz ≥ 100bpm) abgesetzt, verglichen mit 0.1% in der placebo-Gruppe. Blutdruck und Puls sollten vor Beginn der Therapie mit Akzent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) gemessen und danach in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Bei Patienten , bei denen während der Einnahme von Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) ein anhaltender Anstieg des Blutdrucks oder der Pulsfrequenz auftritt, sollte entweder eine Dosisreduktion oder ein Absetzen in Betracht gezogen werden. Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) sollte bei Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG) und sollte nicht an Patienten mit unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Hypertonie verabreicht werden.

Prozentuale Ausreißer in den Studien 1 und 2

Mögliche Wechselwirkung mit Monoaminoxidase-Inhibitoren

Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) ist ein Noradrenalin -, Serotonin - und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer und sollte nicht gleichzeitig mit MAOIs angewendet werden (siehe Vorsorgemaßnahmen: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN Unterabschnitt). Nach dem Absetzen von MAOIs sollte vor Beginn der Behandlung mit Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) mindestens ein 2-wöchiges Intervall eingelegt werden. Ebenso sollte es mindestens ein 2-wöchiges Intervall nach Absetzen von Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) geben, bevor die Behandlung mit MAOIs begonnen wird.

Serotonin-Syndrom oder neuroleptisches malignes Syndrom (NMS)-ähnliche Reaktionen

Die Entwicklung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms oder eines neuroleptischen malignen Syndroms (NMS)-ähnlichen Reaktionen wurde mit SNRIs und SSRIs allein berichtet, einschließlich Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) Behandlung, aber insbesondere mit gleichzeitiger Verwendung von serotonergen Arzneimitteln (einschließlich Triptanen), mit Arzneimitteln, die den Stoffwechsel von Serotonin beeinträchtigen (einschließlich MAOIs), oder mit Antipsychotika oder anderen Dopaminantagonisten. Serotonin-Syndrom Symptome können psychische Statusänderungen umfassen (e.g., agitation, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (e.g., Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Aberrationen (e.g. Hyperreflexie, Koordination) und / oder gastrointestinale Symptome [e.g., übelkeit, Erbrechen, Durchfall] (sieheVORSICHTSMAßNAHMEN: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN). Das Serotonin-Syndrom kann in seiner schwersten Form dem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln, das Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität mit möglicher schneller Schwankung der Vitalfunktionen und mentale Statusänderungen umfasst. Patienten sollten auf das Auftreten von Serotonin-Syndrom oder NMS-ähnlichen Anzeichen und Symptomen überwacht werden.

Glaukom

Da Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) Mydriasis verursachen kann, sollte es bei Patienten mit Engwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden.

Diverses

Organische Ursachen von Fettleibigkeit (z. B. unbehandelte Hypothyreose) sollten vor der Verschreibung von Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) ausgeschlossen werden.

VORKEHRUNG

Pulmonale Hypertonie

Bestimmte zentral wirkende Mittel zur Gewichtsreduktion, die die Freisetzung von Serotonin aus Nervenenden verursachen, wurden mit pulmonaler Hypertonie (PPH) in Verbindung gebracht, einer seltenen, aber tödlichen Krankheit. In klinischen Premarketing-Studien wurden keine Fälle von PPH mit Sibutramin-Kapseln berichtet. Aufgrund der geringen Inzidenz dieser Erkrankung in der zugrunde liegenden Population ist jedoch nicht bekannt, ob Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) diese Krankheit verursachen kann oder nicht.

Anfall

Während des Premarketing-Tests wurden bei < 0,1% der mit Sibutramin behandelten Patienten Anfälle berichtet. Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) sollte bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte vorsichtig angewendet werden. Es sollte bei jedem Patienten, der Anfälle entwickelt, abgesetzt werden.

Blutung

Es gab Berichte über Blutungen bei Patienten, die Sibutramin einnahmen. Während ein kausaler Zusammenhang unklar ist, ist bei Patienten, die für Blutungsereignisse prädisponiert sind, und Patienten, die Begleitmedikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die Hämostase oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, Vorsicht geboten.

Gallensteine

Gewichtsverlust kann Gallensteinbildung ausfallen oder verschlimmern.

Nierenfunktionsstörung

Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) sollte nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden, einschließlich Patienten mit Dialyse-Nierenerkrankungen im Endstadium (siehe Pharmakokinetik-Spezielle Populationen-Niereninsuffizienz).

Leberfunktionsstörung

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht systematisch untersucht, Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) sollte daher bei solchen Patienten nicht angewendet werden.

Störungen der kognitiven und motorischen Leistung

Obwohl Sibutramin die psychomotorische oder kognitive Leistung bei gesunden Freiwilligen nicht beeinträchtigte, kann jedes aktive ZNS-Medikament das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen.

Informationen für Patienten

Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, die Medikamente-Ein Leitfaden vor Beginn der Therapie mit Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) und nach jedem erneuten Lesen der Verschreibung.

Ärzte sollten auch mit ihren Patienten jeden Teil der Packungsbeilage besprechen, der für sie relevant ist. Insbesondere sollte betont werden, wie wichtig es ist, Termine für Folgebesuche einzuhalten.

Den Patienten sollte geraten werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie einen Hautausschlag, Nesselsucht oder andere allergische Reaktionen entwickeln.

Den Patienten sollte geraten werden, ihre Ärzte zu informieren, wenn sie verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente einnehmen oder einnehmen möchten, insbesondere gewichtsreduzierende Mittel, abschwellende Mittel, Antidepressiva, Hustenmittel, Lithium, Dihydroergotamin, Sumatriptan (Imitrex®) oder Tryptophan, da Wechselwirkungen möglich sind.

Die Patienten sollten daran erinnert werden, wie wichtig es ist, ihren Blutdruck und Puls in regelmäßigen Abständen überwachen zu lassen.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien

Sibutramin wurde Mäusen (1,25, 5 oder 20 mg/kg/Tag) und Ratten (1, 3 oder 9 mg/kg/Tag) zwei Jahre lang in der Nahrung verabreicht, wobei die maximale Plasma-AUC der beiden wichtigsten aktiven Metaboliten erzeugt wurde, die dem 0, 4-bzw. Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität bei Mäusen oder weiblichen Ratten. Bei männlichen Ratten gab es eine höhere Inzidenz von gutartigen Tumoren der Hoden interstitiellen Zellen, solche Tumoren sind häufig bei Ratten gesehen und sind hormonell vermittelt. Die Relevanz dieser Tumoren für den Menschen ist nicht bekannt.

Mutagenität

Sibutramin war nicht mutagen im Ames-test, in-vitro - - Chinesischer Hamster V79 Zell Mutation Assay, in-vitro - - Clastogenitätstest in menschlichen Lymphozyten oder Mikronukleustest in Mäusen. Es wurde festgestellt, dass die beiden wichtigsten aktiven Metaboliten im Ames-Test eine zweideutige bakterielle mutagene Aktivität aufweisen. Beide Metaboliten ergaben jedoch durchweg negative Ergebnisse in der in-vitro - - Chinesischer Hamster V79 Zell Mutation Assay, in-vitro - - Clastogenitätstest in menschlichen Lymphozyten, in-vitro - - DNA-Reparatur-Assay in HeLa-Zellen, Mikronukleus-Assay in Mäusen und in vivo außerplanmäßiger DNA-Synthese-Assay in Rattenhepatozyten.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Ratten gab es keine Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosen, die kombinierte Plasma-AUCs der beiden wichtigsten aktiven Metaboliten erzeugten, die bis zu 32-mal höher waren als bei einer menschlichen Dosis von 15 mg. Bei 13 mal der menschlichen kombinierten AUC gab es mütterliche Toxizität, und das Nestbildungsverhalten der Dämme war beeinträchtigt, was zu einer höheren Inzidenz der perinatalen Mortalität führte, es gab keine Wirkung bei ungefähr 4 mal der menschlichen kombinierten AUC.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Kategorie C

Radiolabierte Studien an Tieren zeigten, dass die Gewebeverteilung von der Schwangerschaft nicht beeinflusst wurde, wobei der Transfer zum Fötus relativ gering war. Bei Ratten gab es keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen von 1, 3, o r 10 mg / kg / Tag, die kombinierte Plasma-AUCs der beiden wichtigsten aktiven Metaboliten bis zu etwa 32-fachen der menschlichen Dosis von 15 mg erzeugten. Bei Kaninchen, die mit 3, 15 oder 75 mg/kg/Tag dosiert wurden, verursachten PLASMAAUC mehr als das etwa fünffache derjenigen, die der menschlichen Dosis von 15 mg folgten, mütterliche Toxizität. Bei deutlich toxischen Dosen, Niederländische Gürtelkaninchen hatten eine etwas höhere Inzidenz als die Kontrollinzidenz von Welpen mit einer breiten kurzen Schnauze, kurze abgerundete Zinnen, kurzer Schwanz und, in so me, kürzere verdickte lange Knochen in den Gliedmaßen, bei vergleichsweise hohen Dosen bei neuseeländischen weißen Kaninchen, Eine Studie zeigte eine etwas höhere Inzidenz als die Kontrollinzidenz von Welpen mit kardiovaskulären Anomalien, während eine zweite Studie eine geringere Inzidenz als in der Kontrollgruppe zeigte.

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Sibutramin bei schwangeren Frauen durchgeführt. Die Verwendung von Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Patienten sollten geraten werden, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie schwanger werden oder beabsichtigen, während der Einnahme von Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) p regnant zu werden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Sibutramin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) wird nicht für stillende Mütter empfohlen. Den Patienten sollte geraten werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie stillen.

Pädiatrische Verwendung

Die Wirksamkeit von Sibutramin bei adipösen Jugendlichen wurde nicht ausreichend untersucht.

Der Wirkmechanismus von Sibutramin, der die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin hemmt, ähnelt dem Wirkungsmechanismus einiger Antidepressiva. Gepoolte Analysen von kurzfristigen placebokontrollierten Studien mit Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen mit schweren depressiven Störungen (MD D), Zwangsstörungen (OCD) und anderen psychiatrischen Störungen haben ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse ergeben, die suizidales Verhalten oder Denken während der ersten Behandlungsmonate bei Patienten darstellen, die Antidepressiva erhalten. Das durchschnittliche Risiko solcher Ereignisse bei Patienten, die Antidepressiva erhielten, betrug 4%, das Doppelte des Placebo-Risikos von 2%.

Es wurden keine placebokontrollierten Studien mit Sibutramin bei Kindern oder Jugendlichen mit MDD, Zwangsstörungen oder anderen psychiatrischen Störungen durchgeführt. In einer Studie mit Adole-Düften mit Fettleibigkeit, in der 368 Patienten mit Sibutramin und 130 Patienten mit Placebo behandelt wurden, versuchten ein Patient in der Sibutramin-Gruppe und ein Patient in der Placebogruppe Selbstmord. Suizidgedanken wurden von 2 mit Sibutramin behandelten Patienten und keinem der Placebo-Patienten berichtet. Es ist nicht bekannt, ob Sibutramin das Risiko von Selbstmordverhalten oder Denken bei pädiatrischen Patienten erhöht.

Die Daten reichen nicht aus, um die Anwendung von Sibutramin zur Behandlung von Fettleibigkeit bei pädiatrischen Patienten zu empfehlen.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Sibutramin umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren. Sibutramin ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Pharmakokinetik bei älteren Patienten wird diskutiert in “KLINISCHE PHARMAKOLOGIE.”

In placebokontrollierten Studien zogen sich 9% der mit Sibutramin behandelten Patienten (n = 2068) und 7% der mit Placebo behandelten Patienten (n = 884) wegen unerwünschter Ereignisse zurück.

In placebokontrollierten Studien waren Mundtrockenheit, Anorexie, Schlaflosigkeit, Verstopfung und Kopfschmerzen die häufigsten Ereignisse. Unerwünschte Ereignisse in diesen Studien, die bei ≥ 1% der mit Sibutramin behandelten Patienten und häufiger als in der Placebogruppe auftreten, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Übergewichtige Patienten, die in placebokontrollierten Studien

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Ereignisse wurden bei ≥ 1% aller Patienten berichtet, die Sibutramin in kontrollierten und unkontrollierten Premarketing-Studien erhielten.

Körper als Ganzes: Fieber.

Verstauungssystem : Durchfall, Blähungen, Magen-Darm-Entzündung, zahn-Erkrankung.

Stoffwechsel und Ernährung: peripheres Ödem.

Muskel-Skelett-System: Arthritis.

Nervensystem: unruhe, Beinkrämpfe, Hypertonie, Denken abnormal.

Atemwege: bronchitis, Atemnot.

Haut und Anhängsel: pruritus.

Besondere Sinne: amblyopie.

Urogenitalsystem: Menstruationsbeschwerden.

Andere unerwartete Ereignisse

Klinische Studien

Anfall

Krämpfe wurden als unerwünschtes Ereignis bei drei von 2068 (0, 1%) mit Sibutramin behandelten Patienten und bei keinem von 884 mit Placebo behandelten Patienten in Placebo behandelten Premarketing-Adipositas-Studien berichtet. Zwei der drei Patienten mit Anfällen hatten potenziell prädisponierende Faktoren (einer hatte eine Vorgeschichte von Epilepsie, einer hatte eine nachfolgende Diagnose von Hirntumor). Die Inzidenz bei allen Probanden, die Sibutramin erhielten (drei von 4.588 Probanden), betrug weniger als 0,1%.

Ekchymose / Blutungsstörungen

Ecchymosis (Blaue Flecken) beobachtet wurde bei 0,7% der Sibutramin trea ted-Patienten und bei 0,2% der placebo-behandelten Patienten in premarketing placebo-kontrollierten Adipositas-Studien. Ein Patient hatte eine verlängerte Blutung einer kleinen Menge, die während einer kleineren Gesichtschirurgie auftrat. Sibutramin kann sich aufgrund seiner Wirkung auf die Serotoninaufnahme auf die Thrombozytenfunktion auswirken.

Interstitielle Nephritis

Akute interstitielle Nephritis (bestätigt durch Biopsie) wurde bei einem übergewichtigen Patienten berichtet, der Sibutramin während Premarketing-Studien erhielt. Nach Absetzen des Medikaments wurden Dialyse und orale Kortikosteroide verabreicht, Nierenfunktion normalisiert. Der Patient erholte sich vollständig.

Veränderte Laborbefunde

Abnormale Leberfunktionstests, einschließlich Erhöhungen von AST, ALT, GGT, LDH, alkalischer Phosphatase und Bilirubin, wurden als unerwünschte Ereignisse in 1 berichtet.6% der mit Sibutramin behandelten fettleibigen Patienten in placebokontrollierten Studien im Vergleich zu 0.8% der placebo-Patienten. In diesen Studien traten potenziell klinisch signifikante Werte (Gesamtbilirubin ≥ 2 mg/dl, ALT, AST, GGT, LDH oder alkalische Phosphatase ≥ 3 × Obergrenze des Normalwerts) in 0% (alkalische Phosphatase) auf 0.6% (ALT) der mit Sibutramin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten. Abnormale Werte tendierten dazu, sporadisch zu sein, nahmen bei fortgesetzter Behandlung häufig ab und zeigten keine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung

Postmarketing-Berichte

Freiwillige Berichte über unerwünschte Ereignisse, die zeitlich mit der Anwendung von Sibutramin verbunden sind, sind nachstehend aufgeführt. Es ist wichtig zu betonen, dass diese Ereignisse zwar während der Behandlung mit Sibutramin aufgetreten sind, jedoch möglicherweise keinen kausalen Zusammenhang mit dem Medikament haben. Fettleibigkeit selbst, gleichzeitige Krankheitszustände/Risikofaktoren oder Gewichtsreduktion können mit einem erhöhten Risiko für einige dieser Ereignisse verbunden sein.

Psychiatrisch

Fälle von Depression, Psychose, Manie, Suizidgedanken und Selbstmord wurden bei Patienten, die mit Sibutramin behandelt wurden, selten berichtet. Es wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Verwendung von Sibutramin hergestellt. Wenn eines dieser Ereignisse während der Behandlung mit Sibutramin auftreten sollte, sollte ein Absetzen in Betracht gezogen werden.

Überempfindlichkeit

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen, die von leichten Hautausschlägen und Urtikaria bis hin zu Angioödemen und Anaphylaxie reichen, wurden berichtet (siehe KONTRAINDIKATIONEN und PATIENTENINFORMATIONEN und andere Berichte über allergische Reaktionen, die unten aufgeführt sind).

Andere Postmarketing berichtete Ereignisse

Körper als Ganzes: anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion, Brustdruck, Engegefühl in der Brust, Gesichtsödem, Gliedmaßenschmerzen, plötzlicher unerklärlicher Tod.

Kreislaufsystem: angina pectoris, Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz, Herzstillstand, Herzfrequenz verringert, Myokardinfarkt, supraventrikuläre Tachykardie, Synkope, Torsade de pointes, vaskuläre Kopfschmerzen, ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, Kammerflimmern.

Verstauungssystem: cholezystitis, Cholelithiasis, Zwölffingerdarmgeschwür, Aufstoßen, Magen-Darm-Blutungen, erhöhter Speichelfluss, Darmverschluss, Mundgeschwür, Magengeschwür, Zungenödem.

Endokrine System: kropf, Hyperthyreose, Hypothyreose.

Hämisches und lymphatisches System: anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Petechien, Thrombozytopenie. Metabolische und ernährungsphysiologische Hyperglykämie, Hypoglykämie.

Muskel-Skelett-System: Arthrose, bursitis.

Nervensystem: abnormale Träume, abnormaler Gang, Amnesie, Wut, zerebrovaskulärer Unfall, Konzentrationsstörungen, Verwirrtheit, Depression verschlimmert, Gilles de la Tourette-Syndrom, Hypästhesie, Libido verringert, Libido erhöht, Stimmungsschwankungen, Albträume, Kurzzeitgedächtnisverlust, Sprachstörung, vorübergehende ischämische Attacke, Tremor, Zucken, Schwindel.

Atemwege: epistaxis, verstopfte Nase, Atemwegserkrankungen, Gähnen. Haut und Anhängsel Alopezie, Dermatitis, Lichtempfindlichkeit (Haut), Urtikaria.

Besondere Sinne: sehstörungen , verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Augenschmerzen, erhöhter Augeninnendruck, Otitisexterna, Mittelohrentzündung, Lichtempfindlichkeit (Augen), Tinnitus.

Urogenitalsystem: abnormale Ejakulation, Hämaturie, Impotenz, erhöhte Harnfrequenz, Miktionsschwierigkeiten, Harnverhalt.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Kontrollierte Substanz

Accent (Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat) wird in Schedule IV des Controlled Substances Act (CSA) kontrolliert.

Missbrauch und körperliche und psychische Abhängigkeit

Ärzte sollten Patienten sorgfältig auf Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte untersuchen und diesen Patienten genau folgen und sie auf Anzeichen von Missbrauch oder Missbrauch beobachten (z. B. medikamentöse Entwicklung von Toleranz, Dosiserhöhung, Drogensuchverhalten).

Überdosierung Management

Es gibt begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung mit Sibutramin. Die am häufigsten festgestellten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer Überdosierung sind Tachykardie, Bluthochdruck, Kopfschmerzen und Schwindel. Die Behandlung sollte aus allgemeinen Maßnahmen zur Behandlung von Überdosierungen bestehen: Je nach Bedarf sollte ein Atemweg eingerichtet werden, eine Überwachung der Herz - und Vitalzeichen wird empfohlen, allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen sollten eingeleitet werden. Vorsichtige Anwendung von β-Blockern kann angezeigt sein, um erhöhten Blutdruck oder Tachykardie zu kontrollieren. Die Ergebnisse einer Studie an Patienten mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium zeigten, dass Sibutraminmetaboliten bei Hämodialyse nicht signifikant eliminiert wurden. (sehen Pharmakokinetik-Spezielle Populationen-Niereninsuffizienz).

Sibutramin übt seine pharmakologischen Wirkungen vorwiegend über seine sekundäre (M) aus₁) und primäre (M₂) Aminmetaboliten. Die Stammverbindung, Sibutramin, ist ein potenter Inhibitor von Serotonin (5âhydroxytryptamin, 5-HT) und Noradrenalin-Wiederaufnahme in vivo, aber nicht in-vitro - - . Allerdings Metaboliten M₁ und M₂ hemmen Sie die Wiederaufnahme dieser Neurotransmitter. in-vitro - - - und in-vivo.

Im menschlichen Hirngewebe, M₁ und M₂ hemmen Sie auch die Dopaminwiederaufnahme in-vitro - - , aber mit ~3-fach niedrigerer Potenz als für die Wiederaufnahme Hemmung von Serotonin oder Noradrenalin.

Potenziale von Sibutramin, M₁ und M₂ wie In-Vitro-Inhibitoren der Monoamin-Wiederaufnahme in der Potenz des menschlichen Gehirns, um die Monoamin-Wiederaufnahme zu hemmen (Ki, nM)

Eine Studie mit Plasmaproben von mit Sibutramin behandelten Freiwilligen zeigte eine Monoamin-Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin > Serotonin > Dopamin, maximale Hemmungen waren Noradrenalin = 73%, Serotonin = 54% und Dopamin = 16%.

Sibutramin und seine Metaboliten (M₁ und M₂) sind keine Serotonin -, Noradrenalin-oder Dopaminfreisetzer. Nach chronischer Verabreichung von Sibutramin an Ratten wurde keine Erschöpfung der Gehirnmonoamine beobachtet.

Sibutramin, M₁ und M₂ zeigen keine Hinweise auf anticholinerge oder antihistaminerge Wirkungen. Darüber hinaus zeigen Rezeptorbindungsprofile, dass Sibutramin, M₁ und M₂ haben eine geringe Affinität für serotonin (5-HT₁, 5ÂHT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2C), Noradrenalin (β, β1, β3, α1 und α2), Dopamin (D1 und D2), Benzodiazepin-und Glutamat - (NMDA) - Rezeptoren. Diesen Verbindungen fehlt auch die Monoaminoxidase-hemmende Aktivität in-vitro - - - und in-vivo.

Absorption

Sibutramin wird nach oraler Verabreichung schnell aus dem GI-Trakt (Tmax von 1,2 Stunden) resorbiert und unterliegt einem umfangreichen First-Pass-Metabolismus in der Leber (orale Clearance von 1750 l / h und Halbwertszeit von 1,1 h), um die pharmakologisch aktiven Mono - und Di-Desmethylmetaboliten zu bilden.₁ und M₂. Spitzenplasmakonzentrationen von M₁ und M₂ sind innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht. Auf der Grundlage von Massenbilanzstudien werden im Durchschnitt mindestens 77% einer oralen Einzeldosis Sibutramin resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sibutramin wurde nicht bestimmt.

Verteilung

Radioaktiv markierte Studien an Tieren zeigten eine schnelle und umfassende Verteilung in Gewebe: Höchste Konzentrationen von radioaktiv markiertem Material wurden in den Verdauungsorganen, in der Leber und in der Niere gefunden. In-vitro -, Sibutramin, M₁ und M₂ sind in großem Umfang (97%, 94% bzw. 94%) an menschliche Plasmaproteine in Plasmakonzentrationen gebunden, die nach therapeutischen Dosen beobachtet wurden.

Stoffwechsel

Sibutramin wird in der Leber hauptsächlich durch das Cytochrom P450 (3A4) Isoenzym zu Desmethylmetaboliten metabolisiert, M₁ und M₂. Diese aktiven Metaboliten werden weiter durch Hydroxylierung und Konjugation zu pharmakologisch inaktiven Metaboliten metabolisiert, M₅ und M₆. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Sibutramin wurde im Wesentlichen das gesamte Peak-radioaktiv markierte Material im Plasma durch unverändertes Sibutramin (3%), M₁ (6%), M₂ (12%), M₅ (52%), und M₆ (27%).

M₁ und M₂ die Plasmakonzentrationen erreichten innerhalb von vier Tagen nach der Dosierung einen Steady-State und waren ungefähr zweifach höher als nach einer Einzeldosis. Die Eliminationshalbwertszeiten von M₁ und M₂, 14 und 16 Stunden waren nach wiederholter Dosierung unverändert.

Ausscheidung

Ungefähr 85% (Bereich 68-95%) einer einzelnen oral verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurden über einen Zeitraum von 15 Tagen in Urin und Kot ausgeschieden, wobei der Großteil der Dosis (77%) im Urin ausgeschieden wurde. Hauptmetaboliten im Urin waren M₅ und M₆ unverändert Sibutramin, M₁ und M₂ wurden nicht erkannt. Der primäre Ausscheidungsweg für M₁ und M₂ ist der Leberstoffwechsel und für M₅ und M₆ ist renale Ausscheidung.

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter
Mittelwert (% CV) und 95% Konfidenzintervalle der pharmakokinetischen Parameter (Dosis = 15 mg)

Wirkung von Lebensmitteln

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg Sibutramin mit einem Standardfrühstück führte zu einer verringerten Spitzendosis₁ und M₂ konzentrationen (um 27% bzw. 32%) und verzögerte die Spitzenzeit um etwa drei Stunden. Die AUCs von M₁ und M₂ wurden nicht wesentlich verändert.

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