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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 13.03.2022
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Chlorambucil Aspen (Chlorambucil) ist bei der Behandlung von chronischer lymphatischer (lymphozytischer) Leukämie, malignen Lymphomen einschließlich Lymphosarkom, riesigem follikulärem Lymphom und Hodgkin-Krankheit angezeigt. Es ist bei keiner dieser Störungen heilend, kann jedoch klinisch nützliche Palliation hervorrufen.
Die übliche orale Dosierung beträgt je nach Bedarf 3 bis 6 Wochen lang 0,1 bis 0,2 mg / kg Körpergewicht täglich. Dies entspricht normalerweise 4 bis 10 mg pro Tag für den durchschnittlichen Patienten. Die gesamte Tagesdosis kann gleichzeitig verabreicht werden. Diese Dosierungen dienen dem Beginn der Therapie oder kurzen Behandlungszyklen. Die Dosierung muss sorgfältig an die Reaktion des Patienten angepasst und reduziert werden, sobald die Anzahl der weißen Blutkörperchen abrupt abfällt. Patienten mit Hodgkin-Krankheit benötigen normalerweise 0,2 mg / kg täglich, während Patienten mit anderen Lymphomen oder chronischer lymphozytischer Leukämie normalerweise nur 0,1 mg / kg täglich benötigen. Wenn eine lymphozytische Infiltration des Knochenmarks vorliegt oder wenn das Knochenmark hypoplastisch ist, sollte die tägliche Dosis 0,1 mg / kg nicht überschreiten (etwa 6 mg für den durchschnittlichen Patienten).
Es wurden alternative Zeitpläne für die Behandlung chronischer lymphozytischer Leukämie unter Verwendung intermittierender, zweiwöchentlicher oder einmal monatlicher Pulsdosen von Chlorambucil berichtet. Intermittierende Zeitpläne für Chlorambucil beginnen mit einer anfänglichen Einzeldosis von 0,4 mg / kg. Die Dosen werden im Allgemeinen um 0,1 mg / kg erhöht, bis eine Kontrolle der Lymphozytose oder Toxizität beobachtet wird. Nachfolgende Dosen werden modifiziert, um eine milde hämatologische Toxizität zu erzeugen. Es wird davon ausgegangen, dass die Ansprechrate chronischer lymphozytischer Leukämie auf den zweiwöchentlichen oder einmalmonatlichen Zeitplan für die Verabreichung von Chlorambucil ähnlich oder besser ist als die zuvor bei täglicher Verabreichung berichtete und dass die hämatologische Toxizität geringer oder gleich der in Studien mit täglichem Chlorambucil aufgetreten ist .
Strahlung und zytotoxische Arzneimittel machen das Knochenmark anfälliger für Schäden, und Chlorambucil sollte innerhalb von 4 Wochen nach einer vollständigen Strahlentherapie oder Chemotherapie mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Kleine Dosen palliativer Strahlung über isolierten Brennpunkten, die vom Knochenmark entfernt sind, drücken jedoch normalerweise nicht die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl. In diesen Fällen kann Chlorambucil in der üblichen Dosierung verabreicht werden.
Derzeit wird davon ausgegangen, dass kurze Behandlungszyklen sicherer sind als eine kontinuierliche Erhaltungstherapie, obwohl beide Methoden wirksam waren. Es muss anerkannt werden, dass eine kontinuierliche Therapie bei Patienten, die sich tatsächlich in Remission befinden und keinen unmittelbaren Bedarf an weiteren Medikamenten haben, den Anschein einer „Erhaltung“ erwecken kann. Wenn eine Erhaltungsdosis verwendet wird, sollte diese 0,1 mg / kg täglich nicht überschreiten und kann durchaus nur 0,03 mg / kg täglich betragen. Eine typische Erhaltungsdosis beträgt je nach Status des Blutbildes 2 mg bis 4 mg täglich oder weniger. Es kann daher wünschenswert sein, das Arzneimittel nach Erreichen der maximalen Kontrolle abzuziehen, da die zum Zeitpunkt des Rückfalls wieder eingesetzte intermittierende Therapie genauso wirksam sein kann wie die kontinuierliche Behandlung.
Es sollten Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten angewendet werden. Es wurden mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht.1-8 Es besteht keine allgemeine Übereinstimmung darüber, dass alle in den Leitlinien empfohlenen Verfahren notwendig oder angemessen sind.
Spezielle Populationen
Leberfunktionsstörung: Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden. Da Chlorambucil hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung bei Behandlung mit Chlorambucil Aspen eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Es liegen jedoch nicht genügend Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, um eine spezifische Dosierungsempfehlung abzugeben.
Chlorambucil sollte nicht bei Patienten angewendet werden, deren Krankheit zuvor eine Resistenz gegen das Mittel gezeigt hat. Patienten, die eine Überempfindlichkeit gegen Chlorambucil gezeigt haben, sollten das Medikament nicht erhalten. Es kann eine Kreuzüberempfindlichkeit (Hautausschlag) zwischen Chlorambucil und anderen Alkylierungsmitteln geben.
WARNHINWEISE
Aufgrund seiner krebserzeugenden Eigenschaften sollte Chlorambucil nicht an Patienten mit anderen Erkrankungen als chronischer lymphatischer Leukämie oder bösartigen Lymphomen verabreicht werden. Krämpfe, Unfruchtbarkeit, Leukämie und sekundäre maligne Erkrankungen wurden beobachtet, wenn Chlorambucil bei der Therapie von bösartigen und nicht malignen Krankheiten eingesetzt wurde.
Es gibt viele Berichte über akute Leukämie bei Patienten mit bösartigen und nicht bösartigen Erkrankungen nach Chlorambucil-Behandlung. In vielen Fällen erhielten diese Patienten auch andere Chemotherapeutika oder irgendeine Form der Strahlentherapie. Die Quantifizierung des Risikos einer Chlorambucil-Induktion von Leukämie oder Karzinom beim Menschen ist nicht möglich. Die Bewertung veröffentlichter Berichte über die Entwicklung von Leukämie bei Patienten, die Chlorambucil (und andere Alkylierungsmittel) erhalten haben, legt nahe, dass das Risiko einer Leukemogenese sowohl mit der Chronizität der Behandlung als auch mit großen kumulativen Dosen steigt. Es hat sich jedoch als unmöglich erwiesen, eine kumulative Dosis zu definieren, unter der kein Risiko für die Induktion einer sekundären Malignität besteht. Der potenzielle Nutzen einer Chlorambucil-Therapie muss individuell gegen das mögliche Risiko der Induktion einer sekundären Malignität abgewogen werden.
Es wurde gezeigt, dass Chlorambucil beim Menschen Chromatid- oder Chromosomenschäden verursacht. Sowohl reversible als auch dauerhafte Sterilität wurden bei beiden Geschlechtern beobachtet, die Chlorambucil erhielten.
Eine hohe Sterilitätsinzidenz wurde dokumentiert, wenn Prepubertal- und Pubertätsmännern Chlorambucil verabreicht wird. Eine verlängerte oder dauerhafte Azoospermie wurde auch bei erwachsenen Männern beobachtet. Während die meisten Berichte über Gonadenfunktionsstörungen infolge von Chlorambucil mit Männern zusammenhängen, ist die Induktion von Amenorrhoe bei Frauen mit Alkylierungsmitteln gut dokumentiert und Chlorambucil kann Amenorrhoe erzeugen. Autopsiestudien an Eierstöcken von Frauen mit malignem Lymphom, die mit einer Kombinationschemotherapie einschließlich Chlorambucil behandelt wurden, haben einen unterschiedlichen Grad an Fibrose, Vaskulitis und Erschöpfung der Urfollikel gezeigt.
Seltene Fälle von Hautausschlag, der zu Erythema multiforme, toxischer epidermaler Nekrolyse oder Stevens-Johnson-Syndrom führt, wurden berichtet. Chlorambucil sollte bei Patienten, die Hautreaktionen entwickeln, unverzüglich abgesetzt werden.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D Chlorambucil kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Eine einseitige Nierenagenese wurde bei 2 Nachkommen beobachtet, deren Mütter im ersten Trimester Chlorambucil erhielten. Urogenitale Missbildungen, einschließlich des Fehlens einer Niere, wurden bei Feten von Ratten gefunden, denen Chlorambucil verabreicht wurde. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Viele Patienten entwickeln während der Behandlung eine langsam fortschreitende Lymphopenie. Die Lymphozytenzahl kehrt nach Abschluss der medikamentösen Therapie normalerweise schnell auf ein normales Niveau zurück. Die meisten Patienten haben nach der dritten Behandlungswoche eine gewisse Neutropenie, die bis zu 10 Tage nach der letzten Dosis fortgesetzt werden kann. Anschließend normalisiert sich die Neutrophilenzahl normalerweise schnell wieder. Schwere Neutropenie scheint mit der Dosierung in Zusammenhang zu stehen und tritt normalerweise nur bei Patienten auf, die in einem Therapieverlauf mit kontinuierlicher Dosierung eine Gesamtdosis von 6,5 mg / kg oder mehr erhalten haben. Es ist zu erwarten, dass etwa ein Viertel aller Patienten, die den Zeitplan für die kontinuierliche Dosis erhalten, und ein Drittel derjenigen, die diese Dosierung innerhalb von 8 Wochen oder weniger erhalten, eine schwere Neutropenie entwickeln.
Während es nicht notwendig ist, Chlorambucil beim ersten Anzeichen eines Rückgangs der Neutrophilenzahl abzusetzen, Es muss daran erinnert werden, dass der Rückgang 10 Tage nach der letzten Dosis anhalten kann, und das, wenn sich die Gesamtdosis 6,5 mg / kg nähert, Es besteht die Gefahr einer irreversiblen Knochenmarkschädigung. Die Chlorambucil-Dosis sollte verringert werden, wenn die Leukozyten- oder Thrombozytenzahl unter die Normalwerte fällt, und sollte bei schwereren Depressionen abgesetzt werden.
Chlorambucil sollte nicht vor 4 Wochen nach einer vollständigen Strahlentherapie oder Chemotherapie in voller Dosierung verabreicht werden, da das Knochenmark unter diesen Bedingungen anfällig für Schäden ist. Wenn die Leukozyten- oder Thrombozytenzahl vor Beginn der Therapie durch den Knochenmarkerkrankungen gedrückt wird, sollte die Behandlung in einer reduzierten Dosierung eingeleitet werden.
Anhaltend niedrige Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen oder periphere Lymphozytose deuten auf eine Infiltration des Knochenmarks hin. Wenn dies durch eine Knochenmarkuntersuchung bestätigt wird, sollte die tägliche Dosierung von Chlorambucil 0,1 mg / kg nicht überschreiten. Chlorambucil scheint relativ frei von gastrointestinalen Nebenwirkungen oder anderen Hinweisen auf Toxizität zu sein, abgesehen von der knochenmarkdepressiven Wirkung. Beim Menschen können orale Einzeldosen von 20 mg oder mehr Übelkeit und Erbrechen hervorrufen.
Kinder mit nephrotischem Syndrom und Patienten, die hohe Pulsdosen von Chlorambucil erhalten, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Anfälle. Wie bei jedem potenziell epileptogenen Medikament ist Vorsicht geboten, wenn Patienten mit Anfallsleiden oder Kopftrauma in der Vorgeschichte oder anderen potenziell epileptogenen Medikamenten Chlorambucil verabreicht werden.
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen an immungeschwächte Patienten sollte vermieden werden.
Labortests
Die Patienten müssen sorgfältig beobachtet werden, um lebensgefährliche Schäden am Knochenmark während der Behandlung zu vermeiden. Eine wöchentliche Untersuchung des Blutes sollte durchgeführt werden, um die Hämoglobinspiegel, die Gesamt- und Differentialleukozytenzahl sowie die quantitative Thrombozytenzahl zu bestimmen. Während der ersten 3 bis 6 Wochen der Therapie wird empfohlen, die Anzahl der weißen Blutkörperchen 3 oder 4 Tage nach jedem der wöchentlichen vollständigen Blutwerte zu ermitteln. Galton et al. Haben vorgeschlagen, dass es bei der Verfolgung von Patienten hilfreich ist, das Blutbild auf einer Karte zu zeichnen, während Körpergewicht, Temperatur, Milzgröße usw.werden aufgezeichnet. Es wird als gefährlich angesehen, einem Patienten zu erlauben, während der Behandlung mehr als 2 Wochen ohne hämatologische und klinische Untersuchung zu gehen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Sehen WARNHINWEISE Abschnitt mit Informationen zur Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit.
Schwangerschaft
Teratogene Effekte
Schwangerschaftskategorie D: Sehen WARNHINWEISE Sektion.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Chlorambucil auftreten können, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu Chlorambucil umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider.
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Elimination von Chlorambucil wurden nicht offiziell untersucht. Die renale Elimination von unverändertem Chlorambucil und seinen aktiven Hauptmetaboliten, Phenylessigsäuresaft, macht weniger als 1% der verabreichten Dosis aus. Zusätzlich war bei 2 Dialysepatienten unter Chlorambucil keine Dosisanpassung erforderlich. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Chlorambucil signifikant beeinflusst.
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien durchgeführt. Da Chlorambucil hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sollten Patienten mit Leberfunktionsstörung engmaschig auf Toxizität überwacht werden, und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden, wenn sie mit Chlorambucil Aspen behandelt werden (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG).
Hämatologisch
Die häufigste Nebenwirkung ist Knochenmarksuppression, Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie. Obwohl häufig eine Knochenmarksuppression auftritt, ist sie normalerweise reversibel, wenn der Chlorambucil früh genug entnommen wird. Es wurde jedoch über irreversibles Knochenmarkversagen berichtet.
Gastrointestinal
Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen, Durchfall und orale Geschwüre treten selten auf.
CNS4
Zittern, Muskelzuckungen, Myoklonie, Verwirrtheit, Unruhe, Ataxie, schlaffe Parese und Halluzinationen wurden als seltene unerwünschte Erfahrungen mit Chlorambucil berichtet, die sich nach Absetzen des Arzneimittels auflösen. Es wurde berichtet, dass seltene, fokale und / oder generalisierte Anfälle sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen sowohl bei therapeutischen Tagesdosen als auch bei pulsdosierenden Therapien und bei akuter Überdosierung auftreten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemeines).
Dermatologisch
Allergische Reaktionen wie Urtikaria und angioneurotisches Ödem wurden nach anfänglicher oder nachfolgender Dosierung berichtet. Über Überempfindlichkeit der Haut (einschließlich seltener Berichte über Hautausschläge, die zu Erythema multiforme, toxischer epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom führen) wurde berichtet (siehe WARNHINWEISE).
Verschiedenes
Andere gemeldete Nebenwirkungen sind: Lungenfibrose, Hepatotoxizität und Gelbsucht, Arzneimittelfieber, periphere Neuropathie, interstitielle Lungenentzündung, sterile Blasenentzündung, Unfruchtbarkeit, Leukämie und sekundäre Malignitäten (siehe WARNHINWEISE).
Reversible Panzytopenie war der Hauptbefund für versehentliche Überdosierungen von Chlorambucil. Es ist auch eine neurologische Toxizität aufgetreten, die von aufgeregtem Verhalten und Ataxie bis zu mehreren Grand-Mal-Anfällen reicht. Da kein Gegenmittel bekannt ist, sollte das Blutbild genau überwacht und gegebenenfalls allgemeine unterstützende Maßnahmen zusammen mit geeigneten Bluttransfusionen eingeleitet werden. Chlorambucil ist nicht dialyzierbar.
Orale LD50 Einzeldosen bei Mäusen betragen 123 mg / kg. Bei Ratten erzeugt eine intraperitoneale Einzeldosis von 12,5 mg / kg Chlorambucil typische Stickstoff-Senf-Effekte. Dazu gehören eine Atrophie der Darmschleimhaut und des lymphoiden Gewebes, eine schwere Lymphopenie, die innerhalb von 4 Tagen maximal wird, Anämie und Thrombozytopenie. Nach dieser Dosis beginnen sich die Tiere innerhalb von 3 Tagen zu erholen und erscheinen in etwa einer Woche normal, obwohl das Knochenmark möglicherweise etwa 3 Wochen lang nicht ganz normal wird. Eine intraperitoneale Dosis von 18,5 mg / kg tötet etwa 50% der Ratten bei Entwicklung von Krämpfen ab. Ratten wurden als Einzeldosis mit Erholung bis zu 50 mg / kg oral verabreicht. Eine solche Dosis verursacht Bradykardie, übermäßigen Speichelfluss, Hämaturie, Krämpfe und Atemfunktionsstörungen.