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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 02.04.2022
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Bösartige Krankheiten
Cycram (Cyclophosphamid) ist zur Behandlung von: indiziert
- maligne Lymphome (Stufen III und IV des Ann Arbor-Staging-Systems), Hodgkin-Krankheit, lymphozytisches Lymphom (nodular oder diffus), Lymphom vom gemischten Zelltyp, histiozytisches Lymphom, Burkitt-Lymphom
- multiples Myelom
- Leukämien: chronische lymphozytische Leukämie, chronische granulozytische Leukämie (normalerweise unwirksam bei akuter Blastikkrise), akute myeloische und monozytische Leukämie, akute lymphoblastische (Stammzellen-) Leukämie (Cyclophosphamid, das während der Remission verabreicht wird, verlängert seine Dauer wirksam)
- Mykose-Fungoide (fortgeschrittene Krankheit)
- Neuroblastom (verbreitete Krankheit)
- Adenokarzinom des Eierstocks
- Retinoblastom
- Brustkarzinom
Cyclophosphamid ist zwar allein bei anfälligen Malignitäten wirksam, wird jedoch häufiger gleichzeitig oder nacheinander mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln angewendet.
Minimaler Wandel Nephrotisches Syndrom bei pädiatrischen Patienten:
Cyclophosphamid ist zur Behandlung des durch Biopsie nachgewiesenen nephrotischen Syndroms mit minimaler Veränderung bei pädiatrischen Patienten angezeigt, die nicht angemessen auf die Adrenocorticosteroidtherapie angesprochen haben oder diese nicht tolerieren können.
Nutzungsbeschränkungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen oder anderen Nierenerkrankungen wurde nicht nachgewiesen.
Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Mengen an Flüssigkeit aufgenommen oder infundiert werden, um Diurese zu erzwingen, um das Risiko einer Harnwegs-Toxizität zu verringern. Daher sollte Cyclophosphamid morgens verabreicht werden.
Dosierung für bösartige Krankheiten
Erwachsene und pädiatrische Patienten
Intravenös
Bei Verwendung als einzige onkolytische medikamentöse Therapie besteht der anfängliche Verlauf von Cyclophosphamid bei Patienten ohne hämatologischen Mangel normalerweise aus 40 mg pro kg bis 50 mg pro kg, die über einen Zeitraum von 2 bis 5 Tagen intravenös in geteilten Dosen verabreicht werden. Andere intravenöse Therapien umfassen 10 mg pro kg bis 15 mg pro kg alle 7 bis 10 Tage oder 3 mg pro kg bis 5 mg pro kg zweimal wöchentlich.
Oral
Die orale Cyclophosphamid-Dosierung liegt normalerweise im Bereich von 1 mg pro kg pro Tag bis 5 mg pro kg pro Tag für die Anfangs- und Erhaltungsdosierung.
Viele andere Therapien von intravenösem und oralem Cyclophosphamid wurden berichtet. Die Dosierungen müssen entsprechend dem Nachweis der Antitumoraktivität und / oder Leukopenie angepasst werden. Die Gesamtleukozytenzahl ist ein guter, objektiver Leitfaden zur Regulierung der Dosierung.
Wenn Cyclophosphamid in kombinierten zytotoxischen Therapien enthalten ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Cyclophosphamid sowie die der anderen Arzneimittel zu reduzieren.
Dosierung für das nephrotische Minimal Change-Syndrom bei pädiatrischen Patienten
Eine orale Dosis von 2 mg pro kg täglich für 8 bis 12 Wochen (maximale kumulative Dosis 168 mg pro kg) wird empfohlen. Eine Behandlung über 90 Tage hinaus erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Sterilität bei Männern.
Vorbereitung, Handhabung und Verwaltung
Behandeln und entsorgen Sie Cyclophosphamid in einer Weise, die mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln übereinstimmt.1 Bei der Handhabung und Herstellung von Cyclophosphamid zur Injektion, USP (lyophilisiertes Pulver) oder Flaschen mit Cyclophosphamid-Tabletten ist Vorsicht geboten. Tragen Sie immer Handschuhe, um das Risiko einer Hautexposition zu minimieren, wenn Sie Fläschchen mit Cyclophosphamid zur Injektion, USP (lyophilisiertes Pulver) oder Flaschen mit Cyclophosphamid-Tabletten handhaben. Die Beschichtung der Cyclophosphamid-Tabletten verhindert den direkten Kontakt von Personen, die mit den Tabletten umgehen, mit dem Wirkstoff. Um jedoch eine versehentliche Exposition gegenüber dem Wirkstoff zu verhindern, sollten die Cyclophosphamid-Tabletten nicht geschnitten, gekaut oder zerkleinert werden. Das Personal sollte vermeiden, zerbrochenen Tabletten ausgesetzt zu werden. Wenn Kontakt mit zerbrochenen Tabletten auftritt, waschen Sie die Hände sofort und gründlich.
Cyclophosphamid zur Injektion, USP
Intravenöse Verabreichung
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie keine Cyclophosphamid-Fläschchen, wenn Anzeichen von Schmelze vorliegen. Geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelbliche viskose Flüssigkeit, die normalerweise als verbundene Phase oder in Tröpfchen in den betroffenen Fläschchen vorkommt.
Cyclophosphamid enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Daher muss darauf geachtet werden, die Sterilität der hergestellten Lösungen sicherzustellen. Verwenden Sie eine aseptische Technik.
Für die direkte intravenöse Injektion
Rekonstituieren Sie Cyclophosphamid nur mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion USP unter Verwendung der unten in Tabelle 1 aufgeführten Volumina. Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, um das Medikament vollständig aufzulösen. Verwenden Sie Steriles Wasser nicht zur Injektion, USP, da es zu einer hypotonischen Lösung führt und nicht direkt injiziert werden sollte.
Tabelle 1: Rekonstitution für die direkte intravenöse Injektion
Stärke | Volumen von 0,9% Natriumchlorid | Cyclophosphamidkonzentration |
500 mg | 25 ml | 20 mg pro ml |
1 g | 50 ml | |
2 g | 100 ml |
Für intravenöse Infusion
Rekonstitution von Cyclophosphamid
Rekonstituieren Sie Cyclophosphamid mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder sterilem Wasser zur Injektion, USP, mit dem unten in Tabelle 2 aufgeführten Verdünnungsvolumen. Das Verdünnungsmittel in die Durchstechflasche geben und vorsichtig umrühren, um das Medikament vollständig aufzulösen.
Tabelle 2: Rekonstitution zur Vorbereitung der intravenösen Infusion
Stärke | Volumen des Verdünnungsmittels | Cyclophosphamidkonzentration |
500 mg | 25 ml | 20 mg pro ml |
1 g | 50 ml | |
2 g | 100 ml |
Verdünnung von rekonstituiertem Cyclophosphamid
Verdünnen Sie die rekonstituierte Cyclophosphamidlösung mit einem der folgenden Verdünnungsmittel weiter auf eine Mindestkonzentration von 2 mg pro ml:
- 5% Dextrose Injection, USP
- 5% Dextrose und 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP
- 0,45% Natriumchlorid-Injektion, USP
Um die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu verringern, die von der Verabreichungsrate abhängig zu sein scheinen (z.Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Verbrennen der Kopfhaut), Cyclophosphamid sollten injiziert oder sehr langsam infundiert werden. Die Dauer der Infusion sollte auch für das zu infundierende Volumen und die Art der Trägerflüssigkeit geeignet sein.
Lagerung von rekonstituierter und verdünnter Cyclophosphamidlösung
Bei nicht sofortiger Anwendung sollten Cyclophosphamidlösungen zur mikrobiologischen Integrität wie in Tabelle 3 beschrieben gelagert werden:
Tabelle 3: Lagerung von Cyclophosphamid-Lösungen
Verdünnungsmittel | Lagerung | |
Raumtemperatur | Gekühlt | |
Rekonstituierte Lösung (ohne weitere Verdünnung) | ||
0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP | bis zu 24 Stunden | Bis zu 6 Tage |
Steriles Wasser zur Injektion, USP | Nicht lagern; sofort verwenden | |
Verdünnte Lösungen1 | ||
0,45% Natriumchlorid-Injektion, USP | bis zu 24 Stunden | bis zu 6 Tage |
5% Dextrose Injection, USP | bis zu 24 Stunden | bis zu 36 Stunden |
5% Dextrose und 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP | bis zu 24 Stunden | bis zu 36 Stunden |
1Die Lagerzeit ist die Gesamtzeit, in der Cyclophosphamid in Lösung ist, einschließlich der Zeit, in der es in 0,9% steriler Natriumchlorid-Injektion, USP oder sterilem Wasser zur Injektion, USP rekonstituiert wird |
Verwendung der rekonstituierten Lösung zur oralen Verabreichung
Flüssige Präparate von Cyclophosphamid zur oralen Verabreichung können durch Auflösen von Cyclophosphamid zur Injektion in Aromatic Elixir, National Formulary (NF) hergestellt werden. Diese Präparate sollten in Glasbehältern unter Kühlung gelagert und innerhalb von 14 Tagen verwendet werden.
- Überempfindlichkeit
Cyclophosphamid ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf es, einen seiner Metaboliten oder andere Bestandteile des Produkts aufgetreten sind. Anaphylaktische Reaktionen einschließlich Tod wurden mit Cyclophosphamid berichtet. Eine mögliche Kreuzempfindlichkeit mit anderen Alkylierungsmitteln kann auftreten.
- Hindernis für den Harnabfluss
Cyclophosphamid ist bei Patienten mit Harnabflussobstruktion kontraindiziert.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Myelosuppression, Immunsuppression, Knochenmarkversagen und Infektionen
Cycram (Cyclophosphamid) kann Myelosuppression (Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Knochenmarkversagen und schwere Immunsuppression verursachen, die zu schweren und manchmal tödlichen Infektionen wie Sepsis und septischem Schock führen kann. Latente Infektionen können reaktiviert werden.
Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen von Neutropenie nach Ermessen des behandelnden Arztes angezeigt sein. Im Falle von neutropenischem Fieber ist eine Antibiotikatherapie angezeigt. Antimykotika und / oder Virostatika können ebenfalls angezeigt sein.
Die Überwachung des vollständigen Blutbildes ist während der Behandlung mit Cyclophosphamid unerlässlich, damit die Dosis bei Bedarf angepasst werden kann. Cyclophosphamid sollte Patienten mit Neutrophilen ≤ 1.500 / mm³ und Blutplättchen <50.000 / mm³ nicht verabreicht werden. Die Behandlung mit Cyclophosphamid ist bei Patienten, die eine schwere Infektion haben oder entwickeln, möglicherweise nicht angezeigt oder sollte unterbrochen oder die Dosis reduziert werden. G-CSF kann verabreicht werden, um das Risiko von Neutropeniekomplikationen im Zusammenhang mit der Verwendung von Cyclophosphamid zu verringern. Die primäre und sekundäre Prophylaxe mit G-CSF sollte bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen ein erhöhtes Risiko für Neutropeniekomplikationen besteht. Die Nadire der Verringerung der Leukozytenzahl und der Thrombozytenzahl werden normalerweise in den Wochen 1 und 2 der Behandlung erreicht. Es wird erwartet, dass sich die peripheren Blutkörperchen nach ungefähr 20 Tagen normalisieren. Knochenmarkversagen wurde gemeldet. Eine schwere Myelosuppression kann insbesondere bei Patienten erwartet werden, die mit einer Chemotherapie und / oder Strahlentherapie vorbehandelt wurden und / oder diese gleichzeitig erhalten.
Harnwegs- und Nierentoxizität
Mit Cyclophosphamid wurde über hämorrhagische Blasenentzündung, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie berichtet. Eine medizinische und / oder chirurgische unterstützende Behandlung kann erforderlich sein, um langwierige Fälle schwerer hämorrhagischer Blasenentzündung zu behandeln. Unterbrechen Sie die Cyclophosphamid-Therapie bei schwerer hämorrhagischer Blasenentzündung. Urotoxizität (Blasengeschwüre, Nekrose, Fibrose, Kontraktur und Sekundärkrebs) kann eine Unterbrechung der Cyclophosphamid-Behandlung oder Mystektomie erfordern. Urotoxizität kann tödlich sein. Urotoxizität kann bei kurzfristiger oder langfristiger Anwendung von Cyclophosphamid auftreten.
Schließen oder korrigieren Sie vor Beginn der Behandlung alle Harnwegshindernisse. Harnsediment sollte regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und anderen Anzeichen von Urotoxizität und / oder Nephrotoxizität überprüft werden. Cyclophosphamid sollte bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen mit Vorsicht angewendet werden. Eine aggressive Flüssigkeitszufuhr mit erzwungener Diurese und häufiger Blasenentleerung kann die Häufigkeit und Schwere der Blasentoxizität verringern. Mesna wurde verwendet, um schwere Blasentoxizität zu verhindern.
Kardiotoxizität
Bei der Cyclophosphamid-Therapie wurde über Myokarditis, Myoperikarditis, Perikarderguss einschließlich Herztamponade und Herzinsuffizienz berichtet, die tödlich sein können
Supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und Flattern) und ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich schwerer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit ventrikulärer Tachyarrhythmie) wurden nach Behandlung mit Regimen, die Cyclophosphamid enthielten, berichtet.
Das Risiko einer Kardiotoxizität kann bei hohen Dosen von Cyclophosphamid bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter und bei Patienten mit vorheriger Bestrahlung der Herzregion und / oder vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln erhöht sein.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen geboten.
Überwachen Sie Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und vorbestehenden Herzerkrankungen.
Lungentoxizität
Pneumonitis, Lungenfibrose, pulmonale venöse Verschlusskrankheit und andere Formen der Lungentoxizität, die zu Atemversagen führen, wurden während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet. Eine spät einsetzende Pneumonitis (größer als 6 Monate nach Beginn von Cyclophosphamid) scheint mit einer erhöhten Mortalität verbunden zu sein. Eine Pneumonitis kann sich Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid entwickeln.
Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Lungentoxizität.
Sekundäre Malignitäten
Cyclophosphamid ist genotoxisch. Sekundäre Malignome (Harnstoffkrebs, Myelodysplasie, akute Leukämien, Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome) wurden bei Patienten berichtet, die mit Cyclophosphamid-haltigen Therapien behandelt wurden. Das Risiko für Blasenkrebs kann durch Prävention einer hämorrhagischen Blasenentzündung verringert werden.
Veno-okklusive Lebererkrankung
Bei Patienten, die Cyclophosphamid-haltige Therapien erhalten, wurde über eine venös-okklusive Lebererkrankung (VOD) einschließlich tödlicher Folgen berichtet. Ein zytoreduktives Regime zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, das aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Wirkstoffen besteht, wurde als Hauptrisikofaktor identifiziert. Es wurde auch berichtet, dass sich VOD bei Patienten, die langfristig niedrig dosierte immunsuppressive Dosen von Cyclophosphamid erhalten, allmählich entwickelt. Andere Risikofaktoren, die für die Entwicklung von VoD prädisponieren, sind bereits bestehende Störungen der Leberfunktion, frühere Strahlentherapie des Abdomens und ein niedriger Leistungsstatus.
Embryo-Fetal-Toxizität
Cyclophosphamid kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Die Exposition gegenüber Cyclophosphamid während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen Geburtsfehler, Fehlgeburten, Verzögerungen beim fetalen Wachstum und fetotoxische Wirkungen verursachen. Cyclophosphamid ist bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen teratogen und embryo-fetal toxisch.
Beratung von Patientinnen mit Fortpflanzungspotential, um eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Behandlung und bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Therapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Unfruchtbarkeit
Die Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit von Männern und Frauen kann bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, beeinträchtigt sein. Cyclophosphamid stört die Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern Sterilität verursachen. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Dosis von Cyclophosphamid, der Therapiedauer und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Cyclophosphamid-induzierte Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein. Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken für Unfruchtbarkeit.
Beeinträchtigung der Wundheilung
Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
Hyponatriämie
Über Hyponatriämie im Zusammenhang mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasservergiftung und einem Syndrom, das SIADH (Syndrom einer unangemessenen Sekretion von antidiuretischem Hormon) ähnelt und tödlich sein kann, wurde berichtet.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Cyclophosphamid, das auf verschiedenen Wegen verabreicht wurde, einschließlich intravenöser, subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder in Trinkwasser, verursachte sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten Tumore. Zusätzlich zu Leukämie und Lymphom wurden an verschiedenen Gewebestellen gutartige und bösartige Tumoren gefunden, darunter Harnblase, Brustdrüse, Lunge, Leber und Injektionsstelle.
Cyclophosphamid war mehrfach mutagen und klastogen in vitro und in vivo genetische toxikologische Studien.
Cyclophosphamid ist in männlichen und weiblichen Keimzellen genotoxisch. Tierdaten zeigen, dass die Exposition von Eizellen gegenüber Cyclophosphamid während der Follikelentwicklung zu einer verringerten Implantationsrate und lebensfähigen Schwangerschaften sowie zu einem erhöhten Risiko für Missbildungen führen kann. Männliche Mäuse und Ratten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, zeigen Veränderungen in männlichen Fortpflanzungsorganen (z.verringerte Gewichte, Atrophie, Veränderungen der Spermatogenese) und Abnahme des Fortpflanzungspotentials (z.verringerte Implantationen und erhöhter Verlust nach der Implantation) und Zunahme fetaler Missbildungen, wenn sie mit unbehandelten Frauen gepaart werden.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D - Risikozusammenfassung
Cyclophosphamid kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau aufgrund seines Wirkmechanismus und veröffentlichter Berichte über Wirkungen bei trächtigen Patienten oder Tieren fetale Schäden verursachen. Die Exposition gegenüber Cyclophosphamid während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen fetale Missbildungen, Fehlgeburten, Verzögerungen beim fetalen Wachstum und toxische Wirkungen verursachen. Cyclophosphamid ist bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen teratogen und embryo-fetal toxisch. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, informieren Sie die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus.
Humandaten
Nach Exposition gegenüber Cyclophosphamid im ersten Trimester wurden Missbildungen des Skeletts, des Gaumens, der Gliedmaßen und der Augen sowie Fehlgeburten berichtet. Rücktritte des fetalen Wachstums und toxische Wirkungen, die sich beim Neugeborenen manifestieren, einschließlich Leukopenie, Anämie, Panzytopenie, schwerer Knochenmarkhypoplasie und Gastroenteritis, wurden nach Exposition gegenüber Cyclophosphamid berichtet.
Tierdaten
Verabreichung von Cyclophosphamid an trächtige Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen bei oder unter der Dosis bei Patienten basierend auf der Körperoberfläche führten zu verschiedenen Missbildungen, die Neuralrohrdefekte enthielten, Gliedmaßen- und Ziffernfehler und andere Skelettanomalien, Lippen- und Gaumenspalte, und reduzierte Skelettbesetzung.
Stillende Mütter
Cyclophosphamid ist in der Muttermilch enthalten. Neutropenie, Thrombozytopenie, niedriges Hämoglobin und Durchfall wurden bei Säuglingen berichtet, die von mit Cyclophosphamid behandelten Frauen gestillt wurden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Cyclophosphamid sollte entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrische Anwendung
Mit Cyclophosphamid behandelte Mädchen vor der Pubertät entwickeln im Allgemeinen normal sekundäre sexuelle Merkmale und haben eine regelmäßige Menstruation. Über Ovarialfibrose mit scheinbar vollständigem Verlust von Keimzellen nach längerer Behandlung mit Cyclophosphamid in später Präpubertät wurde berichtet. Mit Cyclophosphamid behandelte Mädchen, die nach Abschluss der Behandlung die Ovarialfunktion beibehalten haben, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige Menopause zu entwickeln.
Mit Cyclophosphamid behandelte vorpubertäre Jungen entwickeln normalerweise sekundäre sexuelle Merkmale, können jedoch Oligospermie oder Azoospermie und eine erhöhte Gonadotropinsekretion aufweisen. Ein gewisser Grad an Hodenatrophie kann auftreten. Cyclophosphamid-induzierte Azoospermie ist bei einigen Patienten reversibel, obwohl die Reversibilität möglicherweise mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie nicht auftritt.
Geriatrische Anwendung
Für Patienten ab 65 Jahren liegen nicht genügend Daten aus klinischen Studien zu Cyclophosphamid vor, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Eine Schwangerschaft sollte während der Behandlung mit Cyclophosphamid wegen des Risikos einer fetalen Schädigung vermieden werden.
Patientinnen mit Fortpflanzungspotential sollten während und bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
Männliche Patienten, die sexuell aktiv mit Partnerinnen sind, die schwanger sind oder werden könnten, sollten während und für mindestens 4 Monate nach der Behandlung ein Kondom benutzen.
Unfruchtbarkeit
Frauen
Amenorrhoe, vorübergehend oder dauerhaft, verbunden mit vermindertem Östrogen und erhöhter Gonadotropinsekretion, entwickelt sich bei einem Teil der mit Cyclophosphamid behandelten Frauen. Betroffene Patienten nehmen in der Regel innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie die regelmäßige Menstruation wieder auf. Das Risiko einer vorzeitigen Menopause mit Cyclophosphamid steigt mit dem Alter. Oligomenorrhoe wurde auch im Zusammenhang mit der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet.
Tierdaten legen ein erhöhtes Risiko für eine fehlgeschlagene Schwangerschaft nahe, und Missbildungen können nach Absetzen von Cyclophosphamid bestehen bleiben, solange Eizellen / Follikel vorhanden sind, die während einer ihrer Reifungsphasen Cyclophosphamid ausgesetzt waren. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann jedoch länger als 12 Monate sein.
Männer
Mit Cyclophosphamid behandelte Männer können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln, die normalerweise mit erhöhtem Gonadotropin, aber normaler Testosteronsekretion assoziiert sind.
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann eine verringerte renale Ausscheidung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen. Überwachen Sie Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl = 10 ml / min bis 24 ml / min) auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität.
Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar, obwohl es wahrscheinlich quantitative Unterschiede gibt, die vom verwendeten Dialysesystem abhängen. Bei Dialysepatienten sollte die Verwendung eines konsistenten Intervalls zwischen der Verabreichung von Cyclophosphamid und der Dialyse in Betracht gezogen werden.
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung haben die Umwandlung von Cyclophosphamid in den aktiven 4hydroxyl-Metaboliten verringert und möglicherweise die Wirksamkeit verringert.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert.
- Überempfindlichkeit
- Myelosuppression, Immunsuppression, Knochenmarkversagen und Infektionen
- Harnwegs- und Nierentoxizität
- Kardiotoxizität
- Lungentoxizität
- Sekundäre Malignitäten
- Veno-okklusive Lebererkrankung
- Embryo-Fetal-Toxizität
- Toxizität des Fortpflanzungssystems
- Beeinträchtigte Wundheilung
- Hyponatriämie
Häufige Nebenwirkungen
Hämatopoetisches System
Neutropenie tritt bei Patienten auf, die mit Cycram (Cyclophosphamid) behandelt wurden. Der Grad der Neutropenie ist besonders wichtig, da er mit einer Verringerung der Infektionsresistenz korreliert. Fieber ohne dokumentierte Infektion wurde bei neutropenischen Patienten berichtet.
Gastrointestinales System
Übelkeit und Erbrechen treten bei der Cyclophosphamid-Therapie auf. Anorexie und seltener Bauchbeschwerden oder Schmerzen und Durchfall können auftreten. Es gibt vereinzelte Berichte über hämorrhagische Kolitis, orale Schleimhautgeschwüre und Gelbsucht, die während der Therapie auftreten.
Haut und ihre Strukturen
Alopezie tritt bei Patienten auf, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden. Hautausschlag tritt gelegentlich bei Patienten auf, die das Medikament erhalten. Pigmentierung der Haut und Veränderungen der Nägel können auftreten.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien oder der Überwachung nach dem Inverkehrbringen identifiziert. Da sie aus einer Population unbekannter Größe stammen, können keine genauen Häufigkeitsschätzungen vorgenommen werden.
Herz: Herzstillstand, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss (Fortschritt zur Herztamponade), Myokardblutung, Myokardinfarkt, Herzversagen (einschließlich tödlicher Folgen), Kardiomyopathie, Myokarditis, Perikarditis, Herzentzündung, Vorrhythm-Arrillation, supraventrik.
Angeboren, familiär und genetisch: intrauteriner Tod, fetale Fehlbildung, Verzögerung des fetalen Wachstums, fetale Toxizität (einschließlich Myelosuppression, Gastroenteritis).
Ohr und Labyrinth: Taubheit, Hörgeschädigt, Tinnitus.
Endokrin: Wasservergiftung.
Auge: Sehbehinderung, Bindehautentzündung, Tränenfluss.
Gastrointestinal: Magen-Darm-Blutung, akute Pankreatitis, Kolitis, Enteritis, Kekitis, Stomatitis, Verstopfung, Parotidrüsenentzündung.
Allgemeine Störungen und Bedingungen für die Verwaltungsstelle: Multiorganversagen, allgemeine körperliche Verschlechterung, grippeähnliche Krankheit, Reaktionen an der Injektions- / Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Venenentzündung, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Erythem), Pyrexie, Ödeme, Brustschmerzen, Schleimhautentzündungen, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit, Unwohlsein, Kopfschmerzen.
Hämatologisch: Myelosuppression, Knochenmarkversagen, disseminierte intravaskuläre Gerinnung und hämolytisch-urämisches Syndrom (mit thrombotischer Mikroangiopathie).
Leber: venösokklusive Lebererkrankung, cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Hepatitis, Cholestase; Hepatotoxizität mit Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, Aszites, Hepatomegalie, Blutbilirubin erhöht, Leberfunktion abnormal, Leberenzyme erhöht.
Immun: Immunsuppression, anaphylaktischer Schock und Überempfindlichkeitsreaktion.
Infektionen: Die folgenden Manifestationen wurden mit Myelosuppression und Immunsuppression durch Cyclophosphamid in Verbindung gebracht: erhöhtes Risiko und Schweregrad von Pneumonien (einschließlich tödlicher Folgen), anderen bakteriellen, pilzartigen, viralen, protozoalen und parasitären Infektionen; Reaktivierung latenter Infektionen (einschließlich Virushepatitis, Tuberkulose), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloide, Sepsis und Sepsis und.
Untersuchungen: Blutlaktatdehydrogenase erhöht, C-reaktives Protein erhöht.
Stoffwechsel und Ernährung: Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, Blutzucker erhöht, Blutzucker verringert.
Bewegungsapparat und Bindegewebe: Rhabdomyolyse, Sklerodermie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie.
Neoplasmen: akute Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Lymphom, Sarkome, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckenkrebs, Blasenkrebs, Harnwegsinfektionskrebs, Schilddrüsenkrebs.
Nervensystem: Enzephalopathie, Krämpfe, Schwindel, Neurotoxizität wurden berichtet und manifestierten sich als reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom, Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Dysästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Zittern, Dysgeusie, Hypogeusie, Parosmie.
Schwangerschaft: vorzeitige Arbeit.
Psychiatrisch: Verwirrungszustand.
Nieren und Harn: Nierenversagen, tubuläre Nierenerkrankung, Nierenfunktionsstörung, toxische Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung, Blasennekrose, Geschwüre der Blasenentzündung, Blasenkontraktur, Hämaturie, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Harnblasenepithelzellen.
Fortpflanzungssystem: Unfruchtbarkeit, Ovarialversagen, Ovarialstörung, Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, Azoospermie, Oligospermie.
Atemwege: pulmonale venöse Verschlusskrankheit, akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung, die sich in Atemversagen (einschließlich tödlicher Folgen), obliterativer Bronchiolitis, organisierender Lungenentzündung, Alveolitis allergisch, Pneumonitis, Lungenblutung, Lungenhypertonie, Lungenedem, Pleuraerguss, Bronchospnoe, Hypoxie, Husten, Nas.
Haut und subkutanes Gewebe: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom, Strahlungsrückrufdermatitis, toxischer Hautausschlag, Urtikaria, Dermatitis, Blase, Juckreiz, Erythem, Nagelstörung, Gesichtsschwellung, Hyperhidrose.
Tumorlysesyndrom: Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Cyclophosphamid bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren ein Tumor-Lysesyndrom und eine Hyperurikämie induzieren.
Gefäß: Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Bluthochdruck, Hypotonie, Spülung, Hitzewallung.
Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen Cyclophosphamid bekannt.
Eine Überdosierung sollte mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden, einschließlich einer angemessenen Behandlung für gleichzeitige Infektionen, Myelosuppression oder Herztoxizität, falls diese auftreten sollten.
Schwerwiegende Folgen einer Überdosierung sind Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschließlich Herzversagen), venöser Verschlusskrankheit und Stomatitis.
Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, sollten engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten und insbesondere auf hämatologische Toxizität überwacht werden.
Cycram (Cyclophosphamid) und seine Metaboliten sind dialysierbar. Daher ist eine schnelle Hämodialyse angezeigt, wenn eine Selbstmord- oder versehentliche Überdosierung oder Vergiftung behandelt wird.
Eine Blasenentzündungsprophylaxe mit Mesna kann hilfreich sein, um urotoxische Wirkungen bei einer Überdosierung mit Cyclophosphamid zu verhindern oder zu begrenzen.
Cycram (Cyclophosphamid) wird hauptsächlich in der Leber durch ein mikrosomales Oxidase-System mit gemischter Funktion zu aktiven alkylierenden Metaboliten biotransformiert. Diese Metaboliten stören das Wachstum anfälliger schnell proliferierender bösartiger Zellen.
Nach intravenöser Verabreichung liegt die Eliminationshalbwertszeit (t ½) zwischen 3 und 12 Stunden bei Gesamtwerten der Körperclearance (CL) von 4 bis 5,6 l / h. Die Pharmakokinetik ist über den klinisch verwendeten Dosisbereich linear. Wenn Cyclophosphamid über eine Infusion von 90 Minuten mit 4,0 g / m² verabreicht wurde, beschreibt die sättigbare Elimination parallel zur renalen Elimination erster Ordnung die Kinetik des Arzneimittels.
Absorption
Nach oraler Verabreichung traten Spitzenkonzentrationen von Cyclophosphamid nach einer Stunde auf. Die Fläche unter dem Kurvenverhältnis für das Arzneimittel nach oraler und IV-Verabreichung (AUCpo: AUCiv) lag zwischen 0,87 und 0,96.
Verteilung
Ungefähr 20% von Cyclophosphamid sind proteingebunden, ohne dosisabhängige Änderungen. Einige Metaboliten sind proteingebunden in einem Ausmaß von mehr als 60%. Das Verteilungsvolumen entspricht in etwa dem gesamten Körperwasser (30 bis 50 l).
Stoffwechsel
Die Leber ist die Hauptstelle für die Aktivierung von Cyclophosphamid. Ungefähr 75% der verabreichten Dosis von Cyclophosphamid werden durch hepatische mikrosomale Cytochrom P450 aktiviert, einschließlich CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 und 2C19, wobei 2B6 die höchste 4-Hydroxylase-Aktivität aufweist. Cyclophosphamid wird unter Bildung von 4-Hydroxycyclophosphamid aktiviert, das im Gleichgewicht mit seinem ringoffenen Tautomeraldophosphamid steht. 4-Hydroxycyclophosphamid und Aldophosphamid können durch Aldehyddehydrogenasen oxidiert werden, um die inaktiven Metaboliten 4-Ketocyclosphamid bzw. Carboxyphosphamid zu bilden. Aldophosphamid kann eine β-Eliminierung erfahren, um aktive Metaboliten wie Phosphoramidsenf und Acrolein zu bilden. Diese spontane Umwandlung kann durch Albumin und andere Proteine katalysiert werden. Weniger als 5% von Cyclophosphamid können durch Oxidation der Seitenkette direkt entgiftet werden, was zur Bildung inaktiver Metaboliten 2-Deglorethylcyclophosphamid führt. Bei hohen Dosen wird der durch 4-Hydroxylierung gelöschte Anteil der Ausgangsverbindung verringert, was bei Patienten zu einer nichtlinearen Elimination von Cyclophosphamid führt. Cyclophosphamid scheint seinen eigenen Stoffwechsel zu induzieren. Die automatische Induktion führt zu einer Erhöhung der Gesamtclearance, einer erhöhten Bildung von 4-Hydroxyl-Metaboliten und verkürzten t1 / 2-Werten nach wiederholter Verabreichung im Abstand von 12 bis 24 Stunden.
Beseitigung
Cyclophosphamid wird hauptsächlich als Metaboliten ausgeschieden. 10 bis 20% werden unverändert im Urin ausgeschieden und 4% werden nach intravenöser Verabreichung in die Galle ausgeschieden.
However, we will provide data for each active ingredient